MECANISMOS DE ACCION Y

RESISTENCIA A DROGAS

ANTIPARASITARIAS

Ana María Celentano

Micro1 Cátedra 1

2ºC 2012

FARMACO

PARASITO

CICLO

BIOLOGICO

HUESPED

-Existencia de blanco de acción

-Accesibilidad del blanco (intracelular)

-Desarrollo de mecanismos de resistencia

-Desarrollo de enfermedad

-Capacidad de transmisión

-Capacidad de metabolización

del fármaco (eficacia-toxicidad)

-Inmunosupresión (recaídas)

Lipofilicidad (absorción-toxicidad)

Selectividad por blanco (toxicidad)

Factores que determinan la necesidad de aplicación,

eficacia y seguridad de fármacos antiparasitarios

SEGURIDAD

TOXICIDAD

NECESIDAD DE

TRATAMIENTO

EFICACIA

RESISTENCIA

Blancos de acción de fármacos antiparasitarios

El espectro de acción es variable, habiendo antiparasitarios:

-Comunes a un mismo grupo taxonómico (Apicomplexa: antifolatos)

-Contra protozoos y helmintos (albendazol, nitazoxanida)

-Compartidos con otros agentes infecciosos (tetraciclina, clindamicina:

antibacterianos; anfotericina B: antifúngicos)

Metabolismo glicolítico

•Respiración mitocondrial

•Síntesis proteica

•Lípidos (membrana plasmática)

•Mecanismos de detoxificación (radicales

libres)

•Citoesqueleto (polimerización de microtúbulos)

•Canales iónicos (transmisión neuromuscular)

Múltiples clases de

blancos favorecidos

por diversidad

biológica de los

parásitos

Desarrollo de mecanismos de resistencia

1-Alteración del nivel intracelular de la droga-Disminución de la captación

-Aumento de la excreción

-Inactivación por metabolismo o secuestro

2-Disminución en la capacidad de la droga de afectar

a su blanco.-Disminución de la afinidad del blanco por la droga

-Pérdida total del blanco

-Desarrollo de caminos metabólicos alternativos al blanco

3-Sobreexpresión de mecanismos de reparación de

proteínas, membranas o DNA por el parásito.

LIGADO A USO MASIVO INDISCRIMINADO DE LAS DROGAS

Empleo de terapia combinada en tratamiento

O

NN

S

O

OO2N

CH3

NITROIMIDAZOLES

Benznidazol (T.cruzi)

NITROFURANOS

Nifurtimox (T.cruzi)

Furazolidona(Giardia intest)

Metronidazol(E.histolytica, G.intestinalis,

B.coli, T.vaginalis)

NITROTIAZOLIL

SALICILAMIDA

Nitazoxanida (E.histolytica,

G.intestinalis, T.vaginalis,

Cryptosporidium spp en niños,

helmintos)

Fármacos antiprotozoarios que actúan por grupo nitro

Acción y resistencia de fármacos antiprotozoarios que

actúan por grupo nitro activado por el parásito

Transferencia de electrones

(reducción) por enzimas

parasitarias (nitrorreductasas,

NADH oxidasas) o por

proteínas (ferredoxina)

acopladas a enzima del

metabolismo glicolítico

parasitario (PFOR)

Intermediarios

reactivos

(metabolitos

activos)

(Reducción final a

grupo amino)

Daño de proteínas o de

ADN parasitario por

oxidación o por formación

de uniones covalentes

Molécula parasitaria activadora, condiciones de anaerobiosis/aerobiosis y calidad de intermediarios

reactivos difieren según el fármaco –METRONIDAZOL ANAEROBIOSIS

Resistencia

-Disminución de actividad de enzimas reductoras

-Aumento del oxígeno que compite con el fármaco

Degradados por enzimas

detoxificadoras y por tioles

del parásito (resistencia)

Interacción con

proteínas/ADN

parásito

Mecanismos de acción de metronidazol y nitazoxanida

Piruvato

Acetil-CoA

Ez Piruvato-

ferredoxina

oxidorreductasa

(PFOR)

Ferredoxina

reducida

Ferredoxina

oxidada

(oxidación)

Hidratos de C

(Glicólisis)

Aminoácidos

(ácido aspártico, triptofano)

Activación del

grupo nitro de

metronidazol

(y nitazoxanida)

y daño por

especies reactivas

-Nitazoxanida tambén es activada por nitroreductasas parasitarias

-Al inhibir PFOR se acumula piruvato y se altera metabolismo de glucosa

Nitazoxanida inhibe además

actividad enzima PFOR

(mecanismo principal)

(reducción

acoplada)

Antimoniales

pentavalentes- SbV

(metales pesados)AMASTIGOTE

Activación

por

reducción

a SbIIISbIII-TSH

Mecanismos

de acción

intracelulares

de SbIII

SbIII forma

complejos con

tioles y los extrae

del amastigote

aumentando el

estrés oxidativo

SbIII

Resistencia

Disminución

reducción SbV-SbIII

Resistencia Secuestro

de SbIII en vesículas

Resistencia

Aumento de síntesis

del tiol tripanotiona

-Aumento del estrés oxidativo al

inhibir enzima detoxificadora

tripanotiona reductasa

-Inhibición de enzimas glicolíticas

y del metabolismo de ácidos

grasos, disminuyendo así la

producción de ATP

-Inhibición de biosíntesis de

macromoléculas

-Efecto indirecto: al inhibir

tirosina fosfatasas, se estimula la

producción de citoquinas por el

huésped

Se están poniendo a punto ensayos de biología molecular para monitoreo de resistencia

Leishmania spp: Acción y resistencia a los

antimoniales por aumento de estrés oxidativo y

otros mecanismos

SbIII-TSH

Estibogluconato de sodio

Antimoniato de meglumina

EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES

Acción de Anfotericina B, Miltefosina y Triazoles sobre membrana

plasmática y metabolismo de lípidos de protozoarios kinetoplástidos

Análogo de

lisofosfatidilcolinaAfecta FOSFOLIPIDOS

Interfiere a nivel de-Membrana plasmática

-Metabolismo de lipídos

-Transducción de señales

(inducción muerte celular)

Interactúa con

ergosteroles presentes

en membranas

formando poros

Miltefosina (leishmaniosis visceral)

Anfotericina B (Antifúngico-

Leishmania spp)

Alquilfosfolípido

Polieno

Forma liposomal más eficaz y

menos tóxica porque el macrófago

fagocita los liposomas

ErgosterolFosfolípido

Posaconazol (Antifúngico-

T.cruzi en ensayo clínico)

Triazol

Inhibidor de biosíntesis de

ergosterol (enzima lanosterol

14 α demetilasa)

MEMBRANA

PLASMATICA

PORO

Acción y resistencia de pentamidina sobre mitocondria

de protozoarios kinetoplástidos

Núcleo

AMASTIGOTE

Compuesto planar

policatiónico que se acumula

en mitocondria

Acción por

-Unión a ADN del kinetoplasto

-Unión a tRNA mitocondrial

-Alteración potencial

membrana mitocondrial

-Inhibición transporte

putrescina y espermidina

(poliaminas)

Pentamidina (Leishmania spp-

tripanosomas africanos) Diamidina aromática

Kinetoplasto

(ADN mitocondria)

Menor acumulación de

pentamidina en el interior

de la mitocondria en

parásitos resistentes

La analogía estructural de la

atovacuona con el ubiquinol le permite

unirse al complejo bc1 mitocondrial

inhibiendo el transporte de electrones

en la cadena respiratoria

Posee 8 veces mayor afinidad por el

complejo bc1 de Apicomplexa debido

al residuo de aa 275 (humano: Phe;

apicomplexa: Leu)

Resistencia rápida ligada a mutación de

PfCitb y a absorción lenta

Acción y resistencia de atovacuona sobre mitocondria de

protozoarios Apicomplexa

Atovacuona

Cluster Fe-S

Ubiquinol (CoQH2)

Quinona

Atovacuona

-Paludismo: Uso combinado con

proguanil en terapia del viajero

-Tgondii: Postulado activo contra

bradizoítos no empleado en clínica

Terapia alternativa para Pneumocistis

Antifolatos, ácido fólico y bases N de ácidos nucleicos

Sulfonamidas

Acido fólico

Pirimetamina

Sulfadoxina

Sulfaleno

Dapsona

Proguanil

Pirimidina---(C-T-U)

Purina-- A-G

Metabolismo

ácido fólico

Acido dihidrofólico (DHF)

Acido p-aminobenzoico

(pABA)+Pteridina

Acido Tetrahidrofólico (THF)

Dihidropteroato

sintetasa (DPS)

Dihidrofolato

reductasa (DHFR)

Dador de unidades

monocarbonadasMetil-THF

Metionina

Metilen-THF

Purina

Formil-THF

Timidina

Acido dihidropteroico

+Acido glutámico

Sulfonamidas

Análogos de

pteridina

Acido fólico

(vitamina B9)

Dihidrofolato

reductasa (DHFR)

BACTERIAS Y APICOMPLEXA

MAMIFEROS

Metabolismo ácido fólico en Apicomplexa

Plasmodium spp y Toxoplasma gondii pueden obtener THF por

a) síntesis de novo

b) tomando folatos del plasma del huésped

c) reciclado del DHF durante la síntesis de dTMP

La DHFR interviene en los 3 procesos

La DPS interviene sólo en la síntesis de novo

Para el bloqueo completo del metabolismo de ácido fólico se

necesitan inhibidores de DHFR

Las sulfonamidas SINERGIZAN la acción de los inhibidores de

DHFR disminuyendo la concentración necesaria para su acción

eficaz

Antifolatos en Apicomplexa

El bloqueo del metabolismo de ácido fólico en estos protozoarios

intracelulares de rápida multiplicación afecta la división celular

Toxoplasma gondii: Acción contra taquizoíto (inefectivo bradizoíto)

-Pirimetamina-Sulfadiazina: Uso primoinfección 2do-3er trimestre embarazo-

neonato-reactivación transplante-SIDA-Toxicidad-Dar con ácido folínico

Plasmodium spp: Acción contra estadíos intraeritrocíticos (esquizonticidas de

acción lenta)- Proguanil también efectivo contra esquizontes hepáticos

-Sulfadoxina-pirimetamina: desarrollo rápido de resistencia-opción en terapia

combinada con artemisinas

-Proguanil: Uso combinado con atovacuona en profilaxis del viajero

Resistencia en P.falciparum asociada a mutaciones en genes dhpr y dhps

Isospora belli-Cyclospora cayetanensis: Trimetoprima-sulfametoxazol: Uso en

pacientes con SIDA

Cryptosporidium spp

Obtiene purinas y pirimidinas del huésped antifolatos inefectivos

Inhibidores de síntesis proteica en protozoarios

no apicomplexa

Emetina

Paromomicina

Antibiótico

Amebicida luminal

Giardosis

Trichomonosis

Leishmaniosis cutánea y visceral

Amebicida tisular

Emético (Jarabe

Ipecacuana)

Alcaloide

Aminoglucósido

EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES

Antibióticos inhibidores de síntesis proteica de Apicomplexa

Tetraciclinas

Espiramicina Clindamicina

Macrólido Lincosamida

-Tetraciclina y Doxiciclina

Acción sobre estadíos intraeritrocíticos

(esquizonticidas hemáticos de acción lenta)

uso en terapia combinada con artemisinas

-Doxiciclina: profilaxis del viajero

Tetraciclina también uso en balantidiosis e

infección por Dientamoeba fragilis

Acumulación en placenta-Poco tóxica

Uso primoinfección 1er trimestre embarazo

Toxoplasmosis

En pacientes intolerantes a

sulfadiazina-Con pirimetamina

Malaria

Mitocondrión

Retículo

endoplásmico

Gránulos densos GolgiApicoplasto

Micronemas

Roptrias

Conoide

Inhibidores de síntesis proteica en protozoarios pueden interactuar con

ribosomas citosólicos eucariotas (80S) y/o con ribosomas procarióticos de

organelas endosimbióticas (70S)

Emetina (amebiosis) interacción

inespecífica ribosomas eucariotas (80S)

Kinetoplástidos(Leishmania spp)

Poseen mitocondrión

Tetraciclinas-Espiramicina y Clindamicina -

Interacción ribosomas del apicoplasto (70S)

Afecta biosíntesis de lípidos (membranas

biológicas) dependientes del apicoplasto;

efecto tardío

Cryptosporidium spp carece de apicoplasto

Paromomicina: Interacción con ribosomas

eucarióticos 80S E.histolytica,

G.intestinalis, T.vaginalis y Leishmania spp;

no está clara acción sobre ribosomas

mitocondriales de kinetoplástidos

E.histolytica,

G.intestinalis, T.vaginalis

Carecen de mitocondrias

Apicomplexa (P.falciparum-T.gondii)Organelas endosimbióticas: Mitocondrión y apicoplasto

Emetina inhibe

la translocación

del ARNt (80S)Paromomicina se une a

región de decodificación en

sitio A (subunidad menor) y

aumenta error de selección

de aminoacil-ARNt

Espiramicina y Clindamicina

inhiben peptidil transferasa

(PT) y bloquean el túnel de

salida de péptidos (TR) por

unión a subunidad mayor (70S)

Tetraciclinas se une a otra

región del sitio A (70S) e

interfiere con unión del

aminoacil-ARNt

Acción de inhibidores de síntesis proteica de

protozoarios

TR

PT

4-NH2-Quinolinas

Cloroquina

Antimaláricos derivados de quinolina

8-NH2-Quinolinas

Primaquina

Alcaloides quinolínicos

Quinina Quinidina

4-Quinolina metanol

derivado

Mefloquina

QUINOLINA

*

*

**

Proteasas vacuola digestiva

(Plasmepsinas-falcipaínas-

falcilisinas)Péptidos

+

Hem libre (Fe2+)

(FerroprotoporfirinaIX)

Oxidación

Ferriprotoporfirina IX

(Fe3+)

CRISTALES DE

HEMOZOINA

Polimerización

Biocristalización

Catabolismo Hb y detoxificación del hemo en vacuola digestiva de

Plasmodium spp

Hemoglobina

Hierro

Hemo

[Fe-O-C(=O)CH2CH2-]

HRP-II

Inhibición de la formación de

hemozoína por quinolinas y artemisina

Entrada a

vacuola digestiva

(pH ácido)

pH ácido

pH neutro

Cloroquina

(lipofílica)Cloroquina

protonada

Elevación

del pH

Artemisina

Activación catalizada por

Hemo (ruptura puente

endoperóxido)

Unión a hemo libre

(formación aductos)

y/o alquilación del hemo

Aducto artemisina-hemo

Unión quinolina-

grupos hemo en

cristal

Unión aducto

artemisina-hemo

a hemo en cristal

y a HRP-II

Parásitos

resistentes:menor

acumulación del

complejo hem-quinolina

en la vacuola digestiva

Otros mecanismos de acción de cloroquina y

artemisina

CLOROQUINA

-Unión al ADN e interferencia en su

replicación (agente intercalante)

-Inhibición de la endocitosis de la

hemoglobina hacia la vacuola

digestiva

ARTEMISINA Y DERIVADOS

SESQUITERPENICOS

-Alquilación por radicales centrados

en C y O de proteínas parasitarias

-Daño membranas biológicas por

radicales libres

Lactonas sesquitepénicas

Artemisina

Artemeter

Arteeter

Artesunato

Poseer varios blancos de acción dificulta la aparición de resistencia

Resistencia a cloroquina y mefloquina y

transportadores de membrana en vacuola

digestiva de P. falciparum Mutación K76T en el

transportador PfCRT

(chloroquine resistance

transporter) produce eflujo

de la cloroquina protonada de

la vacuola digestiva

Aumento de copias del gen

multidroga-resistente

P.falciparum (pfmdr1)

determina sobreexpresión del

transportador Pgh-1 (homólogo

de P-glicoproteína) confiriendo

resistencia a mefloquina

(también asociado a resistencia

a cloroquina y pérdida de

eficacia de artemisina)

Quinina

introducida en 1632

1er caso de resistencia: 1910

Cloroquina

introducida en 1945

1er caso de resistencia: 1957

Proguanil

introducida en 1948

1er caso de resistencia: 1949

Sulfadoxina- Pirimetamina

introducida en 1967

1er caso de resistencia: 1967

Mefloquina

introducida en 1977

1er caso de resistencia: 1982

Atovacuona

introducida en 1996

1er caso de resistencia: 1996 "Global defence against the infectious disease

threat“ WHO, 2003 MMV

Artemisina (droga de 1ª línea para P.

falciparum)

descubierta en 1972

aparición resistencia: 2008 (Camboya)

Actualmente Plan de Contención de

Resistencia a Artemisina (OMS)

Antipalúdicos y resistencia

Terapia combinada (malaria): Administración

conjunta de 2 esquizonticidas hemáticos con

DIFERENTE blanco bioquímico en el parásito.

(ACT: Terapia combinada con artemisinas)

RESISTENCIA a la cloroquina, mefloquina y a

otros antipalúdicos en una zona geográfica

determinada condiciona la elección del fármaco

para profilaxis del viajero y tratamiento de

Plasmodium falciparum (P.vivax resistencia existe

pero infrecuente)

OMS recomienda para

P.falciparum

Detección de resistencia a antipalúdicos

(Africa-SE Asiático)

-Epidemiológicamente: Aumento de casos a Plasmodium

falciparum en una comunidad tratada con quimioprofilácticos

-Clínicamente: Cuando se trata a un paciente con dosis usuales o

elevadas de antipalúdico y no se consigue su curación.

-Farmacológicamente: Medición de las concentraciones

plasmáticas del antipalúdico

-Parasitológicamente:

. Evaluación del clearance de los parásitos in vivo

. Pruebas in vitro con los parásitos circulantes del paciente

usando distintas concentraciones de droga

. Evaluación de marcadores genéticos de resistencia (mutación

K76T PfCRT-nºcopias PfMDR1)

Para 150 millones de

niños africanos, un

tratamiento que cuesta

un dólar puede hacer la

diferencia entre salud y

discapacidad.

Por un mundo libre de

malaria

Roll Back Malaria 2012

Fármacos empleados en helmintiosis

-Los antihelmínticos fueron en general desarrollados para uso

veterinario y posteriormente adaptados para uso humano.

-Un mismo fármaco puede servir para tratar más de un helminto

1-Infecciones por nematodes

a. Benzimidazoles: Albendazol, mebendazol, flubendazol y

tiabendazol

b. Pamoato de pirantel

c. Piperazina

d. Ivermectina Ambos grupos: Nitazoxanida

2-Infecciones por platelmintos

a. Praziquantel

b. Niclosamida

c. Albendazol

d. Bithionol y triclabendazol F.hepatica

Benzimidazoles

Elección del fármaco depende en gran medida de su

farmacocinética: Albendazol mayor biodisponibilidad en

tejidos que Mebendazol y Flubendazol, lo que lo hace más

adecuado para tratamiento de helmintiosis tisulares

-Tiabendazol (Tbz): Efectos 2os tóxicos. Activo contra

estadíos larvarios. Uso en estrongiloidosis, toxocariosis y larva

migrans cutánea, Uso como fungicida (agricultura).

Se emplean contra infecciones por nematodos

intestinales y tisulares, cestodes tisulares y Giardia

intestinalis. Mecanismo de acción común por unión

a microtúbulos e inhibir captación de gludosa.

Asociación Bz con antiinflamatorios en neurocisticercosis, toxocariosis y

triquinosis

Mecanismos de acción y resistencia de Benzimidazoles

Tiabendazol

Mebendazol

Albendazol

Bz se unen a beta-tubulina e inhiben

la polimerización de los microtúbulos,

afectando el citoesqueleto (similar en

Giardia y nematodes)

Bz inhiben captación de glucosa

Tiabendazol: inhibe la fumarato reductasa mitocondrial.

Resistencia a Bz (helmintos veterinaria):

Mutación del aa 200 de la beta-tubulina

Monitoreo: Detección mutación por PCR

Relación entre flujo iónico, potencial de acción

y contracción muscular

a Estado basal

b Potencial de acción

c Hiperpolarización

Alteración

contractilidad

muscular

Depolarización

sostenida

Parálisis espástica

Hiperpolarización

Parálisis fláccida

Fármacos que modifican el flujo iónico y la contractilidad en

nematodes

Ivermectina

Lactona macrocíclica

(símil macrólidos)Obtenida a partir de avermectinas

(productos de fermentación del

actinomicete Streptomyces avermectinius)

Estrongiloidosis. Oncocercosis.

2ª el larva migrans cutánea (oral).

ARTROPODOS: SARNA (oral)

Ascariosis intensa (se prefieren a

Bz porque paralizan y evitan

migraciones erráticas del adulto).

Enterobiosis. Efectos opuestos en

nematode por lo que no se pueden

dar simultáneamente

Pamoato de pirantel

(Tetrahidropirimidina)

Piperazina

Hexahidropirazina

Evaluación de Resistencia: Test de Parálisis larval: mide

la parálisis de L3 obtenidas de cultivos fecales frente a

distintas diluciones de esta clase de antihelmínticos

Mecanismo principal de acción de ivermectina

Canales de Cl-

sensibles a

glutamato

específicos de

nematodes,

ácaros e insectosCélula postsináptica

Neurona

Célula muscular

Ivermectina

Influjo de aniones Cl-

Hiperpolarización con

excitabilidad reducida

Parálisis fláccida

Relajación

muscular

Uso en

estrongiloidosis

y en sarna

Mecanismo de acción de Piperazina e Ivermectina

como agonistas de GABA

Canales de Cl-

activados por

GABA en

neuronas y

células

musculares de

nematodes (Rc

inhibitorio)

Influjo de aniones Cl-

Hiperpolarización con

excitabilidad reducida

Relajación muscular

Piperazina

Parálisis fláccida

IvermectinaGABA

Ivermectina se une a canales de

Cl- GABA dependientes de

cerebro de mamífero pero con

afinidad 100 veces menor que a

canales de nematodes

ACTIVACION CANAL Cl-

Mecanismo de acción y resistencia de Pamoato de pirantel

AGONISTA COLINERGICO

a. Abre el canal de cationes del Rc

nicotínico.

b. Libera acetilcolina, inhibiendo la

acetilcolinesterasa del parásito.

Rc nicotínico

membrana célula

muscular nematodes

con canal iónico

selectivo para

cationes (Na+,K+)

Nematodes adultos con parálisis espástica

son expulsados por peristalsis intestinal

Aflujo de cationes

Depolarización

Tetrahidropirimidina

Fármacos contra platelmintos-Praziquantel: Todas las cestodiosis

intestinales y schistosomosis. Daño al

tegumento de platelmintos, induciendo:

a. Aumento de permeabilidad al Ca2+.

b. Mayor exposición de Ag de tegumento

a respuesta inmune. Afecta contenido de

glucógeno y metabolismo energético.

-Niclosamida: 2ª el. cestodes intestinales.

Pobre absorción fuera de intestino. Como

se desintegra en el tracto digestivo y no

actúa sobre los huevos, tiene riesgo de

inducir cisticercosis en tratamiento de

adultos de Taenia solium. Se usa como

molusquicida en Schistosomosis.

Derivado salicinalida halogenado Niclosamida

Inhibe fosforilación oxidativa

mitocondrial y bloquea

captación de glucosa (cestodes)

Derivado de Isoquinolina -pirazina

PraziquantelCa2+

Ca2+

Aflujo de Ca 2+

Estimulación de contracción

tetánica muscular

Parálisis espástica

Fármacos que actúan sobre sistema nervioso y

contractilidad muscular en pediculosis y/o sarna

-Piretrinas (permetrina)

-Ivermectina (uso oral)-Organoclorados (DDT-lindano)

-Organofosforados (malatión)(inhibidores de acetilcolinesterasa)

-Spinosad (agonista nicotínico colinérgico-aprobado en 2011 para

Pediculus spp)

Otros blancos de acción en artrópodos:

-Síntesis de quitina en fármacos contra pulgas (veterinaria)

-Análogos de hormona juvenil (detienen maduración de pupa

a adulto) en control de vectores biológicos (mosquitos)

-Mayoría aplicación sobre el sitio donde está el artrópodo (piel)

-Resistencia del huevo por sus envolturas se necesita tratamiento repetido

Mecanismo de acción y de resistencia de permetrina y DDT sobre

neuronas de los insectos

Canal de Na+

activado por voltaje

(neuronas)

DDT y permetrina se unen

por sitios diferentes al canal

de Na+ y lo mantienen

abierto

Influjo de Na+

Depolarización

Hiperexcitabilidad

Parálisis

Muerte

Permetrina

Piretrina

Ester del ácido crisantémico

Organoclorado

Resistencia cruzada:

mutaciones en el canal

Resistencia: aumento esterasas

Tópico

Poco tóxico

Ovicida 70%

Control pulgas,

mosquitos; pediculosis

En desuso-Muy tóxico

Uso extenso en

sarna y pediculosis

CONCLUSIONES-Los fármacos antiparasitarios se caracterizan por su diversidad de blancos

de acción; esto se asocia a la diversidad en características biológicas de los

distintos grupos de parásitos.

-Existen fármacos cuyo espectro de acción es amplio y/o característico de

un grupo taxonómico de parásitos; los blancos de acción pueden ser

compartidos con bacterias u hongos.

-Las similitudes biológicas entre nematodes y artrópodos hace que ambos

grupos compartan como blanco de acción los canales iónicos de células

musculares y nerviosas, blanco principal de acción en ambos grupos.

-La aparición de resistencia se asocia a interacción fármaco-parásito

repetida y/o prolongada y a la posibilidad de que el parásito pueda

modificar su biología lo suficiente para ser resistente y a la vez viable.

-La administración simultánea de fármacos con distintos blancos de acción

(terapia combinada) o de un fármaco con más de un blanco de acción hace

más difícil la aparición de resistencia.

-La aparición de efectos tóxicos suele asociarse a falta de selectividad del

fármaco por su blanco de acción; los fármacos más selectivos son los que

tienen como blanco moléculas presentes solamente en el parásito.

Bibliografía de consulta

-Libro Parasitosis Humanas. Botero-Restrepo.

Tratamiento en los capítulos de los distintos parásitos. No

se incluyen dosis o tiempos de administración.

-Libro Microbiología Médica. Murray y col. 5ª- 6ª Ed.

Capítulo 80: Fármacos Antiparasitarios.

Se recomienda emplear esta bibliografía como soporte escrito

contrastándola con los contenidos desarrollados en esta clase y su

texto adjunto, ya que estos textos incluyen fármacos no desarrollados

en la misma y la clase contiene información que actualiza y completa

la de los textos, existiendo discrepancias en la descripción de algunos

mecanismos. Orientarse en el Murray por la nomenclatura química.

VAULT

Antiparasitarios comunes a un grupo taxonómico y/o

de amplio espectro de acción

PROTOZOARIOS INTESTINALES (EXCEPTO APICOMPLEXA):

Metronidazol y derivados

PROTOZOOS INTESTINALES Y HELMINTOS Nitazoxanida

APICOMPLEXA: Antifolatos: Sulfonamidas-Pirimetamina

(antibacterianos)

NEMATODES (INTESTINALES Y TISULARES), CESTODES

TISULARES y Giardia intestinalis: Benzimidazoles

CESTODES INTESTINALES Y TREMATODES: Praziquantel

ARTROPODOS: Piretrinas

Fármacos antiprotozoariosPROTOZOARIOS INTESTINALES (EXCEPTO APICOMPLEXA)

-Comunes: Metronidazol y derivados-Nitazoxanida (amebicidas mixtos)

-Amebicidas luminales: Furoato de diloxanida-Iodoquinol-Paromomicina

-Amebicidas tisulares: Emetina-Dihidroemetina-Cloroquina

-G. intestinalis:Quinacrina-Furazolidona-Albendazol-Mebendazol-Paromomicina

-Trichomonas vaginalis: Paromomicina

-Balantidium coli: Tetraciclinas

- Encephalitozoon intestinalis: albendazol-fumagilina (no metronidazol)

KINETOPLASTIDOS

-Leishmania spp.: Sb-Anfotericina B-Pentamidina-Miltefosina-Paromomicina

-T.cruzi: Nifurtimox-Benznidazol

APICOMPLEXA

-Comunes: Antifolatos: Sulfonamidas-Pirimetamina

-Plasmodium spp y T.gondii: ATB inhibidores de la síntesis proteica-Atovacuona

-Plasmodium spp. : Quinolinas-Proguanil (antifolato)-Artemisinas

-Cryptosporidium spp (inmunocompetente): Nitazoxanida

Fármacos contra helmintos y artrópodos

CESTODES

-Intestinales: Praziquantel-Niclosamida

-Tisulares: Albendazol

TREMATODES

-F.hepatica: Bithionol-Triclabendazol

-Schistosoma spp.: Praziquantel-Oxamniquina

NEMATODES

-Comunes: Benzimidazoles

-A. lumbricoides (infección intensa) y E.vermicularis: Pamoato

de pirantel-Piperazina

-S.stercoralis: Ivermectina

ARTROPODOS

Piretrinas-Ivermectina-Organoclorados y organofosforados-

Crotamitón-Benzoato de bencilo-Azufre precipitado

Desarrollo de antiparasitarios

Datos históricos

El desarrollo de antiparasitarios de trascendencia asociado a

investigación en parasitología básica a partir de la II Guerra

Mundial fue impulsado por el interés militar de mejorar la

salud de las tropas en países tropicales

Gran parte de los antihelmínticos de uso actual se

desarrollaron para aplicación veterinaria

Antiparasitarios

antes del s.XX

Productos naturalesCinchona officinalis (Quina)

Corteza comercial-Quinina

Plasmodium spp.

Parásitos Fármacos aprobados Fármacos en

desarrollo clínico

1975-1999 2000-2009 Julio 2009

Plasmodios 7 11 9

Kinetoplástidos 2 1 4

Protoz intest 0 1 0

Helmintos 9 0 1

Desarrollo de antiparasitarios-Panorama actual

1975-1999 2000-2009

Fármacos aprobados en

enfermedades desatendidas (general)

46 26

Desarrollados por iniciativas público-privadas 7 (15%) 12 (46%)

Desarrollados por Empresas privadas 38 (83%) 12 (46%)

Desarrollados por otros/fuente desconocida 1 (2%) 2 (8%)

De Cohen y col. PLoS ONE 5(5) e10610 2010

Desarrollo de nuevos antiparasitarios

Conocimiento

del parásito

•Ciclo biológico

•Mecanismos de persistencia

•Mecanismos patogénicos

•Biología celular

•Bioquímica

•Genoma

•Drogas contra otras

etiologías

•Productos naturales

Búsqueda

empírica

Necesidad

Herramientas

para diseño

racional

Antiparasitarios

actuales

TOXICIDAD

RESISTENCIA

Fármaco

con

mecanismo

de acción

conocido

CONCLUSION

“El tratamiento antiparasitario

ayudará a mejorar la calidad de vida

siempre y cuando esté acompañado de

educación sanitaria y mejoramiento de

las condiciones socioambientales“

COSAS QUE PUEDEN

VOLVER A INCLUIRSE

Blancos de acción de Fármacos antiprotozoarios

-Actúan por grupo nitro activado mediante sistemas enzimáticos del parásito:

-Nitroimidazoles: Metronidazol y derivados (prot. intest.);Benznidazol (T.cruzi)

-Nitazoxanida (amplio espectro) -----También inhibe metabolismo glicolítico

-Aumento de sensibilidad al estrés oxidativo: Antimoniales (Leishmania spp)

-Afectan membrana plasmática-metabolismo de lípidos:-Anfotericina B y Miltefosina (Leishmania spp.); triazoles (T. cruzi)

-Afectan mitocondria:

-Diamidinas: Pentamidina (Leishmania spp)-----Efecto principal ADN mitocondria

-Atovacuona (Plasmodium spp y T.gondii)

-Antagonistas del ácido fólico: Sulfonamidas-Pirimetamina-Proguanil (Apicomplexa)

-Inhibidores de síntesis proteica:-Paromomicina (protozoarios intestinales y kinetoplástidos); Tetraciclinas (Plasmodium spp);

Espiramicina y Clindamicina (T.gondii)

-Inhibición de la formación de hemozoína (Plasmodium spp):

-Aminoquinolinas----También otros mecanismos (ADN-endocitosis Hb)

-Sesquiterpenos: Artemisinas-------También otros mecanismos (radicales-alquilación)

Blancos de acción de Fármacos contra helmintos y/o

artrópodos

-Unión a microtúbulos y captación de glucosa: Benzimidazoles

-Bloqueo captación de glucosa: Niclosamida

-Alteración de la contractilidad muscular por afectar el flujo iónico:-Praziquantel Pamoato de pirantel-Piperazina-Ivermectina-Lindano-Piretrinas

Quinina

introducida en 1632

1er caso de resistencia: 1910

Cloroquina

introducida en 1945

1er caso de resistencia: 1957

Proguanil

introducida en 1948

1er caso de resistencia: 1949

Sulfadoxina- Pirimetamina

introducida en 1967

1er caso de resistencia: 1967

Mefloquina

introducida en 1977

1er caso de resistencia: 1982

Atovacuona

introducida en 1996

1er caso de resistencia: 1996 "Global defence against the infectious disease

threat“ WHO, 2003 MMV

Artemisina

descubierta en 1972

aparición resistencia: 2008 (Camboya)

Antipalúdicos y resistencia

MATERIAL DE ESTUDIO Y

CONSULTA

Carboxymefloquine

Tiabendazole

Benzimidazole

Synthesis of chrysantemic acid

3 1

I

II