master spada 18 gen 08

malattie malattie lisosomialilisosomiali da accumuloda accumulo

Marco SpadaMarco Spada

Clinica Pediatrica, Università di TorinoClinica Pediatrica, Università di TorinoOspedale Infantile Regina Margherita, TorinoOspedale Infantile Regina Margherita, Torino

Master Universitario di 2° Livello in Malattie RareUniversità degli Studi di Torino, Facoltà di Medicina e Chirurgia

Dipartimento di Medicina e Oncologia Sperimentale

Torino, 18 Gennaio 2008

La medicina modernaLa medicina moderna

Patologia esogena =Patologia esogena =1)1) patologia infettivapatologia infettiva2)2) malnutrizionemalnutrizione

Patologia endogena =Patologia endogena =Malattie cronicoMalattie cronico--degenerativedegenerative

0

5

10

15

20

25

30

19702000

Mortalità Infantile (morti/1000 bambini < 12 mesi)Mortalità Infantile (morti/1000 bambini < 12 mesi)

Variazioni periodo 1970 Variazioni periodo 1970 -- 20002000

malattie malattie cronicocronico--degenerativedegenerative

Malattie genetiche : 5000 malattieMalattie genetiche : 5000 malattie(monogeniche/cromosomiche)(monogeniche/cromosomiche)

Malattie Malattie multifattorialimultifattoriali((poligenichepoligeniche))

DiabeteDiabeteCeliachiaCeliachia

TumoriTumori

IpertensioneIpertensioneAteresclerosiAteresclerosiIpercolesterolemiaIpercolesterolemiaObesitàObesità

DemenzaDemenza

Fattori genetici (più geni)Fattori genetici (più geni)

Fattori ambientaliFattori ambientali

fumofumoalcoolalcooldietadietastressstressesercizio fisicoesercizio fisicoinquinamentoinquinamento

1 )1 )

2 )2 )

Malattie ereditarie del metabolismoMalattie ereditarie del metabolismo

malattie ereditarie del metabolismo:

Difetto proteine enzimaticheDifetto di proteine di trasportoDifetto di proteine strutturali

500 malattie monogeniche

Malattie genetiche: Malattie genetiche: 5000 malattie5000 malattie

altre malattiealtre malattie

a)a) difetto di una substratodifetto di una substrato

b)b) accumulo di un substratoaccumulo di un substrato

Malattie ereditarie del metabolismoMalattie ereditarie del metabolismoClassificazione “biochimica”

1) Metabolismo carboidrati- glicogenosi epatiche *- glicogenosi muscolari- dif. gluconeogenesi- galattosemia- fruttosemia (HFI) *

- iperinsulinismi

2) Catabolismo aminoacidi- PKU (Phe)- Tirosinemia (Tyr) *- Ciclo dell’urea (NH3) *- Leucinosi (MSUD) *- Acidurie organiche: AMM,AP,AIV *- Omocistinuria (Met)- Aciduria glutarica I (Lys)- B12,folati,biotina

3) Metabolismo lipidi e acidi biliari

- dislipidemie *- difetti sintesi colesterolo- difetti sintesi acidi biliari *

6) Malattie lisosomiali- sfingolipidosi- mucopolissacaridosi- oligosaccaridosi- glicogeno (maltasi acida)- esteri colesterolo (lipasi acida) *- cistinosi

7) Malattie perossisomiali- BPD e affini * - Iperossaluria (AGT) *

8) Difetti Congeniti Glicosilazione- sindromi CDG

5) Met. Energetico Mitocondriale - ossidazione piruvato- Krebs- fosforilazione ossidativa *- β-ox-acidi grassi- chetogenesi e chetolisi

4) Neurotrasmettitori- GABA- monoamine (BH4)

9) Metalli- Metabolismo Rame *

10) Acidi nucleici- Purine- Pirimidine

11) Eme- Porfirie *

12) Trasporto- Cistinuria- LPI - glicosurie- aminoacidurie

Malattie ereditarie del metabolismoMalattie ereditarie del metabolismoClassificazione “fisiopatologica”

1) difetti sintesi o catabolismo molecole complesse(patologia organelli cellulari):

- malattie perossisomiali (20)- malattie lisosomiali (40)- difetti congeniti di glicosilazione (15)

2) intossicazione (50):- aminoacidopatie (PKU,leucinosi,tirosinemia)

- acidosi organiche (AP,AMM,AIV,biotinidasi)

- difetti del ciclo dell’urea (OTC,..)

- “intolleranze” agli zuccheri (galattosemia,fruttosemia)

3) difetti di sintesi o utilizzo energia cellulare:- glicogenosi- difetti di gluconeogenesi

mitocondrio- difetti ossidazione piruvato- difetti ciclo di Krebs- difetti catena respiratoria mitocondriale (40)- difetti β-ossidazione acidi grassi (10)

Malattie ereditarie del metabolismoMalattie ereditarie del metabolismo

Attività Centro Malattie MetabolicheAttività Centro Malattie MetabolicheClinica Pediatrica Clinica Pediatrica –– TorinoTorino

(2007)(2007)

- diagnosi e terapia fetale

- screening neonatale

- patologie ad esordio acuto neonatale

- patologie ad esordio acuto in età pediatrica

- sintomatologia cronica

- sintomi ad esordio in età adulta

320 pazienti320 pazienti

Metabolismo aminoacidi : 218Metabolismo aminoacidi : 218Metabolismo carboidrati: 29Metabolismo carboidrati: 29Ossidazione acidi grassi: 7Ossidazione acidi grassi: 7PerossisomialiPerossisomiali: 6: 6Difetti congeniti Difetti congeniti glicosilazioneglicosilazione: 5: 5LisosomialiLisosomiali: 55: 55



- malattie perossisomiali (20)- malattie lisosomiali (40)- difetti congeniti di glicosilazione (15)

2) intossicazione (50):- aminoacidopatie (PKU,leucinosi,tirosinemia)


- difetti del ciclo dell’urea (OTC,..)

- “intolleranze” agli zuccheri (galattosemia,fruttosemia)


mitocondrio- difetti ossidazione piruvato- difetti ciclo di Krebs- difetti catena respiratoria mitocondriale (40)- difetti β-ossidazione acidi grassi (10)

perossisomiperossisomi

Leucina

2-chetoisocaproico

isovalerilCoA

3-metilcrotonilCoA

3-metilglutaconilCoA

3-OH-3-metilglutarilCoA

Isoleucina

2-cheto-3-metilvalerato

2-metilbutirilCoA

TiglilCoA

2-metil-3-OH-butirilCoA

2-metilacetacetilCoa

Valina

2-cheto-isovalerato

isobutirilCoA

metilacrililCoA

3-OH-isobutirilCoa

3-OH-isobutirrato

Metilmalonil semialdeide

acetoacetatoacetilCoA

propionilCoA

metilmalonilCoA

SuccinilCoA


2) intossicazione (50):

- aminoacidopatie (PKU,leucinosi,tirosinemia)


- difetti del ciclo dell’urea (OTC,..)- “intolleranze” agli zuccheri (galattosemia,fruttosemia)

Clinica e laboratorioClinica e laboratorio

Intervallo liberoIntervallo liberoSegni di intossicazione: vomito, letargia, coma, Segni di intossicazione: vomito, letargia, coma, epatopatia epatopatia acutaacutaCrisi ricorrentiCrisi ricorrentiPeriodi di benesserePeriodi di benessere

Laboratorio dell’urgenza: ammonio, EGA, Laboratorio dell’urgenza: ammonio, EGA, transaminasitransaminasi, INR, glicemia, INR, glicemia



mitocondrio- difetti ossidazione piruvato- difetti ciclo di Krebs- difetti catena respiratoria mitocondriale (40)- difetti ββββ-ossidazione acidi grassi (10)


Segni di “deficit energetico”:Segni di “deficit energetico”:

IpotoniaIpotoniamiopatiemiopatie

IpoglicemiaIpoglicemiaCardiomiopatiaCardiomiopatiaSIDS, ALTESIDS, ALTE

Laboratorio:Laboratorio:

IpoglicemiaIpoglicemiaIprelattacidemiaIprelattacidemia

CPKCPK



- malattie perossisomiali (20)- malattie lisosomiali (40)- difetti congeniti di glicosilazione (CDG) (15)


Sintomi e segni croniciSintomi e segni cronici--progressiviprogressiviEncefalopatieEncefalopatiePatologia Patologia multisistemicamultisistemica

Non correlazione con alimentazione, stress, infezioniNon correlazione con alimentazione, stress, infezioni

Non segni di laboratorio “dell’urgenza” (ammonio, glicemia, EGA)Non segni di laboratorio “dell’urgenza” (ammonio, glicemia, EGA)

Malattie Malattie lisosomiali lisosomiali ==

40 40 enzimopatie enzimopatie ereditarieereditarie==

Patologia da accumuloPatologia da accumulo==

Sintomi permanenti e progressivi:Sintomi permanenti e progressivi:

SNC (80%): “SNC (80%): “leucodistrofieleucodistrofie” ” Midollo osseo: segni scheletrici Midollo osseo: segni scheletrici

segni segni ematologiciematologiciFegato Fegato MilzaMilzaCuore Cuore

LisosomaLisosoma: catabolismo molecole complesse:: catabolismo molecole complesse:sfingolipidisfingolipidi

mucopolisaccaridimucopolisaccaridioligosaccaridioligosaccaridiglicogenoglicogeno

sfingolipidosisfingolipidosi

Mucopolissaccaridi Mucopolissaccaridi = = GlicosaminoglicaniGlicosaminoglicani

Le malattie Le malattie lisosomialilisosomiali: una storia: una storiaPrime descrizioni clinichePrime descrizioni cliniche1882: 1882: Gaucher Gaucher ((MD MD ThesisThesis, , Faculté Faculté de Médicine, Parisde Médicine, Paris))1898: 1898: FabryFabry ((ArchArch DermatDermat SyphSyph)/)/Anderson Anderson ((Br Br J J DermatolDermatol))

Biochimica dei Biochimica dei lisosomilisosomi1955: de 1955: de Duve Duve ((BiochemBiochem JJ): ): scoperta dei scoperta dei lisosomi lisosomi (Premio Nobel)(Premio Nobel)1963: 1963: Hers Hers ((BiochemBiochem J)J): primo difetto enzimatico : primo difetto enzimatico lisosomiale lisosomiale descritto descritto

(deficit di maltasi acida nella M. di Pompe)(deficit di maltasi acida nella M. di Pompe)2006: 40 malattie 2006: 40 malattie lisosomiali lisosomiali definite definite biochimicamentebiochimicamente

Genetica LSD (1980Genetica LSD (1980--1990)1990)1985: Sorge 1985: Sorge et et al (al (Proc Natl AcadProc Natl Acad Sci USA) : Sci USA) : cloning cloning gene gene glucocerebrosidasiglucocerebrosidasi1986: 1986: Bishop et Bishop et al (al (Proc Natl Acad Proc Natl Acad Sci USASci USA): ): cloning cloning gene gene αααααααα--galgal--AA

Terapia LSD Terapia LSD 1984: trapianto di midollo in 1984: trapianto di midollo in Gaucher diseaseGaucher disease--BMT (BMT (RappeportRappeport, N, N EnglEngl J J MedMed))1991: terapia enzimatica1991: terapia enzimatica--ERT (ERT (BeutlerBeutler etet al, N al, N Engl Engl J J MedMed))2000: terapia di riduzione del substrato2000: terapia di riduzione del substrato--SRT (SRT (Cox et Cox et al, al, LancetLancet))1999: terapia di stimolazione enzimatica : EET1999: terapia di stimolazione enzimatica : EET--chaperon (chaperon (Fan Fan et et al, al, Nat MedNat Med))

ScreeningScreening--Prevenzione LSDPrevenzione LSD2006: Screening 2006: Screening neonataleneonatale LSD (LSD (Spada, Spada, Pagliardini et Pagliardini et al,al, AmAm J J Hum GenHum Gen))

GAUCHERGAUCHER

sfingolipidosi sfingolipidosi sistema sistema monocitomonocito--macrofagicomacrofagico

Malattia di Malattia di GaucherGaucher

La diagnosi biochimicaLa diagnosi biochimica

Malattia di Malattia di Gaucher Gaucher

-- ββββββββ--glucosidasiglucosidasi: leucociti/: leucociti/fibroblastifibroblasti

-- chitotriossidasichitotriossidasi))

Malattia di Malattia di GaucherGaucher

La diagnosi geneticaLa diagnosi genetica

1) omogeneità molecolare1) omogeneità molecolare

N370S, L444P, 84GG, IVS2N370S, L444P, 84GG, IVS2

80 % 80 % alleli alleli mutati*mutati*

(* (* Gaucher RegistryGaucher Registry, 2000,, 2000,766 pazienti 766 pazienti ��1532 1532 allelialleli))

2) Genotipo e valore predittivo2) Genotipo e valore predittivo

a) N370S/…. : a) N370S/…. : forma visceraleforma viscerale

b) L444P/L444P: b) L444P/L444P: forma neurologicaforma neurologica

gauchergaucher

HemorrhagicHemorrhagicInfarctionInfarction

NecrosisNecrosis

OsteosclerosisOsteosclerosis

SevereSevereOsteoporosisOsteoporosis

Loss ofLoss ofCortical BoneCortical Bone

GaucherGaucher

La malattia di La malattia di GaucherGaucher: : La diagnosi clinicaLa diagnosi clinica

SegniSegniematologiciematologici--visceraliviscerali

-- splenomegaliasplenomegalia

-- epatosplenomegaliaepatosplenomegalia

-- anemiaanemia-- piastrinopeniapiastrinopenia-- anemia+anemia+piastrinopeniapiastrinopenia

-- diatesi emorragicadiatesi emorragica

Segni Segni ortopediciortopedici

-- alterato alterato rimodellamento rimodellamento osseoosseo

-- osteopeniaosteopenia

-- crisi ”ossee” acutecrisi ”ossee” acute-- dolore scheletrico dolore scheletrico cronicocronico

-- deformazionideformazioni-- osteonecrosiosteonecrosi-- osteosclerosiosteosclerosi

-- fratture patologichefratture patologiche

Altri segniAltri segni

-- malattia polmonare malattia polmonare progressivaprogressiva

-- fibrosi/fibrosi/cirrosi epaticacirrosi epatica

-- cardiomiopatiacardiomiopatia

La malattia di La malattia di GaucherGaucherEsperienza della Clinica Pediatrica di TorinoEsperienza della Clinica Pediatrica di Torino

buona16 aa5 aaSplenectomia

maattia ossea,

Scompenso cardiaco

3 aa25 aaRub.P

6 mesi11 aa10 aaSplenomegalia, dolori ossei4 aa11 aaBro. S.

buona7 aa6 aaEpato-splenomegalia3 aa17 aaMas. A.

buona25 aa6 aasplenectomia5 aa27 aaMar.C.

6 mesi29 aa29 aaSplenomegalia

piastrinopenia

10 aa30 aaAnt. G.

buona35 aa8 aaSplenomegalia,Splenectomia 26 aa

7 aa45 aaBoc. M.

buona53 aa53 aaPiastrinopenia,

Sospetta leucosi

50 aa56 aaMar. G.

Risposta alla terapia

Inizio terapia

Età alla diagnosi

Evoluzione clinicaInizio sintomi

Età pazienti

FABRYFABRY

Malattia di Malattia di FabryFabry

Sfingolipidosi endotelialeSfingolipidosi endoteliale

Malattia vascolareMalattia vascolare

Accumulo Accumulo endoteliale endoteliale di GLdi GL--33

Malattia di Malattia di GaucherGaucher = malattia da accumulo “classica”= malattia da accumulo “classica”

Patologia del Patologia del macrofagomacrofago �� malattia da accumulo malattia da accumulo parenchimale parenchimale ((visceromegalievisceromegalie/infiltrazioni: milza, fegato, midollo osseo) /infiltrazioni: milza, fegato, midollo osseo)

. Malattia di. Malattia di FabryFabry = malattia da accumulo “peculiare” = malattia da accumulo “peculiare”

. Patologia dell’endotelio . Patologia dell’endotelio �� malattia vascolare (malattia vascolare (ischemiaischemia/infarto)/infarto)

. . ““endend--stage stage organorgan diseasedisease”” (rene, encefalo, coronarie)(rene, encefalo, coronarie)

Fisiopatologia :Fisiopatologia :modello modello Gaucher Gaucher e modello e modello FabryFabry

Malattia di Fabry: patologia multisitemica

• PELLE

• NERVI

• OCCHIO

angiocheratoma

DOLORE

Opacità cornealiDeposito sfingolipidi

• VASI

• TESSUTI

• CERVELLO Stroke

• CUORE Cardiomiopatia

• RENE Insufficienza renale

La malattia di La malattia di FabryFabry: la diagnosi clinica: la diagnosi clinica

pediatriapediatria

Ambito “Ambito “reumatologicoreumatologico”:”:Dolori e febbre ricorrentiDolori e febbre ricorrenti

nefrologianefrologia

-- proteinuriaproteinuria

-- IRCIRC

-- dialisidialisi

-- trapiantotrapianto

cardiologiacardiologia

-- CMP ipertroficaCMP ipertrofica

-- turbe del ritmoturbe del ritmo

-- valvulopatievalvulopatie

-- coronaropatiecoronaropatie

ORLORL

-- sorditàsordità

neurologianeurologia

-- TIATIA

-- strokestroke

-- atassieatassie

DermatologiaDermatologia

-- angiocheratomiangiocheratomi

OculisticaOculistica

-- cornea verticillatacornea verticillata

Malattia di Fabry Malattia di Fabry Malattia di Fabry Malattia di Fabry

SNCSNC

STROKESTROKE

EXITUSEXITUS

GLGL--3 nei glomeruli3 nei glomeruli ESRDESRD

CMPCMP

InfartoInfarto

4 “hard” 4 “hard” endpointsendpoints

M. di M. di FabryFabry==Modello genetico XModello genetico X--linkedlinked

MucopolisaccaridosiMucopolisaccaridosi

Mucopolissacaridosi Mucopolissacaridosi tipo Itipo I(difetto di L(difetto di L--iduronidasiiduronidasi))

LL--iduronidasiiduronidasi

Accumulo progressivo di GAGAccumulo progressivo di GAG

Patologia progressiva Patologia progressiva multisistemicamultisistemica


Accumulo progressivo di GAGAccumulo progressivo di GAG

Patologia progressiva Patologia progressiva multisistemicamultisistemica

Fenotipi cliniciFenotipi clinici

1)1) HurlerHurler2)2) HurlerHurler--ScheieScheie3)3) ScheieScheie

1)1) Forma neuropaticaForma neuropatica2)2) Forma non neuropaticaForma non neuropatica


-- encefalopatiaencefalopatia progressivaprogressiva

-- facies grossolanafacies grossolana-- macroglossiamacroglossia-- sordità (tipo misto)sordità (tipo misto)-- epatoepato--splenomegaliasplenomegalia-- opacità cornealiopacità corneali-- malattia cardiaca: malattia cardiaca: valvulopatiavalvulopatia/CMP/CMP-- malattia respiratoria malattia respiratoria ostruttivaostruttiva

-- malattia scheletrica : malattia scheletrica : a) deformità ossee (a) deformità ossee (disostosi disostosi multipla, multipla, cifocifo--scoliosi)scoliosi)

b) b) artropatiaartropatia cronica progressivacronica progressiva

CLINICACLINICA

Malattia di PompeMalattia di Pompe

La Malattia di PompeLa Malattia di Pompe((GlicogenosiGlicogenosi II)II)

Malattia genetica Malattia genetica autosomicaautosomica recessivarecessiva

difetto dell’enzimadifetto dell’enzima lisosomialelisosomiale

αααααααα--glucosidasiglucosidasi acida (maltasi acida)acida (maltasi acida)

accumulo progressivo accumulo progressivo tissutale tissutale di glicogenodi glicogenoa prevalente espressione a prevalente espressione cardiocardio--muscolaremuscolare

Organi bersaglio: Organi bersaglio: cuore, muscolo scheletrico, muscolo lisciocuore, muscolo scheletrico, muscolo liscio


Basi biochimicheBasi biochimiche

La malattia di PompeLa malattia di Pompe((glicogenosi glicogenosi II)II)


-- cardiomiopatia ipetrofica cardiomiopatia ipetrofica del neonato e del lattantedel neonato e del lattante

-- ipotonia ipotonia del neonato e del lattantedel neonato e del lattante

-- cardiomiopatia cardiomiopatia ipertrofica e ipertrofica e ipotonia ipotonia del lattantedel lattante

-- miopatia miopatia ad esordio clinico variabile (bambino ad esordio clinico variabile (bambino �� adulto)adulto)

-- iperCPKemiaiperCPKemia isolataisolata

Popolazioni a rischioPopolazioni a rischio

POMPE POMPE DiseaseDisease

Pompe Pompe diseasedisease

Miopatia della Malattia di PompeMiopatia della Malattia di Pompe


Istologia muscolareIstologia muscolare


Determinazione attività enzimatica Determinazione attività enzimatica αααααααα--glucosidasi glucosidasi acidaacida

Diagnosi biochimicaDiagnosi biochimica

-- muscolomuscolo-- linfocitilinfociti-- spot di sanguespot di sangue

assenza di attività enzimaticaassenza di attività enzimatica

Fenotipo classico: Fenotipo classico: ““earlyearly--onsetonset” o forma infantile” o forma infantile

attività enzimatica residuaattività enzimatica residua

Fenotipo “variante”:Fenotipo “variante”:forma giovanile o dell’ adultoforma giovanile o dell’ adulto

((latelate--onsetonset))


-- cardiomiopatia ipetrofica cardiomiopatia ipetrofica del neonato e del lattantedel neonato e del lattante

-- ipotonia ipotonia del neonato e del lattantedel neonato e del lattante

-- cardiomiopatia cardiomiopatia ipertrofica e ipertrofica e ipotonia ipotonia del lattantedel lattante



Popolazioni a rischioPopolazioni a rischio

Fenotipo classicoFenotipo classicoforma infantile (forma infantile (earlyearly--onsetonset))

Fenotipo “variante”Fenotipo “variante”forma giovanile/adulta forma giovanile/adulta


Terapia delle malattie Terapia delle malattie lisosomialilisosomiali

Substrato accumulatoSubstrato accumulato Enzima Enzima lisosomialelisosomiale::

1)1) assenteassente�� fenotipi classicifenotipi classici2)2) ridotto ridotto �� varianti clinichevarianti cliniche

Paradigma delle malattie Paradigma delle malattie lisosomialilisosomiali

The rationale of treatment of inborn errors of metabolism

1) Enzyme level

2) Substrate level

Enzyme Replacement Therapy (ERT)

Enzyme Enhancement Therapy (EET) (chaperons)

Cofactor/Vitamin Therapy

Gene therapy

Cellular therapy: BMTHSCTliver cell transplantation (LCT)liver transplantation (OLT)

b) Add an “useful” substrate

a) Remove a “toxic” substrate

(i.e.: biotin, NT, BH4)

DietChelationDialysisEnzyme inhibition (NTBC, statine, SRT)

Lysosomal Storage Disorders (LSD)

Enzyme level

Substrate level

1) Bone Marrow Transplantation (BMT) 2) Enzyme Replacemet Therapy (ERT)3) Enzyme enhancement therapy (EET)

4) Substrate Reduction Therapy

- 40 different genetic disorders

SfingolipidsMucopolysaccaridesOligosaccharidesGlycogenCystine

- Storage of complex molecules:

Treatment Strategies

1) BMT 1) BMT

1)1) GaucherGaucher : fino al 1990, oggi non c’e indicazione: fino al 1990, oggi non c’e indicazione

2)2) MPS tipo 1MPS tipo 1: indicazione nel fenotipo : indicazione nel fenotipo HurlerHurler, entro i due anni di età, entro i due anni di età

3)3) MPS tipo 2MPS tipo 2 : scarsi risultati: scarsi risultati

4)4) M. di M. di KrabbeKrabbe : tentativi in pazienti di pochi mesi: tentativi in pazienti di pochi mesi

2) Terapia enzimatica sostitutiva (ERT)2) Terapia enzimatica sostitutiva (ERT)

La medicina “La medicina “genomicagenomica” nella medicina moderna” nella medicina moderna

a) Copiare un gene = una informazionea) Copiare un gene = una informazione

b) Inserire questo gene in un sistema “ospite”: b) Inserire questo gene in un sistema “ospite”: batterio, lievito, colture cellularebatterio, lievito, colture cellulare

c) Traduzione dell’informazione in quantità “industriali”: c) Traduzione dell’informazione in quantità “industriali”: sintesi in vitro di proteine “sintesi in vitro di proteine “ricombinanatiricombinanati))

insulina, GHinsulina, GHvaccini (epatite B)vaccini (epatite B)fattore VIII (emofilia)fattore VIII (emofilia)

Le biotecnologieLe biotecnologie

enzimienzimi lisosomialilisosomiali

Nell’ambito delle malattie Nell’ambito delle malattie lisosomiali lisosomiali nasce in medicina nasce in medicina il primo modello di terapia enzimatica sostitutivail primo modello di terapia enzimatica sostitutiva

1991: Malattia di 1991: Malattia di GaucherGaucher [difetto di [difetto di ββββββββ--glucosidasiglucosidasi]]

2001: Malattia di 2001: Malattia di Fabry Fabry [difetto di [difetto di αααααααα--galattosidasi galattosidasi A]A]

2002: malattia di 2002: malattia di HurlerHurler--ScheieScheie (MPS I) (MPS I) [difetto di [difetto di αααααααα--iduronidasiiduronidasi]]

2005: malattia di Pompe (2005: malattia di Pompe (glicogenosi glicogenosi II) II) [difetto di [difetto di αααααααα--glucosidasi glucosidasi acida]acida]

2005: malattia di Hunter (MPS II): 2005: malattia di Hunter (MPS II): [difetto di [difetto di αααααααα--iduronidasiiduronidasi--sulfatasisulfatasi]]

2005: malattia di 2005: malattia di MaroteauxMaroteaux--LamyLamy (MPS VI): (MPS VI): [difetto di [difetto di arilsulfatasiarilsulfatasi B]B]

gauchergaucher

ERTERT

HemorrhagicHemorrhagicInfarctionInfarction

NecrosisNecrosis

OsteosclerosisOsteosclerosis

SevereSevereOsteoporosisOsteoporosis

Loss ofLoss ofCortical BoneCortical Bone

ERT and ERT and bone diseasebone disease: : BritishBritish Journal of Journal of RadiologyRadiology, 2002;75:Suppl1, 2002;75:Suppl1

GaucherGaucher

““Gaucher bone disease Gaucher bone disease can can be stabilizedbe stabilized

or or reversed with reversed with ERT”ERT”

““ ERT in ERT in pediatrics pediatrics patientspatients:: PreventionPrevention of of potential serious potential serious skeletal complicationsskeletal complications””((BembiBembi, Ciana), Ciana)

La malattia di La malattia di GaucherGaucher: gli effetti delle terapia enzimatica sostitutiva: gli effetti delle terapia enzimatica sostitutiva((alglucerasi alglucerasi �� imiglucerasiimiglucerasi))

-- 12 anni di 12 anni di followfollow--up; > 2500 pazienti in terapiaup; > 2500 pazienti in terapia-- Weinrab et Weinrab et al. ERT in 1028 pazienti (al. ERT in 1028 pazienti (Gaucher RegistryGaucher Registry))

AmAm J J MedMed, 2002;113, 2002;113

AnemiaAnemiaPiastrinopeniaPiastrinopenia

EpatomegaliaEpatomegaliaSplenomegalia Splenomegalia

CardiomiopatiaCardiomiopatia

Malattia osseaMalattia ossea

6 mesi6 mesi

22--4 anni4 anni

Efficacia della terapia: > 90 % dei pazientiEfficacia della terapia: > 90 % dei pazienti

60 U/kg60 U/kg

30 U/kg30 U/kg

20 U/kg20 U/kg

15 U/kg15 U/kg

Dosi/15ggDosi/15gg

1 anno1 anno

ShitritShitrit, , ZimranZimran, , elel……Prediction Prediction of of severityseverity of of bone bone and and lung diseaselung disease in in GaucherGaucher diseasedisease

Am Am J J Hematol Hematol 2003;73:2362003;73:236

118 pazienti118 pazienti

very mildmoderatesevere

67 %67 %

18 %18 %

15 %15 %

Bone diseaseBone diseaseLung diseaseLung disease

85 % 85 % �� ERTERT15 % 15 % �� wait wait and and seesee

Baseline (score 3) Week 20 (score 0)

Primary end- point: clearance of renal capillary end othelium

Efficacy of Enzyme Replacement Therapy in Fabry disease(Eng et al, N Engl J Med, 2001)1 mg/kg iv every other week

-- patientspatients on on dialysisdialysis::

to avoid cardiacto avoid cardiac//cerebrovascular complicationscerebrovascular complications

-- kidney transplanted patientskidney transplanted patients::

to avoid cardiacto avoid cardiac//cerebrovascular complicationscerebrovascular complications

-- patients with decreasedpatients with decreased GFR (CRF):GFR (CRF):

toto stop thestop the progressionprogression of of renal failurerenal failure

-- earlyearly--stage stage renal disease patientsrenal disease patients::

toto stop /stop / to reverseto reverse progressionprogression ofof nephropathynephropathy

-- childrenschildrens//adolescents renal asymptomaticadolescents renal asymptomatic::

to prevent to prevent the the nephropathynephropathy

ERT in ERT in Fabry diseaseFabry disease:: Indications for Indications for TreatmentTreatment

-- CardiomyopathyCardiomyopathy

-- ArrythmiasArrythmias

-- Previous coronary artery diseasePrevious coronary artery disease

-- Previous strokesPrevious strokes//TIAsTIAs

-- DeafnessDeafness

-- Severe Severe pain syndromepain syndrome

renal extrarenal

ERT inERT in Fabry diseaseFabry disease

a) ERT a) ERT may prevent may prevent or or reverse reverse the the nephropathy nephropathy in in young patientsyoung patients::Therapy must be considered Therapy must be considered in in pediatricpediatric//adolescent ageadolescent age

b) ERT b) ERT may arrest may arrest the the progression to renal failure progression to renal failure in in patient with patient with earlyearly--stage stage nephropathy nephropathy (2 (2 toto 3 3 year followyear follow--up)up)

c) ERT in c) ERT in chronic renal failure chronic renal failure : : which is which is the “the “point point of of not not return”?return”?dosedose--dependent clinical efficacydependent clinical efficacy ??

d) d) Prevention Prevention of CNS of CNS events events and and cardiac disease cardiac disease in ESRD in ESRD patientspatients::further followfurther follow--up up is necessaryis necessary

e) ERT e) ERT improvesimproves the the cardiomyopathy cardiomyopathy ((CirculationCirculation, 2003), 2003)

f) ERT f) ERT improves blood flow velocity improves blood flow velocity ((MunichMunich, , October October 2003)2003)

g) ERT g) ERT may improve cardiac conduction diseasemay improve cardiac conduction disease

h) ERT h) ERT may improve hearing lossmay improve hearing loss


-- encefalopatiaencefalopatia progressivaprogressiva

-- facies grossolanafacies grossolana-- macroglossiamacroglossia-- sordità (tipo misto)sordità (tipo misto)-- epatoepato--splenomegaliasplenomegalia-- opacità cornealiopacità corneali-- malattia cardiaca:malattia cardiaca:-- malattia respiratoria malattia respiratoria ostruttivaostruttiva

-- malattia scheletrica : malattia scheletrica : a) deformità osseea) deformità ossee

b) b) artropatiaartropatia cronica progressivacronica progressiva

““ ERT in MPS I ”,ERT in MPS I ”,Kakkis et Kakkis et al. al.

N N Engl Engl J J MedMed, 2001, 2001

3)3) Enzyme Enhancement TherapyEnzyme Enhancement Therapy (EET)(EET)

lowlow--molecular weight pharmacological chaperonsmolecular weight pharmacological chaperons

Rescue of Rescue of misfolded misfolded or or unstable enzyme proteinsunstable enzyme proteins

Increase enzyme functionIncrease enzyme function

EET in EET in lysosomal disorderslysosomal disorders

αααααααα--gal A gal A activity activity ((FabryFabry))((specific mutationsspecific mutations))

GalactoseGalactoseDeoxygalactonojirimycin Deoxygalactonojirimycin (DGJ)(DGJ)

NN--deoxynojirimycin deoxynojirimycin (NN(NN--DNJ)DNJ) ββββββββ--glucosidasi glucosidasi ((GaucherGaucher))

3)3) Enzyme Enhancement TherapyEnzyme Enhancement Therapy (EET)(EET)

EnhancementEnhancement of of αααααααα--gal A gal A activityactivityGalactose Galactose (1 g/kg) (1 g/kg) intravenouslyintravenously

Fabry patient with Fabry patient with severe severe cardiac involvement cardiac involvement ((cardiac variantcardiac variant))

-- heart transplantationheart transplantation listlist-- NYHA class IVNYHA class IV

Dramatic clinical improvementDramatic clinical improvementNYHA class INYHA class INo No need for heart transplantationneed for heart transplantation

(Frustaci (Frustaci et et al, N al, N Engl Engl J J MedMed, 2001), 2001)

4) Substrate Reduction Therapy (SRT):New approach in the treatment of LSDs

New form of treatment, but not a new concept

- In 1970s: first inhibitors of glucosylceramide synthesis

- Aim: to balance the rate of synthesis with the impaired rate of breakdown

- SRT is efficient only if residual enzyme activity is still present

Simplified Biochemical Pathways: ceramide as a cornerstone for sphingolipid byosynthesis

CeramideSphingomyelin Galactosyl-ceramide

Glucosylceramide

Lacto-series Globo-seriesGanglio-series

(GM1, GM2) (Gaucher) (Fabry)

(Krabbe, MLD)GSL

(Niemann-Pick A,B)

iminosugar : N-butyldeoxynojirimycin

(miglustat)

X

Simplified Biochemical Pathways: Gaucher Disease

CeramideSphingomyelin Galactosyl-ceramide

Glucosylceramide

Gaucher Globo-series(Fabry)

Ganglio-series(Tay-Sachs, Sandhoff)

Glucosylceramide ≡≡≡≡ glucocerebroside

X

XSRT

Goal of Therapy

• Over time, the Gaucher disease cell becomes full of waste material• These cells store in various parts of body and result in the problems associated

with Gaucher disease

Gaucher diseasemacrophage

regularmacrophage

Enzyme Replacement

waste material

Ceramide

add Enzyme (Replacement

Therapy)

Ceramide-Glucose(Glucocerebroside)

waste material degraded

Glucose

Substrate Deprivation Therapy

less wastematerial

less storage of waste material in

lysosomes

allows the residual enzyme activity to catabolize waste

material

Own residual enzyme

Substrato EnzymeSubstrate

Normal cell


Inherited sphingolipidosis

Substrate Reduction Therapy in an inherited sphingolipidosis


Substrate Reduction =

Restore the Balance

Substrate Reduction Therapy in LSDs

- oral treatment- blood-brain barrier crossing

- indication in selected sphingolipidosis:- Gaucher- Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry

- efficacy in patients with residual enzyme activity

Screening e Prevenzione Screening e Prevenzione delle Malattie delle Malattie LisosomialiLisosomiali

Blood Blood spot spot technologytechnology

The extraordinaryThe extraordinary lesson from lesson from PKUPKU(Bob (Bob Guthrie Guthrie -- earlyearly 1960s)1960s)

screening screening for inborn errors for inborn errors of of metabolismmetabolism

a model in a model in modernmodern preventive medicinepreventive medicine

Mass orMass or SelectiveSelective Screening Screening Programms Programms by bloodby blood spot spot technologytechnology

BasicBasic criteriacriteria

1)1) CharacteristicsCharacteristics of the of the diseasedisease

-- treatabletreatable-- ((frequentfrequent ?)?)

2)2) CharacteristicsCharacteristics of the screening of the screening methodmethod

-- simplesimple (easy (easy methodologymethodology and and technologytechnology))

-- lowlow--cost cost ((low low investment, investment, low cost low cost per per analysisanalysis))

-- sensiblesensible-- specificspecific-- efficient efficient ((many samples many samples per day)per day)

Screening Screening for Lysosomal Storage Disorders for Lysosomal Storage Disorders ((LSDsLSDs) )

1991: 1991: Gaucher diseaseGaucher disease

2001: 2001: Fabry diseaseFabry disease

2002: 2002: MPS I MPS I

Treatable LSDsTreatable LSDs

Pompe Pompe diseasedisease

MPS II MPS II

MPS VIMPS VI

KrabbeKrabbe

Escolar et Escolar et al: al: TransplantationTransplantation of of umbilicalumbilical--cord bloodcord bloodin in babies with babies with infantile infantile Krabbe’s diseaseKrabbe’s diseaseN N Eng Eng J J Med Med 20052005

J J Inherir Metab Dis Inherir Metab Dis 2005;28(2005;28(suppl suppl 1)1)

ResultsResults of ERT of ERT trialstrials


1) 1) definedefine the the real epidemiology real epidemiology ((frequencyfrequency) of the ) of the diseasedisease((present knowledge is based present knowledge is based on on retrospective analysisretrospective analysis))

2) 2) make an early diagnosis before make an early diagnosis before the the onset onset of of irreversibleirreversible pathologypathology

TWO MAIN AIMSTWO MAIN AIMS

-- NewbornsNewborns-- childhoodchildhood-- young adultsyoung adults-- family family membersmembers-- selected patient populationsselected patient populations

STROKESTROKE

ESRDESRD

hard hard endpointsendpoints

Progressive KIDNEYProgressive KIDNEY involvementinvolvement

HEARTHEARTBRAINBRAIN

Fabry diseaseFabry disease

Giulia, 5 mesiGiulia, 5 mesi

Glicogenosi Glicogenosi tipo IItipo II

Malattia cardiaca e muscolare Malattia cardiaca e muscolare gravissimagravissima

Terapia enzimatica Terapia enzimatica sperimentale a 13 mesisperimentale a 13 mesi




Fenotipo “variante”Fenotipo “variante”forma giovanile/adulta forma giovanile/adulta


La prevenzione della Malattia di Pompe: La prevenzione della Malattia di Pompe: una frontiera della medicina modernauna frontiera della medicina moderna

MPS IMPS I

BMTBMT

SinceSince 2003: ERT2003: ERT


1)1) NotNot--specific lysosomal protein markersspecific lysosomal protein markers: : LAMP+LAMP+saposinssaposins byby immuneimmune--based assay based assay ((MeikleMeikle, Australia, 1997), Australia, 1997)

2)2) Specific lysosomalSpecific lysosomal substrates bysubstrates by tandemtandem--mass mass spectrometryspectrometry(2001(2001--2005)2005)

strategiesstrategies

3) “3) “Protein profilingProtein profiling” : immune” : immune--based assay for lysosomal enzymesbased assay for lysosomal enzymes((MeikleMeikle, Australia, 2004), Australia, 2004)

4) Direct 4) Direct assay assay of of lysosomal enzymes by lysosomal enzymes by tandem mass tandem mass spectrometryspectrometry((GelbGelb,Usa,2004),Usa,2004)

5) 5) FullyFully--automatedautomated fluorescent assay fluorescent assay of of lysosomal enzymeslysosomal enzymes((PagliardiniPagliardini, Spada, Spada--2001)2001)

Mass and Mass and selective selective screening screening in in large populationslarge populations

> 1000 > 1000 samples samples perper diedie

fully automated fluorescent assay for αααα-gal A quantification in blood spots

Mass and Mass and selective selective screening screening for LSDsfor LSDsour strategyour strategy

M Spada and S Pagliardini

(Regina Margherita Children’s Hospital, Torino, Italy)

New screening approach for Fabry Disease.

1st European Round Table on Fabry disease

Nice-France 15 June 2001

Fabry screening

name or code:

Hospital:

date of sampling:

LSDs screening

--ββββββββ--glucosidaseglucosidase

--chitotriosidasechitotriosidase

-- αααααααα--galactosidasegalactosidase A A

--αααααααα--iduronidaseiduronidase

--any lysosomal enzymeany lysosomal enzyme

-- αααααααα--glucosidaseglucosidase

Mass and Mass and selective selective screening screening in in large populationslarge populations

> 1000 > 1000 samples samples perper diedie

fully automated enzyme quantification

PagliardiniPagliardini S, Spada M.S, Spada M.

A A simple simple and and rapid approach for rapid approach for screening screening lysosomal disorderslysosomal disorders. . J J Inher Metab DisInher Metab Dis, 2003;26(, 2003;26(Suppl Suppl 2):1.2):1.

PagliardiniPagliardini S, Spada MS, Spada M..

First First neonatal neonatal mass mass screening program screening program

for lysosomal storages for lysosomal storages disordersdisorders: :

18 18 month experiencemonth experienceJ J Inher Metab DisInher Metab Dis, ,

2005;28(2005;28(Suppl Suppl 1):148.1):148.

First First prospective prospective screening screening studies for LSDsstudies for LSDs

Selected populationsSelected populationsNewborns Newborns ((general populationgeneral population))

Spada MSpada M.. ,, PagliardiniPagliardini S S SScreening creening forfor FabryFabry diseasedisease in in endend--stage stage nephropathiesnephropathies

J J Inher Metab DisInher Metab Dis, , 2002;28(2002;28(Suppl Suppl 1):148.1):148.

αααα- galactosidase A activity on dried blood spot on filter paper

(new method)

αααα- galactosidase A activity on dried blood spot on filter paper

(new method)

α- galactosidase A activity in plasma

(classical method)


(classical method)

GLA gene sequencingGLA gene sequencing

Selective screening for Fabry disease:ESRD male population

Screening test

Diagnostic testsa cohort of 8037

ESRD male patientscompleted the study

25.000 tests

(Strategies in Regina Margherita Children’s Hospital, Turin, Italy)

Screening for Fabry disease in male patients with ESRD:five lessons (1)

1)1) TheThe prevalenceprevalence ofof Fabry disease Fabry disease in ESRD male in ESRD male populationpopulation::0.25 % = 21:8037 (1:400)0.25 % = 21:8037 (1:400)

2) 2) Fabry diseaseFabry disease isis largelylargely undiagnosedundiagnosed amongstamongst ESRD ESRD patientspatients

USA Europe

21/ 8037 = 0,25 %

Thadhani et al. ( Kidney International 2002):retrospective study

37 / 132.687 = 0,027 % 73 / 233.552 = 0,030 %

Clinical strategy

1

Screening strategy

10

Spada, Pagliardini ( December 2003):mass screening

Europe

--2940V269M< 5 %3.PS

--2544G325S< 5 %2.DE

ndnd6168G360E< 5 %13.MK

-CMP5471A143T< 5 %9.CG

-CMP5962A143T< 5 %11.SQ

-CAD4953E59K< 5 %7.MC

--3136g10214insT< 5 % 4.BM

Stroke at 40 yCAD at 42 y7882A143 T< 5 %16.TS

TIA CAD at 57 y7172D313Y< 5 %15.OI

-CMP6668A143T< 5 %14.PG

-CAD at 52 y5965G395A25 %12.SF

Stroke at 51 yCAD at 50 y5658Q279K< 5 %10.CC

Stroke at 50 y-5355A143T< 5 %8.PD

-CAD4852N228H< 5 %6.BM

-CMP3943R220X< 5 %5.CF

--2426I317T< 5 % 1.KJ

CVDCardiac dis.Age at ESRD(yr)Age at diagnosis(yr)Mutation% ααααGalA activity

NewbornNewborn screening screening forfor LSDsLSDs

Le malattie Le malattie lisosomialilisosomiali: una storia: una storiaPrime descrizioni clinichePrime descrizioni cliniche1882: 1882: Gaucher Gaucher ((MD MD ThesisThesis, , Faculté Faculté de Médicine, Parisde Médicine, Paris))1898: 1898: FabryFabry ((ArchArch DermatDermat SyphSyph)/)/Anderson Anderson ((Br Br J J DermatolDermatol))

Biochimica dei Biochimica dei lisosomilisosomi1955: de 1955: de Duve Duve ((BiochemBiochem JJ): ): scoperta dei scoperta dei lisosomi lisosomi (Premio Nobel)(Premio Nobel)1963: 1963: Hers Hers ((BiochemBiochem J)J): primo difetto enzimatico : primo difetto enzimatico lisosomiale lisosomiale descritto descritto

(deficit di maltasi acida nella M. di Pompe)(deficit di maltasi acida nella M. di Pompe)2006: 40 malattie 2006: 40 malattie lisosomiali lisosomiali definite definite biochimicamentebiochimicamente

Genetica LSD (1980Genetica LSD (1980--1990)1990)1985: Sorge 1985: Sorge et et al (al (Proc Natl AcadProc Natl Acad Sci USA) : Sci USA) : cloning cloning gene gene glucocerebrosidasiglucocerebrosidasi1986: 1986: Bishop et Bishop et al (al (Proc Natl Acad Proc Natl Acad Sci USASci USA): ): cloning cloning gene gene αααααααα--galgal--AA

Terapia LSD Terapia LSD 1984: trapianto di midollo in 1984: trapianto di midollo in Gaucher diseaseGaucher disease--BMT (BMT (RappeportRappeport, N, N EnglEngl J J MedMed))1991: terapia enzimatica1991: terapia enzimatica--ERT (ERT (BeutlerBeutler etet al, N al, N Engl Engl J J MedMed))2000: terapia di riduzione del substrato2000: terapia di riduzione del substrato--SRT (SRT (Cox et Cox et al, al, LancetLancet))1999: terapia di stimolazione enzimatica : EET1999: terapia di stimolazione enzimatica : EET--chaperon (chaperon (Fan Fan et et al, al, Nat MedNat Med))

ScreeningScreening--Prevenzione LSDPrevenzione LSD2006: Screening 2006: Screening neonataleneonatale LSD (LSD (Spada, Spada, Pagliardini et Pagliardini et al,al, AmAm J J Hum GenHum Gen))

αααα- galactosidase A activity on dried blood spot

αααα- galactosidase A activity on dried blood spot



GLA gene sequencingGLA gene sequencing

Newborn Newborn screening screening for Fabry diseasefor Fabry disease

-- Piemonte Piemonte RegionRegion, , ItalyItaly

-- 37.104 consecutive male 37.104 consecutive male newbornsnewborns

CutCut--off off levellevel: < 1.5 : < 1.5 nmolnmol/h/ml /h/ml (20% normal mean )

NormalNormal mean activitymean activity: :

7.7 7.7 ±± 3.1 3.1 nmolnmol/h/ml /h/ml bloodbloodScreening Screening

Definite Definite diagnosisdiagnosis

RESULTSRESULTS

12 12 infants were found posititive infants were found posititive at at second bloodsecond blood spot spot αααα- gal A determinationdetermination..

The The diagnosis diagnosis of of Fabry disease was then confirmed Fabry disease was then confirmed

Birth Birth prevalenceprevalence: :

12/ 37.10412/ 37.104

1/31001/3100

IVS5 +1G��T0.20.010

F113L0.20.011

R118C0.70.29

A143T0.60.28

N215S0.70.15

F113L0.30.06

A143T1.10.17

A143T0.80.412

A73V0.80.04

M51I0.60.03

E66G0.70.22

N215S0.80.01

αααα-gal A gene mutation

plasma αααα-gal A (6-19

nmol/h/ml)

blood spot αααα-gal A (> 1.9 nmol/h/ml)

Biochemical Biochemical and and molecular molecular data in 12 male data in 12 male newborns withnewborns with α α α α α α α α--gal A gal A deficiencydeficiency

AA disease largely misunderstood disease largely misunderstood in in medical medical communitycommunity

chronic nephropathychronic nephropathycerebrovascular diseasecerebrovascular diseasehypertrophic cardiomyopathyhypertrophic cardiomyopathy

2) A 2) A simplesimple, , lowlow--costcost, , rapid rapid and and efficient tool for prevention strategyefficient tool for prevention strategy

early diagnosisearly diagnosis

General population General population ((newbornsnewborns))

Optimal Optimal planning of ERT planning of ERT since pediatric agesince pediatric age

NewbornNewborn family family membersmembers

Start ERT Start ERT before before endend--stage stage organ diseaseorgan disease

1) 1) Definition Definition of the of the prevalence prevalence of the of the disorderdisorder

Newborn Newborn screening screening approachapproach Clinical diagnosisClinical diagnosis//retrospectve studiesretrospectve studies

1 : 30001 : 3000 1: 40.000 1: 40.000 -- 1: 100.0001: 100.000

Newborn Newborn screening screening for Fabry diseasefor Fabry disease

Prevalenza della malattia di Prevalenza della malattia di FabryFabryin popolazioni di pazienti a rischioin popolazioni di pazienti a rischio

Insufficienza renale = 0.25Insufficienza renale = 0.25--0.3 %0.3 %

Spada, 2002. J Spada, 2002. J Inher Metab DisInher Metab Dis

NakaoNakao, 2003. , 2003. Kidney IntKidney Int

CardiomiopatiaCardiomiopatia ipertrofica = 3ipertrofica = 3--4 %4 %

NakaoNakao, 1995. N , 1995. N Engl Engl J J MedMedSachdevSachdev, 2002. , 2002. CirculationCirculation

StrokeStroke = 5 %= 5 %

RolfsRolfs, 2005. , 2005. LancetLancet

GLA gene mutation = G 260 E (ex 5)

Fabry disease Fabry disease = a model of X= a model of X--linked disorderlinked disorder

Screening Screening neonatale neonatale di massadi massa

Sintomi Sintomi neonatali neonatali assentiassentiTerapia efficaceTerapia efficace

Sintomi Sintomi neonatali neonatali presentipresenti[< 2 [< 2 gggg] [ 2] [ 2--5 5 gggg] [5] [5--15 15 gggg]]Terapia efficaceTerapia efficace

Problemi: Problemi: diagnosi clinica/dimissione precocediagnosi clinica/dimissione precoce

Sintomi Sintomi neonatalineonataliassenti/presentiassenti/presenti

Terapia non (poco) efficaceTerapia non (poco) efficacePrognosi infaustaPrognosi infausta

PKUPKUipotiroidismoipotiroidismobiotinidasibiotinidasi

GaucherGaucher,, FabryFabry

Pompe, MPS IPompe, MPS I

tirosinemiatirosinemiaWilsonWilsonMCADMCAD

galattosemiagalattosemiaSAGSAG

leucinosileucinosi

fibrosi cisticafibrosi cistica

organico organico acidurieacidurie

difetti difetti ββββββββ--oxox--AGAG

Pediatria preventivaPediatria preventiva Pediatria eugeneticaPediatria eugenetica

Screening Screening neonatalineonatali: nuove frontiere: nuove frontiere

1)1) Malattie cerebrali con danno irreversibile Malattie cerebrali con danno irreversibile (entro il primo anno di vita):(entro il primo anno di vita):

ritardo mentaleritardo mentalesevera severa encefalopatiaencefalopatia

2) Malattie acute potenzialmente mortali 2) Malattie acute potenzialmente mortali ad esordio ad esordio neonataleneonatale

3) Malattie croniche con danno d’organo irreversibile3) Malattie croniche con danno d’organo irreversibile

FenilchetonuriaFenilchetonuriaIpotiroidismoIpotiroidismoDifDif.. biotinidasibiotinidasi

S. S. adrenoadreno--genitale:genitale: disidratazionedisidratazioneGalattosemiaGalattosemia:: epatopatia epatopatia acutaacuta

M. di M. di GaucherGaucher: anemia,: anemia,piastrinopeniapiastrinopenia, malattia scheletrica, malattia scheletricaM. di M. di FabryFabry:: insuffinsuff. renale, ictus, infarto. renale, ictus, infartoGlicogenosi Glicogenosi II:II: cardiomiopatiacardiomiopatia, miopatia, miopatiaMPS1:MPS1: encefalopatiaencefalopatia e malattia scheletricae malattia scheletrica

master spada 18 gen 08

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