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Marqueurs moléculairesMise à jour en oncologie thoraciqueIUCPQ 18 février 2011 10h15-10h40Christian Couture, pathologiste
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Le présentateur siège sur des comités aviseursde compagnies pharmaceutiques impliquées dans la thérapie ciblée du cancer du poumon:
• Eli-Lilly• Pfizer• Astra Zeneca
Déclaration de conflit d’intérêt potentiels pertinents
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1. Objectifs2. Introduction3. Histologie4. Immunohistochimie5. Marqueurs moléculaires6. Conclusion7. Post-test
Plan
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Nommer
1. Deux (2) nouvelles classes de moléculesdans la thérapie ciblée du cancer du poumon
2. Une (1) technique histologique utile pour préciser le type histologique d’un cancer du poumon.
3. Deux (2) techniques moléculaires utiles dans la thérapie ciblée du cancer du poumon
1. Objectifs
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2. IntroductionCA Cancer J Clin 2009;59:225-249
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2. Introduction
Carcinomenon à
petitescellules
%
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• Carcinome à petites cellules (20%)• Chimiothérapie ± Radiothérapie
• Carcinome non à petites cellules (80%)• Chirurgie si tumeur résécable / patient opérable• Chimiothérapie ± Radiothérapie autrement
2. Introduction
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• Carcinome à petites cellules (20%)• Chimiothérapie ± Radiothérapie
• Carcinome non à petites cellules (80%)• Chirurgie si tumeur résécable / patient opérable• Chimiothérapie ± Radiothérapie autrement
• Chimiothérapie individualisée selon l’histologie / Thérapie ciblée selon la biologie moléculaire ± Radiothérapie
2. Introduction
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Molécules Biologie Indication cliniqueErlotinib (Tarceva)Gefitinib (Iressa)
Inhibiteur EGFRAdénocarcinome
EGFR muté
Crizotinib Inhibiteur ALKAdénocarcinome
Fusion ALK
Bevacizumab (Avastin) Ac anti-VEGFCarcinome « non-épidermoïde »
(épidermoïde : hémorragie )
Pemetrexed (Alimta) Inhibiteur TSCarcinome « non-épidermoïde »
(plus efficace)
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2. Introduction
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Parallèlement au besoin grandissant d’information àobtenir des biopsies, les techniques de prélèvement génèrent des spécimens de plus en plus petits…
2. Introduction
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BiopsiesMédiastinoscopie
Carcinome nonà petites cellules
Taille
CytologieEBUS
Type histologiqueImmunohistochimie
Biologie moléculaire
Information
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1. Mise en cassettes 2. Imprégnation 3. Enrobage
7. Coloration 5. Coupe
8. Lame histologique
3. Histologie
6. Sections non colorées
4. Bloc de paraffine
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HE
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3. HistologieAllocation du tissu
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• Cytoplasme abondant
• Formation de glandes
• Production de mucine
3. Histologie
Adénocarcinome
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• Cytoplasme abondant
• Kératinisation *
• Ponts intercellulaires
Carcinome épidermoïde
3. Histologie
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• Cytoplasme abondant
• Kératinisation
• Ponts intercellulaires *
Carcinome épidermoïde
3. Histologie
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• Petites cellules
• Cytoplasme peu abondant
• Moulage nucléaire
• Noyau foncé
• Chromatine homogène
Carcinome à petites cellules
3. Histologie
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• Catégorie par défaut
• Absence de • Petites cellules• Ponts intercellulaires• Kératinisation• Glandes• Mucine
Carcinome à grandes cellules
3. Histologie
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4. Immunohistochimie
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4. Immunohistochimie
Avantages• Laboratoire de pathologie• Accessible• Faible coût
• Utilité1. Type histologique2. Origine d’une métastase3. Orienter le traitement4. Pronostic
• Schéma : tissu étalé sur lame• Antigène• Anticorps primaire• Anticorps secondaire• Enzyme (substrat incolore)• Révélation (produit chromogène)
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1. Mise en cassettes 2. Imprégnation 3. Enrobage
7. Coloration 5. Coupe
8. Lame histologique
4. Immunohistochimie
4. Bloc de paraffine
6. Sections non colorées
Immuno
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HE TTF-1 NapA p63 CK5/6
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CDX-2 CK20 ER MaGb RCC
4. ImmunohistochimieAllocation du tissu
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• Pas réalisable sur tous les spécimens– Nécessite du tissu en paraffine
Oui BiopsiesCulots de centrifugation (épanchement pleural, LBA)Rinçures de seringue (cytoponctions, dont EBUS)
Non Frottis de sécrétion bronchiqueFrottis de brossage bronchiquesFrottis d’expectorationsFrottis de cytoponctionsFrottis de liquide d’épanchement
• Nécessite une connaissance de l’immunophénotype des cellules natives normales ou réactionnelles mêlées aux cellules tumorales et qui peuvent induire en erreur.
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4. Immunohistochimie
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Mucicarmin TTF-1
HE CK7
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Adénocarcinome pulmonaire
4. Immunohistochimie
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CK5/6 CK7
p63 TTF-1
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Carcinome épidermoïde
4. Immunohistochimie
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HE CD56
TTF-1 CK5/6 25
4. ImmunohistochimieCarcinome à petites cellules
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4. ImmunohistochimieLarge Cell Carcinoma of the Lung: An Endangered Species?
Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2009
TMA de 101 carcinomes à grandes celluleso 82 carcinomes à grandes cellules « classiques »o 7 LCNECo 6 carcinomes lymphoepithelioma-likeo 3 carcinomes basaloïdeso 2 carcinomes à cellules claireso 1 carcinome avec phénotype rhabdoïde
31 anticorps monoclonauxReclassement des 82 LCC « classiques »
o 33% - adénocarcinome TTF1(+) CK7(+) CK19(+) p63(-)o 37% - épidermoïde 34BE12(+) p63(+) TM(+) CD44v6(+)o 20% - adénosquameux immunophénotype hybride AC/CE
Batterie de 7 anticorps utileso TTF-1, CK7, CK19, p63, 34BE12, TM, CD44v6o Moins de 10% de LCC résiduels après immunohistochimieo Plus de 90% reclassés AC, CE, AS.
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ER CK20 CK7
HE CDX-2 TTF-1
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4. ImmunohistochimieCancer du côlon métastatique au poumon
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HE ER TTF-1
HE CK7 CK20
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4. ImmunohistochimieCancer de l’endomètre métastatique au poumon
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4. ImmunohistochimieDouble marquage
Carcinome épidermoïdeCK5 p63
AdénocarcinomeNapsine A TTF-1
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5. Biologie moléculaire
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5. Biologie moléculaireMutations des adénocarcinomes pulmonaires
Nature 2008;455:1069-1075
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5. Biologie moléculaire
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5. Biologie moléculaire Mutations EGFR vs réponse au gefitinib
N Engl J Med 2009;361:947-957
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5. Biologie moléculaire Mutations EGFR vs réponse au gefitinib
N Engl J Med 2009;361:947-957
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5. Biologie moléculaire Mutations EGFR
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5. Biologie moléculaireDétection immunohistochimique du mutant EGFR L858R
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5. Biologie moléculaireDétection immunohistochimique du mutant EGFR E746-A750del
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5. Biologie moléculaireDétection immunohistochimique des mutants EGFR
Brevet et al. J Mol Diagn 2010;12:169-176Design• 2 anticorps dirigés EGFR mutants
• Substitution L858R exon 21• Délétion 15bp/5AA exon 19
• Score 0 à 3+• 218 adénocarcinomes avec statut moléculaire connu
• Substitution L858R exon 21 (n = 21)• Délétion 15bp/5AA exon 19 (n = 55)
Résultats• Substitution L858R exon 21
• Seuil1+ : sensibilité 95%; spécificité 99%• Seuil2+ : sensibilité 76%; spécificité 100%
• Délétion 15bp/5AA exon 19• Seuil1+ : sensibilité 85%; spécificité 99%• Seuil2+ : sensibilité 67%; spécificité 100%
Conclusions• Intégration possible à l’analyse routinière des adénocarcinomes pulmonaires
• Initiation précoce des TKI• Réduction du nombre d’analyses mutationnelles EGFR
38
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5. Biologie moléculaire Réarrangement ALK traité au crizotinib
N Engl J Med 2010;363:1693-1703
39
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5. Biologie moléculaire Démonstration des réarrangements ALK par FISH
N Engl J Med 2010;363:1693-1703
40
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41
5. Biologie moléculaire Démonstration des réarrangements ALK par IHC
N Engl J Med 2010;363:1693-1703
![Page 42: Marqueurs moléculaires - IUCPQ · 2017. 2. 15. · 31 anticorps monoclonaux Reclassement des 82 LCC « classiques » o 33% - adénocarcinome TTF1(+) CK7(+) CK19(+) p63(-) o 37% -](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c9/html5/thumbnails/42.jpg)
42
5. Biologie moléculaire Démonstration des réarrangements ALK par analyse mutationnelle / séquençage
N Engl J Med 2010;363:1693-1703
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5. Biologie moléculaire ALK (FISH vs immunohistochimie)
Clin Cancer Res. 2009;15:5216-5223
358 adénocarcinomes pulmonaires testés pour ALKo FISHo Immunohistochimie avec amplification tyramideo Immunohistochimie sans amplification tyramideo 3 carcinomes basaloïdeso 2 carcinomes à cellules claireso 1 carcinome avec phénotype rhabdoïde
20 cas positifs (5,6%)o 19/20 FISHo 16/20 Immunohistochimie avec amplification tyramideo 8 /20 Immunohistochimie sans amplification tyramide
Associations observéeso Jeune âge (p = 0,0002)o Non-fumeurs (p < 0,0001)o Stade clinique avancé (p = 0,0001)o Histologie solide + cellules en bague à chaton (p < 0,0001)o Aucune coexistence avec mutation EGFR
43
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5. Biologie moléculaire 1ère patiente traitée au crizotinib au Canada ; épanchement pleural 2007
Papanicolaou TTF-1
Mucicarmin ALK144
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HE TTF-1
Mucicarmin ALK145
5. Biologie moléculaire 1ère patiente traitée au crizotinib au Canada ; biopsie pleurale 2009
![Page 46: Marqueurs moléculaires - IUCPQ · 2017. 2. 15. · 31 anticorps monoclonaux Reclassement des 82 LCC « classiques » o 33% - adénocarcinome TTF1(+) CK7(+) CK19(+) p63(-) o 37% -](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c9/html5/thumbnails/46.jpg)
ALKIPlatines, RTX,TKI
2008 2009 201046
5. Biologie moléculaire 1ère patiente traitée au crizotinib au Canada ; réponse au traitement
![Page 47: Marqueurs moléculaires - IUCPQ · 2017. 2. 15. · 31 anticorps monoclonaux Reclassement des 82 LCC « classiques » o 33% - adénocarcinome TTF1(+) CK7(+) CK19(+) p63(-) o 37% -](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c9/html5/thumbnails/47.jpg)
1. Mise en cassettes 2. Imprégnation 3. Enrobage
7. Coloration 5. Coupe
8. Lame histologique
ImmunoEGFRALK
6. Conclusion
4. Bloc de paraffine
6. Sections non colorées 47
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HE TTF-1 NapA p63 CK5/6 CDX-2 CK20 ER
EGFRPCR
ALKIHC
ALKFISH
ALKPCR
1. Rationalisationa. Série vs parallèleb. Double marquagec. Nouveaux marqueurs
2. Standardisationa. Automatisationb. Interprétationc. Contrôlesd. Rapports
5. Biologie moléculaireAllocation du tissu
48
MaGb RCC
EGFRL858R
EGFRdel19
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• Ère du traitement « one size fits all » révolue• Déterminants essentiels des soins
– Type histologique– Immunohistochimie– Biologie moléculaire
• Mutations EGFR• Réarrangements ALK• Autres sous peu (KRAS? ERCC1? HH?)
• Oncogènes mutés = cibles thérapeutiques• Pas de pathologiste, pas de thérapie ciblée
6.Conclusion
49
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![Page 51: Marqueurs moléculaires - IUCPQ · 2017. 2. 15. · 31 anticorps monoclonaux Reclassement des 82 LCC « classiques » o 33% - adénocarcinome TTF1(+) CK7(+) CK19(+) p63(-) o 37% -](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c9/html5/thumbnails/51.jpg)
1. Nommer deux (2) nouvelles classes de molécules dans la thérapie ciblée du cancer du poumon
– Inhibiteurs de l’EGFR
– Inhibiteurs de ALK
7. Post-test
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7. Post-test
1. Nommer deux (2) nouvelles classes de molécules dans la thérapie ciblée du cancer du poumon
– Inhibiteurs de l’EGFR
– Inhibiteurs de ALK
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![Page 53: Marqueurs moléculaires - IUCPQ · 2017. 2. 15. · 31 anticorps monoclonaux Reclassement des 82 LCC « classiques » o 33% - adénocarcinome TTF1(+) CK7(+) CK19(+) p63(-) o 37% -](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c9/html5/thumbnails/53.jpg)
7. Post-test
2. Nommer une (1) technique histologiqueutile pour préciser le type histologique d’un cancer du poumon
– Immunohistochimie
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![Page 54: Marqueurs moléculaires - IUCPQ · 2017. 2. 15. · 31 anticorps monoclonaux Reclassement des 82 LCC « classiques » o 33% - adénocarcinome TTF1(+) CK7(+) CK19(+) p63(-) o 37% -](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c9/html5/thumbnails/54.jpg)
7. Post-test
2. Nommer une (1) technique histologiqueutile pour préciser le type histologique d’un cancer du poumon
– Immunohistochimie
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![Page 55: Marqueurs moléculaires - IUCPQ · 2017. 2. 15. · 31 anticorps monoclonaux Reclassement des 82 LCC « classiques » o 33% - adénocarcinome TTF1(+) CK7(+) CK19(+) p63(-) o 37% -](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c9/html5/thumbnails/55.jpg)
7. Post-test
3. Nommer deux (2) techniques moléculaires utiles dans la thérapie ciblée du cancer du poumon
– Analyse mutationnelle / séquençage
– Hybridation in situ fluorescente (FISH)
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7. Post-test
3. Nommer deux (2) techniques moléculaires utiles dans la thérapie ciblée du cancer du poumon
– Analyse mutationnelle / séquençage
– Hybridation in situ fluorescente (FISH)
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