manuseamento das toxicidades no tratamento do cancro do...
TRANSCRIPT
Manuseamento das Toxicidades no Tratamento do
Cancro do Rim Metastizado
Maria Joaquina Maurício
Departamento de Oncologia
IPO - Porto
Outubro de 2015
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Carcinoma do rim – múltiplas opções terapêuticas
Objectivo do tratamento: Maximizar a eficácia e minimizar a toxicidade
Novos agentes ↔ significante toxicidade
� 50% dos AEs potencialmente fatais não são reportados
JCO,
� Desenhados para medir eficácia de uma intervenção.
� Pouco sensiveis para detectar toxicidades raras.
Ensaios clínicos
Niraula et al estudou as drogas
aprovadas nos ultimos 12 anos
e as toxicidades gr 3-4
� Drogas com alvos moleculares especificos (< tóxicas)
� Drogas com alvos menos especificos
� Quimioterapia
Indice terapêutico: Medida do beneficio terapêutic/medida da toxicidade.
IT é < na prática clinica do que o descrito nos ensaios clinicos.
PRISMA: Transparent reporting of systematic reviews and meta-analyses
Via VEGF
� Cicatrização de
feridas
� Homeostasia
vascular e dos
cardiomiócitos
� Neovascularização
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
� Neovascularização
dos tecidos
Novo tipo de efeitos
adversos,
alguns fatais (0,3%)
TKI VEGF
Metaanálise
4679 doentes
2856 - sorafenib
1388 – sunitinib
435 - pazopanib
(RR para um EAF > 2x > VEGF
TKI vs placebo)
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Eventos adversos fatais
(EAF*):
• Hemorragia
• ICC e EAM
• Trombose arterial
• Deiscencia de feridas
• HTA
• Insuficiência renalSchutz et al, JCO, 30, 8, Mar 2012
TKI vs placebo)
Bevacizumab – 33% de ↑de RR de EAF vs QTRanpura V et al. JAMA, 305,2011
*EAF – morte 2ária a um agente farmacológico
Eficácia
• Sensibilidade
Toxicidade
• Depende do metabolismo e • Sensibilidade intrínseca das células tumorais, dependente das propriedades moleculares do tumor e do microambiente tumoral
• Depende do metabolismo e clearence da droga e é influenciada pelas caractbiológicas do hospedeiro (PS; comorbilidades, enzimas metabolizadoras das drogas, função de orgão e medicações concorrentes)
Inibição do mm alvo pode ser responsável por ambos
Toxicidades comuns
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Fadiga
Náusea
Vómito
Diarreia
Mucosite
Mielossupressão
Sindrome
palmar/plantar
Toxicidades mais específicas
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Fadiga
70-100% dos dtes com cancro
Causa: multifactorial e interligadas
(2ária ao Cancro ou ao tx
Fisiopatologia:
� Desregulação da serotonina
� Alt musculares e no metabolismo do ATP
� Alt do eixo hipotámo/hipófise/ adrenal
� Alt do ritmo circadiano
� ↑ prod de citoquinasFactores de agravamento:
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
� ↑ prod de citoquinasFactores de agravamento:
• Anemia
• Caquexia
• Depressão
• Alt do sono
• Dor
• Insuf renal
• ICC
• Alt f. respiratória
• Mielossupressão
• Hipotiroidismo
• MiopatiaLarKin J et al, The Oncologists, 2010,15
Intervenções recomendadas:
Medidas gerais:
• Programas de reabilitação, massagem terapêutica, estimular a atividade física regular e
o exercício físico.
• Estratégias de conservação de energia
Fadiga
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Medidas farmacológicas:
• Tratamento de co-morbilidades (anemia)
• Administração de psicoestimulantes ( metilfenidato)
• Indutores do sono (se necessário)
• Se persistencia de fadiga gr 3/4 pode ser necess redução de dose ou suspensão tx
Imunossupressão e risco de Infecções Imp para os inibidores mTOR
Efeito sobre as cels T, B e dendríticas (linfopenia no dte com ca do rim)
Infecções bacterianas, fúngicas, víricas (pneumonia, aspergilose, candidíase, reactivação de
HBV) (27-37% qq grau)
Recomendação:
� Lavagem adequada de mãos
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
� Lavagem adequada de mãos
� Atc HBV e HCV antes do inicio de tratamento
� Serologias víricas hepatite antes de iniciar m-TOR
Se HBV positivo – tx antiretrovírico profiláctico –
amivudine, 300mg /d ,1-2 semanas antes. Niveis DNA HBV de 4-
8/4-8 semanas
Se reactivação HBV – suspender tx - entecavir ou
tenofovir (para suprimir rapidamente a viremia. Se reactivação
resolvida, poderá reiniciar com dose reduzida o mTOR inibidor.
�HCV- monitorizar niveis de RNA cada 4-8 semanas.
Di Lorenzo, Europ Urol,59, 2011
Toxicidade metabólica e endócrina
Hipotiroidismo
• Subclinico : > 85% (TSH
entre 4-10 µUI/ml)
Fisiopatologia:
H1 - Inibição da angiogénese das células
tiroideias (bloqueio do VEGFR→
regressão capilar)
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
• Clinico: 21% regressão capilar)
H2 - Inibição da proteína produtora do
protooncogene RET
H3 – Tiroidite induzida pelo fármaco
H4 - Inibição do uptake de iodina ou da
actividade peroxidase
H5 – Cinases inibidas pelos TKI regulam o
crescimento e função das celulas
neoplásicas N e tumorais
Schmidinger et al, Cancer,2010
Hipotiroidismo
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Recomendação: 1ºs 4 ciclos - Doseamento de TSH, D1 e D8 de cada ciclo de 6 semanas
Se N – D28 de 2/2 ciclos . Não justifica redução de dose de TKI.
O tx com levotiroxina não
influencia a SG dos dtes
• Hiperglicemia
• Hipertrigliceridemia
• Hipercolesterolemia
Toxicidade metabólica e endócrina
Diabetes Hipercolesterolémia Hipertrigliceridémia
Medidas Iniciais Medidas dietéticas
Modificação fatores de estilo de vida
Medidas
farmacológicas
iniciais
Metformina
(500-
1500mg/dia) ou
Estatinas
(atorvastatina, 10-80
mg/dia)
Tratamento da
hipercolesterolémia
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
iniciais 1500mg/dia) ou
Acarbose (150-
300 mg/d)
mg/dia)
Medidas
farmacológicas
subsequentes
+ sulfunilureas*
+ glitazonas
+ colestiramina Iniciar fibratos,
evitando o uso
concomitante com as
estatinas
Toxicidade
severa ou falha
das medidas
instituídas
Referenciar a um especialista em endocrinologia
Hb glicosilada < 6,5 (12/12 sem)
* c.i. na insuf renal
Avaliar de 6/6 sem
Agent * ReferenceNo. of Patients
Treated
Total
Incidence, %
Incidence of
Grade ≥3, %
Incidence of
HTA in the
Comparator
Group, %
Incidence of Hypertension in Clinical Trials of Vascular Endothelial Growth Factor Signaling Pathway
Inhibitors
Hipertensão
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Bevacizumab † Hurwitz, 2004 183 790 22 11 8
Pazopanib ‡Hutson, 2010 184 225 41 9 NA
Sorafenib ‡Escudier, 2007 153 902 17 4 2
Sunitinib ‡Motzer, 2007 185 735 24 8 1
VandetanibArnold, 2007 186 106 21 2 9
Adaptado de Abellof,2014
Hipertensão
Hipóteses:
•Lesão da angiogénese ⇒ ↓ densidade dos microvasos
•Disfunção endotelial ⇐ ↓ oxido nitrico e ↑ stress oxidativo
•Alt de fact neuro hormonais ou sistema R-A-A
The Lancet Oncology, vol, nº3, 2008 and
Schmidinger, JCO, 26, 32,2008
Toxicidade Cardiovascular
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
VEGF – função importante na manutenção de um miocárdio bem vascularizado e no
desenvolvimento de uma resposta neovascular à isquemia crónica
Toxicidade Cardiovascular
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
HIF 1 – mediador fisiológico da
resposta miocárdica à isquemia?
Sunitinib - ↓ FEV em 10 -13 %
isquemia – 3%
Pazopanib - ↑ int QT
Condições que identificam doentes de alto risco cardiovascular
• TA sistólica>180 e TA distólica>90 mmHg
• TA sistólica>160 e TA diastólica<70 mmHg
• Diabetes Mellitus
• Síndrome metabólico
• 3 factores de risco cardiovascular
• Doença cardiovascular ou renal
• Lesão subclínica em um ou mais órgãos alvo
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
• Lesão subclínica em um ou mais órgãos alvo
- Hipertrofia ventricular esquerda evidente no ECG ou por Ecocardiografia
- Ecodoppler carotídeo com alterações
- Aumento da creatinina sérica
- Diminuição da clearance da creatinina ou da eGFR
- Microalbuminúria ou proteinúria
Recomendação:
� Doentes com f. risco CV
FEV antes de cada ciclo nos 1ºs 4 ciclos e depois de 3/3 ciclos
� Doentes sem f .risco CV: 3/3 ciclos
O tratamento é sintomático:
• Náuseas ou vómitos: metoclopramida (10-20 mg/dia) e/ou ondansetrom (8-32 mg/dia)
• Diarreia: loperamida (2-16 mg/d)
Toxicidade gastrointestinal
Anorexia, náuseas, vómitos e diarreia –
frequentes, intensidade ligeira a moderada;
raramente ↔ suspensão do tratamento.
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
• Diarreia: loperamida (2-16 mg/d)
• Anorexia: megestrol (160-800 mg/dia)
• Medidas dietéticas: Evitar comida picante, ingestão de bebidas com lactose e fruta
(exepto maçãs verdes, cuja casca contém pectina)
Perfuração GI - rara mas com risco de
vida (bevacizumab). Suspensão do
tratamento
Lancet Oncology, 2009,10
Grau 1
Assintomática
Só achados radiográficos
Grau 2
Sintomática
Não interfere com
atividades diárias
Grau 3
Sintomática
Interfere com atividades
diárias
Indicado uso de oxigénio
Grau 4
Risco de vida
Indicado suporte
ventilatório
Não intervir Dependendo da severidade Interromper o everolimus Interromper o everolimus
Pneumonite Intersticial não infecciosaPneumonite Intersticial não infecciosa Everolimus e temsirolimus. Pode ser fatal.
Toxicidade respiratória
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Não intervir
Continuar o everolimus
Não alterar a dose
Dependendo da severidade
dos sintomas:
-considerar interromper ou
suspender o everolimus
-consultar um pneumologista
-excluir causas infeciosas
-considerar corticoterapia
-reiniciar o tratamento qdo
G≤1, e considerar re-escalar
dose
Se não recuperar a grau≤1,
descontinuar o everolimus
Interromper o everolimus
- consultar pneumologista
-excluir causa infeciosa
-Corticoterapia, se excluída
causa infeciosa
-Manter interrupção do
tratamento até recuperação
ao grau 1; pode ser
reiniciado após 2 semanas
com redução de dose (nível
1) se benefício clínico
evidente.
Interromper o everolimus
- consultar pneumologista
-excluir causa infeciosa
-Corticoterapia, se excluída
causa infeciosa
-Descontinuar o tratamento
permanentemente.
Tratamento:
•Agentes estimuladores da eritropioese:
•Epoetina-α - 40 000-120 000 UI/semanal;
•Darbopoietina-α - 300-500 µg/cada 3 semanas
Toxicidade hematológica:
Anemia - 79% dos dtes em sunitinib e 45-
92% dos dtes em inibidores mTOR.
Anemia gr 3-4 rara (temsirolimus - em 20%
dos dtes).
Resultante da inibição do c-KIT
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
•Darbopoietina-α - 300-500 µg/cada 3 semanas
(Hgb de 10-12 mg/dl)
•Suplementos de ferro:
* Ferro ev (gluconato de ferro 125 mg/cada
semana-8 semanas): sat transf <15%, ferritina
<40 ng/ml) ou (sat transferrina<20%; ferritina<
800ng/ml)
•Lactoferrina oral 200mg/d
Di Lorenzo, Europ Urol,59, 2011
Toxicidade hematológica:
Neutropenia - G3-4 , para o sunitinib (18%) (fase III) e 4%
no programa de acesso precoce.
Trombocitopenia 14-68%. Trombocitopenia grave – rara
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Trombocitopenia 14-68%. Trombocitopenia grave – rara
(< 10%)
Recomendação:
� Se anemia gr 3-4; neutropenia e trombocitopenia gr 2-4 → suspender tratamento
Após recuperação reiniciar tx com redução de dose.
� O uso profilático de G-CSF não está recomendado
� Suspensão de fármacos anti-agregantes e minimizar risco hemorrágico
Di Lorenzo, Europ Urolog, 59, 2011
Monitorizar o nível sérico
de TGO/TGP e Brr cada
4 sem
Se TGO ≤8xLSN
isoladamente
TGO> 3xLSN e
Brr T> 2xLSNTGO>8xLSN
Toxicidade hepáticaEfeito de classe dos TKI (sunitinib e pazopanib)
Recomendação: Anti-oxidantes N-acetilcisteína
(600mg/d)
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Manter o tratamento
Repetir semanalmente
até recuperação G1 ou
até valores de baseline
BrrD/BrrT>35%
Sim
Suspender tratamento
Não
Continuar tratamento
Suspender até
recuperação G1 ou até
valores de baseline
Reintroduzir, se
necessário, com redução
de dose
Suspender se
TGO>3xLSN
Toxicidade mucocutânea Resultantes da inibição do FLT3. Mais de 40% dos doentes
tratados com sorafenib e sunitinib
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Sindrome mão – pé é
o mais frequente.
Parestesias
Picadas
Queimadura
Dor
Medidas não farmacológicas Medidas farmacológicas
Síndrome
palmo-plantar
Manicure e pédicure antes do início do
tratamento e durante o tratamento
Uso de material apropriado na remoção
de calosidades (pedra pomus)
Usar calçado apropriado e luvas de
algodão
Aplicação de creme hidratante
Aplicação de creme com urea (Keratozane
30)
Corticóides não têm utilidade comprovada
Adiar o tratamento e ajustar dose se
Toxicidade mucocutânea
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Mucosite
algodão
Usar roupa adequada sem elásticos e
larga
Evitar mexer em água quente
Aplicar loções hidratantes sem álcool
após o banho
Medidas dietéticas
Adiar o tratamento e ajustar dose se
toxicidade G3-4
Lidocaína ou xilocaína gel oral
Nistatina oral
Analgesia que pode incluir opiáceos
Anti-fúngico se necessário
VEGFR TKI e bevacizumab
• ↑ do risco (3 x >) ET
• ↑ risco hemorrágico (7% hemorragia
cerebral fatal)
Eventos trombóticos (ET)ou hemorrágicos Alteração do balanço homeostático da cel
endotelial
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Recomendação:
� História clinica cuidadosa +EO
� Investigação precoce de sintomas
� Eventos gr 2-4 ↔ suspensão de tx , até ef gr 1
Choueiri et al, JCO, 28, 2010
Alto risco para Beva
Idosos e HTA ,Diabetes , anteced trombóticos
Aspirina não ↓ ET
Toxicidade renal
Proteinúria grave - 7-15% dos doentes em bevacizumab
Suspensão do tratamento com reinicio após recuperação.
(Ex : proteinúria nefrotica com TKI)
Desenvolvimento de insuficiencia renal (inibidores VEGF e mTOR)
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
(Ex : proteinúria nefrotica com TKI)
Recomendação:
Não esquecer o exame sumário de urina
Se toxicidade gr 3,4 – suspender tratamento
Grupos seleccionados de doentes
1ª linha 2ªlinha Notas
Doentes pré tratados TKI Everolimus
ou axitinib
> HTA se TKI 2ª linha
Doentes idosos Sorafenib Possivel aumento de
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Doentes idosos Sorafenib Possivel aumento de
eventos CV
Doentes Polimedicados Sorafenib Menos interacções
Doentes tratados pré cirurgia Sunitinib/sora
fenib*
Atraso de cicatrização da
ferida em 20,9% vs 2%
Doentes insuficientes renais** Sunitinib/
sorafenib
Cuidadosa monitorização
da função renal
Doentes hepáticos Evitar sunitinib ou pazopanib
Histologia Grupo de risco
Decisão tratamento / qualidade de vida
Beneficio Clinico
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Tx alvo prévio ou não
Objectivo do tx: ↓tumor, QOL
ECOG
Idade
Comorbilidades
Como interpretar a preferência do doente na
selecção do melhor tratamento?
Preferência do doente – estudo PISCES
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
JCO, 32, 2014
Embora não haja estudos com dados exaustivos de
toxicidades, a terapia alvo pode estar associada a um
Comentários
As terapias alvo representaram uma nova era na Oncologia
moderna, gerando novos desafios aos clínicos e novas
expectativas aos doentes, mas não são isentas de toxicidade.
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
toxicidades, a terapia alvo pode estar associada a um
aumento de risco de eventos fatais.
A abordagem dos efeitos adversos é da maior complexidade,
pelo que é necessária uma educação do médico e do doente
para uma monitorização activa e identificação precoce dos
mesmos. A intervenção precoce é importante para se
conseguir o maior beneficio clinico com a menor toxicidade.
O apoio de outras especialidades, especialmente quando há
comorbilidades é fundamental.
A gestão terapêutica centrada no doente
Decisão terapêutica
Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do
rim metastizado
Doente
Crescimento
tumoral Qualidade
de vida
Um ponto de equilibrio entre QOL e prolongamento de SG só será conseguido tendo
em consideração os riscos/beneficios individuais das terapias alvo!