manejo médico de las pacientes con mutación en palb2, atm ...€¦ · lg 68 94 br 84 67 3 73 90...
TRANSCRIPT
Manejo meacutedico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y CHEK2
Ana OsorioGemma Llort
TP53 PTENSTK11 CDH1
CHEK2 ATM
Adapted from Hollestelle et al 2010 Current Opinion in Genetics and Development 20 1-9
BRCA1 BRCA2
PALB2
1 Candidate gene approach
2 Genome-Wide Association Study (GWAS)
1995 1999 2006 201520162007 2017
1995
1999
2002
2006
2007
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 326 182-646 21x10-5 065
CHEK2 311 215-469 56x10-11 16
PALB2 469 227-968 69x10-6 068
Population-based (UK)(13087BCamp5488controls)
Truncating mutations
Decker et al J Med Genet 2017 Nov54(11)732-741Easton et al N Engl J Med 2015 Jun 4372(23)2243-57
Largest studies
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 278 222-362 242x10-19 094
CHEK2 231 181-285 175x10-20 116
PALB2 746 511-1119 431x10-38 08
Refered from hereditary cancer (US) (65057BCampExAc) Truncating mutations
Couch et al JAMA Oncol 2017 Sep 13(9)1190-1196
Largest studies
Gene Frequencies
ATM 15 _ 2 _ 2 _
CHEK2 None _ 05 _ _ None
PALB2 2 1 12 1 _ _
BCOC Spanish familiesTruncating mutations
Bonache et al J Cancer Res Clin Oncol 2018 192 BCVelazquez et al Breast 2019 160 BC
Tavera-Tapia et al BCRT 2017 392 BC amp 350 controlsGarciacutea et al BCRT 2009 95 BC
Brunet et al Clin Genet 2008 43 BCOsorio et al Int J Cancer 2004 456 BC amp 400 controls
Population-based (BCAC)(42671BCamp42164controls)
Missense mutations
Southey et al J Med Genet 2016 Dec53(12)800-811
Largest studies
Implications for treatment
Murai et al Cancer Res 2012 72(21)5588-99
Olaparib
Extended aproval for ovarian cancer regardlessof BRCA mutation status (FDA 2017)
Breakthrough Therapy for the monotherapy of BRCA12 or ATM mutated mCRPC (FDA 2016)
Implications for treatment
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
TP53 PTENSTK11 CDH1
CHEK2 ATM
Adapted from Hollestelle et al 2010 Current Opinion in Genetics and Development 20 1-9
BRCA1 BRCA2
PALB2
1 Candidate gene approach
2 Genome-Wide Association Study (GWAS)
1995 1999 2006 201520162007 2017
1995
1999
2002
2006
2007
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 326 182-646 21x10-5 065
CHEK2 311 215-469 56x10-11 16
PALB2 469 227-968 69x10-6 068
Population-based (UK)(13087BCamp5488controls)
Truncating mutations
Decker et al J Med Genet 2017 Nov54(11)732-741Easton et al N Engl J Med 2015 Jun 4372(23)2243-57
Largest studies
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 278 222-362 242x10-19 094
CHEK2 231 181-285 175x10-20 116
PALB2 746 511-1119 431x10-38 08
Refered from hereditary cancer (US) (65057BCampExAc) Truncating mutations
Couch et al JAMA Oncol 2017 Sep 13(9)1190-1196
Largest studies
Gene Frequencies
ATM 15 _ 2 _ 2 _
CHEK2 None _ 05 _ _ None
PALB2 2 1 12 1 _ _
BCOC Spanish familiesTruncating mutations
Bonache et al J Cancer Res Clin Oncol 2018 192 BCVelazquez et al Breast 2019 160 BC
Tavera-Tapia et al BCRT 2017 392 BC amp 350 controlsGarciacutea et al BCRT 2009 95 BC
Brunet et al Clin Genet 2008 43 BCOsorio et al Int J Cancer 2004 456 BC amp 400 controls
Population-based (BCAC)(42671BCamp42164controls)
Missense mutations
Southey et al J Med Genet 2016 Dec53(12)800-811
Largest studies
Implications for treatment
Murai et al Cancer Res 2012 72(21)5588-99
Olaparib
Extended aproval for ovarian cancer regardlessof BRCA mutation status (FDA 2017)
Breakthrough Therapy for the monotherapy of BRCA12 or ATM mutated mCRPC (FDA 2016)
Implications for treatment
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
1 Candidate gene approach
2 Genome-Wide Association Study (GWAS)
1995 1999 2006 201520162007 2017
1995
1999
2002
2006
2007
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 326 182-646 21x10-5 065
CHEK2 311 215-469 56x10-11 16
PALB2 469 227-968 69x10-6 068
Population-based (UK)(13087BCamp5488controls)
Truncating mutations
Decker et al J Med Genet 2017 Nov54(11)732-741Easton et al N Engl J Med 2015 Jun 4372(23)2243-57
Largest studies
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 278 222-362 242x10-19 094
CHEK2 231 181-285 175x10-20 116
PALB2 746 511-1119 431x10-38 08
Refered from hereditary cancer (US) (65057BCampExAc) Truncating mutations
Couch et al JAMA Oncol 2017 Sep 13(9)1190-1196
Largest studies
Gene Frequencies
ATM 15 _ 2 _ 2 _
CHEK2 None _ 05 _ _ None
PALB2 2 1 12 1 _ _
BCOC Spanish familiesTruncating mutations
Bonache et al J Cancer Res Clin Oncol 2018 192 BCVelazquez et al Breast 2019 160 BC
Tavera-Tapia et al BCRT 2017 392 BC amp 350 controlsGarciacutea et al BCRT 2009 95 BC
Brunet et al Clin Genet 2008 43 BCOsorio et al Int J Cancer 2004 456 BC amp 400 controls
Population-based (BCAC)(42671BCamp42164controls)
Missense mutations
Southey et al J Med Genet 2016 Dec53(12)800-811
Largest studies
Implications for treatment
Murai et al Cancer Res 2012 72(21)5588-99
Olaparib
Extended aproval for ovarian cancer regardlessof BRCA mutation status (FDA 2017)
Breakthrough Therapy for the monotherapy of BRCA12 or ATM mutated mCRPC (FDA 2016)
Implications for treatment
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
1995 1999 2006 201520162007 2017
1995
1999
2002
2006
2007
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 326 182-646 21x10-5 065
CHEK2 311 215-469 56x10-11 16
PALB2 469 227-968 69x10-6 068
Population-based (UK)(13087BCamp5488controls)
Truncating mutations
Decker et al J Med Genet 2017 Nov54(11)732-741Easton et al N Engl J Med 2015 Jun 4372(23)2243-57
Largest studies
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 278 222-362 242x10-19 094
CHEK2 231 181-285 175x10-20 116
PALB2 746 511-1119 431x10-38 08
Refered from hereditary cancer (US) (65057BCampExAc) Truncating mutations
Couch et al JAMA Oncol 2017 Sep 13(9)1190-1196
Largest studies
Gene Frequencies
ATM 15 _ 2 _ 2 _
CHEK2 None _ 05 _ _ None
PALB2 2 1 12 1 _ _
BCOC Spanish familiesTruncating mutations
Bonache et al J Cancer Res Clin Oncol 2018 192 BCVelazquez et al Breast 2019 160 BC
Tavera-Tapia et al BCRT 2017 392 BC amp 350 controlsGarciacutea et al BCRT 2009 95 BC
Brunet et al Clin Genet 2008 43 BCOsorio et al Int J Cancer 2004 456 BC amp 400 controls
Population-based (BCAC)(42671BCamp42164controls)
Missense mutations
Southey et al J Med Genet 2016 Dec53(12)800-811
Largest studies
Implications for treatment
Murai et al Cancer Res 2012 72(21)5588-99
Olaparib
Extended aproval for ovarian cancer regardlessof BRCA mutation status (FDA 2017)
Breakthrough Therapy for the monotherapy of BRCA12 or ATM mutated mCRPC (FDA 2016)
Implications for treatment
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 326 182-646 21x10-5 065
CHEK2 311 215-469 56x10-11 16
PALB2 469 227-968 69x10-6 068
Population-based (UK)(13087BCamp5488controls)
Truncating mutations
Decker et al J Med Genet 2017 Nov54(11)732-741Easton et al N Engl J Med 2015 Jun 4372(23)2243-57
Largest studies
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 278 222-362 242x10-19 094
CHEK2 231 181-285 175x10-20 116
PALB2 746 511-1119 431x10-38 08
Refered from hereditary cancer (US) (65057BCampExAc) Truncating mutations
Couch et al JAMA Oncol 2017 Sep 13(9)1190-1196
Largest studies
Gene Frequencies
ATM 15 _ 2 _ 2 _
CHEK2 None _ 05 _ _ None
PALB2 2 1 12 1 _ _
BCOC Spanish familiesTruncating mutations
Bonache et al J Cancer Res Clin Oncol 2018 192 BCVelazquez et al Breast 2019 160 BC
Tavera-Tapia et al BCRT 2017 392 BC amp 350 controlsGarciacutea et al BCRT 2009 95 BC
Brunet et al Clin Genet 2008 43 BCOsorio et al Int J Cancer 2004 456 BC amp 400 controls
Population-based (BCAC)(42671BCamp42164controls)
Missense mutations
Southey et al J Med Genet 2016 Dec53(12)800-811
Largest studies
Implications for treatment
Murai et al Cancer Res 2012 72(21)5588-99
Olaparib
Extended aproval for ovarian cancer regardlessof BRCA mutation status (FDA 2017)
Breakthrough Therapy for the monotherapy of BRCA12 or ATM mutated mCRPC (FDA 2016)
Implications for treatment
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Gene Risk 95CI P-value Frequency
ATM 278 222-362 242x10-19 094
CHEK2 231 181-285 175x10-20 116
PALB2 746 511-1119 431x10-38 08
Refered from hereditary cancer (US) (65057BCampExAc) Truncating mutations
Couch et al JAMA Oncol 2017 Sep 13(9)1190-1196
Largest studies
Gene Frequencies
ATM 15 _ 2 _ 2 _
CHEK2 None _ 05 _ _ None
PALB2 2 1 12 1 _ _
BCOC Spanish familiesTruncating mutations
Bonache et al J Cancer Res Clin Oncol 2018 192 BCVelazquez et al Breast 2019 160 BC
Tavera-Tapia et al BCRT 2017 392 BC amp 350 controlsGarciacutea et al BCRT 2009 95 BC
Brunet et al Clin Genet 2008 43 BCOsorio et al Int J Cancer 2004 456 BC amp 400 controls
Population-based (BCAC)(42671BCamp42164controls)
Missense mutations
Southey et al J Med Genet 2016 Dec53(12)800-811
Largest studies
Implications for treatment
Murai et al Cancer Res 2012 72(21)5588-99
Olaparib
Extended aproval for ovarian cancer regardlessof BRCA mutation status (FDA 2017)
Breakthrough Therapy for the monotherapy of BRCA12 or ATM mutated mCRPC (FDA 2016)
Implications for treatment
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Gene Frequencies
ATM 15 _ 2 _ 2 _
CHEK2 None _ 05 _ _ None
PALB2 2 1 12 1 _ _
BCOC Spanish familiesTruncating mutations
Bonache et al J Cancer Res Clin Oncol 2018 192 BCVelazquez et al Breast 2019 160 BC
Tavera-Tapia et al BCRT 2017 392 BC amp 350 controlsGarciacutea et al BCRT 2009 95 BC
Brunet et al Clin Genet 2008 43 BCOsorio et al Int J Cancer 2004 456 BC amp 400 controls
Population-based (BCAC)(42671BCamp42164controls)
Missense mutations
Southey et al J Med Genet 2016 Dec53(12)800-811
Largest studies
Implications for treatment
Murai et al Cancer Res 2012 72(21)5588-99
Olaparib
Extended aproval for ovarian cancer regardlessof BRCA mutation status (FDA 2017)
Breakthrough Therapy for the monotherapy of BRCA12 or ATM mutated mCRPC (FDA 2016)
Implications for treatment
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Population-based (BCAC)(42671BCamp42164controls)
Missense mutations
Southey et al J Med Genet 2016 Dec53(12)800-811
Largest studies
Implications for treatment
Murai et al Cancer Res 2012 72(21)5588-99
Olaparib
Extended aproval for ovarian cancer regardlessof BRCA mutation status (FDA 2017)
Breakthrough Therapy for the monotherapy of BRCA12 or ATM mutated mCRPC (FDA 2016)
Implications for treatment
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Implications for treatment
Murai et al Cancer Res 2012 72(21)5588-99
Olaparib
Extended aproval for ovarian cancer regardlessof BRCA mutation status (FDA 2017)
Breakthrough Therapy for the monotherapy of BRCA12 or ATM mutated mCRPC (FDA 2016)
Implications for treatment
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
CLASIFICACION DEL RIESGO DE CANCER DE MAMA
RIESGO RR RA a 80 antildeos 10 y risk
POBLACIONAL lt2 lt 17 lt3
MODERADO 2-4 ge 17- lt30 ge3-lt8
ALTO gt4 ge 30 ge8
NICE guidelines2013
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
c7271TgtG ATM (pV2424G lifetime 60 Tavtigian SV2009)
GENES DE RIESGO MODERADO CANCER DE MAMA
RR RA a 80 antildeos
RM 2-4 ge 17- lt30
RA gt4 ge 30
NICE guidelines2013
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
GENES DE RIESGO MODERADO
bull Mut en genes penetrancia moderada en el 2-5 de los individuos que realizan un estudio geneacutetico de paneles
bull No se conocen factores predictivos para genes de riesgo moderado
bull Algunas de las mutaciones en estos genes son potencialmente accionables
bull El manejo cliacutenico es incierto
bull RR ~2-4
bull No podemos extrapolar las guiacuteas cliacutenicas de los genes de AR
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Tasa deteccioacuten mutaciones BRCAX
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Buys 2017 35409 4(46 BRCA+)
05 35
Thompson2016
C_C20001997
Casos 4Controles17(46 BRCA+)
Casos 04Controles 0
Casos 26Controles 11
Couch 2017 C_C4161126911
62(4 en BRCA)
36 CHEK2ATM i PALB2
Desmond 2015 1046 38 03 25
Tung2015 1781 44 01 35
CM DE ALTO RIESGO
AUTOR n BRCAX ALTA PENETRANCIA MODERADA PENETRANCIA
Couch 2015 1824 CMTN 37(112 BRCA+)
01 36
Tung 2016 488 4(6 BRCA+)
03 37
CM NOSELECCIONADO
Los estudios reportan consistentemente una prevalencia de mutacionesen genes BRCAX asociados a CM de aproximadamente un 4 con un 1 adicional en otros genes de susceptibilidad (si excluimos MYH Heteroz)
La prevalencia de mutaciones en genes BRCAX parece relativamente constante independientemente de la poblacioacuten estudiada
Ausencia de factores predictivos de mutaciones en los genes BRCAX
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
bull PALB2 087
bull ATM 106
bull CHEK2 173
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PREVALENCIA DE MUTACIONES DE LOS GENES PALB2 ATM Y CHEK2
Couch et al JAMA Oncol 2017Buys et al Cancer 2017
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
VALIDEZ CLINICA DE LOS GENES PALB2 CHEK2 Y ATM
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
bull v
La historia familiar puede modificar el riesgo
Cybulski 2011 Marabelli 2016 Weischer 2008 Antoniou 2014
GEN RR RIESGO CM SIN Hordf FAM RIESGO CM CON Hordf FAM
ATM 2-3 33 (24-40) NA
CHEK2 2-3 20 (18-22) 44
PALB2 3-7 33 (25-44) 58 (50-66)
VariantesQue se asocianA riesgos diferentes
LFR
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Lee Genet Med 2016
Hordf fam ATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre y hermana sanasATM 25PALB2 44CHEK2 25
Madre CM 40ATM 44PALB2 65CHEK2 45
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
Tung 2017
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
CRIBADO GENES RIESGO MODERADO
PALB2 INICIAR ALS 30 A RMI+MXATM I CHEK2 INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
28
3 Familiares d 3r y 4r grado con Ca mama a gt 50 antildeos
Criterios propios independientemente hordf familiar
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
(p) DETECTAR MUTACION EN MUJERES CM lt 40 ANtildeOS
PA (P) BRCA (P) BRCAX Referencia
n=2733 CM le40 a 12 - Copson E 2018 (POSH)
N=141 CMlt40 222 18 42 Rummel SK2017
N=35000 CMlt40aCMlt40+CMTN
9313-18
4679-1322-29
436-7
Buys2017
AUSENCIA FC PREDICTIVOS
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
CM le 40 antildeos
CMTN le 60 antildeos
CM en varoacuten
1 CM Bilateral + 1 CM (uno lt 50 antildeos)
ge 3 FPG CM (al menos un CM en premenopaacuteusica)
2 CM lt 50 antildeos
CO epitelial invasivo NO mucinoso
En tm de bajo grado se individualizaraacute en funcioacuten de la edad historia familiar y posible beneficio a familiares
SEOM III Edicioacuten
CRITERIOS ESTUDIO GENETICO CMOH
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
RESULTADO ESTUDIO GENETICO PANELES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
ATM c3747-1GgtCr3747_3759del pArg1249Serfs9
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
iquest DEBEMOS OFRECER EL ESTUDIO GENETICO DIRECTO A FAMILIARES EN GENES DE RIESGO MODERADO
iquestCosegrega la mutacioacuten con la neoplasia
Estrategias apropiadas para la prevencioacuten y seguimiento
Cuidado Si historia familiar importante de CM genes de RM como ATM y CHEK2 pueden ser responsables de solo una parte del riesgo familiar
Mujeres de familias con mutacioacuten en ATM requeriraacuten cribado de CM independientemente de si son VP o VN
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A FAMILIARES DIRECTOS
RIESGO CM Gen mutadoHistoria Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
1 de pac amb CM son ATM05 de poblacion general son ATM
ATM VN ATM VP
COSEGREGA EN 3 CM
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
VP SANA
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
CRIBADO ATM
ATM INICIAR ALS 40 A RMI + MX
Tung 2017
ATM mut missensec7271TgtG tienen un 69 de riesgo de CM a 70 antildeos (OR 8 a 11)
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
ATM VN ATM VP
SEGUIMIENTO SEGUacuteN BOADICEA Y SEGUacuteN RESULTADO ESTUDIO GENETICO
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
VN SANA
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
ATM Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM y CA OVARIO
ATM y CA PANCREAS
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
$ Estudio C-C Casos (7768) seleccionados por CO con hordf fam CMCO Estudio C-C casos CO (1915) no seleccionados por edadHordf fam
$
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
7 genes OR ge5 BRCA1 BRCA2 BRIP1 MSH2 MSH6 RAD51C RAD51D
ATM OR ge2
SOBP
SOBP
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
ATM I PANCREAS
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
CANCER PANCREAS HEREDITARIO
bull Se estima que un 10 del CP tiene un componente hereditario
bull CPF es geneacuteticamente heterogeacuteneo
bull Los genes de susceptibilidad al CPF establecidos son
BRCA2 ATM PALB2 CDKN2A PRS11 STK11 MLH1 MSH2
bull Resultados de whole-genome sequencing de gt 600 individuos con CPF demuestra que el mas frec es BRCA2 (5-10 de CPF) seguido de ATM (en 2-3) Mutaciones en otros genes son menos frecuentes (le1) (Roberts NJ Cancer Disc 2016)
bull Estudio en CP Esporaacutedico (Shindo 2017) mutaciones en 39 de CP (33854)(en aprox la mitad de mutac que en CPF)
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
NO ESTA BIEN ESTABLECIDO EL RIESGO DE CP EN ATM Y PALB2
RR 10--13
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Estudio mas reciente C-C con n grande gt 3000 casos con CP (CL Mayo) y176241 controles d bases datos poblacionales
Se detectan mut en el 79 de pacientes CON Hordf fam vs 52 SIN Hordf Fam
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
ATM Y CANCER DE PANCREAS
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Prevalencia mutaciones en caacutencer de paacutencreas NO seleccionados2 estudios prospectivos
nPanel
Prevalencia mutaciones Tasa deteccioacuten
BRANDCancer2018
302 No seleccionados
32 genes 1ordm) ATM 332ordm) BRCA12 273ordm) CHEK2 16
97
LOWERYJNCI 2018
615No seleccionados
76 genes 1ordm) BRCA (8 57 B2 24 B1)2ordm) ATM 183ordm) CDKN2A 1
198(20 son Ajews)
PALB2 en lt1
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
Ohmoto A 2019
FPC
Hu et al 96 22 135 94 BRCA12 ATM MSH6
Yurgelun et al 289 24 97
Hu et al2018 3030 32 55 CDKN2A TP53 ATM BRCA12 MLH1
CPNO SELECC
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
DETECCION MUT39
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
33 BR 33
CDI GII RH+ Her2-
63 58 THY 50ATM VP
3
35 23
62PANCREAS 62
68OV
64 48
2
68LG 68
94 BR 84
67
3
9073 CCR 73
76
50CA 50
LG
LGd94BR 60
d83BR 71
BR 52CDI GII RH(+)
ATM VP
ATM VP
ATM VP
ATM PA
28
iquest DEBEMOS RECOMENDAR CRIBADO CANCER DE PANCREAS A LOS PORTADORES DE MUTACION EN ATM
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquest A QUIEN
International Symposium of Inherited diseases of the Pancreas (2007)1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA1 BRCA2 o CDKN2A con un FPGFSG con CP3-ge 3 fam con CP (FPG FSG o FTG)4-2 fam con CP (al menos 1 FPG)
CAPS (2013) International Cancer of the Pancreas Screening Consortium1- SPJ o Pancreatitis hereditaria2-BRCA12 MMR ATM PALB2 CDKN2A con un FPG con CP3-2 FDR
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
SEGUIMIENTO CA PANCREASiquestCOMO
No protocolos establecidos No duracioacuten seguimiento Edad inicio fin cribado
EcoendoscopiaRMI pancreaacutetica
Cada 1-3 antildeosA partir 50 a (o 10 antildeos antes dx )
Canto 2018 (Baltimore)
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
MANEJO DE LOS HALLAZGOS
Si normal control anualSi nodulo o dilatacioacuten CP c6-12 mesesSi quistes grandes gt 3cm o sospechosos o raacutepido crecimiento c3-6 mesesSi estabilidad anualLesion sospechosa masa soacutelida gt 5 mm confirmada por otra teacutecnica yEn nuevo control yo aumento de tamantildeo
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
SEGUIMIENTO CA PANCREASEFICACIA
RESULTS
Sixteen studies on pancreatic cancer screening were included Five studies included control
groups nine were observational studies without control groups and the other two studies
investigated the worry associated with pancreatic cancer risk We found that pancreatic
cancer screening resulted in a high curative resection rate (60 vs 25 P = 0011) longer
median survival time (145 mo vs 4 mo P lt 0001) and higher 3-year survival rate (20 vs
150 P = 0624) We also found that familial HRIs had a higher diagnostic rate
of pancreatic tumors than controls (34 vs 72 P lt 0001) In patients who underwent
regular physical examinations more stage I pancreatic cancers were observed (19 vs 26
P = 0001) In addition endoscopic ultrasonography which was the main means of detection
diagnosed 643 of pancreatic cancers In comparison endoscopic retrograde cannulation of
the pancreas magnetic resonance imaging and computed tomography diagnosed 286
429 and 214 respectively For mass lesions instant surgery was recommended because
of the beneficial effects of post-operative chemotherapy However in patients with intraductal
papillary mucinous neoplasms we did not find a significant difference in outcome between
surgery and follow-up without treatment Moreover pancreatic cancer screening in familial
HRIs had a greater perceived risk of pancreatic cancer (P lt 00001) higher levels of anxiety
regarding pancreatic cancer (P lt 00001) and increased economic burden
CONCLUSION
Pancreatic cancer screening in familial HRIs is associated with a higher detection rate and
longer survival although screening may influence psychological function and increase the
economic burden
Grupo Screening Mayor tasa reseccioacuten Curativa 60 vs 25Mayor Superv 3 a
Mayor tasa dx CP en el grupo FPC que controles (34 vs 7)
Meacutetodo mas sensible Ecoendoscopia
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
CP maacutes frec en indiv de alto riesgo si Edad gt 60 aDilatacioacuten conducto pancreaacutetico Muacuteltiples quistes gt 3 cm
71 de CP detectados durante el seguimiento son resecables TNM estadio III La Supervivencia a 3 antildeos maacutes alta del 57 vs 89 seguacuten datos del NCI
Son necesarios mas estudios multiceacutentricos y prospectivos que evaluacuteen los potencialesBeneficios del cribado del CP
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
RIESGO DE CMC
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
RDT ady en CM lt 40 antildeos incre-menta el riesgo de CMC(efecto de la radiacion dispersa en la mama contralateral Se observa ya a los5 antildeos de la RDT
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
RIESGO DE CMC
El riesgo de CMC en ATM no estaacute significativamente aumentado en un estudio pero en otro si que sugiere un mayor riesgo No se deberiacutea contraindicar un tto conservador en ATM
RIESGO DE RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
1-En poblacioacuten general2-En ATM
Sugiere un efecto diferencial de las variantes de ATM sobre el riesgo de CMC en pacientes que recibenradioterapia complementaria
bull algunas variantes truncantes no aumentan el riesgo
bull otras missense muy comunes y seleccionadas podriacutean tener un efecto protector
bull Mut missense poco frec con peacuterdida de funcioacuten podriacutean podriacutean aumentar el riesgo de CMC (OR 33)dependiendo de la dosis de radioterapia complementaria administrada
ATM Y RIESGO RADIOSENSIBILIDAD
Meta-anagravelisi de 5 estudis RDT No contraindicada en ATM
Insuficiente evidencia para contraindicar la radioterapia en mujeres portadorasde mutacioacuten en el gen ATM en HETEROCIGOSIS
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM EN ATM
iquestRECOMENDARIAS MASTECTOMIA REDUCTORA DE RIESGO EN LA MAMA CONTRALATERAL
Tenemos datos limitados del riesgo de CMC en GENES DE RIESGO MODERADO
bull BRCA12 +
bull Antecedentes de Radioterapia Mantle
bull Se puede discutir de forma individual en portadoras de mutacioacuten en los genes CHEK2ATM PALB2 PTEN P53 CDH1
Wright 2017 Consensus Statement (Canada)
Mastectomiacutea Profilaacutectica mama contralateraliquestCUANDO
CONCLUSIONES ATM
Mamografiacutea + RMI a partir 40 a (o 5-10 antildeos antes del dx mas joven )
No evidencia para contraindicar un tratamiento conservador en ATM
ATM Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
ATM Y CANCER DE OVARIO ATM y OR CO ~ 225-24 No SOBP
ATM Y CANCER DE PANCREAS Riesgos no bien definidos Cribado CP
en portadores ATM con FPGFSG con CP
Mastectomiacutea profilaacutectica No hay datos del posible beneficio en ATM
PALB2
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP RCp
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
PALB2 c2749-_3350+del
RIESGOS ASOCIADOS PALB2
bull PALB2 Y RIESGO DE CM
bull OTROS RIESGOS
CANCER PANCREAS
CANCER OVARIO
14
35
Fc modificadores del riesgobull Historia Familiar 33 (95 CI 25-44) en muj SIN
HISTORIA FAM 58 (95 CI 50-66) en muj con 2 o mas FDR A 50a
bull Estilo de vidabull Factores hormonalesbull Antildeo nacimiento
bull Tumores alto grado y Ki67 alto
bull Variante 1259delT fenotipo tumoral agresivo
bull PALB2 Riesgo similar para CMTN y RE ATM y CHEK2 asociacioacuten con RE+ (Decker 2017)
bull PALB2 Y RH 74 RE+ y 25 TN (Antoniou 2014)
Antoniou 2014Decker 2017Shimmelis 2018
PALB2 Y RIESGO DE CMTN
bull 10901 TN10901 CMTN145 MUT PA4-6 NO-BRCA1-16 PALB2
bull BRCA12
bull BARD1
bull PALB2
bull RAD51D
bull BRIP1
bull RAD51C
bull TP53
MUTACIONES EN ATM CHEK2 NBN Y RA50 no se asocian con riesgos Relevantes de CMTN
8 GENES ASOCIADOS CON CMTN
Shimelis et al 2018Buys et al 2017
AR OR gt5 CMTNLFR gt 20 CMTN
RM OR gt2 CMTN
Absolute risk de CMTN a poblacioacute general 119
BRCA1 18 LFR
PALB2 10 LFR
RAD51D
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
+31a
RIESGO DE CM PARA SUS FAMILIARES
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
Ca Intraductal
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT1ccN0AP
+
30 TES 23
Tm Germinal Mixto
WT
WT
RIESGO MODERADO CM
PALB2 Y RIESGOS DE OTRAS NEOPLASIAS
CANCER DE MAMA EN VARONES Varios estudios sugieren un mayor riesgoDe CM en varones con OR de 6-8 poco significativos
CANCER DE PANCREAS Asociacioacuten Riesgo elevado no cuantificado
CANCER DE OVARIO Alguacuten estudio sugiere una asociacioacuten con mayor riesgo de CO sin embargo no hay suficiente evidencia para considerar la SOBP
Asociaciones pendientes de confirmar
Antoniou2014Norquist 2016Hu 2018Brand 2018Ohmoto 2019
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
bull Perdida de funcioacuten de PALB2 se asocia con letalidad sinteacutetica con Radiacion IPARPs y platinos
Implicaciones tratamiento sisteacutemico
bull Inclusion Criteria
bull Patients must have histologically confirmed invasive breast cancer with stage IV disease
either biopsy proven or with unequivocal evidence of metastatic disease by physical
examination or radiological study
bull Documented germline (Cohort 1) or somatic mutation or homozygous deletion (Cohort 2)
in one of the DNA repair genes listed below that is deleterious or suspected to be
deleterious and no germline BRCA1 or BRCA2 mutation The mutation may be identified
through any CLIA approved NGS panel
bull ATM ATR BARD1 BRIP1 (FANCJ) CHEK2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
FANCF FANCM MRE11A NBN PALB2 RAD50 RAD51C RAD51D plus other
HR-related genes at the discretion of Dr Tung with the key study collaborators (see
details below in italics) (Cohorts 1 or 2)
bull --- OR
bull Documented somatic mutation (deleterious or suspected deleterious) in BRCA1 or
BRCA2 through any CLIA approved lab only if in addition to the lack of a germline
BRCA12 mutation is demonstrated through a CLIA approved lab Patients with
germline mutations in BRCA12 are NOT eligible for this study (Cohort 2 only)
A Phase 2 Study of Olaparib Monotherapy in Metastatic Breast Cancer Patients With Germline or Somatic Mutations in DNA Repair Genes (Olaparib Expanded)
Actual Study Start Date April 1 2018
Estimated Primary Completion Date January 30 2020
Nadine TungClinicalTrialsgov Identifier NCT03344965
Adapting Treatment to the Tumor Molecular Alterations for Patients With Advanced
Solid Tumors My Own Specific Treatment
NCT02029001Centre Leon Berard30 August 2018
Full Title of Study ldquoA Two-period Multicenter Randomized Open-label Phase II Study Evaluating the Clinical Benefit of a Maintenance
Treatment Targeting Tumor Molecular Alterations in Patients With Progressive Locally-advanced or Metastatic Solid Tumorsrdquo
interventions
bull Drug Nilotinib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of ABL1 KIT PDGFRA PDGFRB DDR1 DDR2 CSF1R or amplificationtranslocation of the
genes andor of the ligands
bull Drug Everolimus (10 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplification of the PIK3CA PIK3R1 AKT1 AKT2 mTOR RICTOR RAPTOR genes or
with TSC1 TSC2 or PTEN loss (defined as complete loss of both gene copies OR loss of one copy + mutation on the other copy or loss
of one copy + loss of expression using immunohistochemistry)
bull Drug Sorafenib (400 mg BID)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDFGRB FLT3 BRAF (other than V600 mutations) CRAF HRAS KRAS or
RET or amplificationtranslocation of the genes andor of the ligands
bull Drug Lapatinib (1500 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations or amplifications of HER2
bull Drug Pazopanib (800 mg QD)
‒ Patients whose tumor harbors mutations of VEGFR1-3 PDGFRA PDGFRB or KIT or amplification translocation of the genes andor of
the ligands
bull Drug Olaparib (300 mg BID)
‒ Mutation BRCA12 (somatic and germline) or BRCA like and mutations of HDR pathway genes (RAD51 family gene PALB2
ATM etchellip) except in prostate or stomach except for patients eligible to Olaparibrsquos available labels in France
bull Combination Product Durvalumab + Tremelimumab
‒ Any molecular types of tumor (which are known to be immunogenic or with high mutation load) except lung urothelial and head and
neck or CNS tumors or patients who fulfill conditions to receive any other MTT of the MOST Plus study
CASOS CLINICOS GEN ATM PALB2 Y CHEK2
ESQUEMA
1 RIESGOS ASOCIADOS
2 RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO A PORTADORES DE MUTACION RIESGO CM Gen mutado
Historia Familiar Boadicea
RIESGO OTRAS NEOPLASIAS
3 iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
4 iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
F-2899-17123823
d62
CCR 62Ca Ciego multiples M1
d82
Parkinson
89
d55
BR 33PAN 54
25
BR 24CDI GII RH(+) HER2(-) KI 67 70cT2cN0AP
+
30
TES 23Tm Germinal Mixto
WT
QT PRIMARIA iquestMASTECTOMIA PROFILAgraveCTICA MAMA CONTRALATERAL
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO LOCAL DEL CM
RIESGO 5 A CMC REFERENCIA
BRCA1 13-23 Kuchenbaecker JAMA 2017
CHEK2 12 Weischer JCO 2012
PALB2 10 Cybulski Lancet Oncol 2015
NO MUT 3 (05antildeo)
RIESGOS CANCER DE MAMA CONTRALATERAL
Necesarios maacutes estudios en genes de RM prospectivos y con mayor n
Mayor prevalencia de mutaciones en CHEK2 PALB2 Y TP53 en CM BILATERAL (Hauke 2018 y Couch)
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Insuficiente evidencia para recomendarIndividualizarDiscutir con la pacientes los beneficios potenciales considerando
Historia familiarGen mutado (PALB2 CHEK2 gt ATM)Edad de la pacientePronoacutestico de la primera neoplasiaPreferencias de la pacientePosible impacto del tratamiento adyuvante en reducir riesgo CMC
iquestBENEFICIO
iquestCUANDO
iquestAL DIAGNOSTICO CM EVITAR RDT DIFERIDA
MASTECTOMIA PROFILACTICA MAMA CONTRALATERAL
Datos limitados en ATM PALB2 NI CHEK2
Bordf en S solo aparente en 2ordf deacutecada FUEstudios prospectivos 2
583 BRCA FU 114 antildeos
RRM 42
CRIBADO58
CMC 4 (2) 64 (19)
MORTALITYPersons-years ofobservation
961000 2161000
HR 049 (95CI 029-082)
Beneficio en supervivencia en
CM lt 40 aG12No TNNo QT adyuv
bull Pacientes BRCA supervivencia similar a No portadoras
bull Discreto beneficio de la supervivencia en BRCA que NO hacen la mastectomiacutea
bilateral inmediata (hipoacutetesis compromiso inmunidad erradicacioacuten M1)
bull RRM en un segundo tiempo probablemente no empeore el pronoacutestico
bull Seguimiento corto a 8 antildeos (Bordm a partir 2ordf deacutecada en estudio de Metcalfe)bull Solo 6 hacen RRM (riesgo CMC a 5 antildeos del 30 en BRCA)bull 54 BRCA presentan un CMC que se podriacutea haber prevenido con RRMbull Canadaacute (Metcalfe) RRM al diagnoacutestico del CM 80 optan por RRMbull Pronoacutestico 1ordf neoplasia
Estudio cohorte prospectivo de 2733 CMle40 antildeos 12 BRCA Pronoacutestico
RIESGO CMC
PATOLOGIA MASTECTOMIA BILATERAL Y ESTUDIO DEL GC (1) - MAMA ESQUERRA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(2) - MAMA DRETA BASE DEL MUGROacute BIOgravePSIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(3) - MAMA ESQUERRA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(4) - MAMA DRETA MASTECTOMIA - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
(5) - MAMA ESQUERRA TEIXIT RETROAREOLAR EXEgraveRESI - Sense evidegravencia de malignitat en el material rebut
RESPUESTA COMPLETAPATOLOGICAypT0ypN0
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
60 60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49
Tinat 2009Bougeard 2008
29 TP53
CRITERIOS CHOMPRET 2009
RESULTADO ESTUDIO GENETICO
CHEK2 c594-1GgtTr593_683del
pPhe199Valfs6
bull ASOCIACION CHEK2 Y SARCOMAS
Chek2 se describioacute inicilamente como un gen de SLFControversiaParece mas probable que sea un gen Modificador del riesgode caacutencer
FRECUENCIA MUTACIONES CHEK2
bull CHEK2 maacutes frecuente en Norte (Finlandia y Netherlands) y Este Europa
bull Estudio de Frecuencia mut 1100delC (BC AssociationConsortium C-C 44777 CM y 42997 controles)
Controles 05
CM no seleccionado 13
CM familiar 3
Alemania 14-23
Suecia 14-29
Rusia 27
US 11
Australia 068
AJews 068
Spain 0 (AOsorio et al 2004)
RIESGO DE CANCER DE MAMA1- En funcioacuten de la Mutacioacuten especiacutefica
1100delC (fund) LFR CM 25-30
pIle157Thr
pSer428Phe LFR CM 18
2- En funcioacuten de la Historia Familiar
1100delC OR de 27 (95CI 21-34) para casos no seleccionados y OR de 48 (95CI 33-72) en CM Familiar
Edad al dx relativamente joven 23 dx CM lt 50 a(Weischer 2012 Schmidth 2007)
RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO PORTADORAS MUTACION CHEK2
F-2915-18
38
SARC 37Liposarcoma AbdominalDesdiferenciado 10 cm
CHEK2 MUT
+
60
T
+
60
31
5
D60
Glioblastoma multiforme
D49
BR 49
d68
AVC
d49
UT
D83 D83
49CHEK2 MUT
Germana VP
GERMANA VN
bull Su padre es portador sano de la mutacioacuten en CHEK2
bull Otros riesgos de neoplasia en CHEK2
CANCER DE MAMA EN VARONES
CANCER COLORECTAL
CANCER DE PROSTATA
OTRAS NEOPLASIAS
estudi n MBC MUT PA Gens mutats observacions ESTUDIA TOTS MBC
PritzlaffBr Ca Res Treat2017(retros)Ambry
708 181 MES FREQ BRCA2 11CHEK2 4
7 PAC tenen mut PA en 2 gens(1 ATM BIAL 2 ATMBRCA21 BRCA2BRIP1 1 BRCA1CHEK2 1 BARD1PALB2 1 CHEK2PALB2)
No dif en historia fam de ca addicional y de MBC entre PA i NI
No dif en edats al dx entre PA i NI (64a)
CHEK2 edat mes jove al dx (54a)
SI
TungCancer 2015
22 318 1 B1 3 B2 1 PALB2 1 CHEK21 ATM
Vogel PostulaCa Res 2018Abst SBCS 2017
381 121 BRCA2 21CHEK2 17PALB2 4BRCA1 4ATM 2
Mes (P) de trobar mutSi hist fam de CM (peroNO es ES)
SI
BrownJCO 2017 (Abstr1532 ASCO 2017)
1358 (44 Hordf fam+)
152 (207) 108 BRCA 07 BRCA1102 BRCA2
44 noBRCA 2 CHEK21 PALB21 ATM
66 dels BRCA tenen Hordffam48 dels noBRCA tenen Hordf fam
SI
RizzoloBRCA Symposium2018
502 BRCA NI 5 noBRCA 11PALB206 ATM33 otros
Mes (P) de trobar mutSi hist personal de neoso fam drsquoaltres neos
selecc
CHEK2 AND MALE BCMeta-anaacutelisis de 26 estudios
Mol Diagn Ther 2018 Aug22(4)397-407 doi 101007s40291-018-0344-xAssociation Between CHEK21100delC and Breast Cancer A Systematic Review and Meta-AnalysisLiang M1 Zhang Y1 Sun C2 Rizeq FK3 Min M1 Shi T1 Sun Y45AbstractINTRODUCTIONThe association between the checkpoint kinase 21100delC (CHEK21100delC) and breast cancer has been extensively exploredOBJECTIVEIn light of the recent publication of studies on these specific findings particularly regarding male patients with breast cancer we performed an updated meta-analysis to investigate a more reliable estimateMETHODSThis meta-analysis included 26 published studies selected in a search of electronic databases up to January 2018 including 118735 breast cancer cases and 195807 controls Odds ratios (ORs) with 95 confidence intervals (CIs) were used to assess the association between 1100delC and breast cancerRESULTSMeta-analysis results suggested that 1100delC contributed to an increased breast cancer risk in overall populations (OR 289 95 CI 263-316) Subgroup analysis found ORs of 313 (95 CI 194-507) for male breast cancer 288 (95 CI 263-316) for female breast cancer 287 (95 CI 185-447) for early-onset breast cancer 292 (95 CI 265-322) for invasive breast cancer and 321 (95 CI 241-429) for familial breast cancer The sensitivity analysis suggested that results of this meta-analysis were generally robustCONCLUSIONCHEK21100delC is associated with an increased risk of both female and male breast cancer
OR MBC 313 (95CI 194-507)
ASOCIACIONES DE GEN Y RIESGO DE CM seguacuten estudio de Pritzlaff (n=708)
OR (95 CI)
BRCA2 139 (85-22-5)
PALB2 66 (17-211)
CHEK2 1100delC trunc 38 (21-68)
CHEK2 all 24 (14-39)
ATM 14 (03-51) p=06
LIMITACIONES ESTUDIO1) RETROSPECTIVO Sesgo de seleccioacuten o resultados aplicables a fam de AR2) Anaacutelisis limitado de segundas neos o de la historia familiar3) No disponibles estudios de segregacioacuten que podrian aclarar la asociacioacuten entre
MBC y las mutaciones PA detectades
ATM y MBC
ATM puede actuar como un GEN MODIFICADOR del riesgo en varones con CMATM no se asocia con un riesgo de CM Ver tabla de OR de 14
PALB2 y MBC
Mut en PALB2 en 1-2 de MBC Risc CM RR de 830 (95CI 077-885)p=008 (Antoniou NEJM 2014)
Son necesarios maacutes estudios para confirmar la asociacioacuten entre ATM y PALB2CON MBC y calcular los riesgos asociados
CHEK2 y MALE BC (MBC)
Asociacioacuten conflictiva (n pequentildea y estudio geneacutetico incompleto)
bull Estudios que si encuentran asociacioacuten entre 1100delC i risc MBC
Meijers-Heijboer H 2002 CHEK2 1100delC con un RR de MBC de 10
Wasielewski M2009 1100delC i MBC ( Dutch population)
Liang 2018 Meta-anagravelisis de 26 estudios OR 313
Pritzlaff 2017 OR 38 (21-68)
bull 8 Estudios que no confirman esta asociacioacuten
bull No estudios entre otras mut PA a CHEk2 y MBC
Concl CHEK2 puede incrementar modestamente el riesgo de CM en varones pero
es improbable que represente una fraccioacuten significativa de casos de MBC
Evidencia de RM de CCR limitada a 2 mutaciones fundadoras mas frec 1100delC y I157T en 2 meta-anaacutelisis
OR 188 (CI 129-273) (Ma X2014)
OR 211 (CI 141-316) (Xiang HP 2011)
Riesgo de CCR en individuos con hordf fam de CCRRR 225
(CI 20-253) (Johns LE2001)
La historia fam como potencial modificador del riesgo
No evidencia de que incremente el riesgo antes de los 50 antildeos
CHEK2 Y RIESGO DE CCR
Tung 2016 FCC a partir de los 40 antildeos
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
OR
198 (95CI 123-318) casos no seleccionados
339 (95CI 178-647) en casos Ca proacutestata familiar
Lifetime risk Ca proacutestata en CHEK2 1100delC 25-45
Estudio reciente sugiere peor supervivencia en CHEK2 y caproacutestata
Hale 2014 Weischer 2007 Seppala 2003 Cybulski 2004
CHEK2 Y CANCER DE PROSTATA
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
bull Estudi poblacional n=86975 individus
670 (08) CHEK2 1100delC +
CHEK2 Y RIESGO DE OTRAS NEOPLASIAS
CHEK2 1100delC se asocia con un incremento del riesgo de caacutencer del 15-82 ademaacutes del riesgo de CM
CHEK2 Y RIESGO DE CANCER DE PANCREAS
GEN RIESGO CA PANCREAS 95 CI
BRCA1 No effect up to OR 226 (126-406)
BRCA2 OR =35 (187-658)
ATM ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
PALB2 ELEVADO NO BIEN DEFINIDO
CDKN2A SIR 13-38
MMR No effect up to SIR 86 (47-157)
PRSS1 SIR 67 (8-80)
STK11 SIR 132
CHEK2 son necesarios mas estudios para clarificar el riesgo de CP
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
bull CHEK2 y TP53 pueden estar implicados en la respuesta al tratamiento sisteacutemico Mutaciones en estos genes se han asociado con resistencia a antraciclinas en CM (Knappskog S 2012)
bull Mayoriacutea de tumores en CHEK2 son luminales Beneficio potencial quimiprofilaxis
bull No parece que haya diferencias en la respuesta a radiosensibilidad HT o QT adyuvante
iquestDEBEMOS MODIFICAR EL TRATAMIENTO DEL CM EN PORTADORES DE MUTACION
Conclusions
Our analyses suggest that there are fundamental differences in breast tumors of CHEK2pI157T and c1100delC carriers The poor prognosis associated with c1100delC cannot be generalized to other CHEK2mutations
iquestDEBEMOS RECOMENDAR MASTECTOMIA PROFILACTICA
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2 PALB2 ATM y CHEK2 son genes bien establecidos de moderado-alto riesgo para caacutencer de
mama y su inclusioacuten en el diagnoacutestico geneacutetico estaacute justificada
Las diferentes mutaciones pueden estar asociadas con distintos riesgos (truncantes vsmissense) y el porcentaje de familias asociadas a mutaciones puede ser diferente entrepoblaciones
La historia familiar puede modificar el riesgo de caacutencer de mama en portadoras de mutacioacutenen los genes de riesgo moderado
La evidencia actual sugiere un mayor riesgo de caacutencer de mama contralateral en CHEK2 oPALB2 con un riesgo estimado a 5 antildeos del 12 y 10 respectivamente
Pueden estar asociados con riesgo para otros tumores pero no existen evidencias suficienteso los riesgos no estaacuten bien cuantificados (ovario paacutencreas mama en varoacutenhellip)
En familias con una carga importante de neoplasias de mama las mutaciones en ATM y CHEK2pueden ser responsables de soacutelo una parte del riesgo familiar Las mujeres de estas familiasque no sean portadoras de la mutacioacuten en ATM o CHEK2 requeriraacuten probablemente un cribadoindividualizado basaacutendose en la historia familiar
Actualmente no disponemos de evidencia para dar un tratamiento sisteacutemico diferente enpacientes con caacutencer de mama portadoras de mutacioacuten en estos genes En curso ensayoscliacutenicos con iPARP en caacutencer de mama en pacientes con mutacioacuten germinal o somaacutetica engenes asociados a la reparacioacuten del ADN
CONCLUSIONES
Mx+RMI RRM RRSO COLONOSCOPIA EUS + RMI PANCREAS
ATM Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Incremento potencial riesgo COInsuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
CHEK2 Inicio 40 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
40 antildeosCada 5 antildeos
Insuficiente evidencia
PALB2 Inicio 30 a Insuficiente evidenciaHordf familiar
Insuficiente evidenciaHordf familiar
Hordf familiar Clinical trial
individualizar seguacuten historia familiar
Adaptado de Tung 2016 NCCN 2018
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
La mastectomiacutea reductora de riesgo es poco probable que aumente la supervivencia enmujeres portadoras de mutacioacuten en genes de riesgo moderado Es una estrategia que sepuede discutir de forma individualizada en mujeres con historia familiar importante
No se recomienda la salpingoooforectomiacutea profilaacutectica en pacientes portadores de mutacioacutenen los genes ATM CHEK2 Y PALB2 aunque se puede discutir de forma individualizada enfuncioacuten de la historia familiar
El manejo cliacutenico de estas familias a diacutea de hoy es complicado El desarrollo de modelos queincluyan todos los factores de riesgo conocidos geneacuteticos (Polygenic Risk Score)radioloacutegicos ambientales y reproductivos seraacuten la clave para individualizar el riesgo demanera precisa CanRiskorg (uacuteltima versioacuten de BOADICEA Lee et al Genet Med 2019 Jan15)
Manejo medico de las pacientes con mutacioacuten en PALB2 ATM y
CHEK2
CONCLUSIONES
