mancuso congresso molecolare, roma [modalità...

Neoplasia Colorettale

Farmaci anti VEGF-alfa, VEGFR e anti-EFGR nell’era del mantenimento biologico post-progressione: basi molecolari,

razionale di utilizzo e necessità di studio

Andrea Mancuso, MDDepartment of Medical Oncology,

San Camillo and Forlanini Hospitals, Rome, Italy

Scopo della Relazione - mCRC -

Comprendere da dove nascono le indicazioni biologiche del Bevacizumab

Comprendere le basi molecolari del Cetuximab e valutare la sua azione come “mantenimento” di risposta e in assetto post progressione

Comprendere le basi molecolari di efficacia del Panitumumab, l’utilizzo terapeutico e la sequenza biologica ideale

Comprendere la biologia molecolare dell’Aflibercept e implementare possibili scenari futuri e nicchie di utilizzo

Possiamo fare di meglio?

Judah Folkman: Padre dell’Angiogenesi

• Prima persona ad osservare l’angiogenesi come meccanismo patogenetico nel cancro già dal 1971

• Primo a stabilire correlazione tra Microambiente e Tumore

• Primo a definire il concetto dicrescita sostenuta dalmicroambiente perineoplasticoversus una crescita tumoraletotalmente indipendente

Mori et al. Blood Cancer Journal, 2012

Direct angiogenesis inhibitors prevent vascular endothelialcells from proliferating or migrating toward the tumor.

Judah Folkman: Padre dell’Angiogenesi


• E’ possibile controllare la crescita di tumori umani agendo sul microambiente anziché direttamente sulla cellula neoplastica

– Talidomide nel mieloma– Bevacizumab nei tumori del colon– Rituximab nel linfoma di Hodgkin

classico (CD20-neg)– Terapia anti H. Pylori nel linfoma MALT

dello stomaco– Prevenzione dei tumori del colon-retto

con farmaci anti-infiammatori (NSAIDs)

Bevacizumab

Recombinant, humanized monoclonal antibody that binds to all isoforms of VEGF-A such that KDR signaling is inhibited

sIL2RbFGF

MMP

PDGF

PIGF

Ang-1

Ang-2

HGF

Endost.

Angiost.

TSP-1

Tumstatin

Platelect factor 4

IL-12


“The emergence of resistance depends in part on the geneticinstability, heterogeneity and high mutational rate of tumour cells.In contrast, endothelial cells are genetically stable, homogenousand have a low mutational rate”

“Therefore, anti-angiogenic therapy directed against a tumour’sendothelial cells should, in principle, induce little or no drugresistance”

Bevacizumab

Boehm et al. Nature, 1997

“An unexpected finding is that repeated cycles of antiangiogenictherapy are followed by prolonged tumour dormancy”

“Antiangiogenic therapy needs to be maintained to prolong thestability of the tumor and to have a reduced growth of disease inthe case of direct progression of the neoplastic cells”

Bevacizumab

Boehm et al. Nature, 1997Concetto di mantenimento e post-progressione (1997)

Clinical hypothesis: observational studies of post-progression bevacizumab – BRITE (AVF2941n) and ARIES (AVF3991n)

Bevacizumab post-PD (n=408)

No post-PD treatment

(n=282)

No bevacizumab

post-PD (n=336)

Physician decision (no randomisation)

Unresectable mCRC treated with first-line bevacizumab +

chemotherapy (n=1,548)

First progression (n=1,026*)

ARIES1

*Patients alive 2 months after PD 1. Cohn, et al. WCGC 2010; 2. Grothey, et al. JCO 2008

CRC

Bevacizumab post-PD(n=642)

No post-PD treatment(n=253)

No bevacizumab

post-PD(n=531)

Physician decision (no randomisation)

Unresectable mCRC treated with first-line bevacizumab +

chemotherapy (n=1,953)

First progression (n=1,445)

BRiTE2

BRiTEa: Significantly improved OS with post-progression bevacizumab (BBP) therapy

Grothey ASCO 2007Grothey JCO 2008

OS (months)

12.6HR=2.05

(95% CI 1.64–2.56)p<0.001 19.9

31.8HR=0.49

(95% CI 0.41–0.58)p<0.001

0 5 10 15 20 25 30 35

BBP (n=642)No BBP (n=531)No treatment (n=253)

CRC

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Estim

ated

pro

babi

lity

ARIES: Survival beyond progression according to post-progression bevacizumab exposure CRC

Survival beyond progression

No BBP (n=336)

BBP(n=408)

Median, months 7.5 14.1HR (95% CI) 0.52 (0.42–0.63)

p<0.001

Estim

ated

pro

babi

lity

Survival beyond progression (months)

0 5 10 15 20 25 30

14.17.5

Cohn ASCO 2010

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

BEV + standardfirst-line CT (either

oxaliplatin oririnotecan-based)

(n=820)

Standard second-line CT(oxaliplatin or irinotecan-

based) until PD

BEV (2.5 mg/kg/wk) +standard second-line CT(oxaliplatin or irinotecan-

based) until PD

PD

ML18147 study design (phase III)

Randomise 1:1

CT switch:Oxaliplatin → IrinotecanIrinotecan→ Oxaliplatin

Primary endpoint

Secondary endpointsincluded

Stratification factors

• Overall survival (OS) from randomisation• Progression-free survival (PFS)• Best overall response rate• Safety• First-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based)

• First-line PFS (≤9 months, >9 months)• Time from last BEV dose (≤42 days, >42 days)• ECOG PS at baseline (0/1, 2)

Study conducted in 220 centres in Europe and Saudi Arabia

OS

estim

ate

Time (months)

OS: ITT population1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30 36 42 48

No. at riskCT 410 293 162 51 24 7 3 2

0BEV + CT 409 328 188 64 29 13 4 1

0

9.8 mo 11.2 mo

CT (n=410)BEV + CT (n=409)

Unstratifieda HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94)p=0.0062 (log-rank test)

Stratifiedb HR: 0.83 (95% CI: 0.71–0.97)p=0.0211 (log-rank test)

Median follow-up: CT, 9.6 months (range 0–45.5); BEV + CT, 11.1 months (range 0.3–44.0)aPrimary analysis method; bStratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS (≤9 months, >9 months), time from last doseof BEV (≤42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, ≥1)

Bevacizumab

Bobrie et al. Cancer Res, 2012Koontongkaew et al., Journal of Cancer, 2013

Sulle basi molecolari fornite dal 1997 in avanti ci devono oggi stupire gli studi clinici e le 3 indicazioni del Bevacizumab?

Criticità:

Cosa significa post progressione? Nessuno ci spiega nel TML il tipo, il volume e l’organo di progressione

NO

BEVACIZUMABALLLIFELONG

Bevacizumab

Bevacizumab

Bobrie et al. Cancer Res, 2012Koontongkaew et al., Journal of Cancer, 2013

Sulle basi molecolari fornite dal 1997 in avanti ci devono oggi stupire gli studi clinici e le 3 indicazioni del Bevacizumab?

Criticità:

Cosa significa post progressione? Nessuno ci spiega nel TML il tipo, il volume e l’organo di progressione

Sospensione del Bevacizumab quando siamo nel caso di:

1)“microenvironment resistance” ruolo degli esosomi (Rab27a) ???, resistant carcinoma associated fibroblasts (CAFs) ???2)“microenvironment independent tumor growth” misura del flusso e densità vascolare intratumorale ???

NO

Bevacizumab


Let’s come back to the Lab

Investigated determinants:

•KRAS, BRAF and p53 mutational status;

• P53 and thrombospondin-1 tissue expression;

• VEGF epithelial and stromal expression;

•Microvascular density

• VEGF and VEGFR SNPs

• VEGF plasma levels

Ellis, ASCO 2010

Bevacizumab Predictive factors

-1498 T/T (N=29) median PFS: 7.5 months

-1498 C/T (N=60) median PFS: 10.5 months

-1498 C/C (N=22) median PFS: 12.8 months

Logrank test p= 0.0046

BEVACIZUMAB GROUP CONTROL GROUP-1498 T/T (N=25) median PFS: 8.6 months

-1498 C/T (N=55) median PFS: 8.2 months

-1498 C/C (N=27) median PFS: 8.0 months

Logrank test p= 0.662

Loupakis et al. ESMO 2009

VEGF -1498 C/T SNP: a retrospective experience

Prospective evaluation of candidate SNPs of VEGF/VEGFR pathway

Loupakis et al. ASCO 2012

Prospective validation trial in mCRC pts treated with first-lineFOLFIRI+ BV to detect a HR for PFS of 1.7 for VEGF rs833061 T/Tcompared to C- variants

Four-hundred-twenty-four pts included. At a median follow up of 24months, median PFS was 10.5 months.

At the univariate analysis, no differences in PFS according to VEGFrs833061 C/T variants were observed (p=0.38).

Among analyzed SNPs, only VEGFR2 rs12505758 C- variants (n=118)were associated to shorter PFS compared to TT (n=306) (HR: 1.40[95%CI: 1.07-1.84], p=0.015).

In the multivariate model, this association retained significance (HR:1.402 [95%CI:1.079-1.822], p=0.012), that was lost by applying multipletesting correction.

Conclusions: This prospective experience failed to validate thehypothesized predictive impact of VEGF rs833061 variants.

Bevacizumab



Bevacizumab

Il microambiente è il DRIVER del Bevacizumab

Studi sul microambiente dovrebbero moltiplicarsi, ve ne sono pochi, èmolto difficile condurli e potenziarli statisticamente per l’alto numero divariabili

Bevacizumab inutile in adiuvante, perché?

E’ assente il driver di efficacia

Il concetto di “Time Related Efficacy” presente nello studio americanoadiuvante (NSABP C-08) non è altro che l’implementazione dei datimolecolari discussi e rinforza il concetto di mantenimento e utilizzo inpost-progressione in caso di malattia presente anche microscopica

Allegra et al. JCO, 2010

Cetuximab– IgG1 mAb– Proteina Chimerica: Domini costanti di una molecola IgG umana combinati con

regioni variabili murine attraverso una fusione trangenica dei geni immunoglobulinici

Panitumumab– IgG2 mAb

Completamente umanizzato: Innesto all’interno di una struttura umana, di regioni CDR umane, selezionate per il riconoscimento specifico dell’antigene scelto

Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001

T1/2: 5-7 giorni, somministrazioni settimanali, ogni 2 settimane possibiliAffinità recettoriale EGFR: 0.30 nM

T1/2: 3,6 – 10,9 giorni, somministrazioni settimanali, ogni 2 wks, 3 wks??Affinità recettoriale EGFR: 50 pM

mAb anti EGFR: Caratteristiche, Meccanismo d’azione, vantaggi selettivi

Principale Classico Meccanismo d’azione Cetuximab/Panitumumab e EGFR

Li et al., Cancer Cell, 2005

Legame sul dominio III di una“tethered sEGFR molecule”

Migliore inibizione classica sul dominio: Panitumumab

Panitumumab biologicamente perfetto sul dominio

Diverso significato biologico/molecolarePanitumumab

mAb anti EGFR: Caratteristiche, Meccanismo d’azione, vantaggi selettivi

L’imperfezione come qualità

1) Minore affinità di legame con EGFR (rispetto al Panitumumab) con EGFR

2) Interazione e sensibilità al microambiente

3) Maggiore possibilità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi (ordine del 2-3%)

CetuximabCETUXIMAB

4) Minore emivita

Ottima Qualità Bio/Oncologica

1) Maggiore variabilità di bersaglio

2) Legami stabili e scindibili solo con degradazione

3) Utilizzato meccanismo antitumorale ADCC

4) Maggiore versatilità molecolare (Dose Intensity, Tossicità)

L’iperselettività come qualità

1) Altissima affinità di legame con EGFR

2) Rapida internalizzazione e assente downregulation proteolitica del complesso EGFR/Mab

3) Minore possibilità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi (max 1%)

PANITUMUMAB

4) Maggiore emivita

1) Interazione con recettori con mutazioni specifiche e diverse da quelle inibite dal Cetuximab

3) Ritardo di acquisizione delle resistenze

4) Rapidità d’azione (Duillard, ESMO 2012)

Ottima e differente Qualità Bio/Oncologica

Panitumumab

Quali altri meccanismi d’azione?

Internalizzazione del complesso recettore EGFR /Cetuximab e downregolation della EGFR espressione

Endosoma PH da ≈ 7 ≈ 5

Scissione

EGFs e TGF-α

Endosoma PH da ≈ 7 ≈ 5

Cetuximab Lisosoma

Ferguson et al., 2003Shiqing et al., Cancer Cell, 2005Dittmann et al., J Biol Chem, 2005

• Riespressione EGFR

• Trasporto EGFR al nucleo e attivazione DNA-PK (DNA riparo)

• Effetto proliferativo degli EGFs e sEGFR

CETUXIMAB

• Downregulation EGFR (fisica e proteolitica)

• Nessun effetto proliferativo sEGFR


Internalizzazione del complesso recettore EGFR /Panitumumab e downregolation della EGFR espressione

PANITUMUMAB

Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001Messersmith et al., Clin Cancer Res, 2007

• Rapida internalizzazione

• Assenza di degradazione lisosomiale

Downregulation di EGFR (fisica e non proteolitica)

Possibilità di riespressione sulla membrana di EGFR

Assenza di inibizione DNA-Protein Kinasi di riparo attivata dal trasporto intranucleare di EGFR (meccanismo d’azione cruciale per la RT)


Internalizzazione del complesso recettore/mAb e impatto sul clivaggio proteolitico di EGFR

CETUXIMAB/PANITUMUMAB

Downregulation proteolitica di EGFR / minore espressione EGFR su membrana

Assente downregulation proteolitica di EGFR / inalterata espressione EGFR su membrana

+/--

CETUXIMAB/ EGFR PANITUMUMAB/ EGFR

Sebbene l’ EGFR downregulation è un meccanismo di incremento di efficacia, il perdurare di tale pathway potrebbe comportare resistenza

Imai et al., Nature Review, 2006Lu et al., Cancer Res, 2007

By EGFR ubiquitination and degradationand using Src kinase


Citotossicità complemento/dipendente (CDC/CDCC) e citotossicità cellulare Ab dipendente (ADCC)

Imai et al., Nature Review, 2006

CDC (complement-dependent cytotoxicity ): Dopo il legame del mAb, il fattore del complemento interagisce con la regione costante CH2 del mAb la quale porta all’attivazione della cascata proteolitica classica del complemento formando i “membrane-attack complexes (MAC) per la lisi delle cellule tumorali





CDCC (complement-dependent cell- mediated cytotoxicity ): C3b generato durante la CDC reazione funziona come una opsonina per facilitare fagocitosi e citolisi attraverso l’interazione con il C3b recettore su macrofagi e NK


Quali altri meccanismi d’azione? CETUXIMAB



ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity): Macrofagi e cellule NK vengono reclutate e interagiscono con la regione CH3 del mAb attraverso il loro FcγRIIIa espresso. Le cellule tumorali ricoperte da mAb e cellule immunitarie sono fagocitate dai macrofagi o vengono citolisate dalle NKRegolazione neg effettuata da FcγRIIb sempre espresso dai macrofagi



Rivera et al., Acta Oncologica, 2008Lo et al., AACR-NCI-EORTC Int ConfMol Targets Cancer Ther, 2003


IgG1 e IgG3 possono attivare la pathway classica del complemento e interagire con Fcγ recettori; Non particolarmente le IgG2. In particolare IgG4 non possono attivare la via del complemento

CDC/CDCC e ADCC: Cetuximab OK/OKCDC/CDCC e ADCC: Panitumumab NI/NO

Ci sono dati preclinici forti che suggeriscono CDC/CDCC e ADCC come importanti meccanismi d’azione antitumorali


Inibizione dei recettori mutati o disregolati (differenti mutazioni e disregolazioni inibite)

“Untethered Monomers”: Cetuximab previene la formazione di tali forme (vII) riducendo il legame dei ligandi ad alta affinità sia sul dominio I che III anche con un cambio di conformazione sterica


Cetuximab inibisce la forma vIII dell’EGFR attraverso il legame FabVH/Dominio I EGFR e prevenendo il dominio II dalla conformazione sterica necessaria per la dimerizzazione

Li et al., Cancer Cell, 2005


Blocco eterodimerizzazione tra EGFR/IGF-1R e blocco della via di trasduzione del segnale di IGF-1R


L’attivazione di IGF-1R attraverso l’eterodimerizzazione EGFR/IGF-1R e la conseguente espressione di Survivina media la resistenza al Gefitinib nelle NSCLC cells

H460: Cellule resistenti al gefitinib

Cetuximab/Panitumumab impediscono tale eterodimerizzazione bloccando anche tutta la via a valle di IGF-1R con affinità e modalità differente

Morgillo et al., Clin Cancer Res, 2007Karamouzis et al., Trends Mol Med, 2006


Blocco eterodimerizzazione tra EGFR/PDGFR e blocco della via di trasduzione del segnale di PDGFR-β


Brown et al., AACR meeting, 2006Ingram et al., Curr Mol Med, 2006Karamouzis et al., JAMA, 2007Black et al., Urologic Oncology, 2007

Cetuximab inibisce eterodimerizzazione naturale EGFR/PDGFR-β a dosi crescenti proporzionalmente all’espressione di PDGFR-β

Cellule UM-UC5 overesprimenti PDGFR-β sono resistenti al Cetuximab probabilmente per spiazzamento mAb dal recettore; Panitumumabmeccanismo elettivo vista la sua più alta affinità recettoriale

Karamouzis et al., JAMA, 2007Gururaj et al., Clin Cancer Res, 2006


Blocco eterodimerizzazioni tra EGFR/IGF-1R e EGFR/PDGFR-βrappresentano una VIA COMUNE


Blocco eterodimerizzazione tra EGFR/Recettori per Molecole Ormonali e blocco trasduzione del segnale ormonale “indiretto”

PELP1/MNARModulatori attività ormonale estrogenica

Quali altri meccanismi d’azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB

Blocco eterodimerizzazione tra EGFR/Recettori per Molecole Ormonali e blocco trasduzione del segnale ormonale “indiretto”

Ormonoresistenza

Blocco eterodimerizzazione potrebbe significare restituita ormono-responsività (Ca mammella / Ca prostata)

Cetuximab

Panitumumab

Jakobovits et al., Handb Exp Pharmacol, 2008Gadducci et al., Crit Rev Oncol Hematol, 2006Ross et al., Cancer Metastasis Rev, 2005


Modificazione della matrice extracellulare

CETUXIMAB

Kim et al., Clin Cancer Res, 2006Frieze et al., Ann Pharm, 2006Shih et al., J. Cancer Mol, 2006

Meccanismo ADCCCetuximab induce infiltrazione macrofagica del tumore

TAM: Macrofagi Tumore Associati

(1) Degradazione delle metallo-proteinasi di matrice richieste per l’adesione e metastatizzazione delle cellule tumorali

Panitumumab: nessuna modificazione ECMAssente ADCC

1

Riassumendo CETUXIMAB VS PANITUMUMAB

Cetuximab PanitumumabInternalizzazione del recettore SI SI (+ radido)• Dowregulation EGFR fisica SI SI (+ rapido)• Dowregulation EGFR proteolitica SI NO (vantaggio

resistenze acquisite)• Inibizione DNA PK (riparo DNA) SI (vantaggio

RT)NO

CDC/CDCC SI NI (IgG2 non particolarmente attive nell’attivare complemento)

ADCC SI NOInibizione recettori mutati o disregolati SI SIBlocco EGFR dimerizzazione con IGF-1R, PDGFR, Rec. Ormonali

SI SI (diversa affinità)

Interazione con matrice extracellulare SI NO

Meccanismi d’azione misconosciuti non da inibizione classica della pathway di EGFR

Reale MultitargetsAzione anche MI

Non è MultitargetsNo azione su MI

> Affinità RecPeculiarità di

funzione

Cosa spiegano tali meccanismi d’azione?

Cetuximab e Panitumumab sono 2 risorse da sfruttare con intelligenza eancora tanto da studiare. ---- Non sono farmaci in concorrenza ----

Potrebbe essere cruciale una selezione di pazienti anche sulla competenzadel complemento o su forme particolari del recettore di EGFR vII, vI, vIIIper la scelta farmacologica e/o decisione di linea terapeutica

Cetuximab a fallimento di Panitumumab: un’opzione non da scartare, potenzialmente efficace su più target

Imai et al., Nature Review, 2006Helbling et al., Ann Oncol, 2007

Cetuximab viste le caratteristiche biologiche neoplastico/specifiche emicroambientali è allo stesso modo del Bevacizumab un ottimo candidatoad essere studiato in mantenimento e post-progressione

Panitumumab a fallimento di Cetuximab: un’opzione non da scartare

Mutation in the EGFR extracellular domain

Cetuximab-resistant cells from the highly sensitive humanmCRC cell line DiFi (which is wild-type for KRAS, BRAF andPI3K and has an amplification of EGFR)

These cells continuously treated with cetuximab. Five monthsafter beginning treatment, was isolated DiFi-derived cetuximab-resistant clones (DCR) (DCR 7, DCR 9 and DCR 10)

Montagut et al, Nature Medicine, Jan 2012

No detect mutations in KRAS, BRAF or PIK3CA or loss ofPTEN expression in the DCR clones

Viability and EGFR signaling in the DCR clones wereeffectively decreased by treatment with the antibodypanitumumab



Acquired EGFR ectodomain mutation (S492R) thatprevents cetuximab binding and confers resistance tocetuximabIn Cells carrying the S492R mutation, only panitumumabblocked the activation of EGFR

Comparison of the abilities of cetuximab and panitumumab tointeract with WT EGFR and the S492R EGFR mutant in vitro



Examination pre- and post-therapy specimens from tenindividuals with mCRC who experienced disease progressionafter a prior response to cetuximab with chemotherapy

Detection the S492R mutation in two subjects. The detection ofthe acquired EGFR S492R mutation led investigators to offerhim panitumumab according to the approved monotherapyschedule


Mutation in the EGFR extracellular domainClinical Phase

Cetuximab come terapia di mantenimento della risposta nel mCRC

Concettualmente, perchè no?

Biologicamente, assolutamente si:

- Malattia colorettale policlonale ed eterogenea- Farmaco interagisce con il microambiente come il Bevacizumab- Approvato e strutturato per altre patologie

Fattibilità, si:

-Con qualche stratagemma

Eppure il mantenimento non è formalmente strutturato

ERBITUX + chemioterapia a base di platino(Studio EXTREME) Disegno dello studio

Vermorken et al. New Engl J Med 2008;359:1116–1127

Chemioterapia a base di platino(n=220)

ERBITUXfino alla progressione di

malattia o tossicità inaccettabile

Mantenimento

Studio multicentrico, di fase III, randomizzato

(n=442)

Chemioterapia a base di platino + ERBITUX

(n=222)

Chemioterapia a base di platino ERBITUX

Cisplatino 100 mg/m2 O carboplatino AUC 5, giorno 15-FU 1000 mg/m2/giorno, giorni 1–4cicli di 3 settimane, fino a 6 cicli

Dose iniziale di 400 mg/m2

poi 250 mg/m2 ogni settimana

10.1 months7.4 months

HR [95%CI]: 0.80 [0.64–0.99]p=0.04

Chemotherapy only

Surv

ival

pro

babi

lity

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

24

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EXTREME: Overall survival

Vermorken JB et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127

Cetuximab come terapia di mantenimento della risposta nel mCRC

Almeno 4 “strong evidences” in altri tumori che il mantenimento è utile

Nessun dato strutturato sul mCRC su quanto potrebbe aggiungere tale strategia

Considerando che del Cetuximab/Panitumumab:

-Non conosciamo i meccanismi di non risposta specie nei K-RAS WT-Non sappiamo la eventuale sequenzialità-Non sappiamo stratificare biologicamente i pazienti-Non conosciamo ruolo in mantenimento e Post progressione

Mecca et al., Eur J Dermatol, 2012Mesia et al., Ann Oncol, 2013Colucci et al., Oncology 2010Jensen et al., Cancer 2011Argiris et al., JCO 2010


Strategia terapeutica ottimale nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico

K ras wild type: cetuximab in associazione con FOLFIRI seguito dal FOLFOX +/-

cetuximab. Studio Multicentrico del GOIM (Prot.2906 – CAPRI )

Cetuximab come terapia post-progressione

FOLFOX

FOLFOX + CETUXIMAB

PD

*FOLFIRI+Cetuximab until PD

FOLFOX+Cetuximab until PD

*FOLFIRI + CETUXIMAB

RANDO MIZATION

Metastatic wt KRAS CRC

Sangue basale per la determinazione dei polimorfismi di EGF ,EGFR e FCγ EGFR

Plasma per lo studio di 100 proteine microambintali coinvolte nelle risposta e nella resistenza al cetuximab

Aflibercept: Come superiamo la resistenza alla terapia anti VEGF ?


Aflibercept is a recombinantfusion protein which acts asa decoy receptor that bindsto:

- Vascular EndothelialGrowth Factor-A (VEGF-A), VEGF-B and placental growth factor(PIGF-1 and 2)

- Binding sequences from VEGF receptors 1 and 2


- Expression of VEGFR1-2 on tumors, vessels, and macrophages is high

- sVEGFR1 expression in plasma is high.

- Expression of NRP1 on tumor cells is also high such as PIGF1 and 2

- Expression of various other angiogenic molecules, including IL-8, bFGF, PDGF-BB, PDGF-C, VEGF-C, and VEGF-D.

Lambrechts D et al. JCO 2013;31:1219-1230

www.OncologyEducation.com

GI Cancer Updates“VELOUR” Study

Author: J Tabernero et alReviewed by: Dr. Scott BerryDate posted: October 27, 2012


R

Aflibercept 4 mg/kg IV, day 1 + FOLFIRI q2 weeks

FOLFIRI q2 weeksmCRCPrevious

Oxaliplatin Based Tx

N=1200

Primary Outcome:OS

Study Design


RESULTS

FOLFIRI FOLFIRI+AFLIBERCEPT p-value

Response Rate (%) 11.1 19.8 P= 0.0001

PFS/TTP (median,

mos) 4.67 6.90 P=0.00007

OS (median,

mos)12.06 13.5 HR=0.82

P=0.0032

Van Cutsem D et al. JCO 2012

www.OncologyEducation.com16

Overall Survival: Patients with or without Prior Treatment with

Bevacizumab - ITT PopulationPlacebo/ FOLFIRI

Median (mos)N = 614

Aflibercept/FOLFIRI

Median (mos)N = 612

P-value for interaction

All Patients 12.1 13.5

Prior BEV

No 12.4 13.9P=0.7231Yes 11.7 12.5

Interaction between “treatment arm” and “prior bevacizumab” factor was not significant at the 2-sided 10% level (p = 0.7231).

Improvement in OS was consistent regardless of prior treatment with bevacizumab

Van Cutsem D et al. JCO 2012

Aflibercept: Un Farmaco studiato bene!!! ---per ora---

Prova di principio: SI

Studi di fase preclinica e clinica con PK e PD: SI

Studi di interazione e di sinergismo molecolare con IRI e OX: Si

Studi di fase II e III prima e seconda linea: SI (vd AFFIRM Trial)

Studio di interazione con OX non è così schiacciante!!!!

ASCO 2010

Wang et al. Med. Oncol. 2012

Aflibercept: Cosa manca?

Studi in mantenimento e post progression: in vitro e preclinici in vivo.

Perché non iniziare da subito?

Ricordiamoci che la storia del Beva mantenimento e post-progressione è iniziato concettualmente nel 1997

Studi di combinazione con altri antiangiogenetici (i.e. Inibitori Neuropilina 1 -NRP-1-)

Conclusioni

mancuso congresso molecolare, roma [modalità...

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