MAKSA- JA KÕHUNÄÄRMEHAIGUSED

Ave Minajeva

Maks Maksa mass 1500 gr

Topelt verevarustus: portaalveenisüsteem (75%

verest, toitaineterikas, vähem hapnikku)

maksaarteri süsteem (t. coeliacusest)

Klassikaliselt maksasagarik kui anatoomiline üksus (0,7x2 mm)

ACCESSORY DIGESTIVE GLANDS

LIVER

PORTA HEPATIS

PORTAL TRIAD

ACCESSORY DIGESTIVE GLANDS

LIVER

Classical Liver Lobule

- basic functional unit of liver

ACCESSORY DIGESTIVE GLANDS

LIVERLIVER

Rakud maksas Hepatotsüüdid 78% Mitteparenhümatoossed rakud

6,3%, neist endoteelirakud 2,8% Kupfferi rakud 2,1% Stellaatrakud 1,4% Ekstratsellulaarne ruum ~ 16%

Kupfferi rakud = makrofaagid bakterite fagotsütoos raua metabolism (akumuleerivad ferritiini ja

hemosideriini) erütrotsüütide “väljakurnamine” tsirkulatsioonist tuumori rakkude ja rakulise debrise kliirens sekreteerivad lüsosomaalseid ensüüme ja

produtseerivad endogeenseid pürogeene jt immunoloogilisi modulaatoreid

Stellaatrakud (Ito rakud) Tähekujulised, suhteliselt

väikesed rohkelt rasvatilkasid

tsütoplasmas A vitamiini salvestamine võimalik transformatsioon

müofibroblastidekssidekoe teke

Hepatotsüüdid Suure regeneratsioonivõimega ning

suurenenud metaboolsete vajaduste taluvus funktsioonide suur mitmekesisus, rohkelt

mitokondreid - oksüdatiivne fosforülisatsioon aktiivne

lüsosoome palju - eksogeensete substantside seedimine ja katabolism

endoplasmaatiline süsteem väga hästi arenenud - ravimite metabolism, kolesterooli konversioon sapphapeteks, erinevate ainete süntees.

Maksa funktsioonid

1.Glükoosi ja rasvhapete metabolism glükogenolüüs glükoneogenees (AH) glükogenees absorptiivses seisundis on portaalveenis

glükoos kõrge, liigne utiliseeritakse maksa glükogeenina

nälgimisseisundis ja postabsorptiivses seisundis kui portaalveenis suhkur madal, maksast antakse glükoosi ringesse

rasvhapete süntees rasvhapped esterifitseeritakse ja

sekreteeritakse VLDL-na ning salvestatakse adipotsüütides triglütseriididena (rasvkoes).

Maksas sünteesitakse: peamiselt VLDL (osa tekib ka sooles), LDL (seos ateroskleroosiga), osaliselt HDL (ateroskleroosi takistav) kolesterool

Substraadiks peamiselt kolesterool Külomikronite degradatsioon VLDL, LDL ja HDL degradatsioon kolesterooli degradatsioon

3. Amiinohapete metabolism enamus AH saadakse toiduvalgust oluline kehavalkude, transportvalkude,

hüübimisfaktorite ja hormoonide sünteesil onkootse rõhu säilitamine valkude lagunemine.

4. Lipoproteiinide metabolism Inimese veres on: mitteesterifitseeritud

kolesterool, kolesterüülestrid, fosfolipiiidid ja triglütseriidid

5. Bilirubiini metabolism

Päevas tekib heemi lagunemisel 400 mg bilirubiini

6. Sapphapete metabolism ja sapi sekretsioon SH süntees kolesteroolist on peamine

võimalus organismist kolesterooli eemaldamiseks

Sapi sekretsiooniga kaasub selliste orgaaniliste komponentide nagu bilirubiin, steroidhormoonide derivaadid, erinevate ravimite lahustamine ja ekskreteerimine.

7. Raua metabolism esmane metabolism raua salvestamine ferritiini ja transferriini süntees

8. Vase metabolism soolest absoptsioonesmaselt maksa vase ekskretsioon tseruloplasmiini süntees (vase

transportija)

9. Võõrainete metabolism Erinevad metaboolsed teed:

oksüdoreduktaasid, hüdrolaasid (faas I), transferaasid (faas II)

Tsütokroom P450 sõltuv (erinevad isovariandid)

10.Fagotsütoos ja immunoloogilised mehhanismid esmane antigeense koormuse

vähendamine (fagotsütoos) tuumorrakkude elimineerimine ägeda faasi valkude süntees

11.Vitamiin A metabolism rasvlahustuv vitamiin Toiuga saadud vitamiin Asoolestmaksa 85-90% A vitamiinist salvestatakse

maksas

12. Vitamiin D metabolism rasvlahustuv vitamiin oluline luu ainevahetuses

Maksahaiguste etioloogilised tegurid

Alkohol (etanool) Viirused

HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV, CMV, HSV, EBV

Metaboolsed häired (enamasti geneetilised) steatoos ja steatohepatiit ladestushaigused (hemokromatoos,

Wilsoni tõbi jt) porfüüria

Ravimid paratsetamool, aspiriin, kontratseptiivid

jpt.

Maksahaiguste etioloogilised tegurid

Ebaselge põhjusega maksakahjustus autoimmuunhepatiit primaarne biliaartsirroos primaarne skleroseeriv kolangiit

Bakterid abstsessid, sepsis

Parasiidid põistangpaeluss (ehhinokokk)

Muud toksiinid olmemürgid, kärbseseen jne

Maksahaiguste etioloogilised tegurid

Isheemia maksainfarkt

Maksaveenide tromboos (tromboflebiit) Budd-Chiari tõbi

Kaasasündinud häired Caroli tõbi (maksasiseste sapijuhade kotjad

laiendid sagedased sapiteede põletikud maksapuudulikkus)

Maksahaigused

Alkohoolne Viiruslikud Metaboolsed Kasvajad Muud haruldased haigused

Patogeneesi mustrid Põletik-hepatiit: äge või krooniline,

põletikurakkude (lümfotsüüdid, granulotsüüdid) infiltratsioon.

Degeneratsioon: hepatotsüütide paisumne rasva, vee vm (raud, vask, sapipigmendid, viirused) kuhjumise tõttu.

Näiteks steatoos ehk rasvmaks: rasvavakuoolid maksarakkudes.

Steatoos

Patogeneesi mustrid Rakusurm: kogaulatsioonnekroos (isheemia

tõttu). Apoptoos (toksilise, viirus- või immuunkahjustuste tulemusena)

Regeneratsioon: hepatotsüütide proliferatsioonpaksenenud trabeekulid.

Fibroostsirroos.Fibroos võib tekkida põletiku või toksilise

kahjustuse tagajärjel. Sidekoe vohang esmalt portaalväljades, seejärel tekivad portaalväljade vahelised ristsillakesed: säilunud maksakoest moodustuvad ebasagarikud. = Tsirroos

Maksatsirroos Fibroos: sidekoelised septid portaalväljade vahel

(Ito rakud sünteesivad kollageeni, Ito rakke stimuleerivad põletikumediaatorid TNF- ja IL-1, Kupferi rakkudest, endoteelirakkudest ja hepatotsüütidest vabanevad põletikumediaatorid + toksiinide otsene toime Ito rakkudele)

Sõlmed: regenereeruvad hepatotsüüdid moodustavad sõlmjaid vohandeid-ebasagarikke.

Maksa veresoonte ümberehitus: tekivad arterioportaalsed venoosed shuntidsüveneb isheemia.

Maksatsirroos

Maksahaiguste staadiumid Stetaooshepatiitfibroostsirrroos

kartsinoom portaalhüpertensioon,

maksapuudulikkus.

Portaalhüpertensioon

Portaalhüpertensioon on portaalvereringe resistentsuse tõus, mida iseloomustab:

Kollateraalsed shuntid portaalsüsteemist suure vereringe veenidesse: nende laienemine, veritsus söögitoru veenilaiendid pärasooleveenide laiendid (hemorroidid) caput medusae

Astsiit=vesikõht: vedeliku kogunemine kõhuõõnes Põrna suurenemine ja hüpersplenism Hepaatiline (portosüsteemne) entsefalopaatia Infektsioon (spontaanne bakteriaalne peritoniit) Hepatorenaalne puudulikkus

Astsiit maksatsiroosi puhul

Portaalhüpertensiooni põhjused

Prehapaatiline: portaalveeni obstruktsioon või tromboos.

Intrahepaatiline: tsirroos, massiivne steatoos, parasiitide tsüstid.

Posthepaatiline: raske südame parema poole puudulikkus, konstriktiivne perikardiit, maksaveeni obstruktsioon (Budd-Chiari sündroom)

Ikterus ehk kollasus

Ikterus on naha ja skleerade kollasus. Põhjuseks on bilirubiini kuhjumine kudedes. Tekib juhul, kui bilirubiini produktsioonikiirus ületab maksa elimineerimisvõime.

Kuhjuda võib konjugeerimata või konjugeeritud bilirubiinhüperbilirubineemia.

Hüperbilirubineemia

Konjugeerimata bilirubiin kuhjub:1. üleproduktsiooni tulemusena

(hemolüüs: erütrtsüütide suurenenud lagunemine);

2. maksas bilirubiini konjugatsioonihäire tõttu(bilirubiin uridiin difosfaat-glükuronosüültrasferaasi, UGT1A1 defitsiit).

Hüperbilirubineemia

Konjugeeritud bilirubiin kuhjub kõige sagedamini kolestaasi puhul.

Näit. Dubin-Johnson sündroom: autos-retsessiivne maksarakkude transport-valgu puudumine-konjugeeritud bilirubiini sekretsioon häiritud.

Kolestaas

Kolestaas on süsteemne bilirubiini, sapisoolade ja kolesterooli kuhjumine nende ebaadekvaatse elimineerimise tõttu sapiga.

Kolestaasi põhjusteks on kas maksarakkude funktsiooni puudulikkus või sapiteede obstruktsioon.

Tagajärgedeks on naha ja skleerade kollasus (ikterus), nahasügelus (sapisoolade kuhjumisest) ja ksantoomid (kolesterooli kuhjumine nahas).

Kolestaas

Sapipigmendid kuhjuvad maksarakkudes, sapiteed laienevadmaksarakkude degeneratsioon.

Areneb portaalväljade fibroos.

Kolestaas võib olla intrahepaatiline (maksasisene), tingitud maksarakkude funktsioonihäirest või maksasiseste sapiteede obstruktsioonist.

Ekstrahepaatiline kolestaas on tingitud maksaväliste sapiteede obstruktsioonist (kivi, kasvaja).

Alkohoolne maksahaigus Alkoholi liigtarbijatest tekib:

80% rasvmaks 10-35% alkohoolne hepatiit 10-20% tsirroos

Igapäevane joomine on halvem kui nädalalõpujoomine

Eestis tarbitakse ca 15 l absoluutset alkoholi inimese kohta aastas!!

RiskiteguridAlkoholi metaboliseerivate ensüümide geneetiline

variaabelsus Kaksikute mudelADH - alkoholdehüdrogenaas maksas (ADH-2, ADH-3,

oksüdatsiooni kiirus erinev)kollase rassi esindajad - ALDH-2, aeglasem

atseetaldehüüdi edasine metabolism, vastuvõtlikkus alkohoolse maksahaiguse tekkeks, flush sündroom.

Tsütokroom P450, TNF-alfa Sidekoe tekke geneetiline determineeritus Alfa-1-antitrüpsiini geenid

Maksa alkoholtõbi Alkohoolse steatoosi ja hepatiidi faasis

on protsess veel täielikult pöörduv, kui loobuda alkoholi tarbimisest

maksa alkoholtõve tekkeks on hinnanguliselt vaja tarbida naistel 20…30 g alkoholi päevas meestel 70-80 g päevas

Alkoholi metabolism Imendub duodeenumist ja jejuneumist Kui kõht on täis või alkoholi tarbitakse

toiduga, siis imendub ka maost (imendumine aeglustub)

Esmane metabolism mao ja soole limaskesta rakkudes (ADH)

Edasine metabolism peamiselt maksas

Atseetaldehüüdi edasine metabolism atsetaadiks

Alkoholi metaboliseerivad atseetaldehüüdiks: alkohol-dehüdrogenaas Tsütokroom P450 isovormid (2E1) katalaas

Alkohoolne maksakahjustus1. Rasvmaks: maksarakkudes rasvatilgakeste

ladestus. Maks suurenenud, pehme, kollane (pöörduv, kui lõpetab alkoholi tarbimise).

2. Alkohoolne hepatiit : maksarakkude nekroos ja apoptoos. Mallory kehakesed: rakkudes eosinofiilsete intermediaarsete filamentide ladestused.

Lisandub neutrofiilne reaktsioon, põletik eriti väljendudnud portaalväljadesfibroosebasagarike teketsirroos.

3. Alkohoolne stirroos =lõpp-staadium

PatogeneesRakukahjustuse tagajärjed:Etanooli oksüdatsioonil tekkivad vabad radikaalid

reageerivad membraanivalkude ja lipiididega.Atseetaldehüüd käivitab lipiidide peroksüdatsiooni.Natiivsete proteeinide kahjustuskäivitub immuunvastusAkohol annab rohkelt kaloriedasendab toitutoitainete

vaegus.Ito rakkude aktivatsioonkollageeni ladestustsirroos.Kupfferi rakkude aktivatsioontsütokiinide vabanemineNeutrofiilide migratsioonvabastavad vabu radikaale,

proteaase jt.Platelet activating faktor (endoteelist ja Kupfferi rakkudest)

Alkoholi tarbimist jätkavatest patsientidest elab 4-5 aastat 41-56%, alkoholist loobujatest 60-86%

Noorematel haigetel prognoos halvem Foonil võib tekkida maksavähk (5-15%) Surmapõhjused: maksapuudulikkus 27-51% seedetrakti verejooks 9-47% neerupuudulikkus 1-8% maksavähk 5-16% infektsioonid 3-17%

Viirushepatiit

Hepatiit A viirus Fekaal-oraalne nakkus Seotud kõrge asustustihedusega ja halbade

hügieeniharjumustega Arenenud maades 50% 50 eluaastaks läbi

põdenud (antikehad veres), arengumaades väga levinud.

Enamasti möödub iseenesest, kroonilist kandlust jätmata.

Epidemioloogia: HCV

Oluline tervishoiuprobleem: HCV-infektsioon põhjustab 70% kroonilise viirushepatiidi

juhtudest 20% ägeda viirushepatiidi juhtudest 40% kaugelearenenud

maksatsirroosist 60% hepatotsellulaarse vähi juhtudest 30% maksasiirdamistest

<1 %

1–2.4 %

2.5–4.9 %2.5–4.9 %

5–10 %5–10 %

> 10 %

Andmed puuduvadAndmed puuduvad

Hepatitis C: Leading Edge Scientific and Clinical Advances, Scientific Symposium in Monte Carlo 1998

HCV-infektsiooni levimus

Hepatiidiviiruste ülekanne

HCVHCV peamiselt

nakatatud vere kaudu

seksuaalsel teel 2…5%

perinataalsel teel 1…5%

HBVHBVnakatatud vere

kauduseksuaalsel teelperinataalsel teel

HBV struktuur: DNA hepadnaviirus

Membraan

Viirusosake 40 nm

Pol-proteiin

Filamentoososake kuni 200 nm

Sfääriline osake ~20 nm

HCV struktuur

Nukleokapsiid

Kaksikkiht

E-proteiin

HCV-infektsiooni kulg

Äge C-hepatiit: tervistub 15…45%, ülejäänuil tekib krooniline C-hepatiit

25% kroonilise hepatiidi haigeist on transaminaasiväärtus püsivalt normis

Vähemalt 40% nakatunuist kas tervistub või on haigus healoomulise kuluga

HCV-infektsiooni kulg

Aeglaselt progresseeruv

5…20% kroonilise C-hepatiidi haigeist kujuneb 20…25 aastaga tsirroos, Maksarakuline vähk 1…2% aastas

Maksatsirroosi teket soodustab kõrgem vanus haigestumisel alkoholi tarvitamine koinfektsioon HIV või HBVga

Hepatitis B prevalence - Eastern europeHepatitis B prevalence - Eastern europeRoche Internal DataRoche Internal Data

6%

4.9%

2.2%

0.7%

1.7%

3.9%

11%

5%

0.5%20%

1.7%

Kroonilise B-hepatiidi levimus Ida-Euroopas

Venemaa

Türgi

Valgevene

Ukraina

Moldova

Poola

Eesti

Läti

Jugoslaavia

Ungari

SlovakkiaTšehhi

Austria

Horvaatia Rumeenia

Bulgaaria

Makedoonia

Leedu

Albaania

Sloveenia

Bosnia Must meri

Vahemeri

Lääne-meri

Saksamaa

Roche andmebaas 2007

B-hepatiidi patogenees

HBV infektsiooni faasid:Proliferatsiivne faas: HBV-DNA on episomaalses vormis,

moodustuvad virionid. Ekpresseeruvad viiruse katte glükoproteiini-vastane antigeen

(HBsAg) ja pinna-antigeen (HBcAg)tsütotoksliliste CD8+ rakkude aktivatsioonhepatotsüütide destruktsioon. Lisaks CD4+ vahendatud humoraalne immunsus.

Need maksarakud, mis ei hävine immunrk käigussobiv pinnas viiruse integreerumiseks raku genoomi. Pärast integratsiooni lõpeb aktiivne viiruse replikatsioon, Ak, immunvastus lahenab ja maksarakkude destruktsioon.

Kuid integreeritud viirus tõstab hepotsellulaarse vähi riskiInaktiivne viiruskandla!

B-hepatiidi patogenees

Immuunpuudulikkusega isikutel nõrk CD8+ reaktsioonmaksakahjustus v’heväljendunud, kuid suurem risk jääda viiruskandjaks.

Viiruskandal on krooniline hepatiit ja pidev mõõdukas viiruste replikatsioonnakkusohtlik, tsirroosi kujunemise oht.

CD8+ lüüsivad viirusest nakatunud maksarakkeviiruste hävitamine ja elimineerimine.

Hepatiit D Viirus

Hepatiit delta viirus (HDV). RNA-viirus, mis ei suuda ise paljuneda. Replitseerumisvõmie ainult siis, kui ümbritseb HBsAgtäielikult sõltuv HBV-st.

HDV põhjustab hepatiiti ainult koos HBV-ga.Kui varem kergel kujul HBV põev isik saab juurde

HDVfulminantne haiguse kulg või krooniliseks progresseruvakstsirroos.

Maksa kasvajalised haigused

Primaarne maksarakuline vähk (HCC) AFP (alfafötoproteiin) riskifaktorid: HCV, HBV, hemokromatoos,

alkoholism

Kolangiotsellulaarne vähk CA 19-9 (karbohüdraatantigeen 19-9)

Muude vähipaikmete siirded maksa esmajoones seedeorganite kasvajate korral,

aga ka paljude teiste kasvajate korral

Kompuuterangiograafia

Hemangioom

Maksarakuline vähk

Budd-Chiari tõbi

Maksaveenide tromboos (tromboflebiit) Kiire ja raske kulg Kõhuvalu, palavik, kiirelt tekkiv ja ravile

halvastialluv astsiit, ikterus Ravi: maksapuudulikkuse tekkel

maksasiirdamine

Wilsoni tõbi Vaseladestushaigus Geneetiline defekt: ATP7B-geen >200 mutatsiooni, millest ükski ei ole

tüüpiline pärandub autosoom-retsessiivsel moel harvaesinev (1/30000), meestel

sagedamini Enamasti kroonilise kuluga, võib olla ka

äge, fulminantne

Kõhunäärmehaigused

Kõhunääre-pankreas

Pankrease juhaühissapijuhakaksteistsõrmiksool (duodeenum) ampulla Vater.

KÕHUNÄÄRE: histoloogia

Endokriinne osa: pankrease saarekesed: -rakudinsuliin

Eksokriinne osa:Amülaas, lipaas, proteaasid

Pankrease ensüümidAmülaas (lõhustab tärklist) sekreteeritakse

aktiivses vormisLipaas (lõhustab rasva) sekret akt vormis.Proteaasid:Trüpsinogeenpeensooles aktiveerub

enterokinaasi toimeltrüpsiinKümotrüpsinogeenpeensooles trüpsiin aktiveerib

kümotrüpsinogeenikümotrüpsiin.

Pankreatiit-kõhunäärmepõletikÄge pankreatiit-pöörduv, kui kahjustav

tegur kõrvaldatakse.Krooniline pankreatiit-pöördumatu

pankrease eksokriinse koe kahjustus.

Äge pankreatiitKõige sagedasemad põhjused:1. Alkohol2. Sapikivitõbi (kivi sulgeb ühissapijuha).

Põletik pankrease koes: amülaas ja lipaas satuvad verresaab uriinis määrata.

Raskel juhul pankrease nekrooslekkivad ensüümid seedivad ära ka ümbritsevad koed (rasvnekroos).

Äge pankreatiit-patogeneesPatogeneesis kesksel kohal on trüpsiini

ebanormaalne aktiveerumine juba pankreases (normaalselt sooles)

1. aktiveeruvad proteaasid,2. Prekallikreiinkallikreiinaktiveerub

hüübimissüsteemTulemuseks on põletik pankrease koes, nekroos ja

tromboos.

Äge pankreatiit-patogeneesEnsüümide aktivatsiooni mehhansimid

pankreases:1. Kui sapijuha sulgub näit kivi tõttu, koguneb

pankrease-sisestes juhades ensüümiderikas vedelik, mille surve kahjustab pankrease parenhüümi. Koes leidub vähesel hulgal granulotsüüte, mis vabastavad tsütokiinepõletik, turse.

2. Rakkude otsene kahjustus (viirused, trauma, isheemia).

Äge pankreatiit-patogeneesEnsüümide aktivatsiooni mehhansimid

pankreases:3. Proensüümide rakusisese transpordi häire: selle

asemel, et sekreteerida rakkudest välja, toimub graanulite ühinemine lüsosoomidegaensüümide aktivatsioon ja vabanemine.

4. Alkohol soodustab rakkudesisese proensüümide transpordi häirumist.

5. Alkohol soodustab pankrease juhasse retrograadselt sattunud proteeini kämpumist ja juha obstruktsiooni.

Äge pankreatiit-patogeneesHereditaarne pankreatiit: pärilik haigus, mille

puhul juba lapseeast (10 a) ägeda pankreatiidi hood.

Põhjus: katioonse trüpsinogeeni geeni (PRSS1) mutatsioon: vastutab saidi eest, mis tagab trüpsiini auto-inaktivatsiooni (iseregulatsioon).

Äge pankreatiit-morfoloogiaLipolüüsrasvnekroosProteolüüspankrease jt ümbritseva sidekoe

nekroosHemorraagiaTurse,Äge põletik

Äge pankreatiit-kliiniline leidEluohtlik haigus, vajab kiiret

hospitaliseerimist.Nn “ägeda kõhu” haigus.Tugev valu ülakõhusseljasPerifeerne vaskulaarne kollaps, shokk

(tugeva süsteemse põletikurk tõttu).Võimailik äge neerupuudulikkus.Veres amülaas, lipaas.Võivad tekkida pankrease abstsessid.

Krooniline pankreatiitKrooniline pankrease põletik,

progresseeruv eksokriinse koe kahjustus ja fibroos. Hilises faasis lisaks ka endokriinse osa kahjustus (diabeet).

Kroonilise pankreatiidi puhul tekib püsiv pankrease funktsiooni kahjustus.

Kõige sagedasem põhjus-alkoholism: toksiline toime, juha obstruktsioon, oksüdatiivne stress, fibroos.

Krooniline pankreatiitPankrease koe asendumine

sidekoegafunktsiooni häire ja juhade obstruktsioon. Sageli lisaks kaltsifikaadid.

Krooniline pankreatiitKliiniline leid on tingitud pankrease

funktsiooni häirest:Eksokriinse funktsiooni häired:Malabsorptsioon (ja diarröa)Steatorröa (rasv roojas)Endokriinse funktsiooni häire: diabeetFibroosist tingitud: pseudotsüstid.

20-25 a jooksul suremus 50%.

Kõhunäärme adenokartsinoom