magatartÁsi fenotÍpusok És kognitÍv...

A mentális retardációval foglalkozó kutatások terü-letén az utóbbi idõben világossá vált, hogy a geneti-kai szindrómákhoz specifikus fizikális és magatar-tási sajátságok társulnak, mely utóbbiakat magatar-tási fenotípusoknak is nevezzük. Ebben a dolgozat-ban áttekintjük a neurodevelopmentális zavarok-

hoz társuló magatartási fenotípusokat, így foglal-kozunk a (1) Down-szindróma, a (2) velocardio-faciális szindróma, a (3) Smith-Magenis szindró-ma, a (4) Turner szindróma, a (5) Rett szindróma,a (6) Lesch-Nyhan szindróma, a (7) Prader-Williszindróma, az (8) Angelman szindróma, a (9)fragilis X szindróma, és a (10) Williams szindró-ma esetében megjelenõ magatartási fenotípusok-kal és kognitív profillal. Ismertetjük a fötálismagzati alkohol szindrómában megjelenõ maga-tartási fenotípus sajátságait is. Ezzel fel szeret-

ÖSSZEFOGLALÓKÖZLEMÉNY

Neuropsychopharmacologia Hungarica 2006, VIII/3; 127-142 127

ÖSSZEFOGLALÁSA szerzõk áttekintõ tanulmányukban az egyesmentális retardációval járó betegségekben meg-jelenõ specifikus viselkedésjegyekkel, az ún.magatartási fenotípusokkal, továbbá az adott be-tegségben észlelhetõ kognitív deficitek sajátos-ságaival foglalkoznak.. A magatartási fenotípusfogalmát 1972-ben Nyhan írta le. Lényege, hogybizonyos genetikai szindrómák jellemezhetõekspecifikus viselkedésmintázatokkal, mely tünetismerete segíthet a diagnózis korai felismerésé-ben. A magatartási fenotípus sajátos mintázata amotoros, kognitív, nyelvi és szociális abnorma-litásoknak, amelyek következetesen kapcsolód-nak egy biológiai/idegfejlõdési zavarhoz. Azadott betegségben a magatartási fenotípus meg-jelenésének valószínûsége magas, de nem min-den esetben van jelen. . A jövõben egy izgalmasterület lesz annak a tanulmányozása, hogy mi aneurobiológiai oka egy adott magatartási feno-típus megjelenésének illetve elmaradásának azegyes genetikai szindrómákban.KULCSSZAVAK: mentális retardáció – magatar-tási fenotípus – biológiai markerek – kognitívdeficitek – idegfejlõdés

BEHAVIORAL PHENOTYPES ANDCOGNITIVE CHARACTERISTICS INMENTAL RETARDATIONThe authors in a review article deal with charac-teristic cognitive and behavioral features ap-pearing in mental retardations, which later are re-ferred as behavioral phenotypes. Nyhan (1972)introduced the term „behavioral phenotype” todescribe outwardly observable behavior so char-acteristic of children with genetic disorders thatits presence suggests the underlying genetic con-dition. The behavioral phenotype is a character-istic pattern of motor, cognitive, linguistic andsocial abnormalities that is consistently associ-ated with a biological/ neurodevelopmental dis-order. This does not mean that the behavior ispresent in all instances but that the probability ofits occurence is increased. In the future, moremay be learned about brain mechanisms andgene-brain interactions by comparing those withbehavioral involvement with others with thesame syndrome but without the behavioral fea-tures.KEYWORDS: mental retardation – behavioral phe-notypes – biologial markers – cognitive deficits –neurodevelopment

MAGATARTÁSI FENOTÍPUSOK ÉS KOGNITÍVSAJÁTSÁGOK MENTÁLIS RETARDÁCIÓBAN

Csábi Györgyi1, Tényi Tamás2

Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvosi Kar, 1Gyermekgyógyászati Klinika, 2Pszichiátriai ésPszichoterápiás Klinika

Érkezett: 2006. szept. 12. Elfogadva: 2006. okt. 8.

KöszönetnyilvánításAz elsõ szerzõ a tanulmány készítésekor a Magyar Tudomá-nyos Akadémia Bolyai János Kutatói Ösztöndíj támogatásávaldolgozott.

nénk hívni a figyelmet arra, hogy nemcsak geneti-kai, hanem külsõ, környezeti tényezõk is kivált-hatnak specifikus magatartásmintázatokat. A dol-gozat minden esetben egy rövid áttekintést nyújta szindrómáról, terjedelmi lehetõségeinket azon-ban meghaladná a részletes genetikai, klinikai, il-letve a terápiás vonatkozások tárgyalása. Mun-kánk elsõdleges célja a magatartási fenotípusokés a kognitív sajátságok ismertetése és az ezzelkapcsolatos irodalmi adatok áttekintése volt.

Történeti vonatkozások

Az intellektuális károsodással kapcsolatos maga-tartási jegyekrõl Down publikált elõször 1887-ben(Down, 1887). A neve után elnevezett szindrómaesetében kiemeli, hogy „jelentõs képességet mu-tatnak az utánzásra…jókedvük színezi a mimiká-jukat”. 1932-ben Critchley és Earl mutatott rá asclerosis tuberosa-hoz társuló magatartási jegyek-re, kiemelik ezen személyek különös és súlyos vi-selkedési problémáit (Critchely, Earl, 1932). Bár amentális retardációhoz kapcsolódó specifikus ma-gatartási és pszichiátriai jegyek és tünetek koránfelismerésre kerültek, a 20. század végéig ezekszisztematikus kutatására mindaddig nem kerültsor (Flint, 1998). A kognitív deficitek iránti foko-zott érdeklõdés és a genetikai adatok adekvátabbinterpretációjának igénye adott fellendülést a ma-gatartási fenotípusok kutatásának. A kutatások ki-terjesztésének több oka is van (O’Brien, 1992). Azegyik, hogy szaporodtak azok az adatok, amelyekismételten megerõsítést nyertek egy adott szindró-mára jellemzõ magatartási fenotípus vonatkozásá-ban. A másik ok, hogy jelentõs adathalmaz gyûltössze egy-egy betegség esetében a betegekkelegyütt élõ családtagoktól, önsegítõ hozzátartozócsoportoktól. Egy harmadik tényezõ, hogy a sza-porodó genetikai adatok révén új felismerésekváltak elérhetõvé, amelyek a humán genom és azegyén magatartásának összefüggéseire vonatkoz-nak. A neuroanatómiai és képalkotó eljárásokkalfeltárt neurofiziológiai ismeretek mellett egyre in-kább a magatartást objektíven mérõ és feltérképe-zõ skálák elterjedése is hozzájárult a magatartásifenotípusok feltérképezéséhez. Nyhan vezette be1972-ben a magatartási fenotípus elnevezést,amely alatt egy olyan konzekvensen jelentkezõmagatartást értett egy adott genetikai szindrómaesetén, amely révén az adott szindróma meglétérekomoly gyanú fogalmazható meg. A kényszeresönsértõ magatartást említve, amely oly jellemzõ

Lesch-Nyhan szindrómában, Nyhan (1976) meg-jegyzi: „Úgy érezzük, van egy mintázata a szokat-lan viselkedésnek, amely egyedi ezen gyermekek-re… a sztereotíp jegyek mintázata utalhat a köz-ponti idegrendszert érintõ strukturális károsodá-sokra.” Kezdetben elsõsorban a magatartás leírá-sára helyezõdött a hangsúly egy-egy szindrómaesetében, újabban egyre inkább a magatartási sa-játságok mögött húzódó neurobiológiai folyama-tok megértése vált központivá, így azon kognitívsajátságok és a szociális interakciót jellemzõ je-gyek tanulmányozása válik elsõdlegessé, amelyekrévén a magatartási fenotípus mintegy kibomlikegy adott genetikai deficitbõl.

A magatartási fenotípus definíciója

Harris (1987, 1998, 2006) hangsúlyozta, hogy amagatartási fenotípusok sztereotip viselkedésiminták, amelyek megbízhatóan azonosíthatók egyadott neurodevelopmentális zavarban szenvedõbetegcsoport esetében, és amely magatartási je-gyek „nem tanultak”. Ezt a megközelítést deskrip-tívnek nevezhetjük, mivel itt a kiindulópont a vi-selkedés maga. A Rett szindróma esetben elmond-ható, hogy specifikus magatartásmintázat, a kézés kéz-száj sztereotípia révén ismerték fel (TheRett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group,1988), jóval azelõtt, hogy a genetikai etiológia is-mert lett volna. Ezentúl fontos, hogy a deskriptívmegközelítés nem zár ki szerzett szindrómákat,mint pl. a fötális alkohol szindrómát, amelyre épp-úgy jellegzetes lehet egy magatartásmintázat,mint a genetikai meghatározottságú szindrómák-ban. Ebben a szindrómában az alkohol hatásárabekövetkezõ sejthalál, az abnormális középvonaliagyfejlõdés, a magatartási problémák és a tanulásinehézségek, amelyek mentén a környezeti noxa ésa következményes fenotípus összefogható (Harris,1998, Ikonomidou és mtsai, 2000). Flint és Yule(1994) az alábbi definíciót ajánlják: „A magatar-tási fenotípus egy karakterisztikus mintázata amotoros, kognitív, nyelvi és szociális abnormali-tásoknak, amelyek következetesen kapcsolódnakegy biológiai zavarhoz.” Ez nem jelenti azt, hogya magatartás minden esetben jelen van, hanemhogy a valószínûsége a megjelenésének jelentõ-sen megnövekedett. A jövõben egy izgalmas terü-let lesz annak a tanulmányozása, hogy mi a neuro-biológiai oka egy adott magatartási fenotípus meg-jelenésének illetve elmaradásának egy-egy gene-tikai szindróma esetében (Harris, 2006). A maga-

ÖSSZEFOGLALÓKÖZLEMÉNY CSÁBIGYÖRGYI,TÉNYITAMÁS

128 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2006, VIII/3; 127-142

tartási fenotípusok definiálása kapcsán Skuse(2000) az alábbiakat hangsúlyozza : (1) a magatar-tási jegyek hasonlóan, mint a fizikális jegyek fo-kozott valószínûséggel jelennek meg, de nem je-lennek meg minden esetben, (2) az egyén geneti-kai háttere meghatározza a genotipikus expresz-sziót, (3) környezeti tényezõk módosíthatják azexpressziót, (4) a magatartási sajátságokat az in-tellektuális károsodás mértéke befolyásolhatja,(5) egérmodellek, amely kiterjedten használtak amagatartási fenotípusok kutatásában, nem mindenesetben ismétlik a humán patológiában észlelte-ket. Fontos kiemelni, hogy a gén és a magatartásközötti összefüggés igen komplex a genetikaiszindrómák esetében is (Rutter, 2006). Így példáula Lesch-Nyhan szindróma esetében a purin meta-bolizmus zavara egyértelmûen vezet a húgysavfelszaporodáshoz és vesekõ képzõdéséhez, de azút, amely a mozgászavar és az önsértõ magatartáskialakulásához vezet nem direkt, és valószínûsít-hetõen a dopamin neuronok arborizációjára törté-nõ, részben még ismeretlen effektusokon keresz-tül érvényesül (Harris, 1998).

Pszichopatológia és magatartási fenotípusok

A magatartási fenotípusok kutatásában gyakranhasználnak standardizált mérõskálákat (Ikomidoués mtsai, 2000; O’Brien, 1992), és különösen iz-galmasnak látszik azon terület, amely bizonyosspeciális képességek – mint a számolásban vagy azenében testesülõ tehetség – megjelenését tanul-mányozza (Hill, 1978). A specifikus magatartásifenotípusok mellett számos ún. nem-specifikuskognitív és magatartási jegy is ismert mentális re-tardációkban és neurogenetikus valamint neuro-developmentális zavarokban. Ilyenek a figyelem-zavarok, a hiperaktivitás, impulzivitás, önsértés,agresszió, autisztikus vonások, és perszerveratívviselkedések. Ezen sajátságok a fejlõdõ agy vul-nerabilitását jelzik genetikai, epigenetikai vagykörnyezeti hatásokra. Mivel ezen magatartási sa-játságok több szindrómában is észlelhetõek, ígyklinikai fontosságuk miatt összefoglalásunkbanröviden ezen nem-specifikus jegyekre is kitérünk.

Magatartási fenotípusok mentális retardációk-ban/neurodevelopmentális zavarokban

1. Down szindróma (21-triszómia)

A mentális retardációval járó Down szindróma azintellektuális elmaradás leggyakoribb genetikaioka. Az elsõ közlés 1845-bõl Esquiroltól szárma-zik, a szindróma teljes leírása 1887-ben Down ne-véhez köthetõ. A citogenetika fejlõdése és a hu-mán kromoszómák tanulmányozása vezetett aDown szindróma kromoszómális hátterének feltá-ráshoz, a 21-es triszómiát 1959-ben írták le. ADown szindróma gyakorisága 800 szülés esetébenegy személy, a betegség valamennyi rasszt és tár-sadalmi csoportot érinti, az összes speciális kép-zést igénylõ gyermek egyharmada Down szindró-más. Jól ismert, hogy a rizikó az anyai életkorralnövekszik. A legtöbb esetben, kb. 92%-ban a Downszindróma oka egy extra 21-es kromoszóma vala-mennyi sejtben (21-es triszómia), 2-4% közötti amozaikosság aránya, míg 3-4%-ban transzlokáci-ós triszómia áll a betegség hátterében. A Downszindróma diagnózisa általában már születés utánközvetlenül megtörténik a jellegzetes fenotípusalapján, a klinikai gyanút a kromoszóma vizsgálaterõsíti meg. Jellemzõ a brachycephalia, mongolo-id szemrés, epicanthus, lapos orrnyereg, mélyenülõ deformált fül, a szájból kilógó nagy nyelv, va-lamint jellegzetes a rövid széles kéz, és az ún.négyujjas barázda. A külsõ hallójárat szûk, gyako-ri a vezetéses halláscsökkenés, congenitalis viti-um, duodenium és anus atresia gyakori, az akut le-ukémiák incidenciája is nagyobb a Down szindró-más betegek körében (Robinson, 1992). Neuroló-giai vizsgálattal hypotonia észlelhetõ, a serdülõ-kor megjelenéséig a betegek kb 50%-ában hypo-thyreosis alakul ki.

Személyiség és magatartási fenotípus. A Downszindrómás betegeket általában békés, nyugodtegyénekként ismerjük, azonban vannak olyanközlemények is, amelyek hiperaktivitásról, ag-resszivitásról és impulzivitásról számolnak be(Clark és Wilson, 2003). Autista vonások nagyonritkán, de elõfordulhatnak Down szindrómában.Ghaziuddin 2000-ben közölt olyan adatokat, mely

MAGATARTÁSIFENOTÍPUSOKÉSKOGNITÍVSAJÁTSÁGOKMENTÁLISRETARDÁCIÓBAN ÖSSZEFOGLALÓKÖZLEMÉNY


szerint azon ritka esetekben, ahol az autista tüne-tek megjelennek, az autizmus spektrum zavarokszignifikánsan gyakoribbak a betegek családtagjaiközött. Down már eredeti leírásában megemlíti,hogy ezen gyerekek különös képességet mutatnakaz utánzásra, gyakran ez a mimikában jelenikmeg, s leírja a humoros, élettel teli színes és jel-lemzõ mimikát. A fokozott készséget az utánzásraegy német munkacsoport vizsgálatában mint traitmarkert írják le, amely független az intelligenciaszintjétõl (Huffner, Redlin, 1976). A magatartásrajellemzõ a fokozott szociabilitás és a problémásviselkedés viszonylag alacsonyabb szintje, ígyönsértés vagy agresszió amely más mentális retar-dációk esetében oly gyakori itt alig jellemzõ. Báregy sajátos temperamentum jól körülírható ebbena szindrómában, konzisztens személyiségtípusnem határozható meg, a környezeti hatásokra tör-ténõ reakciót a kor és az intelligencia szintje meg-határozza. Ezen egyének stimulusokra kevéssé re-aktívak és nagyobb latenciával reagálnak, amelyösszességében a passzivitás képét hozza létre.

Kognitív sajátságok. A legmagasabb fejlõdésiértékek az élet elsõ éveiben észlelhetõk, leginkábbkisgyermekkorban, majd a fejlõdés progresszívenlassul, a gyermek növekedésével párhuzamosan(Dykens, Hodapp és Evans, 1994), és a kognitívfenotípus egyre tisztábbá válik. (Chapman, Hes-keth, 2000). A Down szindrómás egyének leg-gyakrabban közepesen súlyos intellektuális elma-radást mutatnak. A nyelvfejlõdés késést mutatminden esetben, és tipikus, hogy az expresszívnyelvi készségek jobban érintettek, mint a recept-ívek. Míg a nyelvpragmatikai képességek általá-ban jobban megtartottak, a grammatikai, szeman-tikai dimenzióban súlyos zavarok jellemzõek. Avizuális feldolgozás rosszabb, mint az auditoros(Pueschel és mtsai, 1987). A Down szindrómásegyének kognitív profiljára jellemzõ a nonverbá-lis kognitív fejlõdésben mutatkozó szignifikánselmaradás, amelyhez a nyelvfejlõdés, a beszéd ésa rövidtávú memória zavarai társulnak, a verbálisrövidtávú memória és a felidézésben mutatkozókésés specifikus kognitív jegy (Harris, 2006). 50év felett vizsgálva a demencia az egyének felébenkimutatható (Wisniewski, Silverman, 1998). Ja-nicki és Dalton (2000) egy állam populációját fel-ölelõ vizsgálata során azt találta, hogy a Downszindrómás populációban a demencia az 50-eséletévek kezdetén megjelenik, míg más etio-lógiájú mentális retardációk esetében ez az átlag-populáció életkori jellegzetességeit és prevalen-

ciáját mutatja. A magas demencia rizikó az amy-loid prekurzor protein génjének túlkifejezõdésé-vel és triplikációjával mutat összefüggést (Schupfés Sergievsky, 2002). A Down szindrómás nõkesetében a korai menopauza és a korai kezdetûAlzheimer betegség között összefüggés mutathatóki (Schupf és mtsai, 2003). Azon nõk esetébenahol a menopauza 46 év elõtt jelentkezik koraibbaz Alzheimer demencia megjelenése és nagyobbannak a rizikója, amely összefügg azon adattal,hogy a dementálódott Down szindrómás nõk ese-tében a szexhormont kötõ globulin szintek maga-sabb átlagszinteket mutattak a nemdementálódottDown szindrómás nõkhöz viszonyítva, amely acsökkent ösztrogénszintek és az Alzheimer beteg-ségért felelõs patológiás kaszkád összefüggéséremutat rá Down szindrómás betegek esetében. Akoponya CT gyakran a bazális ganglionok mesze-sedését mutatja (Takashima és mtsai, 1985), ko-ponya MR vizsgálattal a hypotoniáért felelõs kiscerebellum mutatható ki (Jernigan és mtsai 1989).A hippocampus volumene mind gyermekkorbanmind felnõttkorban csökkent, míg a parietálisszürkeállomány és a temporális fehérállomány re-latíve megtartott volumenû, s nincs különbség azamygdala volumenek vonatkozásában kontrollok-kal összehasonlítva (Pinter és mtsai, 2001), amelyutóbbi a magatartási fenotípust jellemzõ barátsá-gos, szociábilis alaptemperamentummal jól kor-relláló adatnak tartható. A csökkent frontális le-beny volumenek a figyelmi funkciók zavarával ésa perszerverációval mutatnak összefüggést.

2. Velocardiofaciális szinróma

(22q11.2deléció)

A szindrómát elsõként 1981-ben Robert Shprin-tzen és munkatársai írták le, amelyet újabban mint22q11.2 deléciós szindrómát is neveznek. A szin-dróma magában foglalja a korábban DiGeorgeszindrómaként leírt fenotípust és a velocardio-faciális vagy másnéven Shprintzen szindrómát. Aklinikai leírás a két szindróma esetében az életkorszerinti felismerés különbségén alapul. DiGeorgeszindróma esetében legtöbbször a diagnózis aneonatális idõszakban megtörténik a szívfejlõdésirendellenességek, hypocalcaemia és az immun-deficiencia alapján, míg a velocardiofaciális szin-drómás gyermekek felismerése szájpadhasadék-klinikákon vagy a korai iskolás években történik,amikor a beszéd és tanulási nehézségek már egy-értelmûvé válnak. Más betegségek is, mint pl. aPierre-Robin szindróma vagy egyéb ritka kórké-



pek is összefügghetnek ugyanezzel a mikrodelé-cióval, így ezeket összefoglalóan egyre gyakrab-ban mint 22q11.2 deléciós szindrómát tárgyalják.A velocardiofaciális szindróma prevalenciája1:3000-hez, amely a Down szindróma után a má-sodik leggyakoribb mentális retardációhoz vezetõgenetikai szindrómává teszi. A legelsõ leírások ki-sebb óvodás gyermekekre vonatkoztak, azonban abetegség felismerése a korai iskolás években aleggyakoribb, s elsõsorban is a magatartási saját-ságok kapcsán. Ezen gyerekek szégyenlõsek ésszociális visszahúzódás jellemzi õket, de sivár af-fektivitás, impulzivitás, gátlás nélküli indulatkitö-rések is elõfordulhatnak. Szkizofrén pszichotikusés affektív tünettan gyakran jelentkezik a serdülõ-kor után, amely a szindrómát újabban a szkizofré-nia kutatás egyik izgalmas területévé avatta. A22q11.2 deléciós szindróma, mint egy autoszo-mális domináns jegy öröklõdik, 93%-ban spontánvagy de novo mikrodeléció fordul elõ a 22q11.2régióban (Pike és Super, 1997) és 7%-a a betegek-nek örökli a 22q11.2 deléciót az egyik szülõtõl. Agén vagy a gének, amelyek a delécióhoz vezetneknem ismertek, azonban nem valószínû, hogy aszindróma egy szomszédgén deléciós szindrómalenne, mint a Williams szindróma esetében azegyre valószínûbb, felteszik hogy a szerteágazótünettan hátteréban legalább 16 gén játszhat szere-pet (Harris, 2006). A diagnózis gyanítható a kü-lönbözõ fenotípus variációk kombinációja esetén,amelyek az alábbiakat foglalják magukba: kon-genitalis szívbetegségek (elsõsorban conotrunca-lis malformációk), szájpad abnormalitások (velo-faringeális inszufficiencia), hypocalcemia, im-mundeficienciák, tanulási zavarok és egyes ese-tekben karakterisztikus arcjegyek. A típikus fizi-kális megjelenés velocardiofarciális szindrómá-ban a szûk arc,a kiugró orr, a kis állkapocs, az ala-csonynövés, a vékony kéz és ujjak.A hasadt száj-pad vagy a velofaringeális inszufficiencia táplálá-si nehézséget okozhat, az esetek felében hypo-tonia észlelhetõ (Wang és mtsai, 2000). A szájpadabnormalitások az esetek 83%-ban észlelhetõk,konvulziók 20%-ban jelentkeznek, amelyek jó-részt a hypocalcaemia következményei.

Magatartási fenotípus. A beilleszkedési zava-rok szinte a legszembeötlõbbek velocardiofacálisszindrómában. A gyerekek általában visszahúzó-dottak és nagyon szerény szociális eszközkészlet-tel rendelkeznek (Heineman-deBor és mtsai, 1999).Minimális spontán arcmimika észlelhetõ, a be-széd gyakran nasalis és monoton. Sivár és inadek-

vát affektvitás, szégyenlõsség gyakran észlelhetõ(Golding-Kushner, Weller és Shprintzen, 1985),idõszakosan azonban impulzivitás vagy indulatki-törések is jelentkezhetnek. A pszichiátriai tünetekmegjelenése igen gyakori. A szindrómában szen-vedõk egynegyede esetében jelentkeznek pszi-chotikus tünetek, a szkizofrénia prevalenciájavelocardiofaciális szindrómában 25-ször na-gyobb, mint az átlagpopulációban (van olyan ta-nulmány is, amely 30%-ban talált paranoid szki-zofréniát velocardiofaciális szindrómás felnõttekközött; Wang és mtsai, 2000). A szkizofrénia ezenesetekben rossz prognózisú, krónikus és rosszulreagálnak a betegek az antipszichotikus mediká-cióra (Gothelf és mtsai, 1999). Fontos megjegyez-ni, hogy a a nem-szkizofrén velocardiofaciálisszindrómás egyének esetében is a szkizotíp jegyekszignifikánsan gyakoribbak. A két betegség ösz-szefüggésére utal, hogy szkizofrén betegeket ta-nulmányozva a velocardiofacialis szindróma elõ-fordulása jóval gyakoribb, mint az átlagpopuláci-óban (Harris, 2006), így 100 felnõtt szkizofrén kö-zött a 22 deléciós szindróma 2 esetben található,amely 200-szor gyakoribb mint a szindróma meg-jelenése a normál populációban, míg az NIMHChild Psychiatry Branch beszámolója szerint 47korai kezdetû szkizofrén beteg között a szindróma6%-ban volt diagnosztizálható. A szkizofréniamegjelenése mellett idegfejlõdési zavarra utal aszindrómában gyakran észlelhetõ pszichomotorosfejlõdésbeli késés, a koordinációs deficitek, a spe-cifikus kognitív és nyelvi sajátságok, valamint aperzisztens szociális visszahúzódás is.

Kognitív sajátságok. Bár az intelligencia általá-ban a normál tartományban van, néha enyhe men-tális retardáció elõfordulhat. Nyelvi és motorosfejlõdést érintõ késés igen gyakori és folyamatoskoordinációs zavarok észlelhetõk, a verbális IQáltalában magasabb, mint a performatív IQ (Wangés mtsai,2000). A leggyakoribb tanulási zavar amatematika területén észlelhetõ, az olvasás és azírás kevésbé érintett. A nyelvi képességek vi-szonylag megfelelõek, amely ellentmondásbanvan a nyelvfejlõdésben észlelhetõ késéssel, a be-szédzavar általában a szájpad abnormalitások má-sodlagos következménye. Figyelemzavar, disz-traktibilitás és az absztrakt gondolkodás területénjelentkezõ zavarok gyakran karakterisztikusak,amely jegyek már az eredeti leírásban is szerepel-nek (Sphrintzen és mtsai, 1981). Az átlagos IQ ér-tékek 71 és 78 közé esnek, a vizsgált egyének 25és 40% közötti arányban voltak enyhén mentáli-



san retardáltak (Harris, 2006). A nyelvfejlõdés ké-sése az expresszív nyelvi készségeket jobban érin-ti, a legtöbb a szindrómában szenvedõ gyermekspeciális fejlesztést igényel. A VQ és a PQ közöttihasadás valamint a matematikai-olvasási képessé-gek közötti jelentõs szinteltérés a nonverbális ta-nulási elmaradással mutat összefüggést (Swillenés mtsai, 1999). MRI vizsgálattal (15 beteg és 15illesztett kontroll esetében) a teljes agyvolumen11%-kal volt kisebb a deléciós szindrómábanszenvedõ egyének esetében (Eliez és mtsai, 2000),a szürkeállomány csökkenés kisebb mértékû volt(7,5%), mint a fehérállomány csökkenése (16,3%).A bal parietalis és a frontalis lebeny esetében vol-tak a legjellemzõbb eltérések a normál kontrollok-hoz viszonyítva, a kamratágulat és a csökkentszürkeállomány volumen több vonatkozásban ha-sonlóságot mutat a szkizofrén betegek körébenészlelhetõ eltérésekkel (Harris, 2006).

3. Smith-Magenis szindróma

A Smith-Magenis szindróma többszörös konge-nitális anomáliákat és mentális retardációt jelent,amely fenotípust Ann Smith és Ellen Magenis ír-ták le elõször 1986-ban (Smith és mtsai, 1986). Aszindróma a 17p11.2 kromoszóma deléciójánakaz eredménye és egy ún. szomszédos gén szindró-ma. Ezen szindrómák kromoszómális újrarende-zõdések, ahol a fenotípus a kapcsolódó dózis-szenzitív gének eltéréseibõl származik, a szindró-ma sporadikusan jelentkezik, a visszatérési rizikóalacsony. A szindróma prevalenciáját 1:25000szülésre becsülik, megjelenése a világ minden ré-szén és valamennyi etnikai csoportban ismert. ASmith-Magenis szindrómát jellemzik a sajátosarcbeli jegyek, a fejlõdési elmaradás, a kognitívkárosodás és a magatartási sajátosságok megjele-nése (Gropman, Duncan és Smith, 2006). Az arcszéles, brachycephalia jellemzõ, középvonali hy-poplasia, széles orr, kiugró homlok, mélyenûlõszemek, epicanthus és micrognathia jellemzi ezengyermekeket (Greenberg és mtsai, 1991). A felsõajkak jellemzõen kifejezetten húsosak és szélesek.Szív- és vesefejlõdési rendellenességek, továbbáalacsonynövés és hypotonia jelenhetnek meg, re-kedt hang és halláscsökkenés gyakori. Bár ezenjegyek gyakoriak, de specifikus morfológiai elté-résmintázat mégsem írható le, az egyetlen objektí-ven definiálható jegynek az alvás zavarait, a kor-látozott adaptivitást és az intellektuális elmaradástadják meg (Gropman, Duncan és Smith, 2006,Harris, 2006).

Magatartási fenotípus. A magatartási fenotí-pus, amely magában foglalja az alvászavart, asztereotíp viselkedést és a maladaptív és önsértõmagatartást általában a 18. hónapig nem ismerikfel, s ezen jegyek serdülõkorig változásokat mu-tatnak. Intellektuális elmaradás, beszédfejlõdésikésés, csökkent fájdalomtûrés és agresszivitásgyakran társuló jegyek. Csecsemõ- és kisgyer-mekkorban gyakran csendes gyermekek, a szocia-bilitás ekkor még megfelelõ, bár etetési nehézsé-gek, hypotonia megfigyelhetõ és jellemzõ, hogyaz etetések között ezen gyermekek hosszasan al-szanak és az etetéshez szinte ébreszteni kell õket(Smith és mtsai, 1998, Gropman, Duncan, Smith,2006). A kor elõrehaladtával az alvászavar kifeje-zettebb lesz, a REM fázis lerövidül, az elalvásproblémái, a lerövidült alvásciklus, a gyakori éb-redések, a kifejezett nappali álmosság és az enu-resis 65-100%-ban fordul elõ. Egy vizsgálatban59%ban volt szükség medikációra az alvászavarmiatt (Smith és mtsai, 1998). Gyermek és serdülõ-korban a magatartást a figyelemzavar, az impulzi-vitás, az indulati kitörések, az agresszivitás és aszobatisztaság problémái jellemzik, az önsértõmagatartás 70%-ban jelenik meg. Jellemzõ azököl rágása, a fej ütögetése, bõrcsipkedés,a kör-mök tépkedése (onychotillomania) és idegen tes-tek bedugdosása a fülbe vagy más testnyílásokba(polyembolokoilamania) (Smith és mtsai, 1998).Az önsértések súlyossága miatt ezen gyerekekszüleit tévesen gyakran vizsgálják gyermek-abúzusgyanújával. Jellemzõ az ún. „önátölelés” jelensé-ge, amikor a felsõ test átölelése és megfeszítése fi-gyelhetõ meg ritmusos karmozdulatokkal kombi-nálva.Ezen mozgások a feszültséget tükrözik ésakaratlanok (Finucane és mtsai, 1994).

Kognitív sajátságok. A legnagyobb vizsgálat,amely a kognitív jegyekre irányult 29 gyermek és21 Smith-Magenis szindrómás felnõtt adatait ele-mezte (Udwin és mtsai, 2001). Valamennyi eset-ben enyhe vagy mérsékelt mentális retardáció álltfenn, nem volt különbség a verbális és performá-ciós értékek között. Az adaptív magatartászavartmutatott, valamennyi vizsgált személy dependensvolt az õt gondozó személytõl és jellemzõ, hogyez a függõség ebben a szindrómában mindig kife-jezettebb, mint azt az intellektuális elmaradásszükségessé tenné vagy amit más mentális retar-dációk esetében észlelni lehet. 75%-a a gyerme-keknek 50 alatti IQ értéket mutatott, míg a felnõttmintában 5 személy IQ-ja volt 50 alatti. Összessé-gében úgy tûnik nincs a kórlefyolás során további



intellektuális hanyatlás a gyermekkor után. Egycsoport azt találta, hogy ezen egyének erõsségét ahosszútávú memória és a számítógépek használa-tával kapcsolatos képességek területe képezi, míga rövidtávú memória és vizuomotoros koordiná-ció jelentõs deficitet mutat (Dykens, Finucane ésGayley, 1997). Felnõttkorban ezen betegek képte-lenek a független életvitelre és alacsony szintenfoglalkoztathatók (Udwin és mtsai, 2001). Morfo-metriás módszerrel bilaterális szürkeállomány re-dukció észlelhetõ az insula és a nucleus lenticu-laris területén a Smith-Magenis szindrómás gyer-mekek esetében, amely konzisztens a magatartásifenotípus és a kognitív kép sajátságaival (Bod-daert és mtsai, 2004).

4. Turner-szindróma

A szindróma a leggyakoribb nemi kromoszómarendellenesség, amely a lányokban alacsony nö-vést, gonadális dysgenesist, szexuális infantiliz-must és cubitus valgust eredményez. A szindró-mát 1930-ban Otto Ulrich, 1938-ban Henry Tur-ner írja le. Genetikai szindrómaként 1959-ben Fordés munkatársai azonosították egy olyan beteg kap-csán, akinek hiányzott az egyik X kromoszómája,amelyet 45,X karyotípusként írtak le (Ford ésmtsai, 1959). A szindróma becsült gyakorisága1:2500-5000 (Connor, Loughlin, 1991). Bár mégnem ismert, hogy mely X kromoszómán levõ gé-nek felelõsek a szindróma kialakulásért, egyet, azún. SHOX gént már azonosítottak. ASHOX géntermékeként kialakuló SHOX-fehérje, amely egytranszkripciós faktor, több egyéb gén aktivitásátbefolyásolja.

Magatartási fenotípus. Ezen egyének fejlõdéseés érzelemszabályozása jelentõs különbségeketmutat. A kisebb lányok éretlenek, gyakran hiper-aktívak és szorongóak, míg az idõsebbek inkábbdepresszióra hajlamosak, szorongók, jelentõs hiá-nyosságok észlelhetõk a szociális kapcsolatok te-rületén. A pubertás kezdetén ezen lányok aktivitá-sa lecsökken (Swillen és mtsai, 1993). Fenotipi-kus variabilitás ismert abban a vonatkozásban,hogy az abnormális X kromoszóma melyik szülõ-tõl származik, így anyai eredet esetén a betegekéletminõsége rosszabb, mint apai eredet esetén(Skuse és mtsai, 1999). Ezek a lányok feminimnemi identitást mutatnak, nincs bizonyíték arra,hogy a feminim attitûdök vonatkozásában különb-séget mutatnának a kontroll személyektõl (El-Abdés mtsai, 1995).

Kognitív sajátságok. Az intelligencia általábana normál tartományban van, bár ritkább variánsokesetében az intellektuális elmaradás gyakorisága30% is lehet (Swillen és mtsai, 1993). A perfor-mációs teljesítmény alacsonyabb szintû, mint averbális, specifikusan a vizuospaciális szubtesz-tekben teljesítenek rosszul ezen egyének.Tanulásinehézségek, elsõsorban is a matematika területéngyakoriak(Siegel, Clopper és Stabler, 1998). De-ficitek észlelhetõk Turner szindrómások esetébenaz érzelmek arckifejezés alapján történõ azonosí-tásában (McCauley és mtsai, 1987) és hasonló hi-ány mutatkozik a prozódia dekódolása során is(Ross és mtsai, 1995). Ezen deficitek természet-szerûleg kihatnak a szociális kapcsolatokra és ahatékony magatartás kialakulására. Hiányosságokészlelhetõk a figyelmi funkciók, a rövidtávú me-mória, a végrehajtó funkciók, mint a verbális flu-encia, a tervezés és a flexibilitás területein (Rovet,1993, Siegel, Clopper és Stabler, 1998). A szin-dróma neuroanatómiáját MRI, PET és fMRI vizs-gálatokkal tanulmányozták (Kesler és mtsai,2004). Csökkent volumenek észlelhetõek a jobbparietooccipitalis, a jobb posterior parietalis régi-ók területén, nagyobb a bal amygdala volumen éskisebb a jobb hippocampalis volumen. Téri orien-tációs teszt során végzett fMRI vizsgálat igazolta,hogy a Turner szindrómás egyének esetében anormálisan észlelhetõ aktiváció fokozódás elma-rad a parietooccipitalis és frontális területeken, ésezen aktivációs-deaktivizációs patológiás mintafelelõs a kognitív profilt jellemzõ deficitekért(Kesler és mtsai, 2004).

5. Rett-szindróma

A Rett-szindróma a leggyakoribb oka a súlyos in-tellektuális elmaradásnak lányok esetében. Erede-tileg Andreas Rett számolt be lányokról, akik kli-nikáján hasonló magatartást mutattak, majd Hag-berg és munkatársai (1983) publikáltak eseteket,amely után a szindróma az érdeklõdés elõterébekerül. A Rett-szindróma pervazív neurodevelop-mentális zavar, prevalenciája 1:10000-12000 lányesetében és valamennyi etnikumban észlelhetõ(Hagberg és mtsai, 1983). A klinikumot pervazívnövekedési zavar, kommunikációs deficit és szte-reotip magatartási jegyek jellemzik. A betegek je-lentõs része megéri a negyedik évtizedet, s bár abetegek nagy része nõ, a nõi nem nem szükségesdiagnosztikus kritérium, mivel néhány fiú esetet isközöltek (Harris, 2006). A fejlõdési eltérések azesetek 50%-ában a 15. hónapban észlelhetõek



már, míg a 18. hónapban az esetek 80%-a ismer-hetõ fel, két év felett a kórkép 100%-ban mani-fesztálódik. A szindróma, mint X-hez kötött do-mináns állapot öröklõdik, s 99,5%-ban egyetlenmegjelenés észlelhetõ a családban, mivel vagy de

novo mutáció eredménye, vagy – a szomatikusvagy ivarsejt vonalat érintõ – mozaicizmus egyikszülõtõl történõ öröklõdéseként alakul ki. Bár azesetek jó része sporadikus, ismertek ismételt ese-tek is egy családon belül.A diagnózis a klinikaikép alapján (The Rett Syndome Diagnostic WorkGroup, 1998) és/vagy az MECP2 gén molekulárisgenetikai vizsgálatával történhet (kromoszómálislókusz Xq28). A kórkép születéskor még nem fel-ismerhetõ, a fejkörfogat normális. Az 5. és a 48.hónap között a fejkörfogat növekedése decelerá-ciót mutat, a korábban már kialakult és célzatoskézmozdulatok képessége fokozatosan elveszik,amely idõben egybeesik a kommunikáció terüle-tén jelentkezõ zavarokkal és a szociális visszahú-zódással. Mivel ezen visszahúzódás a kialakulóencephalopathia és a magatartási zavarok követ-kezménye a DSM-IVTR a Rett-szindrómát a per-vazív fejlõdési zavarok közé sorálja (APA, 2000).

Magatartási fenotípus. Jellemzõ a sztereotíp,középvonalban mutatkozó kézmozdulatok megje-lenése, kézcsavarás, kézmosás, tapsolás, ütögetésés a kéz vagy az ujjak szájba vétele. Ezen kézmoz-gások akkor jelennek meg, amikor a korábban ki-alakult hasznos és célorinált kézmozdulatok el-tûnnek. Apraxia és ataxia az elsõ és a negyedikéletév között jelenik meg. Az expresszív és a re-ceptív nyelvfejlõdés súlyos zavara észlelhetõ,pszichomotoros retardáció jelenik meg. Késõbb aszociális visszahúzódás fokozódik, a járás és azállás tovább romlik, a betegek tolókocsiba kerül-nek. A kézzel történõ manipuláció képessége eltû-nik, a betegek elsõsorban a nézéssel képesek inter-akcióra, új tárgyakra érdeklõdéssel tekintenek, aszemmel történõ követéssel tudják kimutatni havalami érdekli õket, mivel a verbális közlés vagy akézzel történõ rámutatás képessége elveszik (vonTetzchner és mtsai, 1996).

Kognitív sajátságok. Az intellektuális elmara-dás szintje a súlyos és közepes között húzódik, akommunikációs és a kognitív kézségek területén adeteriorizáció a betegség kialakulása után márnem észlelhetõ, ahogy arra egy 87 beteget ismer-tetõ tanulmány rámutatott (Cass és mtsai, 2003).A fenti jelenség konzisztens a ténnyel, hogy ittegy idegfejlõdési és nem egy degeneratív folya-matról van szó, ugyanakkor érdemes támogatni és

fejleszteni valamely mértékben a motoros és a kog-nitív készségeket, amely intervenciókkal szerény,de detektálható eredmények érhetõk el (Harris,2006). Egy 42 személyt integráló vizsgálatban afolyamatos nézés mértéke összefüggött a kognitívképességekkel, amely azért fontos, mert a prefe-renciális nézés vizsgálata egyszerû eszköze lehetaz amúgy nehezen vizsgálható intellektuális elma-radás diagnosztikájának (von Tetzchner és mtsai,1996). Kiterjedt vizsgálatok történtek a kórképhátterét képezõ idegfejlõdési zavar kimutatása irá-nyában (Naidu és mtsai, 2001). A volumetriásvizsgálatok mind a szürkeállomány, mind a fehér-állomány vonatkozásában állományredukciót mu-tattak, amely elsõsorban a frontális lebeny terüle-tén volt kifejezett. Egy PET vizsgálatban fokozottglukóz uptake-ot észleltek, amely fokozott gluta-mátciklusra utalhat a szinpaszisokban. Ezen jelen-ség neuroexitotoxikus hatást gyakorolhat a fejlõ-dõ agyra, amely a görcsök, a magatartási anomáli-ák és a respiratórikus zavarok kilakulásáért lehetfelelõs (Harris, 2006).

6. Lesh-Nyhan betegség

A Lesh-Nyhan betegség egy ritka, nemhez kötöttrecesszív öröklõdésû betegség, amely hátterébena purin nukleotid metabolizmus veleszületett za-var áll. Az önsértés a legmarkánsabb magatartás-beli manifesztáció; ez a magatartás annyira jel-lemzõ, hogy Nyhan 1972-ben ez alapján vezeti bea jelen áttekintõ tanulmányunk tárgyát képezõ ún.„magatartási fenotípus” fogalmát (Nyhan, 1972,2005). A betegség pszichoszociális és pszichiátri-ai szempontból jelentõs, mivel egy életen át jelen-tõs terhet ró a betegre és családjára ez a sokszorigen veszélyes magatartás. Ezen túl a betegség ta-nulmányozása azzal is kecsegtet, hogy az önsértésvagy a kompulzív magatartás neurobiológiájáhozközelebb kerülhetünk. A betegség prevalenciája1:380000, az ún. variánsok megjelenése azonbansokkal gyakoribb. A betegség X-hez kötött re-cesszív formában öröklõdik, az érintett gyermekrizikója az anyától függ. A hordozó anyának 50%esélye van, hogy átadja a hypoxanthine-guaninephosphoribosyltranferase (HPRT1) mutációt min-den egyes terhességgel. A fiú, aki örökli a mutáci-ót beteg lesz, míg a lányok hordozók lesznek. AHPRTgén az X kromoszóma q26-q27 régiójábanvan. Mivel a gén az X kromoszómán helyezkedikel, a betegség majdnem mindig fiúkon jelenikmeg, lányokon megjelenése extrémen ritka. A me-tabolikus abnormalitás a HPRT enzim deficien-



ciája, amely hiány a hypoxanthine normális meta-bolizmusának az elmaradásához vezet, s így ex-cesszív húgysavtermelés, majd köszvény jelent-kezik amennyiben a specifikus terápia (allopuri-nol) elmarad. A teljes betegség az enzym teljes hi-ányát jelenti, az ún. parciális HPRT deficienciákköszvénnyel járnak, azonban itt neurológiai ésmagatartási tünetek nem észlelhetõk (Page, Nyhan,1989). A klinikai képet (1) húgysav túlprodukció,(2) mozgászavar, (3) kognitív zavar, (4) magatar-tási fenotípus és (5) egyéb jegyek, mint növekedé-si elmaradás és anaemia alkotják (Harris, 2006).

Magatartási fenotípus. Az önsértés legjellem-zõbb formája az önharapás, azonban más formákis jelentkezhetnek a késõbbiekben. Nem ritkán akésõbbiekben a szándékos önsértés szindrómájaalakul ki a betegség progressziója során (Ander-son és Ernst, 1994; Harris, 1998). Jellemzõen azujjak, a száj és a szájnyálkahártya sérült. A hara-pás gyakran aszimmetrikus, a beteg csak a balvagy a jobb oldalt harapja, és szorongani kezd haészreveszi, hogy a test egyik oldala sérült. Egyébmagatartási zavar lehet a fej vagy csípõ mozgatá-sa, a körmök tépése, a szem megszúrása vagy apszichogen hányás (Anderson és Ernst, 1994). Azönsértés Lesh-Nyhan betegségben kompulzív je-lenségnek tartható, amit a gyermek kezdetbenkontrollálni igyekszik, azonban legtöbbször siker-telenül. A késõbbiekben felnõttként bizonyosmódszereket alakíthatnak ki, ahogy az önsértés el-kerülhetõ, például elõtte felsorolják kit kell azon-nal értesíteni ha az impulzus jelentkezik (Harris,1998). Gyakran coprolalia vagy verbális agresszióis társul szintén kompulzív jelleggel, amely után abeteg gyakran elszégyelli magát és elnézést kér azuralhatatlan indulat miatt.

Kognitív sajátságok. Az átlag IQ enyhe és mér-sékelt mentális retardáció körüli értéket mutat, aparciális HPRT deficienciában szenvedõk eseténakár közel normális is lehet. Egy vizsgálatban 15beteget, 9 variánst és 13 normál serdülõt hasonlí-tottak össze kognitív vizsgálatokkal. Az eredmé-nyek azt mutatták, hogy a variánsok teljesítményea klasszikus Lesh-Nyhan betegek és a normál kont-rollok között húzódtak (Shretlen és mtsai, 2001).A betegség etiológiája az enzim deficit természe-tének feltárása ellenére sem tisztázott. Egy kvanti-tatív MRI vizsgálat kisebb agyvolumeneket iga-zolt normál kontrollokkal összahasonlítva, aholelsõsorban a bazális ganglionok területén mutat-kozott aránytalanul nagyobb volumenredukció(Harris és mtsai, 1998). Igazolt volt a dopamin

rendszer zavara (Lloyd és mtsai, 1981) háromesetben is, így az önsértés a hyperuricemiával ön-magában nem magyarázható, amire utal, hogy avariánsok esetén vagy a kezelt betegek esetén azönsértés elmarad. Egy PET vizsgálat a dopamin-transzporter WIN35,428 binding redukcióját iga-zolta 68%-ban a putamen, és 42%-ban a nucleuscaudatus területén. Az eredmények a nigrostria-talis dopaminerg pályák diszfunkciójára utalnakaz önsértõ magatartás neurobiológiai háttereként,azonban további vizsgálatok feltétlen szüksége-sek a betegség és a magatartási fenotípus össze-függésének tisztázására.

7. Prader-Willi szindróma

A szindróma a leggyakoribb, dysmorphiával járóobesitas típus. A magatartási fenotípus igen speci-fikus, jellemzõen kompulzív hyperphagia és másaz evéssel kapcsolatos patológiás viselkedés jel-lemzõ, valamint egyéb kényszeres viselkedésmin-tázat is megjelenthet. 1956-ban írták le, mint egyúj betegséget, amelyet elhízás, alacsony növés,cryptorchismus és mentális retardáció jellemez(Prader, Labhart és Willi, 1956). A Prader-Williszindróma incidenciáját 1:10000 és 1:22000 kö-zöttire becsülik. A betegség genetikai hátterétvagy a 15q11-q13 paternális deléciója, vagy a15-ös kromoszóma maternális uniparentális diso-miája képezi. A deléció által érintett régióban szá-mos gén található, amely a szindrómáért felelõslehet, (ZNF127, NDN, SNRUF-SMRPN, IPW,UBE3A, GABRB3) (State, Dykens, 2000; Harris,2006). Ismert a szindrómát modellezõ egérmo-dell, amely NCD(necdin) deficiens(Muscatelli ésmtsai,2000). A szindróma neurodevelopmentáliszavar, amelyet obesitas, alacsony növés, crypt-orchismus, mentális retardáció, hyperphagia,, ta-nulási nehézségek, hypotonia, hypogonadismus,kis kezek és lábak, valamint dysmorphiás arc jel-lemez. A nappali álmosság gyakori, ortopédiairendellenességek társulhatnak, az elhízás követ-kezményeként szívbetegség és diabetes mellitusalakul ki gyakran.

Magatartási fenotípus. A magatartási fenotí-pust az evéssel kapcsolatos szokatlan viselkedésjellemzi (kompulzív ételkeresés, felhalmozás, étellopás), elõfordul a bõr csipkedése, irritabilitás,alacsony frusztrációs tolerancia, makacsság (Csá-bi, Tényi, 2006). Standardizált módszertannal vizs-gálva igen gyakori a depresszív tünetképzés,a szo-rongás és a kényszeres tünettan (Harris, 2006). Aszindrómában szenvedõ egyének 50%-a mutat



magatartási tünetet.. A kényszeres evés obesitas-hoz vezet, amely további belgyógyászati követ-kezményekkel jár (Csábi, Tényi és Molnár, 2000).Többek között Holm és Pipes (1976) tekintette átaz evészavar jellegét Prader-Willi szindrómában,akik gyakorinak találták az étel ellopását, a gyûj-tögetést, valamint a nem megfelelõ, nem elõkészí-tett és esetlegesen ártalmas ételek, maradékok el-fogyasztását is. Az étellel kapcsolatos kényszeresmagatartás mellett egyéb kompulzív tünetek ismegfigyelhetõek. Egy 369 esetet feldolgozó ta-nulmány 19,6%-ban talált bõrcsipkedést, bõrva-karást, amely sérülést is okozott, de egyéb önsértõmagatartási formákat, mint a körmök, az orr vagya haj tépkedése, vakarása is leírtak. 17,7%-ban ta-láltak ételgyûjtögetést, míg egyéb kompulzív tü-netek, mint szimmetriakényszer, kézmosás, szá-molgatás kisebb arányban fordultak elõ (Stein,Keating, Zar, 1993).

Kognitív sajátságok. A kognitív károsodásmértéke igen különbözõ lehet, a legtöbb egyén azenyhe és közepes körüli IQ tartományban helyez-kedik el, azonban vannak a normálhoz közeli éssúlyos károsodást is mutató betegek. A betegek ta-nulási zavarai súlyosabbak, mint azt az intellektu-ális károsodás mértéke alapján gondolni lehetne,leggyakrabban a számolás és az írás területén je-lentkeznek nehézségek. A genetikai zavar hypo-thalamikus diszfunkciót eredményez, amely fele-lõs az evés, az alvás és a termoreguláció területénjelentkezõ tünettanért. Egy posztmortem vizsgá-latban egy munkacsoport az oxytocin tartalmú sej-tek redukcióját találta a hypothalamus bizonyosrégióiban (Swaab, Purba és Hofman, 1995). EgyfMRI vizsgálat az aktiváció késését mutatta ahypothalamusban, az insulában, a ventromediálisprefrontális cortexben és a nucleus accumbensbenakkor, amikor a cukortartalmú táplálék elfogyasz-tása utáni jóllakottági periódus bekövetkezett(Shapira és mtsai, 2005). Egy másik vizsgálatban6 Angelman szindrómás és 4 Prader-Willi szind-rómás gyermek MR felvételeit hasonlították ösz-sze, mivel ismert, hogy mindkettõ a 15-ös kromo-szóma azonos régiójának a deléciója kapcsán ala-kul ki. A sokkal súlyosabb tünettant mutató An-gelman szindrómás gyermekek esetében szignifi-kánsan nagyobb arányban (75%) volt észlelhetõabnormális Sylvius árok, mint Prader-Willi szin-dróma esetében (12%) (Leonard és mtsai, 1993).

8. Angelman-szindróma

A szindróma ritka oka a mentális retardációnak,amelyet jellegzetes fizikális és magatartási fenotí-pus jellemez (Kálmánchey és Hajnal, 1990). Azutóbbi idõben a szindróma iránti érdeklõdés foko-zódott, mivel kiderült, hogy a 15-ös kromoszómaugyanazon szakaszának a deléciója felelõs a be-tegségért, amely a Prader-Willi szindróma eseté-ben az ismert (Hall, 1990). Ezen jelenséget geno-mikus imprintingként ismerjük, így míg Angel-man szindróma esetében a deléció az anyától örö-költ 15-ös kromoszómán jelentkezik, addig Prader-Willi szindróma esetében ugyanez a deléció azapai eredetû 15-kromoszómát érinti.A jellegzetesdysmorphiás küllem a második év során ismerhe-tõ fel (Clayton-Smith, 1992). A száj széles és mo-solygós,a felsõ ajak vékony, nagy elõreesõ nyelvészlelhetõ, a fogak között nagy rések figyelhetõekmeg.A haj és a bõr az esetek felében szõke, a leg-több beteg kékszemû. A fejkörfogat általában az50 percentilis alatt van, a betegek negyede micro-cephaliás. Az etetési problémák igen gyakoriakmár az újszülöttkorban is, késõbbiekben a moto-ros fejlõdés zavart mutat, ataxia észlelhetõ. Miveligen jellegzetesek ezen betegek a feltartott ésmegfeszített karjuk és a folyamatos nevetgélésükmiatt, a szindrómát korábban „happy puppet syn-drome”-nak is nevezték (Bower, Jeavons, 1967;Clayton-Smith, 1992). Epilepsziás rohamok80%-ban fordulnak elõ, amelyek elõször a 18. és a24. hónapok között jelentkeznek. A nyelvfejlõdéskésik illetve elmarad, jelbeszéddel lehetségescsak sokszor ezen gyermekekkel valamilyen szin-tû kommunikációt folytatni.

Magatartási fenotípus. Az Angelman szindró-más gyermekek vidámak és szociábilisek, gyak-ran folyamatosan nevetgélnek, bár ez legtöbbszörinadekvát és kissé bizarr. A nevetést nem tudjákkontrollálni és az minimális stimulációra elindul(Peters és mtsai, 2004). A nevetés mellett gyakrana kezek összeütése, csapkodása is megfigyelhetõ,a nevetéssel összefüggésben EEG aktivitásválto-zás azonban nem észlelhetõ. Érdekes, hogy a ne-vetgélõ és az intellektuális fejlõdésben elmaradógyermek korábban diagnosztizálható ezen maga-tartási fenotípus és kognitív deficit alapján, mint-hogy a sajátos dysmorphiás jegyek felismerhetõeklennének ( Harris, 2006). Gyakori az alvászavar ésa somnambulizmus.



Kognitív sajátságok. A mentális retardáció sú-lyos, bár gyakran jelent nehézséget ennek teszte-lése a nyelvfejlõdés súlyos zavara miatt.

9. Fragilis X-szindróma

A betegség a leggyakoribb öröklött mentális retar-dáció és gyakran észlelhetõ tanulási zavar és szo-ciális beilleszkedési zavar is. Miután a fragilis Xmentális retardáció-1 (FMR1) gén azonosításrakerült, a cytogenetikai marker (fragilis rész a Xq27.3régióban) azonosítását a molekuláris genetikai di-agnózis helyettesíti. Angliai prevalencia vizsgá-latban az FMR1 gén prevalenciája 1 volt minden2200 iskolásgyermek között, más vizsgálatokbanfüggõen az etnikumtól vagy a nemi aránytól azon-ban eltérõ eredményeket is ismertettek (Hager-man, 1999; Harris, 2006). Jellemzõ a dysmorphiásküllem, a megnyúlt arc, az elálló nagy fül, a kiugróállkapocs, észlelhetõek a hyperflexibilis izületekés a pubertás után nagyobb herék. A motoros ko-ordináció zavart, az epilepszia indidenciája emel-kedett.

Magatartási fenotípus. Jelentõs heterogenitásészlelhetõ a szindrómában szenvedõ betegek fizi-kális, kognitív és magatartási tünetei vonatkozá-sában. A magatartási fenotípust a mentális retar-dáció és a tanulási nehézségek mellett a kezekcsapkodása, s a másik szemébe nézéssel kapcsola-tos sajátos averzió, valamint a perszerveratív pszi-chomotilitás jellemzi. Bár ezen gyermekek sokkalszociábilisebbek, mint az autista gyermekek, amásik személlyel való találkozás olyan feszültsé-get kelt bennük, ami másodlagosan az averzív ma-gatartási minták megjelenéséhez vezet (Lesniak-Karpiak és mtsai, 2003). Figyelemzavar és kon-centrációs problémák gyakran megjelennek, aszociális visszahúzódás és a szociális helyzetek-ben jelentkezõ szorongás igen gyakori (Hatton ésmtsai, 1999). Ezen szorongás néha önsértéshez, akéz harapdálásához is vezethet. Az érintett lányokjó része igen szégyenlõs, gyakran a szociális szo-rongás szkizotípiás jegyekkel, különcséggel is tár-sul. A szorongásos és hangulatzavarok gyakorib-bak ezen betegek között (Hagerman, 1999). Igenjellegzetes a szemkontaktus és a kézfogás kerülé-se üdvözléskor, bár a partnert adekvátan felisme-rik (Wolff és mtsai, 1989). Szemben az autistákkalmás vonatkozásban ezek a betegek reszponzívak aszociális helyzetekben és képesek érzelmeket mo-bilizálni és a másik szempontjait követni. A nyelvés a beszéd fejlõdése késik, mind az expresszív

mind a receptív nyelvfejlõdés deficites, echolaliaés palilalia is elõfordulhat.

Kognitív sajátságok. A mentális retardáció mér-téke a trinukleotid ismétlõdések számával korre-lál, s a súlyostól az enyhe retardációig terjedhet(Harris, 2006). A vizuális feldolgozás, a figyelemés a végrehajtó mûködések területén a legkifeje-zettebbek a deficitek (Mazzocco, 2000). Képalko-tó vizsgálatok fragilis X-szindrómában szelektívagyvolumen eltéréseket írtak le, így kisebb a ver-mis hátsó része, míg a hippocampalis volumen, anucleus caudatus és a thalamus megnagyobbo-dott, addig a temporalis lebeny volumene, elsõsor-ban is a szürkeállomány csökkent (Kates és mtsai,2002). fMRI vizsgálattal számolási feladat végzé-se során a normál kontrolloktól eltérõ aktivációs-dezaktivációs mintázat volt jellemzõ (Tamm ésmtsai, 2002).

10. Williams (Williams-Beuren) szindróma

Williams és munkatársai 1961-ben írtak le egyszindrómát, amelyet supravalvularis aorta-steno-sis, intellektuális károsodás és sajátos arc jellemez(Williams és mtsai, 1961). A betegség sajátos neu-rodevelopmentális zavar, prevalenciája 1:20000,azonban egy 30.037 norvég gyermekre kiterjedõvizsgálatban 1:7500 élveszülés gyakoriságot is le-írtak (Stromme és mtsai, 2002). A szindróma a7q11.23 deléciójának az eredménye, szomszédosgén deléciós zavar, amely legalább 15 gént érint.Fejlõdési elmaradás,csecsemõ- és kisdedkorbanetetési nehézség és hypercalcaemia gyakori társu-ló jelenség. Jellegzetes az ún. „koboldarc” vagy„manóarc”,: rövid szemrés, pisze orr benyomottorrgyökkel, hosszú philtrum,elõreálló vastag aj-kak, kis mandibula, jól fejlett orrnyílások észlel-hetõk (Greenberg, 1990).

Magatartási fenotípus. Ezek a betegek gyakranigen nyíltak, nagyon barátságosak, könnyedén te-remtenek felszínes kapcsolatokat szociális hely-zetekben, sokszor empatikusnak tûnnek, ugyan-akkor néha figyelemzavar és szorongás is megfi-gyelhetõ (Jones, Bellugi és Lai, 2000). Bár mentá-lisan retardáltak a nyelvi és a kommunikációs ké-pességek ezt sokszor elfedik (Bellugi és mtsai,2000). Az expresszív nyelvi készségek jobbak,mint a kognitív szint alapján az várható lenne. Ezta sajátságot mint „koktélpartí pszichét” is említeniszokták, emellett jellegzetes és gyakori az alvás-zavar.

Kognitív sajátságok. Az esetek 75%-ban a men-tális retardáció enyhe fokban jelentkezik, a bete-



gek a verbális altesztekben jobban teljesítenek,mint a vizuospaciális konstrukciót mérõ részfel-adatokban. Deficitek észlelhetõk elsõsorban azírás, a rajzolás és a matematika területén. Egyvizsgálatba 62 Williams szindrómás felnõttet von-tak be, s azt találták, hogy a verbális és a perfor-mációs IQ közötti különbség, valamint az exp-resszív és a receptív nyelvi képességek közötti kü-lönbség kisebb volt, mint Williams szindrómásgyermekekben (Howlin, Davies és Udwin 1998),ezzel szemben az olvasási és a matematikai képes-ségek a 6 és 8 éves gyermekek szintjén maradtak.Karmiloff-Smith és munkatársai 1997-ben felve-tették, hogy Williams szindrómában a nyelv elsa-játítása a normálistól eltérõ úton történik és inkábbegy második nyelv megtanulásához hasonlít. Ta-ger-Flusberg, Boshart és Baron-Cohen (1998)Williams-szindrómás, Prader-Willi szindrómás ésnormál személyek esetében végeztek a mentali-zációs képességekre irányuló vizsgálatot. A Wil-liams-szindrómás egyének szignifikánsan jobbanteljesítettek, mint a Prader-Willi szindrómás bete-gek, s a csoport fele a normál kontrolloktól semkülönbözött. A vizsgálat támogatni látszik azt ahipotézist, amely mentalizációt elkülönülõ kogni-tív területként, egyfajta fodori modulként fogjafel, amelyre egy – a mentális retardáltak körébenvégzett nyelvpragmatikai, mentalizációs –vizsgálatunkban magunk is következtettünk (Té-nyi, Csábi és mtsai, 2005). Galaburda és Bellugi(2000) szerint a legkonzisztensebb neuroanató-miai eltérés Williams szindrómában a sulcus cent-ralis abnormálisan hosszú volta, amely egyfajtadorsalis-ventralis arányeltolódást eredményez, el-lentétben a más neurodevelopmentális zavarokesetében észlelhetõ fronto-caudalis, bal-jobb vagycorticalis-subcorticalis arányeltolódásokkal. Ezensajátos dichtomia magyarázhatja a mentális retar-dáció és a nyelvi készségek között mutatkozó ha-sadást is, bár az adatok interpretációja talán mégmeglehetõsen hipotetikus (Harris, 2006).

11. Fötális alkohol szindróma és fötális

alkohol spektrum zavarok

A szindrómát 1968-ban Lemoine és munkatársaiírják le 17 gyermek esetét ismertetve, ahol azanyai alkoholfogyasztás következtében károso-dott a fejlõdõ fötusz (Lemoine és mtsai, 1968). Abetegség az egyik leggyakrabban azonosított okaa mentális retardációknak. 1973-ban Jones foglal-ta össze a klinikum jellemzõit. Jellegzetes a súlyés hosszfejlõdés retardációja, az arcdeformitások:

szájpadhasadék, maxilla-hypoplasia, microgna-thia, keskeny ajak, septalis szívdefektusok, izületiés végtagdeformitások, valamint enyhe mentálisretardáció. Izgalmas fejlemény, hogy a dizigótákesetében észlelhetõ diszkorkondencia az in uteroelszenvedett alkoholhatás következményeibengenetikai tényezõk szerepére is figyelmeztet, ígymíg az egyik iker súlyos tüneteket mutat, addig amásik ikergyermek esetében akár normál fejlõdésis fennállhat (Riikonen, 1994). Streissburg ésDehaene (1993) 5 monozigóta és 11 dizigóta iker-párt követett, ahol prenatalis alkohol expozícióvolt igazolható, s míg a monozigótáknál a kondor-dancia 5/5 volt, addig a dizigótáknál csak 7/11-hez.A szindróma gyakori, de megelõzhetõ mentálisretardáció, incidenciája 5,2:10000 (Abel, 1998).

Magatartási fenotípus. A fenotípust szubnor-mális intelligencia, valamint elsõsorban a mate-matikai képességek és az absztrakt gondolkodászavarai jellemzik. Figyelemzavar, az ítélõképes-ség zavara gyakran jellemzõ, az impulzivitás és ahiperaktivitás mellett oppozíciós magatartás isgyakran megfigyelhetõ.A magatartási fenotípusperzisztál és az egész élet során fennáll (AmericanAcademy of Pediatrics Commitee on SubstanceAbuse, 2000). Jellegzetes, hogy ezen személyekképtelenek az ún. „morális konzekvenciák” levo-nására, arra hogy egy bizonyos akció, cselekedetvalamilyen következménnyel járhat egy másikember számára, amely deficit mögött az absztraktgondolkodás zavara húzódik. Ezen szociális defi-cit gyakran antiszociális magatartáshoz vezetanélkül, hogy valójában antiszociális motivációfennállna, hasonlóan, ahogy az a frontális lebenypatológiák esetében is az ismert (Harris, 2006).

Kognitív sajátságok. Streissburg és munkatár-sai (1991) egy follow-up vizsgálatban az átlagIQ-t 68-nak mérték. Mattson és mtsai (1999) je-lentõs deficiteket találtak a végrehajtó funkciókterületén, amely részben a korábbiakban már tár-gyalt absztrakt gondolkodásbeli deficittel is kon-zisztens adat. Zavart a tervezési képesség, a kog-nitív flexibilitás, a szelektív gátlás, a koncepciókialakítása és ok-okozati összefüggések felisme-rése.. Képalakotó vizsgálatok corticalis atrophiát,corpus callosum hypoplasiát, cerebellaris atro-phiát, megkésett mielinizációt írtak le (Riikonenés mtsai, 1999; Bookstein és mtsai, 2002). Book-stein és mtsai (2002) korrelációt találtak a corpuscallosum morfológiai eltérései és a végrehajtó va-lamint a figyelmi funkciók területén mutatkozódeficitek mértéke között.



Konklúzió

A mentális retardációkban jelentkezõ specifikusmagatartási fenotípusok (Nyhan, 1972; O’Brien,2002; Harris, 2006) tanulmányozása és azok neu-robiológiai hátterének megértése mélyítheti azidegfejlõdési deficitek és a magatartás összefüg-gésére vonatkozó tudásunkat (Tényi és Trixler,1999). A háttérben álló genetikai probléma neuro-biológai folyamatok kaszkádját indítja be, amelyrévén specifikus vagy kevésbé nozospecifikus ma-

gatartási anomáliák alakulhatnak ki (Rutter, 2006;Harris, 2006). A terület áttekintése és kutatásanemcsak a mentális retardációk tanulmányozása,de szélesebb vonatkozásban a neurobiológiai ésidegtudományi kutatás szempontjából is fontos-nak tartható.

Levelezés:

Dr. Tényi Tamás

7623 Pécs, Rét u 2.

email: [email protected]



IRODALOM

Abel EL (1998). Prevention of alcoholabuse-related birth defects. Alcoholand Alcoholism 33: 411-416.

American Academy of PediatricsCommitee on Substance Abuse andCommitee on Children with Disabil-ities (2000) Fetal alcohol syndromeand alcohol-related neurodevelop-mental disorders. Pediatrics,106:358-361.

American Psychiatric Association(2000). Diagnostic and statisticalmanual of mental disorders, 4thed.text rev. Author, Washington DC.

Anderson L, Ernst M. (1994). Self-injury in Lesch-Nyhan disease. J Au-tism and Developmental Disorders,24: 67-81.

Bellugi U, Lichtenberger L, Jones W,Lai Z, St.George M. (2000). Theneurocognitive profile of Williamssyndrome: A complex pattern ofstrengths and weaknesses. J CognNeuroscience, 12: 7-29.

Boddaert N, De Leersnyder H, Bour-geois M, Munnich A, Brunelle F,Zilbovicius M.(2004). Anatomical andfunctional anomalies in Smith-Mage-nis syndrome. Neuroimage,21:1021-1025.

Bookstein FL, Streissguth AP, SampsonPD, Connor PD, Barr HM. (2002).Corpus callosum shape and neuropsy-chological deficits in adult males withheavy fetal alcohol exposure. Neuro-image, 15: 233-251.

Bowe BD, Jeavons PM. (1967). The„happy puppet” syndrome. Arch Dis-eases of Childhood, 42: 298-302.

Cascella PW (1999). Communicationdisorders and children with mental re-tardation. Child and Adolescent Psy-chiatric Clinics of North America,8:61-75

Cass H, Reilly S, Owen L, Wisbeach A,Eekes l, Slomins V, Wigram T,Charman T (2003). Findings from amultidisciplinary clinical case series

of females with Rett syndrome. De-velopmental Medicine and Child Neu-rology, 45: 325-337.

Chapman RS, Hesketh LJ (2000) Be-havioral phenotype of individualswith Down syndrome. Mental Retar-dation and Developmental DisabilityResearch Review, 6:84-95.

Clayton-Smith J (1992). Angelman syn-drome.Archieves of Disease in Child-hood, 67: 889-891.

Clark D, Wilson GN (2003). Behavioralassessment of children with Downsyndrome using the Reiss psycho-pathology scale. Am J Medical Genet-ics 118A:210-216.

Connor JM, Loughlin SAR (1991). Mo-lecular genetic analysis in Turner syn-drome. In Rande MB, Rosenfeld RG(eds.) Turner syndrome:Growth pro-moting therapies, pp. 3-8. ElsevierAmsterdam.

Critchley M, Earl CJ (1932). Tuberoussclerosis and allied conditions. Brain,55,:311-346.

Csábi Gy, Tényi T, Molnár D (2000)Depressive symptoms among obesechildren. Eating and Weight Disorders5:43-45.

Csábi Gy, Tényi T (2006) A táplál-kozási magatartás zavarai mentálisretardációkban. GyermekorvosTovábbképzés (megjelenés alatt).

Csépe V (2005) Kognitív fejlõdés-neuropszichológia. Gondolat, Buda-pest.

Down JL (1987) Mental affectations ofchildhodd and youth. JA Chruchill,London.

Dykens E, Hodapp RM, Evans EW(1994) Profiles and development ofadaptive behavior in children withDown syndrome. Am J Mental Retar-dation 98:580-558.

Dykens E, Finucane BM, Gayley C(1997) Brief report:Cognitive and be-havioral profiles in persons withSmith-Magenis syndrome. J Austismand Developmental Disorders 27:203-211.

elAbd S, Turk J, Hill P (1995) Psycho-logical characteristics of Turnersyndome. J Child Psychology andPsychiatry 36:1109-1125.

Eliez S, Schmitt JE, White CD, ReissAL (2000) Children and adolescentswith velocardiofacial syndrome: Avolumetric MRI study. Am J Psychia-try 157: 409-415.

Esquirol JE (1965) Mental maladies: Atreatise on insanity. Facsimile of theEnglish Edition of 1845. Hafner, NewYork.

Finucane BM, Konar D, Haas-Givler B,Kurtz MB, Scott CI Jr (1994) Thespasmodic upper-body squeeze: Acharacteristic behavior in Smith-Magenis syndrome. DevelopmentalMedicine and Child Neurology,36:78-83.

Flint J (1998) Behavioral phenotypes:Conceptual and methodological is-sues. Am J Medical Genetics81:235-240.

Flint J, Yule W (1994) Behavioral phe-notypes. In Rutter E,Taylor E,HersovL (eds.) Child and adolescent psychia-try, 3rd ed, pp. 666-687. BlackwellScientific, Oxford.

Ford CE, Jones KW, Polani PE, deAlmeida JC, Briggs JH (1959) Asex-chromosome anomaly in a case ofgonadal dysgenesis (Turner syn-drome). Lancet 1:711-713.

Galaburda AM, Bellugi U (2000)Multi-level analysis of corticalneuroanatomy in Williams syndrome.J Cogn Neuroscience 12: 74-88.

Ghazziudin M (2000) Austism inDown’s syndrome: A family historystudy. J Intellectual Disability Re-search 44:562-566.

Golding-Kushner KJ, Weller G,Shprintzen RJ (1985) Velo-cardio-facial syndrome:language and psycho-logical profiles. J Craniofacial Genet-ics and Developmental Biology5:259-266.

Gothelf D, Frisch A, Munitz H, RockahR, Laufer N, Mozes T, Hermesh H,



Weizman A, Frydman M (1999)Clinical characteristics of schizophre-nia associated with velo-cardio-facialsyndrome. Schizophrenia Research35:105-112.

Greenberg F (1990) Williams syndromeprofessional symposium. Am J Medi-cal Genetics 685-88.

Greenberg F, Guzzetta V, Montes deOca-luna R, Magenis E, Smith AC,Richter SF, Kondo I, Dobyns WB,Patel PI, Lupski JR (1991) Molecularanalysis of the Smith-Magenissyndome: A possible contiguos-genesyndrome associated withdel(17)(p11.29. Am J Human Genet-ics 49:1207-1218.

Gropman AL, Duncan WC, Smith AC(2006) Neurologic and developmentalfeatures of the Smith-Magenis syn-drome(del17p11.2). Pediatric Neurol-ogy 34:337-350.

Hagberg B, Aicardi J, Dias K, Ramos O(1983) A progressive syndome of au-tism, dementia, ataxia and loss of pur-poseful hand use in girls:Rett’s syn-drome, Report of 35 cases. Annals ofNeurology 14: 471-479.

Hagerman RJ (1999) Neurodevelop-mental disorders. Diagnosis and treat-ment. In Harris J (ed.) Series develop-mental perspectives in psychiatry. Ox-ford University Press, New York.

Hall JG (1990) Genomic imprinting:Re-view and relevance to human dis-eases. Am J Human Genetics46 103-123.

Harris J (1987) Behavioral phenotypesin mental retardation syndromes. In R.Barrett, J. Matsan (eds.) Advances indevelopmental disorders, Vol. 1. pp.77-106. Jai publishing, New York.

Harris J (1998) Introduction to behav-ioral phenotypes. In Harris J (ed.) As-sessment, diagnosis and treatment ofdevelopmental disorders, pp. 245-249.Oxford University Press, New York.

Harris J (2006) Intellectual disability,pp. 188-260. Oxford University Press.New York

Hatton DD, Bailey DB, Hargett-BeckMQ, Skinner M, Clark RD (1999) Be-havioral style of young boys withfragile X syndrome. DevelopmentalMedicine and Child Neurology 41:625-632.

Heineman-de Boer JA, Van Haelst MJ,Cordia-de Haan M, Beerner FA(1999) Behavior problems and per-sonality aspects of 40 children withvelo-cardio-facial syndrome. GeneticCounseling 10:89-93.

Hill AL (1978) Savants:Mentally re-tarded individuals with special skills.

Int Rev Research in Mental Retarda-tion 9:277-298.

Holm VA, Pipes L (1976) Food andchildren with the Prader-Willi syn-drome. Am J Diseases of Children,130: 1063-1067.

Howlin P, Davies M, Udwin O (1998)Cognitive functioning in adults withWilliams syndrome. J Child Psychol-ogy and Psychiatry 39: 183-189.

Huffner UTE, Redlin W (1976) Imita-tion responses in mongoloid children.Zeitschrift f. Klin Psychologie,Forschung und Praxis 5:277-286.

Ikonomidou C, Bittigau P, IshimaruMJ, Wozniak DF, Koch C, Genz K,Price MT, Stefovska V, Horster F,Tenkova T (2000). Ethanol-inducedapoptopic neurodegeneration and fetalalcohol syndrome. Science,287:1056-1058.

Janicki MP, Dalton AJ (2000) Preva-lence of dementia and impact on intel-lectual disability services. Mental Re-tardation, 38:276-278.

Jernigan T, Bellugi U, Heeselink J(1989) Structural differences on mag-netic resonance imaging between Wil-liams and Down syndrome.Neurol-ogy,39,(Suppl.1.)277.

Jones W, Bellugi U, Lai Z (2000)Hypersociability in Williams syn-drome. J Cognitive Neuroscience, 12:30-46.

Jones KL (1986) Fetal alcohol syn-drome. Pediatrics in Review, 8:122-126.

Kálmánchey R, Halász A (1990) AzAngelman syndromáról. OrvosiHetilap 131: 2151-2154.

Kálmánchey R (szerk.) (2000)Gyermekneurológia. Medicina, Buda-pest.

Karmiloff-Smith A, Grant J, BerthoudI, Davies M, Howlin P, Udwin O(1997) Language and Williams syn-drome. How intact is „intact”? ChildDevelopment, 68:246-262.

Kates WR, Folley BS, Lanham DC, Ca-pone GT, Kaufmann WE (2002) Cere-bral growth in fragile X syndrome: re-view and comparison with Down syn-drome. Microscopy Research andTechnique, 57: 159- 167.

Katona F (1999) Klinikai fejlõdés-neurológia. Medicina, Budapest.

Kesler SR, Haberecht MF, Menon V,Warsofsky IS, Dyer-Friedman J,Neely EK, Reiss AL (2004) Func-tional neuroanatomy of spatial orien-tation processing in Turner syndrome.Cerebral Cortex, 14: 174- 180.

Lemoine P, Harrousseau H, BorteryuJP, Menuet JC (1968) Les enfants de

parents alcooliques: Anomaliesobservees a propos de 127 cas. QuestMedicale 21: 476-482.

Leonard CM, Williams CA, NichollsRD, Agee OF, Voeller KK,Honeyman JC, Staa EV (1993)Angelman and Prader-Willi syn-drome: A magnetic resonance imag-ing study of differences in cerebralstructure. Am J Medical Genetics, 46:26- 33.

Lesniak-Karpiak K, Mazzocco MM,Ross JL (2003) Behavioral assessmentof social anxiety in females withTurner or fragile X syndrome. J Au-tism and Developmental Disorders,33: 55-67.

Lloyd KG, Hornykiewicz O, DavidsonL, Shannak K, Farley I, Goldstein M,Shibuya M, Kelley WN, Fox IH(1981) Biochemical evidence of dys-function of brain neurotransmitters inthe Lesch-Nyhan syndrome. New Eng-land J Medicine 305: 1106-1111.

Mattson SN, Goodman AM, Caine C,Delis DC, Riley EP (1999) Executivefunctioning in children with heavyprenatal alcohol exposure. AlcoholismClinical and Experimental Research23: 1808-1815.

Mazzocco MM (2000) Advances in re-search on the fragile X syndrome.Mental Retardation and Developmen-tal Disability Research Reviews 6:96-106.

McCauley E, Kay T, Ito J, Treder R(1987) The Turner syndrome: Cogni-tive deficits, affective discriminationand behavior problems. Child Devel-opment 58:464-473.

Méhes K (1988). InformativeMorphogenetic Variants in the New-born Infant. Akadémiai Kiadó, Buda-pest.

Muscatelli F, Abrous DN, MassacrierA, Boccaccio I, Le Moal M, Cau,Cremer H (2000) Disruption of themouse Necdin gene results in hypo-thalamic and behavioral alternationsreminiscent of the human Prader-Willisyndrome. Human Molecular Genet-ics 9: 3101-3110.

Naidu S, Kaufmann WE, Abrams MT,Pearlson GD, Lanham DC, Frederick-sen KA, Barker PB, Horska A, GolayX, Mori S (2001) Neuroimaging stud-ies in Rett syndrome. Brain and De-velopment 23: 62-71.

Nyhan W (1972) Behavioral pheno-types in organic genetic disease. Pedi-atric Research 6:1-9.

Nyhan W (1976) Behavior in Lesch-Nyhan syndrome.J Austism andChildhood Schizophrenia 6:235-252.



Nyhan WL (2005) Lesh-Nyhan Dis-ease. J History of Neuroscience 14:1-10.

O’Brien G (1992) Behavioralphenotypy in developmental psychia-try. Eur J Child and Adolescent Psy-chiatry 1:1-61.

O’Brien G (2002) Behavioural pheno-types in clinical practice. MacKeithPress, London.

Page T, Nyhan WL (1989) The spec-trum of HPRT deficiency: An update.Adv Experimental Medicine and Biol-ogy 253A: 129-132.

Peters SU, Goddard-Finegold J, BeadetAL, Madduri N, Turcich M, BacinoCA (2004) Cognitive and adaptive be-havior profiles of children withAngelman syndrome. Am J MedicalGenetics, 128: 110-113.

Pethõ B, Czeizel E (1989) Oligophre-niák. In: Pethõ B (szerk.) Részletespszichiátria. Organikus betegségek.pp. 21-110. Magyar PszichiátriaiTársaság, Budapest.

Pike AC, Super M (1997) Velocardio-facial syndrome. Postgraduate Med J73: 771-775.

Pinter JD, Eliez S, Schmitt JE, CaponeGT, Reiss AL (2001) Neuroanatomyof Down’s syndrome: A high-resolu-tion MRI study. Am J Psychiatry 158:1659-1665.

Pinker S (1999) A nyelvi ösztön.Typotext, Budapest.

Prader A, Labhart A, Willi H (1956)Ein Syndrom von Adipositas,Kleinwuchs, Kryptorchismus undOligophrenie nach myatonieartigenZustand in Neugeborenenalter.Schweiz Med Wochenschrift 86:1260-1261.

Pueschel SM, Gallagher PL, Zartler AS,Pezzullo JC (1987) Cognitive andlearning preocesses in children withDown syndrome.Res DevelopmentalDisabilities 8:21-37.

Riikonen RS (1994) Differences in sus-ceptibility to teratogenic effects of al-cohol in discordant twins exposed toalcohol during the seond hald of ges-tation. Pediatric Neurology11:332-336.

Riikonen R, Salonen I, Partanen K,Verho S (1999) Brain perfusionSPECT and MRI in foetal alcoholsyndrome. Developmental Medicineand Child Neurology 41: 652-659.

Robinson LL (1992) Down syndromeand leukemia. Leukemia 6:5-7.

Ross JL, Stefanatos G, Roeltgen D,Kushner H, Cutler GB (1995)Ullrich-Turner syndrome: Neuro-developmental changes from child-

hood through adolescence. Am JMedical Genetics 58:74-82.

Rovet JF (1993) The psychoeducationalcharacteristics of children with Turnersyndrome. J Learning Disabilities 26:333-341.

Rutter M (2006) Genes and Behav-ior.Nature-Nurture Interplay Ex-plained. Blackwell Publishing, Ox-ford.

Schupf N, Sergievsky GH (2002) Ge-netic and host factors for dementia inDown’s syndrome. Br J Psychiatry,180:405-410.

Schupf N, Pang D, Patel BN, SilvermanW, Schubert R, Lai F, Kline JK, SternY, Ferin M, Tycko B, Mayeux R(2003) Onset of dementia is associ-ated with age at menopause in womenwith Down’s syndrome. Annals ofNeurology 54: 433-438.

Shapira NA, Lessig MC, He AG, JamesGA, Driscoll DJ, Lui Y (2005) Satietydysfunctions in Prader-Willi syn-drome demonstrated by fMRI. J Neu-rology, Neurosurgery and Psychiatry,76: 260-262.

Shprintzen RJ, Goldberg RB, Young D,Wolford L (1981) The velo-cardio-facial syndrome: A clinical and ge-netic analysis. Pediatrics 67:167-172.

Shretlen D, Harris J, Park KS, JinnahHA, del Pozo NO (2001) Neuro-cognitive functioning in Lesch-Nyhandisease and partial hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase de-ficiency. J Int Neuropsychological So-ciety 7: 805-812.

Siegel PT, Clopper R, Stabler B (1998)The psychological consequences ofTurner syndrome and review of theNational Cooperative Growth Studypsychological substudy. Pediatrics102:488-491.

Skuse D, Elgar K, Morris E (1999)Quality of life in Turner syndrome isrelated to chromosomal constitution:Implications for genetic counsellingand management. Acta Pediatrica88:110-113.

Skuse DH (2000) Behavioral pheno-types:What do they teach us? ArchDisease in Childhood 82:222-225.

Smith AC, McGavran L, Robinson J,Waldstein G, MacFarlane J, Zorona J,Riess J, Lahr M, Allen L, Magenis E(1986) Interstitial deletion of(17)(p11.2p11.2) in nine patients. AmJ Medical Genetics 24:393-414.

Smith AC, Dykens E, Greenberg F(1998) Behavioral phenotype ofSmith-Magenis syndrome. Am J Med-ical Genetics 81:179-185.

Sperber D (2001) A kultúramagyarázata. Osiris, Budapest.

Swillen A, Fryns JP, Kleczkowska A,Massa G, Vanderschueren-Lode-weyck M,Van den Berghe H (1993)Intelligence, behaviout and psycho-social development in Turner syn-drome. A cross-sectional study of 50pre-adolescent and adolescent girls(4-20 years). Genetic Counseling4:7-18.

Swillen A, Vandeputte L, Cracco J,Maes B, Ghesquiere P, Devriendt K,Fryns JP (1999) Neuropsychological,learning and psychosocial profile ofprimary school aged children withvelo-cardio-facial syndrome(22q11deletion), evidence for nonverballearning disability? Neuropsychology,development and cognition. SectionC, Child Neuropsychology, 5: 230-41.

State MW, Dykens EM (2000) Geneticsof childhood disorders: Prader-Willisyndrome: genes, brain and behavior.J Am Acad Child and Adolescent Psy-chiatry 39:797-800.

Stein DJ, Keating J, Zar H (1993) Com-pulsive and impulsive symptoms inPrader-Willi syndrome. Abstracts inNew Research (NR33), Annual Meet-ing of the American PsychiatricAssocation. San Francisco, CA.

Streissguth AP, Aase JM, Clarren SK,Randels SP, Ladue RA, Smith DF(1991) Fetal alcohol syndrome in ado-lescents and adults. JAMA 265: 1961-1967.

Stromme P, Bjornstad PG, Ramstad K(2002) Prevalence estimation of Wil-liams syndrome. J Child Neurology17: 269-271.

Swaab DF, Purba JS, Hofman MA(1995) Alterations in the hypotha-lamic paraventricular nucleus and itsoxytocin neurons(putative satietycells) in Prader-Willi syndrome: Astudy of five cases. J Clin Endocrinol-ogy and Metabolism 80: 573-579.

Tager-Flusberg H, Boshart J, Baron-Cohen S (1998) Reading the windowsto soul: Evidence of domain-specificsparing in Williams syndrome. J Cog-nitive Neuroscience 10: 631-639.

Takashima S, Becker LE (1985) Basalganglia calcification in Down syn-drome. J Neurology, Neurosurgeryand Psychiatry 48:61-64.

Tamm L, Menon V, Johnston CK,Hessl DR, Reiss AL (2002) fMRIstudy of cognitive interference pro-cessing in females with fragile X syn-drome. J Cogn Neuroscience 14:160-171.



Tényi T, Trixler M (1999) Az idegfejlõ-dés és a felnõttkor pszichopatológiája.Psychiatria Hung 14:319-334.

Tényi T, Csábi Gy, Szili I, Hamvas E,Herold R, Trixler M (2005) Nyelv-pragmatikai deficit mentálisan retar-dált gyermekeknél. Gyermekgyógyá-szat 56:45-49.

The Rett Syndrome Diagnostic CriteriaWork Group (1988) Diagnostic crite-ria for Rett syndrome. Ann Neurology23:425-428.

Udwin O, Webber C, Horn I (2001)Abilities and attainment in Smith-

Magenis syndrome. DevelopmentalMedicine and Child Neurology 43:823-828.

Von Tetzschner S, Jacobsen KH, SmithL, Skjeldal OH, Heiberg A, Fagan JF(1996) Vision,cognition and develop-mental characteristics of girls andwomen with Rett syndrome. Develop-mental Medicine and Child Neurology38: 212-225.

Wang PP, Woodin MF, Kreps-Falk R,Moss EM (2000) Research on behav-ioral phenotypes. Velocardiofacialsyndrome (deletion 22q11.2). Devel-

opmental Medicine and Child Neurol-ogy 42: 422-427.

Williams JCP, Barrat-Boyes BG, LoweJB (1961) Supravalvular aortic steno-sis. Circulation 24: 1311-1318.

Wisniewski HM, Silverman W (1998)Aging and dementia of the Alzheimertype in persons with mental retarda-tion. Adv Experimental Medicine andBiology 446:223-225.

Wolff PH, Gardner J, Paccia J, LappenJ (1989) The greeting behavior offragile X males. Am J Mental Retar-dation 93:406-411.

magatartÁsi fenotÍpusok És kognitÍv...

Documents