ly2148568 2.7...ly2148568 2.7.5 参考文献バイエッタ注 3 reaven gm, chen ydi, golay a,...

LY2148568 2.7.5 参考文献

バイエッタ注

バイエッタ皮下注 5 μg ペン 300



2.7.5 参考文献

日本イーライリリー株式会社

LY2148568 2.7.5 参考文献

バイエッタ注

目次

2.7.5 参考文献 .....................................................................................................................1

LY2148568 2.7.5 参考文献バイエッタ注

1

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LY2148568 2.7.6 個々の試験のまとめ

バイエッタ注




2.7.6 個々の試験のまとめ

日本イーライリリー株式会社


バイエッタ注

目次

2.7.6 個々の試験のまとめ .................................................................................................12.7.6.1 臨床試験一覧 .....................................................................................................1

2.7.6.1.1 臨床薬理試験一覧 .....................................................................................12.7.6.1.2 臨床試験一覧（有効性及び安全性） ...................................................12

2.7.6.2 臨床薬理試験 ...................................................................................................212.7.6.2.1 2993-118 試験 ...........................................................................................212.7.6.2.2 2993-101 試験 ...........................................................................................352.7.6.2.3 H8O-FW-GWBD 試験..............................................................................422.7.6.2.4 H8O-JE-GWAQ 試験................................................................................502.7.6.2.5 2993-102 試験 ...........................................................................................682.7.6.2.6 2993-103 試験 ...........................................................................................812.7.6.2.7 2993-104 試験 ...........................................................................................982.7.6.2.8 2993-124 試験 .........................................................................................1152.7.6.2.9 H8O-EW-GWAB 試験............................................................................1312.7.6.2.10 H8O-EW-GWCC 試験............................................................................1442.7.6.2.11 2993-121 試験 .........................................................................................1632.7.6.2.12 H8O-EW-GWAC 試験............................................................................1782.7.6.2.13 H8O-EW-GWAE 試験 ............................................................................1912.7.6.2.14 H8O-EW-GWAF試験 ............................................................................2022.7.6.2.15 H8O-EW-GWAG 試験 ...........................................................................2172.7.6.2.16 H8O-EW-GWBC 試験............................................................................2312.7.6.2.17 2993-106 試験 .........................................................................................2512.7.6.2.18 2993-111 試験 .........................................................................................2602.7.6.2.19 H8O-EW-GWCI 試験 .............................................................................2812.7.6.2.20 2993-105 試験 .........................................................................................2972.7.6.2.21 2993-108 試験 .........................................................................................3122.7.6.2.22 2993-109 試験 .........................................................................................3242.7.6.2.23 2993-110 試験 .........................................................................................3412.7.6.2.24 2993-122 試験 .........................................................................................3582.7.6.2.25 H8O-EW-GWAJ 試験.............................................................................3732.7.6.2.26 H8O-EW-GWAM 試験...........................................................................386

2.7.6.3 臨床的有効性及び安全性試験 .....................................................................4072.7.6.3.1 H8O-JE-GWBB 試験 ..............................................................................4072.7.6.3.2 H8O-JE-GWAV 試験..............................................................................4252.7.6.3.3 2993-107 試験 .........................................................................................4412.7.6.3.4 2993-116 試験 .........................................................................................4502.7.6.3.5 2993-120 試験 .........................................................................................4592.7.6.3.6 2993-112 試験 .........................................................................................4702.7.6.3.7 2993-113 試験 .........................................................................................4862.7.6.3.8 2993-115 試験 .........................................................................................5002.7.6.3.9 H8O-MC-GWAP 試験 ............................................................................5162.7.6.3.10 H8O-MC-GWBA 試験............................................................................5252.7.6.3.11 H8O-MC-GWBJ 試験 .............................................................................5322.7.6.3.12 H8O-MC-GWAA 試験 ...........................................................................5412.7.6.3.13 H8O-MC-GWAD 試験 ...........................................................................5512.7.6.3.14 H8O-MC-GWAO 試験 ...........................................................................5582.7.6.3.15 2993-112E 試験.......................................................................................5692.7.6.3.16 2993-113E 試験.......................................................................................5842.7.6.3.17 2993-115E 試験.......................................................................................601


バイエッタ注

2.7.6.3.18 2993-117 試験 .........................................................................................6162.7.6.3.19 2993-119 試験 .........................................................................................6222.7.6.3.20 H8O-MC-GWAK試験 ...........................................................................6302.7.6.3.21 H8O-CR-GWBH 試験.............................................................................637

2.7.6.4 申請後に完了した臨床試験（評価資料）..................................................6452.7.6.4.1 H8O-JE-GWBB 試験（52 週間） .........................................................645

LY2148568

2.7.6個々の試験のまとめ

バイエッタ注

1


2.7.6.1 臨床試験一覧

2.7.6.1.1 臨床薬理試験一覧

表 2.7.6.1-1. 生物薬剤学試験：バイオアベイラビリティ（BA）試験

試験の種類治験実施計画書

の識別コード添付資料試験の目的

試験デザイン及び

対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路

被験者数対象患者投与期間試験の進行状況

報告書の種類

BA試験

（参考資

料）

2993-118 5.3.1.1.1

異なる解剖学的部

位に皮下投与した

ときの相対的バイ

オアベイラビリテ

ィを評価するこ

と。

第 2 相、非盲検、

無作為化、4 期ク

ロスオーバー試験

LY2148568：腹

部、上腕部、大腿

部に 10 μgを皮下

投与

1 μg を静脈内投与

28 名

（完了例：25名）

外国人 2 型糖

尿病患者

単回投与

×4完了

完全な報告書

表 2.7.6.1-2. 臨床薬物動態（PK）試験：健康被験者における PK 及び初期忍容性試験




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬物動態

（参考資

料）

2993-101 5.3.3.1.1

外国人健康成人を

対象として単回投

与における安全

性、忍容性及び薬

物動態を評価する

こと。

第 1 相、二重盲

検、用量漸増、無

作為化、プラセボ

対照試験

LY2148568：0.01、0.05、0.1、0.2、0.3 μg/kg を皮

下投与

プラセボ：皮下投

与

40 名


外国人健康成

人単回投与

完了

完全な報告書

薬物動態

（参考資

料）

H8O-FW-GWBD 5.3.3.1.2

中国人健康成人を

対象として皮下投

与時の薬物動態及

び安全性、忍容性

を評価すること。


無作為化、並行群

間試験

LY2148568：5 又

は 10 μgを皮下投

与

24 名


外国人健康成

人4 日間

完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

2

表 2.7.6.1-3. 臨床薬物動態（PK）試験：患者における PK 及び初期忍容性試験




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬物動態及

び薬力学

（評価資

料）

H8O-JE-GWAQ 5.3.3.2.1

日本人 2 型糖尿病

患者を対象として

反復皮下投与時の

安全性、忍容性、

薬物動態及び薬力

学を評価するこ

と。

第 1 相、単盲検、

プラセボ対照、用

量漸増、群間比較

試験

LY2148568：2.5、5、10 又は 15 μgを皮下投与


与

40 名


日本人 2 型糖

尿病患者

10 日間

（2.5 及び

5 μg：初日

にプラセボ

投与後、各

用量を投

与；10 及び

15 μg：初日

にプラセボ

投与後、4日間 5 μg を

投与し、各

用量を投

与）

完了

完全な報告書

薬物動態及

び薬力学

（参考資

料）

2993-102 5.3.3.2.2

外国人 2 型糖尿病


単回皮下投与時の


有効性及び薬物動

態を評価するこ

と。


無作為化、プラセ

ボ対照、用量漸増

試験

LY2148568：0.1、0.2、0.3 又は

0.4 μg/kg を単回皮

下投与

プラセボ：単回皮

下投与

8 名


外国人 2 型糖

尿病患者

単回投与

×5完了

完全な報告書

薬物動態及

び薬力学

（参考資

料）

2993-103 5.3.3.2.3



反復皮下投与時の


有効性及び薬物動

態を評価するこ

と。



ボ対照、2 期クロ

スオーバー試験

LY2148568：0.1 μg/kg を 1 日 2回皮下投与

プラセボ：1 日 2回皮下投与

24 名


外国人 2 型糖

尿病患者5 日間×2 完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

3

表 2.7.6.1-3. 臨床薬物動態（PK）試験：患者における PK 及び初期忍容性試験（続き）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬物動態及

び薬力学

（参考資

料）

2993-104 5.3.3.2.4



皮下投与時の血糖

値に対する用量反

応性、忍容性及び

薬物動態を評価す

ること。





パート 1LY2148568：0.01又は 0.1 μg/kg を 1日 1 回皮下投与

プラセボ： 1 日 1回皮下投与

パート 2LY2148568：0.02、0.05 又は

0.1 μg/kg を 1 日 1回皮下投与


14 名

（完了例：14名、パート１：

6 名、パート

2：8 名）

外国人 2 型糖

尿病患者

パート 1：単回投与

×3（4 期目

は実施せ

ず）

パート 2：単回投与

×4

完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

4

表 2.7.6.1-4. 臨床薬物動態（PK）試験：内因性要因を検討した PK 試験




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

特殊集団

（青少年）

（参考資

料）

2993-124 5.3.3.3.1

外国人青少年 2 型

糖尿病患者を対象

として皮下投与時

の薬物動態及び安

全性、忍容性を評

価すること。


用量漸増、無作為

化、プラセボ対

照、3 期クロスオ

ーバー試験

LY2148568：2.5又は 5 μg を皮下投

与


与

13 名


外国人青少年

2 型糖尿病患

者

単回投与

×3完了

完全な報告書

特殊集団

（腎障害患

者）

（参考資

料）

H8O-EW-GWAB 5.3.3.3.2

腎機能障害を有す

る外国人被験者を

対象として単回投

与時の薬物動態及

び安全性、忍容性

を評価すること。


並行群間試験

正常、軽度腎機能

低下：10 μg を皮

下投与

中等度腎機能低

下：5 又は 10 μgを皮下投与

末期腎機能障害：

5 μg を皮下投与

31 名


健康成人 8 名

軽度腎機能低下

8 名

中等度腎機能低

下 7 名

末期腎機能障害

患者 8 名

腎機能障害を

有する外国人

被験者

単回投与完了

完全な報告書

特殊集団

（高齢者）

（参考資

料）

H8O-EW-GWCC 5.3.3.3.3

外国人高齢 2 型糖

尿病患者を対象と

して皮下投与時の

薬物動態、薬力

学、安全性及び忍

容性を評価するこ

と。





LY2148568：5 又

は 10 μgを皮下投

与


与

30 名


高齢者：15 名

対照群：15 名

外国人高齢 2型糖尿病患者

単回投与

×3完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

5

表 2.7.6.1-5. 臨床薬物動態（PK）試験：外因性要因を検討した PK 試験




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬物相互作

用

（参考資

料）

2993-121 5.3.3.4.1


対象として併用薬

（アセトアミノフ

ェン）の薬物動態

に対する

LY2148568 の影

響を評価するこ

と。



ロスオーバー、プ

ラセボ対照試験

LY2148568：10 μgを皮下投与

プラセボ：皮下投与

アセトアミノフェ

ン：1000 mg を経口

投与

アセトアミノフェン

は、LY2148568 又は

プラセボ投与の-1～+4 時間に投与

40 名


外国人健康成

人

LY2148568：単回投与

×6アセトアミ

ノフェン：

単回投与

×6

完了

完全な報告書

薬物相互作

用

（参考資

料）

H8O-FW-GWAC 5.3.3.4.2


対象とした併用薬

（ワルファリン）

の薬物動態及び薬

力学に対する

LY2148568 の影


と。


固定投与順序試験

LY2148568：5 及び

10 μgを 1 日 2 回皮

下投与

ワルファリン：

25 mg を経口投与

16 名


外国人健康成

人

LY2148568：9 日間

（5 μg を 2日間投与後

10 μg を投

与）

ワルファリ

ン：単回投

与×2

完了

完全な報告書

薬物相互作

用

（参考資

料）

H8O-EW-GWAE 5.3.3.4.3

軽度から中等度の

高血圧症患者を対

象としたリシノプ

リルの血圧反応に

対する

LY2148568 の影


と。

第 1 相、被験者／

評価者盲検、無作

為化、2 群 2 期ク

ロスオーバー、プ

ラセボ対照試験

LY2148568：10 μgを 1 日 2 回皮下投与

プラセボ：1 日 2 回

皮下投与

リシノプリル：5～20 mg を 1 日 1 回経

口投与

22 名


軽度から中等

度の高血圧症

を有する外国

人（リシノプ

リル服用中の

患者）

1 日完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

6

表 2.7.6.1-5. 臨床薬物動態（PK）試験：外因性要因を検討した PK 試験（続き）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬物相互作

用

（参考資

料）

H8O-FW-GWAF 5.3.3.4.4


対象とした併用薬

（ジゴキシン）の

薬物動態に対する

LY2148568 の反

復投与の影響を評

価すること。



LY2148568：10 μgを 1 日 2 回皮下投

与

ジゴキシン：

0.5 mg を 1 日 2 回

投与後、0.25 mgを 1 日 1 回経口投

与

23 名


外国人健康成

人

LY2148568：5 日間

ジゴキシ

ン：12 日間

（0.5 mg を

1 日投与

後、0.25 mgを投与）

完了

完全な報告書

薬物相互作

用

（参考資

料）

H8O-EW-GWAG 5.3.3.4.5


対象として併用薬

（ロバスタチン）

の薬物動態に対す

る LY2148568 反

復投与の影響を評

価すること。



LY2148568：10 μgを 1 日 2 回皮下投

与

ロバスタチン：

40 mg を経口投与

22 名


外国人健康成

人

LY2148568：3 日間

ロバスタチ

ン：単回投

与×2

完了

完全な報告書

薬物相互作

用

（参考資

料）

H8O-EW-GWBC 5.3.3.4.6

外国人健康成人女

性を対象として経

口避妊薬（エチニ

ルエストラジオー

ル、レボノルゲス

トレル）の薬物動

態に対する

LY2148568 投与

の影響を評価する

こと。



ロスオーバー試験

LY2148568：5 μgを 1 日 2 回皮下投

与後、10 μgを 1日 2 回皮下投与

経口避妊薬：レボ

ノルゲストレル

150 μg 及びエチニ

ルエストラジオー

ル 30 μgの配合剤

を経口投与

38 名


外国人健康成

人

LY2148568：22 日間

×2（5 μgを 4 日間投

与後、10 μgを投与）

経口避妊

薬：単回投

与及び 19日間×3

完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

7

表 2.7.6.1-6. 臨床薬力学（PD）試験：健康被験者における PD 試験及び PK/PD 試験




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬力学

（参考資

料）

2993-106 5.3.4.1.1


対象として高イン

スリン正常血糖グ

ルコースクランプ

下での、糖代謝に

対する GLP-１及

び LY2148568 の

影響を評価するこ

と。


無作為化試験

LY2148568：0.12 pmol/kg/minを静脈内持続投与

GLP-1：1.2 pmol/kg/min を

静脈内持続投与14C-galactose（Control）：静脈

内持続投与

11 名


外国人健康成

人1 日×3 完了

完全な報告書

薬力学

（参考資

料）

2993-111 5.3.4.1.2


対象として正常血

糖及びインスリン

による低血糖状態

下でのインスリン

分泌及びカウンタ

ーレギュレーショ

ンに対する

LY2148568 の影

響を検討するこ

と。


検、無作為化、プ

ラセボ対照、クロ


LY2148568：0.066 pmol/kg/minを静脈内持続投与

プラセボ：静脈内

持続投与

12 名


外国人健康成

人1 日×2 完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

8

表 2.7.6.1-6. 臨床薬力学（PD）試験：健康被験者における PD 試験及び PK/PD 試験（続き）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬力学

（参考資

料）

H8O-EW-GWCI 5.3.4.1.3


対象に 12 誘導心

電図の QTc 間隔

における

LY2148568 単回

投与の影響を評価

すること。



為化、プラセボ対

照、3 期クロスオ

ーバー試験

パート ALY2148568：10 μgを 1 日 1 回皮下投

与

パート BLY2148568：10 μgを皮下投与

モキシフロキサシ

ン：400 mg を経口

投与


与又は経口投与

70 名


外国人健康成

人

パート A3 日間

パート B単回投与×

3

完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

9

表 2.7.6.1-7. 臨床薬力学（PD）試験：患者における PD 試験及び PK/PD 試験




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬力学

（参考資

料）

2993-105 5.3.4.2.1



4 種類の異なる投

与方法による薬力

学的作用を評価す

ること。



ラセボ対照、4 期

クロスオーバー試

験

LY2148568：0.20 μg/kg を 1 日 1回皮下投与



0.20 μg/kg/dayを持

続皮下投与


与又は持続皮下投

与

12 名


外国人 2 型糖

尿病患者2 日間×4 完了

完全な報告書

薬力学

（参考資

料）

2993-108 5.3.4.2.2



用量制限性有害事

象（悪心、嘔吐）

の発現率に対する

用量漸増皮下投与

の影響を検討する

こと。



ラセボ対照、強制

用量漸増試験

LY2148568漸増群：0.02～0.24 μg/kg を 1 日 3回皮下投与。3 日

ごとに 0.02 μg/kg増量。

対照群：プラセボ

を 1 日 3 回 35 日

間投与後、


123 名


外国人 2 型糖

尿病患者約 37 日間

完了

完全な報告書

薬力学

（参考資

料）

2993-109 5.3.4.2.3



持続皮下投与の血

漿中グルコース濃

度に対する影響を

評価すること。


無作為化、用量漸

増、プラセボ対照

試験

LY2148568：0.2、0.4、0.6 又は

0.8 μg/kg/dayを持

続皮下投与

プラセボ：持続皮

下投与

12 名


外国人 2 型糖

尿病患者1 日×5 完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

10

表 2.7.6.1-7. 臨床薬力学（PD）試験：患者における PD 試験及び PK/PD 試験（続き）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬力学

（参考資

料）

2993-110 5.3.4.2.4



空腹状態における

皮下投与後の血漿

中グルコース濃度

に対する

LY2148568 の影


と。



為化、プラセボ対

照、クロスオーバ

ー試験

LY2148568：0.05、0.1、0.2 μg/kg を皮下投

与


与

14 名


外国人 2 型糖

尿病患者単回投与×

4完了

完全な報告書

薬力学

（参考資

料）

2993-122 5.3.4.2.5


患者及び外国人健

康成人を対象とし

て初期及び後期イ

ンスリン分泌に対

する持続投与の影


と。


無作為化、クロス

オーバー試験

LY2148568：持続

静脈内投与（投与

開始～30 分まで

0.05 μg/min、30 分

以降

0.025 μg/min）プラセボ：持続静

脈内投与

26 名


グループ 1（2型糖尿病患

者）：14 名

グループ 2（健

康成人）：12 名

外国人 2 型糖

尿病患者及び

外国人健康成

人

グループ

1：1 日×2グループ

2：1 日

完了

完全な報告書

薬力学

（参考資

料）

H8O-EW-GWAJ 5.3.4.2.6



食事摂取時間と

LY2148568 の皮

下投与時間の食後

血糖コントロール

に対する影響を評

価すること。



ボ対照、固定投与

順序、6 期クロス

オーバー試験

LY2148568：10 μgを皮下投与


与

18 名


外国人 2 型糖

尿病患者単回投与×

6完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

11

表 2.7.6.1-7. 臨床薬力学（PD）試験：患者における PD 試験及び PK/PD 試験（続き）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

薬力学

（参考資

料）

H8O-EW-GWAM 5.3.4.2.7



胃内容物排出速度

に対する皮下投与

の影響を評価する

こと。





LY2148568：5 又

は 10 μgを 1 日 2回皮下投与、最終

日は 1 日 1 回皮下

投与

プラセボ： 1 日 2回皮下投与、最終

日は 1 日 1 回皮下

投与

17 名


外国人 2 型糖

尿病患者

LY2148568：5 日間×2（10 μg：5 μg を 2 日

間投与後、

10 μg を投

与）

プラセボ：

5 日間

完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

12

2.7.6.1.2 臨床試験一覧（有効性及び安全性）

表 2.7.6.1-8. 長期プラセボ対照比較試験（評価資料）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

有効性及び

安全性

（評価資

料）

H8O–JE–GWBB 5.3.5.1.1.1

ベースラインから

投与 24 週時まで

の HbA1c変化量を

指標として

LY2148568 の有

効性を評価するこ

と。

第 3 相、多施設共

同、プラセボ対

照、無作為化、二

重盲検並行群間比

較試験

（二重盲検期間）

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与


181 例

（完了例：152例）

経口血糖降下

薬で効果不十

分な 2 型糖尿

病患者

52 週間

（二重盲検

期間は前半

の 24 週

間）

完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（評価資

料）

H8O–JE–GWBB

5.3.5.1.1.1.1（本試験のまと

めは、M2.7.6.4に掲載）

非盲検期間を含む

52 週間における

LY2148568 の有

効性及び安全性を






較試験

（非盲検期間）

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

181 例


経口血糖降下

薬で効果不十

分な 2 型糖尿

病患者

52 週間

（非盲検期

間は後半の

28 週間）

完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（評価資

料）

H8O-JE-GWAV 5.3.5.1.1.2

HbA1c変化量を指

標として

LY2148568 の用

量反応性を検討す

ること。





較試験

LY2148568：2.5、5 又は 10 g を 1日 2 回皮下投与


153 例


経口血糖降下

薬で効果不十

分な 2 型糖尿

病患者

12 週間完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

13

表 2.7.6.1-9. 短期プラセボ対照比較試験（参考資料）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-107 5.3.5.1.1.3

血清フルクトサミ

ン濃度、食事負荷

試験中に測定され

た血漿中グルコー

スプロファイルを

指標として

LY2148568 の血

糖コントロールの

効果を検討するこ

と。

LY2148568 の安

全性及び忍容性を


第 2 相、無作為


照、二重盲検、多

施設共同並行群間

比較試験

LY2148568：0.08 g/kg を 1 日 2回又は 3 回皮下投

与


109 例


スルホニル尿

素薬（SU薬）

又はメトホル

ミン（Met）を単剤で、SU薬及び Met を併用で服用し

ている 2 型糖

尿病患者

28 日間完了

完全な報告書

安全性

（参考資

料）

2993-116 5.3.5.1.1.4


標として

LY2148568 の用

量反応関係を証明

すること。




重盲検並行 8 群間

比較試験

LY2148568：2.5、5.0、7.5 又は

10.0 g を 1 日 2 回

皮下投与


156 例


Met を服用し

ている又は食

事療法及び運

動療法を行っ

ている 2 型糖

尿病患者

28 日間完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-120 5.3.5.1.1.5

LY2148568 の血

糖コントロールへ

の効果を、HbA1c

を指標として評価

すること。

LY2148568 の安







試験

LY2148568：10 g又は 20 g を 1 日

2 回又は 1 日 1 回

皮下投与

プラセボ：1 日 2回又は 1 日 1 回皮

下投与

99 例


食事療法及び

運動療法又は

1 種類の経口

血糖降下薬に

よる治療（4年未満）を行

っている 2 型

糖尿病患者

28 日間完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

14

表 2.7.6.1-10. 長期プラセボ対照比較試験（参考資料）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-112 5.3.5.1.1.6

LY2148568 の血




すること。

LY2148568 の安







比較長期試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与


336 例


Met を単剤で

服用している

2 型糖尿病患

者

30 週間完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-113 5.3.5.1.1.7

LY2148568 の血




すること及び安全

性、忍容性を評価

すること。





長期試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与


377 例


SU 薬を単剤で

服用している

2 型糖尿病患

者

30 週間完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-115 5.3.5.1.1.8

LY2148568 の血




すること及び安全

性、忍容性を評価

すること。





長期試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与


734 例


SU 薬及び Metを併用で服用

している 2 型

糖尿病患者

30 週間完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

15

表 2.7.6.1-10. 長期プラセボ対照比較試験（参考資料）（続き）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

有効性及び

安全性

（参考資

料）

H8O-MC-GWAP 5.3.5.1.1.9

LY2148568 の血



変化量を指標とし

て評価し、

LY2148568 のプ

ラセボに対する優

越性を検証するこ

と。




重盲検並行 2 群間

比較試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与


233 例


チアゾリジン

薬（TZD 薬）

を単剤又は

Met 及び TZD薬を併用で服

用している 2型糖尿病患者

16 週間完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（参考資

料）

H8O-MC-GWBA 5.3.5.1.1.10


最終評価時までの

HbA1cの低下がプ

ラセボと比べて

LY2148568 で優

れていることを検

証すること。

第 3 相、多国多施

設共同、プラセボ

対照、無作為化、

二重盲検並行 2 群

間比較試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与


472 例


Met を単剤又

は SU 薬及び

Met を併用で

服用している

2 型糖尿病患

者

16 週間完了

完全な報告書

安全性

（参考資

料）

H8O-MC-GWBJ 5.3.5.1.1.11


最終評価時までの


標として評価し、

LY2148568 のプ

ラセボに対する優

越性を検証するこ

と。


同、二重盲検、無

作為化、プラセボ

対照並行 3 群間比

較試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与


233 例


薬物治療歴が

ない 2 型糖尿

病患者

24 週間完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

16

表 2.7.6.1-11. 長期実薬対照比較試験（参考資料）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

有効性及び

安全性

（参考資

料）

H8O-MC-GWAA 5.3.5.1.4.1

LY2148568 投与

群の HbA1c変化量

がインスリングラ

ルギン投与群の変

化量と比べて非劣

性であることを検

証すること。


同、非盲検、無作

為化、並行 2 群間

比較試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

インスリングラル

ギン：目標血糖値

に達するように 1日 1 回就寝前に皮

下投与

549 例



している 2 型

糖尿病患者

26 週間完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（参考資

料）

H8O-MC-GWAD 5.3.5.1.4.2

LY2148568 投与


が二相性インスリ

ンアスパルト投与

群の変化量と比べ

て非劣性であるこ

とを検証するこ

と。


同、非盲検、並行

2 群間比較試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

二相性インスリン

アスパルト：目標

血糖値に達するよ

うに 1 日 2 回皮下

投与

505 例



している 2 型

糖尿病患者

52 週間完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（参考資

料）

H8O-MC-GWAO 5.3.5.1.4.3

LY2148568 投与


がインスリングラ

ルギン投与群の変

化量と比べて非劣

性であることを検

証すること。


同、非盲検、2 剤 2期クロスオーバー

試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

インスリングラル

ギン：目標血糖値

に達するように 1日 1 回皮下投与

141 例


SU 薬又は Metを服用し、イ

ンスリンが次

の治療法とな

る 2 型糖尿病

患者

32 週間完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

17

表 2.7.6.1-12. 長期継続試験（参考資料）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-112E 5.3.5.2.1

LY2148568 の血


の長期間の効果

を、HbA1c変化量

を指標として検討

すること。

LY2148568 の長

期間の安全性及び

忍容性を検討する

こと。


同、非盲検、非対

照、長期継続試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

226 例


Met を単剤で

服用している

2 型糖尿病患

者

82 週間完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-113E 5.3.5.2.2

LY2148568 の血





すること。

LY2148568 の長



こと。




LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

223 例


SU 薬を単剤で

服用している

2 型糖尿病患

者

82 週間完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

18

表 2.7.6.1-12. 長期継続試験（参考資料）（続き）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-115E 5.3.5.2.3

LY2148568 の血





すること。

LY2148568 の長



こと。




LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

527 例



している 2 型

糖尿病患者

82 週間完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-117 5.3.5.2.4

LY2148568 の血





すること及び長期

間の安全性を評価

すること。


非対照試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

155 例


SU 薬又は Metを単剤で、SU薬及び Met を併用で服用し

ている 2 型糖

尿病患者

132 週間完了

完全な報告書

有効性及び

安全性

（参考資

料）

2993-119 5.3.5.2.5

LY2148568 の血





すること。

LY2148568 の長


忍容性を評価する

こと。



照の長期継続試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

456 例

（投与 3 年まで

の完了被験者：

249 例、投与 3.5年までの完了被

験者：161 例）

食事療法及び

運動療法を行

っている又は

SU 薬、Met、TZD 薬を単剤

又は併用で服

用している 2型糖尿病患者

無期限完了

完全な報告書

LY2148568


バイエッタ注

19

表 2.7.6.1-13. その他の試験（参考資料）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

有効性及び

安全性

（参考資

料）

H8O-MC-GWAK 5.3.5.4.1


標とする血糖コン

トロール効果を減

少させることな

く、16 週間にわ

たりインスリンを

LY2148568 で安

全に代用できるか

どうかを探索する

こと。


同、非盲検、並行

2 群間比較試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与

インスリン：

1 日 1 回（インス

リングラルギ

ン）、1 日 1 回又

は 2 回（NPHイン

スリン、

Ultralente®インス

リン、超速効型イ

ンスリンと中間型

インスリンのミッ

クス製剤）、1 日

3 回以下（超速効

型インスリンと中

間型インスリン又

はインスリングラ

ルギンとの併用）

の皮下投与

49 例


インスリンと

経口血糖降下

薬を併用して

いる 2 型糖尿

病患者

16 週間完了

簡略型報告書

LY2148568


バイエッタ注

20

表 2.7.6.1-13. その他の試験（参考資料）（続き）




対象の種類

被験薬の

投与方法

投与経路


報告書の種類

有効性及び

安全性

（参考資

料）

H8O-CR-GWBH 5.3.5.4.2

LY2148568 を 1 日

2 回、昼食前と夕

食前に 12 週間皮

下投与したとき、

HbA1c変化量が朝

食前と夕食前に

12 週間皮下投与

したときと比べて

非劣性であること

を検証すること。


同、非盲検、無作

為化、並行 2 群間

比較試験

LY2148568：5 g又は 10 g を 1 日

2 回皮下投与（昼

食前と夕食前又は

朝食前と夕食前）

377 例


経口血糖降下

薬治療を受け

ている 2 型糖

尿病患者

12 週間完了

簡略型報告書

LY2148568 2.7.6 個々の試験のまとめバイエッタ注

21

2.7.6.2 臨床薬理試験

2.7.6.2.1 2993-118試験

(1) 試験の概略項目内容

治験の標題 2 型糖尿病患者の 3 ヵ所の異なる解剖学的部位に AC2993（LY2148568、一般名：エキセナチド）を皮下投与したときのバイ

オアベイラビリティを評価するための無作為化、非盲検、4 期クロス

オーバー試験治験責任医師名

実施医療機関（米国）（米国）（米国）

治験実施期間 2002 年 11 月 4 日～2003 年 2 月 21 日試験の相第 2 相目的主要目的

2 型糖尿病患者の 3 ヵ所の異なる解剖学的部位にエキセナチドを皮下

投与したときの相対的バイオアベイラビリティを評価する。また、2型糖尿病患者の 3 ヵ所の異なる解剖学的部位にエキセナチドを皮下

投与したときの絶対的バイオアベイラビリティを評価する。副次的目的 2 型糖尿病患者の 3 ヵ所の異なる解剖学的部位にエキセナチドを皮下

投与したときの安全性と忍容性を評価する。試験デザイン本治験は 2 型糖尿病患者を対象に 3 ヵ所の解剖学的部位にエキセナ

チドを皮下投与したときの相対的及び絶対的バイオアベイラビリテ

ィを評価するためにデザインした非盲検、4 期クロスオーバー試験で

ある。投与期間 4 日間の各投与日に、4 種類の方法で治験薬投与［エキセナ

チド 10 µg の皮下投与（腹部、上腕部及び大腿部）、エキセナチド 1 µg の静脈内投与］を行った。エキセナチド 10 µg の腹部皮下投与時

を対照とし、エキセナチド 10 µg の上腕部と大腿部への皮下投与の

相対的バイオアベイラビリティを評価した。また、静脈内投与を対

照とし、皮下投与の絶対的バイオアベイラビリティを評価した。 4 種類の投与方法を A：エキセナチド 10 µg の皮下投与（腹部）、

B：エキセナチド 10 µg の皮下投与（上腕部）、C：エキセナチド 10 µg の皮下投与（大腿部）及び D：エキセナチド 1 µg の静脈内投与

（腕部静脈）とし、4 期の投与順序として、ABCD、CADB、DCBA、BDAC を規定した。各被験者をこれら 4 種類の投与順序のい

ずれかに無作為に割付け、割付けられた投与順序で定められた順に

投与を行った。また、放射性ヨウ素化（125I）イオタラム酸クリアランス法を用い

て、個々の被験者の糸球体濾過速度（GFR）を測定した。GFR 測定

はエキセナチドの薬物動態と腎排泄との関連を評価するために行っ

た。被験者数 2 型糖尿病患者 28 例（男性 22 例、女性 6 例）被験者の内訳無作為化割付け被験者 28 例のうち、治験完了 25 例（89.3%）、早期

中止 3 例（10.7%）


22

項目内容診断及び選択基

準本治験では、治験実施計画書に定めた 2 型糖尿病患者を対象とし、

治験完了例として約 24 例を確保するために必要な被験者数を組み入

れた。主な選択基準は、2 型糖尿病の治療法（メトホルミン、1 種類

のスルホニルウレア、メトホルミン+1 種類のスルホニルウレアの併

用、及び/又は食事療法と運動療法）、性別（男性又は閉経後女

性）、年齢（18～65 歳）、BMI（27～45 kg/m2）、空腹時血漿中グル

コース（<280 mg/dL）、HbA1C（≦12%）とした。なお、スクリーニ

ング前の 3 ヵ月以内にインスリン療法を受けた被験者は除外した。用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：エキセナチド 0.25 mg/mL 用法・用量：エキセナチド 10 µg 皮下投与、エキセナチド 1 µg 静脈

内投与ロット番号：； -0302WP 対照薬、用法・用量、ロット番号なし

投与期間 4 日間（単回投与 4 回）評価項目薬物動態：

相対的バイオアベイラビリティ：2 型糖尿病患者を対象に、3 ヵ所の

異なる解剖学的部位（腹部、上腕部、大腿部）にエキセナチド 10 µgを皮下投与したときのバイオアベイラビリティを比較した。エキセ

ナチドの他の治験で投与部位とした腹部皮下へのエキセナチド投与

を対照とし、各投与部位の相対的バイオアベイラビリティを評価し

た。各投与後 10 時間までの血漿中エキセナチド濃度を測定した。絶対的バイオアベイラビリティ：エキセナチド 1 µg の静脈内投与を

対照として、3 ヵ所の解剖学的部位（腹部、上腕部、大腿部）にエキ

セナチド 10 µg を皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリテ

ィを評価した。投与後 10 時間までの血漿中エキセナチド濃度を測定

した。安全性：治験期間中（Day-1～治験終了日）、有害事象の調査とバイタルサイ

ンの測定を行った。臨床検査（血液学、血液生化学、尿検査）は

Day-1 と治験終了日に行った。身体検査及び心電図測定は治験終了日

に行った。投与後 10 時間までの薬物動態用の採血の間に被験者が低

血糖症状を呈した場合、治験協力者は指穿刺血の血糖値測定による

血糖値モニタリングを行った。


23

項目内容評価方法薬物動態：

主な薬物動態パラメータとして、エキセナチドの血漿中濃度‐時間

曲線下面積（AUC0-∞、主要評価項目）及び最高血漿中濃度（Cmax、

副次的評価項目）を算出した。これらの記述統計量を評価し、パラ

メータの比較を行った。更に、AUC0-600min、最高血漿中濃度到達時間

（tmax）、消失半減期（t1/2）を算出し、これらの記述統計量を要約し

た。相対的バイオアベイラビリティ：3 ヵ所の解剖学的部位（腹部、上腕

部、大腿部）の相対的バイオアベイラビリティの評価として、各投

与部位にエキセナチド 10 µg を皮下投与したときの AUC0-∞の比較を

行った。なお、腹部皮下投与に対する上腕部と大腿部の相対的バイ

オアベイラビリティは、AUC0-∞の幾何最小二乗（LS）平均の比（幾

何 LS 平均の比の 90%信頼区間）で評価した。各投与部位の皮下投与

時の Cmaxも同様に比較した。絶対的バイオアベイラビリティ：皮下投与と静脈内投与で投与量が

異なるため、1 µg 静脈内投与の AUC0-∞を 10 倍した上で絶対的バイ

オアベイラビリティを算出した。3 種類の各投与部位のエキセナチド

皮下投与の絶対的バイオアベイラビリティは、エキセナチド静脈内

投与時と各投与部位への皮下投与時の AUC0-∞の幾何 LS 平均の比

（幾何 LS 平均の比の 95%信頼区間）で評価した。 3 例の被験者（被験者番号 29609、29606、30609）における血漿中濃

度の数点の測定時点で、生体学的には考えられない、何らかの人的

エラーと考えられる測定値が認められた。このため、薬物動態パラ

メータの評価では、これら測定値を含めた解析及び除外した解析を

行った。評価可能な被験者のデータを用いて、クリアランス、分布容積、

GFR（補正、非補正）の評価を行った。被験者 1 例（被験者番号

30609）のクリアランス（91.9 L/h）が、他のすべての被験者のクリ

アランス（最小値～最大値：3.68～27.16 L/h）に比べて、明らかに高

値であった。このため、記述統計量は本被験者のデータを含めた場

合と除外した場合で算出した。安全性：有害事象は MedDRATMを用いて分類した。各投与方法の器官別大分

類及び基本語ごとの発現例数（発現頻度）と発現件数を要約した。

Treatment-emergent adverse events（TEAE）［Day 1～治験終了（Day 4終了時点）に発現した事象］を投与方法別に要約した。血液生化学、血液学、尿検査、併用薬、バイタルサイン、心電図の

各データは記述統計量を要約した。また、身体検査データを一覧表

にまとめた。公表文献（1）Calara F, Taylor K, Han J, Aisporna M, Zabala E, Carr E, et al. Effect

of injection site on relative bioavailability of Exenatide (synthetic exendin-4). Clin Pharmacol Ther. 2004;75:P58. Abstract PII-25


24

(2) 被験者の内訳

本治験に組み入れられ、無作為割付けされた 2 型糖尿病患者 28 例を母集団とした。

28 例のうち、3 例が本治験から途中脱落し、25 例が治験実施計画書に定めた 4 回の治験

薬投与を完了した。

本治験において、1 回以上のエキセナチド投与を受けた被験者 28 例を intent-to-treat

（ITT：治験薬が投与された全症例）集団として評価した。また、本治験を完了した 25

例を主要評価項目である薬物動態の評価対象集団とした（図 2.7.6.2.1-1）。

図 2.7.6.2.1-1. 被験者の内訳

(3) 被験者の背景

被験者の人口統計学的特性を表 2.7.6.2.1-1 に示す。

本治験の ITT 集団とした 2 型糖尿病患者 28 例は、男性 22 例（78.6%）、女性 6 例

（21.4%）で、白人 16 例（57.1%）、黒人 10 例（35.7%）、ヒスパニック 2 例（7.1%）

であった。

中止 1 例

中止 1 例

エキセナチド 10 µg 皮下投与（腹部）

8 例

エキセナチド 10 µg 皮下投与（上腕部）

7 例

エキセナチド 10 µg皮下投与（大腿部）

7 例

中止 1 例

エキセナチド 1 µg 静脈内投与

6 例

エキセナチド 10 µg 皮下投与（上腕部）

7 例

割付け 28 例

組入れ 28 例

エキセナチド 10 µg 皮下投与（大腿部）

7 例


7 例

エキセナチド 10 µg皮下投与（腹部）

6 例


6 例

エキセナチド 10 µg皮下投与（上腕部）

6 例

エキセナチド 10 µg皮下投与（大腿部）

6 例

エキセナチド 10 µg皮下投与（上腕部）

6 例

エキセナチド 10 µg皮下投与（腹部）

6 例


6 例

エキセナチド 10 µg 皮下投与（腹部）

6 例

エキセナチド 10 µg 皮下投与（大腿部）

6 例

治験完了 25 例


25

被験者の年齢（平均値±標準偏差）：56.2 ± 8.1 歳、身長（平均値±標準偏差）： 173.5

± 8.70 cm、体重（平均値±標準偏差）：100.2 ± 20.84 kg、BMI（平均値±標準偏差）33.0 ±

5.14 kg/m2であった。糖尿病治療歴（平均値±標準偏差）は 7.8 ± 10.15 年で、各投与順序

群の平均治療歴の範囲は 4.5 年から 11.9 年であった。また、HbA1c（平均値±標準偏

差）は 8.0 ± 1.7%であった。

28 例中 10 例（35.7%）は 1 剤以上の 2 型糖尿病治療薬投与を受けていた。被験者が使

用していた 2 型糖尿病治療薬の内訳［延べ例数（ITT 集団 28 例に対する割合%）］は、

ビグアナイド：5 例（17.9%）、スルホニルウレア：6 例（21.4%）、ビグアナイドとス

ルホニルウレア併用：2 例（7.1%）であった。

表 2.7.6.2.1-1. 被験者の人口統計学的特性の要約（2993-118試験、ITT集団：28例）

Treatment Sequence [1] 1 2 3 4 All Subjects

Characteristics (N = 8) (N = 7) (N = 6) (N = 7) (N = 28) Gender- n (%) [2] Male 6 (75.0%) 5 (71.4%) 6 (100.0%) 5 (71.4%) 22 (78.6%) Female 2 (25.0%) 2 (28.6%) 0 (0.0%) 2 (28.6%) 6 (21.4%) Age(yr) [3] n 8 7 6 7 28 Mean (SD) 56.4 (11.03) 53.3 (4.99) 55.8 (7.86) 59.1 (7.45) 56.2 (8.08) Median 58.0 53.0 57.5 59.0 57.0 Min, Max 38, 73 46, 60 44, 64 49, 71 38, 73 Race - n (%) [2] Caucasian 6 (75.0%) 4 (57.1%) 1 (16.7%) 5 (71.4%) 16 (57.1%) Black 2 (25.0%) 2 (28.6%) 4 (66.7%) 2 (28.6%) 10 (35.7%) Asian 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Native American 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Hispanic 0 (0.0%) 1 (14.3%) 1 (16.7%) 0 (0.0%) 2 (7.1%) Other 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Duration of Diabetes (yr) [4] n 8 7 6 7 28 Mean (SD) 8.042

(12.2882) 4.452

(3.0073) 6.722

(4.3842) 11.860

(15.1129) 7.816

(10.1453) Median 3.833 3.000 6.042 5.000 4.542 Min, Max 0.25, 37.00 1.50, 9.00 1.25, 13.00 0.02, 43.00 0.02, 43.00 BMI(kg/m2) n 8 7 6 7 28 Mean (SD) 33.28

(3.564) 35.73

(7.648) 31.52

(4.828) 31.19

(3.366) 32.99 (5.140)Median 33.00 33.50 30.00 31.60 32.30 Min, Max 28.4, 37.7 26.7, 50.1 27.0, 37.8 26.5, 35.0 26.5, 50.1 HbA1c(%) n 8 7 6 7 28 Mean (SD) 7.08 (0.709) 7.10 (1.322) 9.22 (1.645) 8.93 (1.894) 8.00 (1.683) Median 7.35 7.00 9.30 10.20 7.45 Min, Max 5.6, 7.7 5.9, 9.8 6.5, 11.4 6.3, 11.0 5.6, 11.4

[1] Treatment sequence: 1 = ABCD; 2 = CADB; 3 = DCBA; 4 = BDAC. Exenatide treatment: A = 10 µg SC (abdomen); B = 10 µg SC (arm); C = 10 µg SC (thigh); D = 1 µg IV (arm vein). [2] Percentages are based on the number of intent-to-treat subjects in each treatment sequence and overall. [3] Age = Integer of (Screening Date - Date of Birth + 1)/365.25. [4] Duration of diabetes = (Screening Date - Date of Diabetes Diagnosis + 1)/365.25.

［2993-118 CSR Table 8.］


26

(4) 薬物動態

1) 相対的バイオアベイラビリティ

3 ヵ所の異なる解剖学的部位（腹部、上腕部、大腿部）におけるエキセナチド皮下投

与時の薬物動態の結果から、エキセナチドの投与部位の違いが薬物動態プロファイルに

影響しないことが示された（表 2.7.6.2.1-2）。エキセナチド 10 µg 皮下投与時の血漿中

LY2148568 濃度推移は 3 ヵ所の解剖学的部位（腹部、上腕部、大腿部）で一致していた

（図 2.7.6.2.1-2）。

表 2.7.6.2.1-2. エキセナチド 10 µgを皮下投与（腹部、上腕部、大腿部）したときの

相対的バイオアベイラビリティ（N＝25）

［2993-118 CSR Table 9.］

［2993-118 CSR Figure 1.］

図 2.7.6.2.1-2. エキセナチドを皮下投与（腹部、上腕部、大腿部）したときの

血漿中エキセナチド濃度推移（平均＋標準偏差、N＝25）


27

エキセナチド 10 µg を皮下投与したときの個々の被験者の血漿中エキセナチド濃度推

移は全体的に同様であった。混合効果モデルから得られた AUC(0-inf)の被験者内の幾何変

動係数（CV）が 26%であったことから、エキセナチド皮下投与における薬物動態の被

験者内変動は小さいことが示された。

エキセナチドの各投与部位に皮下投与したときの薬物動態パラメータ（AUC(0-inf)、

Cmax、tmax、t1/2）の記述統計量を表 2.7.6.2.1-3 に示す。薬物動態パラメータ AUC(0-inf)、

Cmax）は、腹部、上腕部、大腿部で同程度であった。腹部、上腕部、大腿部の AUC(0-inf)

の平均値は、それぞれ 71910.23、64813.60、67775.14 pg･min/mL、Cmax の平均値はそれ

ぞれ 250.52、245.44、220.12 pg/mL であった。

表 2.7.6.2.1-3. エキセナチド 10 µgを皮下投与（腹部、上腕部、大腿部）したときの

薬物動態パラメータの記述統計量（N＝25）

［2993-118 CSR Table 10.］


28

2) 絶対的バイオアベイラビリティ

エキセナチドを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの推定値を表

2.7.6.2.1-4 に示す。

表 2.7.6.2.1-4. エキセナチド 10 µgを皮下投与したときの

絶対的バイオアベイラビリティ（N＝25）

［2993-118 CSR Table 11.］

この結果は、エキセナチド皮下投与の絶対的バイオアベイラビリティが高いことを示

しているものの、皮下投与時のバイオアベイラビリティが 1.00（バイオアベイラビリテ

ィ：100%）を超えていた。その原因としては、静脈内投与時のデータ変動が論理的予測

よりも大きかったことから、静脈内投与に関する何らかの手法上の問題が推察された。

このため、本治験の結果から、絶対的バイオアベイラビリティの結論を導き出すことは

できないと考えられた。

3) クリアランス、GFR、分布容積

静脈内投与の評価のバラツキが大きいため、分布容積の変動も大きくなったものの、

総クリアランス値と GFR 値は同様の傾向を示した（クリアランスの中央値：9.47 L/h、

非補正 GFR の中央値：8.21 L/h）。全般的に GFR が高い被験者では、クリアランスも高

くなる傾向にあったことから、エキセナチドの排泄は大部分が腎クリアランスによるも

のであるためと推察された。この結果は非臨床試験のデータとも一致していた。また、

静脈内投与の分布容積の中央値は 21.84 L であった。

(5) 安全性

1) 有害事象

intent-to-treat 集団（28 例）の有害事象を記録した。治験期間中に 19 例（67.9%）の被

験者に 1 件以上の有害事象（TEAE）が発現した。最も多く認められた有害事象は、嘔

気（10 例、35.7%）、頭痛（7 例、25.0%）、嘔吐（6 例、21.4%）、浮動性めまい（5 例、

17.9%）であった。有害事象は主として 10 µg 皮下投与時に発現しており、発現頻度は注

射部位間で同程度であった。エキセナチド 10 µg 皮下投与の被験者 2 例（被験者番号

22901、22907）に中等度の低血糖症が認められた。これらの事象は治験責任医師による

指穿刺血の簡易血糖値測定で確認されたものであった。これら両被験者の症状は治療に

より回復し、治験を継続した。

Exenatide 10 µg SC Treatment Parameter/Statistics [1] Abdomen Arm ThighAUC (0-inf)

Geo. LS Mean Ratio 1.21 1.13 1.18 Geo. 95% CI Ratio (0.956, 1.534) (0.891, 1.429) (0.930, 1.491) [1] Reference treatment: exenatide 1 µg IV bolus

LY2148568


バイエッタ注

29

表 2.7.6.2.1-5. 治験期間中に認められたすべての有害事象（TEAE[1]）（2993-118試験、ITT集団、N=28）

Treatment 10 µg SC Abdomen 10 µg SC Arm 10 µg SC Thigh 1 µg IV Arm Vein All Subjects (N=26) (N=26) (N=26) (N=25) (N=28) System Organ Class/ 発現例数[3] 発現件数発現例数[3] 発現件数発現例数[3] 発現件数発現例数[3] 発現件数発現例数[3] 発現件数 Preferred Term [2] n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n

All Adverse Events 11 (42.3%) 36 10 (38.5%) 26 10 (38.5%) 35 7 (28.0%) 8 19 (67.9%) 105

GASTROINTESTINAL DISORDERS （胃腸障害）

9 (34.6%) 22 7 (26.9%) 13 7 (26.9%) 16 2 (8.0%) 2 12 (42.9%) 53

ABDOMINAL PAIN UPPER（上腹部痛） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 3 DIARRHOEA NOS（下痢 NOS） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (4.0%) 1 1 (3.6%) 1 DRY MOUTH（口内乾燥） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 2 (7.7%) 2 0 (0.0%) 0 2 (7.1%) 4 ERUCTATION（おくび） 2 (7.7%) 3 2 (7.7%) 2 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 3 (10.7%) 6 FLATULENCE（鼓腸） 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1 NAUSEA（嘔気） 7 (26.9%) 10 5 (19.2%) 6 6 (23.1%) 8 1 (4.0%) 1 10 (35.7%) 25 NAUSEA AGGRAVATED（嘔気増悪） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 3 REGURGITATION OF FOOD（食物の逆流） 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1 VOMITING NOS（嘔吐 NOS） 3 (11.5%) 4 2 (7.7%) 2 3 (11.5%) 3 0 (0.0%) 0 6 (21.4%) 9

GENERAL DISORDERS AND ADMINISTRATION SITE CONDITIONS（全身障害および投与局所様態）

0 (0.0%) 0 1 (3.8%) 1 2 (7.7%) 2 0 (0.0%) 0 3 (10.7%) 3

CHEST PAIN（胸痛） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1 FATIGUE（疲労） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1 MALAISE（倦怠感） 0 (0.0%) 0 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1

INFECTIONS AND INFESTATIONS （感染症および寄生虫症）

0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (4.0%) 1 1 (3.6%) 1

URINARY TRACT INFECTION NOS（尿路感染 NOS） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (4.0%) 1 1 (3.6%) 1

INJURY, POISONING AND PROCEDURAL COMPLICATIONS（傷害、中毒および処置合併症）

1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 3 (10.7%) 3

OVERDOSE NOS（過剰投与 NOS） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 3 (10.7%) 3

[1] A treatment-emergent adverse event is defined as an adverse event that begins on or after the time of the first randomized dose or a pre-existing adverse event that increases in intensity on or after the time of the first randomized dose. [2] MedDRA ver.5 terms. [3] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event per treatment period are counted once. Percentages are based on the number of intent-to-treat subjects per treatment period. [4] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event are counted once. Percentages are based on the number of intent-to-treat subjects overall.

LY2148568


バイエッタ注

30

表 2.7.6.2.1-5. 治験期間中に認められたすべての有害事象（TEAE[1]）（2993-118試験、ITT集団、N=28）（続き）


METABOLISM AND NUTRITION DISORDERS （代謝および栄養障害）

2 (7.7%) 2 2 (7.7%) 2 1 (3.8%) 2 1 (4.0%) 1 4 (14.3%) 7

APPETITE DECREASED NOS （食欲減退 NOS）

1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 3

HYPERGLYCAEMIA NOS （高血糖 NOS）

0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (4.0%) 1 1 (3.6%) 1

HYPOGLYCAEMIA NOS （低血糖症 NOS）

1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 3 (10.7%) 3

MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS（筋骨格系および結合組織障害）

1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 2 (7.1%) 2

ARTHRALGIA（関節痛） 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1 BACK PAIN（背部痛） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1

NERVOUS SYSTEM DISORDERS （神経系障害）

6 (23.1%) 9 6 (23.1%) 9 7 (26.9%) 13 3 (12.0%) 3 10 (35.7%) 34

DIZZINESS（浮動性めまい） 3 (11.5%) 3 0 (0.0%) 0 3 (11.5%) 3 0 (0.0%) 0 5 (17.9%) 6 DYSGEUSIA（味覚異常） 2 (7.7%) 2 2 (7.7%) 2 3 (11.5%) 3 2 (8.0%) 2 3 (10.7%) 9 HEADACHE NOS（頭痛 NOS） 3 (11.5%) 3 5 (19.2%) 6 4 (15.4%) 6 1 (4.0%) 1 7 (25.0%) 16 SOMNOLENCE（傾眠） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 3

VASCULAR DISORDERS （血管障害）

1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (4.0%) 1 2 (7.1%) 2

FLUSHING（潮紅） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (4.0%) 1 1 (3.6%) 1 HYPOTENSION NOS（低血圧 NOS） 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1


［2993-118 CSR Supporting Data Summary 3.2.1］

LY2148568


バイエッタ注

31

表 2.7.6.2.1-6. 試験期間中に認められた治験薬との因果関係が否定できないすべての有害事象（2993-118試験、ITT集団、N=28）


All Adverse Events Possibly, Probably, or Definitely Related to Treatment

11 (42.3%) 34 9 (34.6%) 25 10 (38.5%) 32 4 (16.0%) 5 18 (64.3%) 96

GASTROINTESTINAL DISORDERS （胃腸障害）

9 (34.6%) 21 6 (23.1%) 12 7 (26.9%) 15 2 (8.0%) 2 12 (42.9%) 50

ABDOMINAL PAIN UPPER（上腹部痛） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 3 DIARRHOEA NOS（下痢 NOS） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (4.0%) 1 1 (3.6%) 1 DRY MOUTH（口内乾燥） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 2 (7.7%) 2 0 (0.0%) 0 2 (7.1%) 4 ERUCTATION（おくび） 2 (7.7%) 3 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 2 (7.1%) 4 NAUSEA（嘔気） 7 (26.9%) 10 5 (19.2%) 6 6 (23.1%) 8 1 (4.0%) 1 10 (35.7%) 25 NAUSEA AGGRAVATED（嘔気増悪） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 3 REGURGITATION OF FOOD（食物の逆流） 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1 VOMITING NOS（嘔吐 NOS） 3 (11.5%) 4 2 (7.7%) 2 3 (11.5%) 3 0 (0.0%) 0 6 (21.4%) 9

GENERAL DISORDERS AND ADMINISTRATION SITE CONDITIONS（全身障害および投与局所様態）

0 (0.0%) 0 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 2 (7.1%) 2

FATIGUE（疲労） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1 MALAISE（倦怠感） 0 (0.0%) 0 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1

INJURY, POISONING AND PROCEDURAL COMPLICATIONS（傷害、中毒および処置合併症）

1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 3 (10.7%) 3

OVERDOSE NOS（過剰投与 NOS） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 3 (10.7%) 3

METABOLISM AND NUTRITION DISORDERS （代謝および栄養障害）

2 (7.7%) 2 2 (7.7%) 2 1 (3.8%) 2 0 (0.0%) 0 3 (10.7%) 6

APPETITE DECREASED NOS （食欲減退 NOS）

1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 3

HYPOGLYCAEMIA NOS（低血糖症 NOS） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 3 (10.7%) 3


LY2148568


バイエッタ注

32

表 2.7.6.2.1-6. 試験期間中に認められた治験薬との因果関係が否定できないすべての有害事象（2993-118試験、ITT集団、N=28）（続き）


MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS（筋骨格系および結合組織障害）

1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1

ARTHRALGIA（関節痛） 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 1

NERVOUS SYSTEM DISORDERS （神経系障害）

6 (23.1%) 9 6 (23.1%) 9 7 (26.9%) 13 3 (12.0%) 3 10 (35.7%) 34

DIZZINESS（浮動性めまい） 3 (11.5%) 3 0 (0.0%) 0 3 (11.5%) 3 0 (0.0%) 0 5 (17.9%) 6 DYSGEUSIA（味覚異常） 2 (7.7%) 2 2 (7.7%) 2 3 (11.5%) 3 2 (8.0%) 2 3 (10.7%) 9 HEADACHE NOS（頭痛 NOS） 3 (11.5%) 3 5 (19.2%) 6 4 (15.4%) 6 1 (4.0%) 1 7 (25.0%) 16 SOMNOLENCE（傾眠） 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 1 (3.8%) 1 0 (0.0%) 0 1 (3.6%) 3


［2993-118 CSR Supporting Data Summary 3.2.2.］


33

2) 死亡例

本治験において、死亡例はなかった。

3) 重篤な有害事象

本治験において、被験者 3 例（22902、22903、22904）に重篤、かつ高度の治験薬の

過量投与が認められた。過量投与では、本治験で計画された投与量の 10 倍量のエキセ

ナチドが投与された（エキセナチド 100 µg 皮下投与）。過量投与に伴い、高度の嘔気及

び嘔吐、急激な血糖値の低下が認められた。過量投与の被験者 3 例中 1 例（被験者番号

22903）では高度の低血糖症が認められた。これら被験者に対しては、制吐剤及び 5%デ

キストロース溶液の持続静脈内投与を含む併用治療を行った。過量投与による有害事象

の程度は、血漿中エキセナチド濃度と相関し、血漿中エキセナチド濃度が最大となった

時点で最も高度な有害事象が発現し、血漿中エキセナチド濃度の低下とともに、過量投

与による有害事象の程度は減弱した。これら 3 例はいずれも症状の更なる悪化なく回復

し、治験を中止した。

4) 有害事象による治験中止

重篤、かつ高度の治験薬の過量投与のため、3 例の被験者（被験者番号 22902、22903、

22904）の治験を中止した。

5) 臨床検査値

血液学、血液生化学、尿検査のそれぞれの平均値に関して、ベースラインと治験終了

時点の間に臨床的に重要な変化は認められなかった。

被験者 3 例のベースライン及び治験終了時点の尿糖で臨床的に重要と考えられる高値

が認められた。これらのうち 1 例の値に関しては、臨床的に有意と考えられた。この所

見は 2 型糖尿病患者では予測できるものであった。

被験者 1 例（被験者番号 22913）では、治験終了時の検査で尿路感染症に伴う臨床的

に有意な尿中の細菌、尿蛋白、尿中白血球の所見が認められた。被験者 4 例（被験者番

号 22901、22906、22907、22910）では、ベースラインと治験終了時の検査でヘマトクリ

ット値及びヘモグロビン値の著明な低下が認められたが、これら低下は治験責任医師に

よって臨床的に有意ではないと判断された。治験依頼者は本治験の採血量（ベースライ

ンから治験終了時で約 380 mL の採血量）に起因するものであると考えた。また、被験

者 1 例（被験者番号 22902）では、本被験者に対する Day 2 の過量投与（エキセナチド

100 µg 皮下投与）による高度な嘔吐に伴う可能性があるクレアチンキナーゼ値の上昇が

認められた。本被験者の Day 2 の夜及び翌朝の治験中止時の朝に行った心電図では臨床

的に有意な所見はなかった。

6) バイタルサイン、身体検査及び心電図

治験実施計画書で定めたエキセナチドの投与量（10 µg 皮下投与、1 µg 静脈内投与）

において、バイタルサイン（体温、呼吸数、座位収縮期血圧、座位拡張期血圧、心拍


34

数）、身体検査、心電図の結果に臨床的に重要な影響は認められなかった。エキセナチ

ドを過量投与（100 µg 皮下投与）した被験者において、血行動態の評価項目（座位収縮

期血圧、座位拡張期血圧、心拍数）の急性、かつ一過性の上昇が認められた。これらの

血行動態項目の上昇に一致して、心電図測定で急性、かつ一過性の臨床的に有意ではな

い洞頻脈が認められた。

(6) 結論

エキセナチドを上腕部又は大腿部に皮下投与したときのバイオアベイラビリティ（皮

下からの吸収速度及び吸収量）は、腹部に皮下投与したときのバイオアベイラビリティ

とほぼ同様であることが示された。本治験において、絶対的バイオアベイラビリティは

評価できなかった。また、エキセナチドは、10 µg の皮下投与で良好な忍容性を示した。

本治験の結果から、エキセナチドは上腕部又は大腿部への皮下投与でも、前腹壁への

エキセナチド皮下投与と同様の有効性及び安全性が期待できることが示された。


35

2.7.6.2.2 2993-101試験


治験の標題健康成人を対象に AC2993（LY2148568、一般名：エキセナチド）を

皮下投与したときの薬物動態と忍容性を検討するためのプラセボ対

照、二重盲検、用量漸増、単回投与試験治験責任医師名

実施医療機関（英国）治験実施期間 1998 年 8 月 9 日～1998 年 9 月 13 日試験の相第 1 相目的・AC2993 を皮下投与したときの安全性と忍容性を検討する。

・AC2993 を皮下投与したときの薬物動態を検討する。試験デザイン本治験は 5 群の健康成人男性に対して、各群に異なる 5 用量の

AC2993 を空腹時皮下投与し、AC2993 投与後の薬物動態と忍容性を

検討するプラセボ対照、二重盲検、用量漸増、単回投与試験であ

る。各群において 6 例を AC2993 投与、2 例をプラセボ投与に無作為

に割付けた。被験者数健康成人男性 40 例診断及び選択基

準 18～45 歳の健康成人男性

用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号被験薬：AC2993 用法・用量：0.01、0.05、0.1、0.2、0.3 µg/kg、単回皮下投与ロット番号： AC2993（0.3 mg/mL）／98-0401SP AC2993（1.0 mg/mL）／98-0403SP 対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：プラセボ用法・用量：単回皮下投与ロット番号：98-0404SE

投与期間単回投与（LY2148568 又はプラセボ）評価項目薬物動態：

血漿中 AC2993 濃度測定用の血液検体採取投与前と投与後 10、20、30 分、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、17、20、24、48 時間、7 日目安全性：有害事象のモニタリング血液学的検査、血液生化学検査、尿検査血糖値、インスリン、乳酸塩、グルカゴン、C-ペプチド尿中の電解質と浸透圧バイタルサイン（臥位血圧、脈拍数、口腔内体温） 12 誘導心電図（調律、心拍数、PR 間隔、QRS 間隔、QT 間隔、QTc間隔）身体検査併用薬体液平衡


36

項目内容評価方法 AC2993 の薬物動態パラメータ

測定した血漿中 AC2993 濃度から、最高血漿中濃度（Cmax）と最高血

漿中濃度到達時間（tmax）を算出した。これらのパラメータの記述統

計量を算出した。安全性パラメータ安全性データは、有害事象の発現率、バイタルサイン、心電図、血

液学的検査、血液生化学検査、血糖値、インスリン、乳酸塩、グル

カゴン、C-ペプチド、尿中の電解質と浸透圧、尿量を集計して評価

した。


本治験では組み入れられた健康成人男性 40 例のうち、30 例（各群 6 例）を AC2993

投与に、10 例（各群 2 例）をプラセボ投与に無作為に割付けた。組み入れられた 40 例

全例が治験を完了した（図 2.7.6.2.2-1）。

図 2.7.6.2.2-1. 被験者の内訳


被験者の人口統計学的特性の要約を表 2.7.6.2.2-1 に示す。

各投与量群の年齢、身長、体重及び BMI はほぼ同様であった。

割付け 40 例

グループ 1 8 例

0.01 µg/kg （6 例）プラセボ（2 例）


0.05 µg/kg （6 例）

プラセボ（2 例）


0.1 µg/kg （6 例）



0.2 µg/kg （6 例）



0.3 µg/kg （6 例）


治験完了 40 例

組入れ 40 例


37

表 2.7.6.2.2-1. 被験者の人口統計学的特性の要約

[2993-101 CSR Table 9.2.1]

(4) 薬物動態

本治験では、血漿中 AC2993 濃度データが定量可能であった測定時点が低用量群では

限られていたため、正式な薬物動態パラメータ評価は Cmaxと tmaxのみとした。

本治験の用量範囲において、血漿中 AC2993 濃度は皮下投与後 1～2 時間で Cmax に達

し、各投与量の tmax にほとんど差はなかった。また、Cmax は用量依存的に増加した（表

2.7.6.2.2-2）。

表 2.7.6.2.2-2. AC2993を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

Treatment n Cmax

(pg/mL) mean

tmax (h)

median 0.01 µg/kg 6 N/A † N/A † 0.05µg/kg 4 * 90.25 ± 9.30 1.25 0.1µg/kg 6 223.85 ± 47.74 2.00 0.2µg/kg 6 369.83 ± 59.04 1.75 0.3µg/kg 6 586.89 ± 48.38 1.00

† Plasma samples from 0.01µg/kg dose group were not assayed due to the lower limit of quantitation.

* Subjects 35 and 37 were omitted from the calculation as AC2993 concentrations were below the lower limit of quantitation.

[2993-101 CSR Table 9.4.1]

(5) 安全性

1) 有害事象

本治験において、24 例で計 74 件の有害事象が報告された（表 2.7.6.2.2-3）。報告され

た有害事象のうち、6 件の有害事象は本治験薬投与前に認められた有害事象で、本治験

の治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）は 21 例で計 68 件であった（表 2.7.6.2.2-

4）。68 件の有害事象のうち、55 件が AC2993 投与群、13 件がプラセボ投与群で発現し

た。これら有害事象の程度は、0.2 µg/kg 投与群の 2 件の嘔吐が中等度であった以外は、

軽度であった。最も多く認められた有害事象は、頭痛、体位性低血圧、悪心、嘔吐及び


38

浮動性めまいであった。悪心及び嘔吐は、AC2993 の高用量（0.2 µg/kg 及び 0.3 µg/kg）

を投与した被験者のみで認められた。治療を必要とするような有害事象はなかったが、

0.3 µg/kg 投与群で悪心及び浮動性めまいの症状を呈した被験者に対して、低血糖症を避

けるために糖質飲料（Ribena®）を与えた。全体として、AC2993 0.1 µg/kg を超える投与

量では投与量の増加に従って、有害事象の発現頻度が増加する傾向を示した。

表 2.7.6.2.2-3. 治験期間中に認められたすべての有害事象

Treatment Body system/preferred term Placebo

(n = 10) 0.01 µg/kg

(n = 6) 0.05 µg/kg

(n = 6) 0.1 µg/kg

(n = 6) 0.2 µg/kg

(n = 6) 0.3 µg/kg

(n = 6) Body

Asthenia（無力症） 2 (2) 2 (2)

Headache（頭痛） 5 (2) 1 (1) 4 (4) 2 (2)

Pain（疼痛） 1 (1) 1 (1) 2 (1)

Pain abdo（腹痛） 1 (1) Pain back （背部痛）

1 (1)

CV Hypotens post （体位性低血圧）

2 (2) 1 (1) 3 (3) 3 (3)

Palpitation（動悸） 1 (1) Vasc disorder peripheral （末梢血管障害）

1 (1)

Vasodilat （血管拡張）

1 (1) 2 (1)

DIG Anorexia （食欲不振）

1 (1)

Nausea（悪心） 4 (4) 3 (3) Ulcer mouth （口腔内潰瘍）

1 (1)

Vomit（嘔吐） 3 (2) 5 (4) HAL

Ecchymosis （斑状出血）

1 (1)

NER Confus（錯乱） 1 (1) Dizziness （浮動性めまい）

3 (2) 1 (1) 2 (2) 3 (2)

Somnolence （傾眠）

1 (1)

Tremor（振戦） 2 (1) SKIN

Rash（発疹） 1 (1)

Sweat（発汗） 3 (2) SS

Amblyopia（弱視） 1 (1) 1 (1) UNTRANSLATABLE

Scab on right ankle （右足関節部痂皮）

1 (1)

* Number of adverse events (Number of subjects) English : COSTART Japanese : MedDRA Version 11.

[2993-101 CSR Table 12.4]


39

表 2.7.6.2.2-4. 治験期間中に認められた治験薬との因果関係が否定できない

すべての有害事象

Treatment Body system/preferred term Placebo

(n = 10) 0.01 µg/kg

(n = 6) 0.05 µg/kg

(n = 6) 0.1 µg/kg

(n = 6) 0.2 µg/kg

(n = 6) 0.3 µg/kg

(n = 6)

Body Asthenia （無力症）

2 (2) 1 (1)

Headache（頭痛） 4 (2) 4 (4) 1 (1)

Pain abdo（腹痛） 1 (1) CV

Hypotens post （体位性低血圧）

2 (2) 3 (3) 3 (3)

Palpitat（動悸） 1 (1) Vasodilat （血管拡張）

1 (1) 2 (1)

DIG Anorexia （食欲不振）

1 (1)

Nausea（悪心） 4 (4) 3 (3)

Vomit（嘔吐） 3 (2) 5 (4) NER

Confus（錯乱） 1 (1) Dizziness （浮動性めまい）

2 (1) 1 (1) 2 (2) 2 (2)

Somnolence （傾眠）

1 (1)

Tremor（振戦） 2 (1) SKIN

Sweat（発汗） 3 (2) SS

Amblyopia （弱視）

1 (1) 1 (1)

* Number of adverse events (Number of subjects) English : COSTART Japanese : MedDRA Version 11.1

[2993-101 CSR Table 12.8]

2) 死亡例



本治験において、重篤な有害事象は認められなかった。


本治験において、有害事象による治験中止例はなかった。

5) 臨床検査値

本治験において、臨床検査値（血液学、血液生化学、尿検査）の変動に明らかな傾向

は認められなかった。また、AC2993 投与群とプラセボ投与群の間に差は認められなか

った。

個々の臨床検査値の変動として、被験者 1 例（被験者番号 2）で治験薬投与後に臨床

的に有意な異常が認められた。本被験者は AC2993 0.1 µg/kg 投与後の事後検査時に好中


40

球数及び単球数が基準値上限を超えて増加した。その後、Day 12 及び Day 25 に行った

追跡検査で好中球数及び単球数は基準値の範囲内に回復した。

事後検査時の血液像の鏡検では、感染に起因すると考えられる一時的な骨髄球及び軽

度の血小板増加を含む核左方偏移を伴った好中球性の白血球増多を示した。Day12 の血

液像検査では、わずかな好中球の核左方偏移を伴う白血球増多を示した。

6) 血糖値

治験薬の投与前及び投与後 5 時間までの血糖値測定を行った。プラセボ及び AC2993

0.01 µg/kg 投与群では血糖値変動はほとんど認められなかった。一方、AC2993

0.05 µg/kg 以上の投与群では、投与後 30 分から 4 時間の間で平均血糖値の低下が認めら

れた。血糖値の低下は AC2993 皮下投与後 20 分以内に発現し、投与後約 30 分から 60 分

で最大降下を示した（図 2.7.6.2.2-2）。血糖値の低下はほぼ用量比例的に認められた。

AC2993 0.3 µg/kg 投与群の 6 例中 5 例では低血糖症に関連する可能性がある有害事象が

認められたため糖質飲料を摂取させた。被験者番号 15（AC2993 0.3 µg/kg 投与）の投与

後 30 分の血糖値は基準値（3.4 mmol/L）未満となった。

図 2.7.6.2.2-2. AC2993皮下投与後の平均血糖値推移

[2993-101 CSR Figure 10.4.3]

7) インスリン、乳酸、グルカゴン

治験薬の投与前及び投与後 2 時間まで血漿中インスリン、乳酸、及びグルカゴン濃度

の測定を行った。

プラセボ投与群では血漿中インスリン濃度の明らかな上昇は認められなかったが、

AC2993 投与群ではすべての群で血漿中インスリン濃度の上昇が認められた。この血漿

中インスリン濃度の上昇は AC2993 0.2 µg/kg 及び 0.3 µg/kg 投与群で顕著であった（図

2.7.6.2.2-3）。


41

図 2.7.6.2.2-3. AC2993皮下投与後の平均血漿中インスリン濃度推移

[2993-101 CSR Figure 10.4.4.A]

プラセボ投与群と AC2993 投与群で血漿中乳酸濃度に明らかな差は認められず、また

AC2993 の投与量に関連した傾向も認められなかった。

AC2993 投与後の血漿中グルカゴン濃度においてプラセボ投与群との間に差が認めら

れたが、その変動に一定のパターンは認められなかった。

8) C-ペプチド

治験薬の投与前及び投与後 1 時間に血漿中 C-ペプチド濃度の測定を行った。プラセボ

投与群と AC2993 投与群で血漿中 C-ペプチド濃度に差は認められなかったが、AC2993

投与群では投与前に比べて投与後 1 時間の値が高くなる傾向を示した。

(6) 結論

健康成人男性において、AC2993 は 0.1 µg/kg までの皮下投与で良好な忍容性を示した。

また、AC2993 0.1 µg/kg 投与で血糖値の低下も認められた。AC2993 0.2 µg/kg 以上の投

与量では、頭痛、悪心、嘔吐、浮動性めまい及び体位性低血圧の有害事象が多く認めら

れた。AC2993 投与後に一過性の血糖値低下が認められた。最も血糖値が低下した被験

者では血糖値が 3.4 mmol/L まで低下した。


42

2.7.6.2.3 H8O-FW-GWBD試験


治験の標題中国人健康被験者を対象としたエキセナチド（LY2148568）単回及

び反復投与時の薬物動態、安全性及び忍容性の評価治験責任医師名実施医療機関（中国）治験実施期間 2006 年 6 月 13 日～2006 年 7 月 13 日試験の相第 1 相目的主要目的

中国人健康被験者を対象とし、エキセナチド 5 及び 10 µg 単回及び反

復皮下投与時の薬物動態を評価する。副次的目的中国人健康被験者を対象とし、エキセナチド 5 及び 10 µg 単回及び反

復皮下投与時の安全性及び忍容性を評価する。試験デザイン中国人健康被験者を対象とした 1 期、並行群間、非盲検試験。被験

者をエキセナチド 5 又は 10 µg 皮下投与群に無作為に割付けた。被験者数合計：24 例

エキセナチド 5 µg 投与群：男性 7 例、女性 5 例エキセナチド 10 µg 投与群：男性 7 例、女性 5 例

診断及び選択基

準既往歴及び身体検査から明らかに健康であると診断された中国人男

性及び女性。年齢 20～60 歳、体格指数（BMI） 18.5～30.0 kg/m2。書

面によるインフォームドコンセントが得られた者。用量・用法等エキセナチド：

カートリッジ中 0.25 mg/mL を含む滅菌溶液として Amylin Pharmaceuticals 社より提供ロット No.：CT003780 エキセナチド 5 又は 10 µg を再利用可能な注射デバイス HumaPen Ergo®（ロット No.：CT003782）を使用し皮下投与した。

投与期間各投与群において、被験者にエキセナチド（5 又は 10 µg）を Day 1朝に 1 回、その後 Day 2 及び 3 に 1 日 2 回（BID）投与、Day 4 朝に

1 回投与した。評価項目安全性：有害事象、バイタルサイン、12 誘導心電図、臨床検査値及

び臨床評価薬物動態：血漿中エキセナチド濃度の測定のため、Day 1 及び 4 の投

与前及び投与後 12 時間まで採血を行い、単回及び反復投与時の薬物

動態を評価した。解析方法生化学分析：バリデーションされた酵素免疫測定法（ELISA）によ

り血漿中エキセナチド濃度を測定した。薬物動態：ノンコンパートメント解析を行い、エキセナチド単回及

び反復投与（BID）時の血漿中エキセナチドの標準的な薬物動態パラ

メータを算出した。統計手法：薬物動態パラメータ［血漿中濃度-時間曲線下面積

（AUC(0-∞)、AUC(0-τ)）及び最高血漿中濃度（Cmax）］は記述統計量

を用い要約した。幾何平均値及びその 90%信頼区間（CI）を算出し

た。最高血漿中濃度到達時間（tmax）の要約には中央値及び範囲を用

いた。


43


被験者の内訳を図 2.7.6.2.3-1 に示す。

登録被験者全 24 例が本治験を完了した。

図 2.7.6.2.3-1. 被験者の内訳


合計 24 例の中国人健康被験者［男性（N = 14）、女性（N = 10）］が本試験に登録さ

れた。治験実施時点で喫煙者はいなかった。年齢は 30～40 歳であった。各投与群で、

年齢、性別、体重、身長及び BMI はほぼ同等であった。表 2.7.6.2.3-1 に、各投与群のス

クリーニング時での被験者背景を示す。

組入れ 24 例

治験完了 24 例

割付け 24 例

EXTD 5 µg 群 12 例

EXTD 10 µg 群 12 例

Day 1：EXTD 5 µg QD Day 2~4*：EXTD 5 µg BID

12 例

EXTD：エキセナチド QD：1 日 1 回皮下投与 BID：1 日 2 回皮下投与 * Day 4 は朝のみ皮下投与

Day 1：EXTD 10 µg QD Day 2~4*：EXTD 10 µg BID

12 例


44

表 2.7.6.2.3-1. 被験者背景

————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 5 µg エキセナチド 10 µg エキセナチド ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 被験者数 12 12 年齢平均値 35 36 (歳) 標準偏差 4.0 3.1

中央値 33 38 最小値 30 30 最大値 40 39

性別男性 7 (58%) 7 (58%)

女性 5 (42%) 5 (42%) 人種中国人 12 (100%) 12 (100%) 体重平均値 62.3 64.4 (kg) 標準偏差 8.38 6.71

中央値 64.0 65.0 最小値 50.0 56.0 最大値 75.0 79.0

身長平均値 163.1 164.2

標準偏差 7.72 8.27 中央値 162.5 166.5 最小値 150.0 150.0 最大値 175.0 174.0

BMI 平均値 23.4 23.9 (kg/m²) 標準偏差 1.91 2.04

中央値 23.6 24.3 最小値 20.3 21.4 最大値 26.3 27.3

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————

［GWBD CSR Table GWBD.6.1.］

(4) 薬物動態

図 2.7.6.2.3-2 及び図 2.7.6.2.3-3 に、エキセナチド 5 及び 10 µg 単回及び 1 日 2 回反復投

与時の平均血漿中エキセナチド濃度の時間推移をそれぞれ示す。両投与量とも、エキセ

ナチドの吸収は速やかで、1 相性の消失を示した。また、ほとんどの被験者において、

エキセナチド 5 及び 10 µg 投与時の血漿中濃度はそれぞれ 4 及び 6 時間後まで測定可能

であった。更に、各投与群ともエキセナチド単回投与時と反復投与時の血漿中濃度時間

推移はほぼ重なっており、1 日 2 回投与時において全身循環への蓄積は大きくないこと

が示された。


45

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6

Exen

atid

e P

lasm

a C

once

ntra

tions

(pg/

mL)

0

50

100

150

200

250

DAY1 (Single Dose), 5ug Exenatide DAY4 (Multiple Dose), 5ug Exenatide

図 2.7.6.2.3-2. エキセナチドの血漿中濃度推移

［算術平均値（標準偏差）5 µg投与、単回及び反復投与］

［GWBD CSR Figure GWBD.7.1.］

T im e ( h )

0 1 2 3 4 5 6

Exe

natid

e P

lasm

a C

once

ntra

tions

(pg/

mL)

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

D A Y 1 ( S in g le D o s e ) , 1 0 u g E x e n a t id e D A Y 4 ( M u lt ip le D o s e ) , 1 0 u g E x e n a t id e

図 2.7.6.2.3-3. エキセナチドの血漿中濃度推移

［算術平均値（標準偏差）10 µg投与、単回及び反復投与］

［GWBD CSR Figure GWBD.7.2.］

表 2.7.6.2.3-2 に、中国人健康被験者におけるエキセナチド 5 及び 10 µg 単回及び反復

投与時の薬物動態パラメータを示す。単回及び反復投与時ともエキセナチドの吸収は速

やかで、両投与量とも tmax（中央値）は 1 時間であった。エキセナチド 10 µg 投与時の

曝露量（Cmax 及び AUC）は 5 µg 投与時の約 2 倍の値を示し、有効濃度域でエキセナチ


46

ドの薬物動態は直線性を示すという結果と一致した。5 µg 単回及び反復投与時の t1/2 の

平均値は、それぞれ 1.15 及び 0.99 時間であった。また、10 µg 単回及び反復投与時の t1/2

の平均値は、それぞれ 1.25 及び 1.23 時間であった。見かけの分布容積（Vz/F 又は

Vz,ss/F）及び見かけのクリアランス（CL/F）の平均値は、単回投与時と反復投与時及び

2 投与量間で同様であった。消失半減期は短く、平均血漿中濃度推移にみられるように

単回及び反復投与時のエキセナチドの薬物動態特性には類似性がみられた。累積係数の

計算値はほぼ 1 であり、エキセナチドの薬物動態に蓄積はないという特徴が示された。

更に、linearity index は 1 に近い値を示すことから、単回投与時と反復投与時のエキセナ

チドの薬物動態は一致しており、単回投与時の薬物動態から反復投与時の薬物動態を予

測することは可能であると考えられる。

表 2.7.6.2.3-2. エキセナチドの薬物動態パラメータ

［5及び 10 µg投与、単回及び反復投与］

Geometric Mean (CV%)

Pharmacokinetic Exenatide 5 µg Exenatide 10 µg Parameters Day 1

Single Dose (N=12)

Day 4 Multiple Dose

(N=12)

Day 1 Single Dose

(N=12)

Day 4 Multiple Dose

(N=12) Cmax or Cmax, ss

(pg/mL) 135

(38.9) 145

(40.9) 315

(28.6) 311

(27.2) AUC (0-tlast) (pg•h/mL)

328 (43.6)

324 (45.2)

759 (26.3)

841 (24.3)

AUC(0-∞) or AUCτ,ss (pg•h/mL)

381 e (39.1)

370 (44.3)

837 e (23.6)

878 (22.0)

tmax or tmax, ss a (h)

1.00 (1.00-2.00)

1.00 (0.50-2.00)

1.00 (1.00-2.00)

1.00 (0.50-2.00)

t½ b (h)

1.15 (0.718-1.59)

0.986 (0.421-1.78)

1.25 (0.880-1.87)

1.23 (0.922-2.03)

CL/F (L/h)

13.1e (39.1)

13.5 (44.3)

12.0e (23.6)

11.4 (22.0)

Vz/F or Vz,ss/F (L)

22.3 (39.1)

19.2 (42.9)

21.7 (18.0)

20.2 (21.4)

RA c NA 0.998 (23.2) NA 1.06

(12.2)

LI d NA 0.976 e (23.1) NA 1.08 e

(10.0) Abbreviations: NA = not applicable. a median (range). b geometric mean (range). c RA = Accumulation ratio calculated as [AUC(0-12),multiple dose / AUC(0-12),single dose], where

AUC(0-12),multiple dose = AUCτ,ss d LI = Linearity index calculated as [AUCτ,ss / AUC(0-∞),single dose ] e N=11 for AUC(0-∞),single dose and LI. Following single dose administration, Subject 112 (5 µg) and Subject 119 (10 µg) had AUC(0-∞) values that were more than 20% extrapolated from AUC(0-tlast) and thus were excluded from summary statistics



47

表 2.7.6.2.3-3 に、混合効果モデルにより求めた薬物動態パラメータ［AUC(0-∞)、

AUCτ,ss及び Cmax］の統計量を要約する。

表 2.7.6.2.3-3. エキセナチドの薬物動態パラメータの統計量

Parameter Treatment Day LS GeoMean (90% C.I.)

AUC(0-∞) 5 µg 1 381 (304, 477) (pg•h/mL)

10 µg 1 813 (720, 917)

AUCτ,ss 5 µg 4 370 (297, 460) (pg•h/mL)

10 µg 4 878 (785, 983)

Cmax 5 µg 1 135 (111, 164) (pg/mL) 4 145 (119, 176)

10 µg 1 315 (275, 362) 4 311 (271, 357)

Abbreviations: LS GeoMean = least square geometric mean, C.I.= confidence interval. ［GWBD CSR Table GWBD.7.2.］

(5) 安全性

1) 有害事象

エキセナチド投与を 1 回以上受けた 24 例の被験者中、6 例の被験者で合計 14 件の有

害事象が報告され、これらの事象は治験責任医師により治験薬とおそらく因果関係があ

ると判断された（表 2.7.6.2.3-4 及び表 2.7.6.2.3-5）。本治験中、低血糖の発現はなかった。

また、治験責任医師により試験デバイスとの因果関係がおそらくあると判断された有害

事象はなかった。有害事象の重症度は全件とも軽度であった。5 µg 投与群（12 例中、1

例 1 件）と比較し、10 µg 投与群（12 例中、5 例 13 件）でより多くの有害事象が発現し

た。最も高頻度に発現した有害事象は悪心（有害事象の 57%）及び嘔吐（有害事象の

21%）を含む消化器系の有害事象であった。


48

表 2.7.6.2.3-4. 有害事象の要約

—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 5 µg エキセナチド 10 µg エキセナチド —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 被験者数 12 12 有害事象発現被験者 1 ( 8%) 5 ( 42%) 有害事象数 1 13 重篤有害事象発現被験者 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] 有害事象が原因となる治験中止例 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] 重症度 (全有害事象) 軽度 1 ( 8%) [ 1] 5 ( 42%) [ 13] 中等度 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] 高度 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] 合計 1 ( 8%) [ 1] 5 ( 42%) [ 13] 重症度（エキセナチドと因果関係あり）軽度 1 ( 8%) [ 1] 5 ( 42%) [ 13] 中等度 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] 高度 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] 合計 1 ( 8%) [ 1] 5 ( 42%) [ 13] エキセナチドとの因果関係因果関係なし 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] おそらく因果関係なし 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] 因果関係を否定できない 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] おそらく因果関係あり 1 ( 8%) [ 1] 5 ( 42%) [ 13] 明らかな因果関係あり 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] デバイスとの因果関係あり 0 ( 0%) [ 0] 0 ( 0%) [ 0] なし 1 ( 8%) [ 1] 5 ( 42%) [ 13] ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— ( ) = Percentage of subjects with adverse events [ ] = Number of adverse events


表 2.7.6.2.3-5. 有害事象の要約（エキセナチドと因果関係のある有害事象）

————————————————————————————————————————————————————————————————————————————

器官別大分類 5 µg エキセナチド 10 µg エキセナチド MedDRA基本語 (N=12) (N=12) ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————— GASTROINTESTINAL DISORDERS（胃腸障害） NAUSEA（悪心） 4 ( 33%) [ 8] VOMITING（嘔吐） 1 ( 8%) [ 1] 2 ( 17%) [ 2] 合計 1 ( 8%) [ 1] 5 ( 42%) [10] NERVOUS SYSTEM DISORDERS（神経系障害） DIZZINESS（浮動性めまい） 2 ( 17%) [ 2] 合計 2 ( 17%) [ 2] CARDIAC DISORDERS（心臓障害） PALPITATIONS（動悸） 1 ( 8%) [ 1] 合計 1 ( 8%) [ 1] ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 総合計 1 ( 8%) [ 1] 5 ( 42%) [13] ———————————————————————————————————————————————————————————————————————————— N = Number of subjects studied ( ) = Percentage of subjects with adverse events [ ] = Number of adverse events MedDRA Version 9



49

2) 死亡

治験中、死亡した被験者はいなかった。


治験中、重篤な有害事象は認められなかった。


有害事象のために治験中止となった被験者はいなかった。

5) 臨床検査値

治験中、臨床検査値に臨床的に重要な変化はみられなかった。

6) バイタルサイン、心電図及びその他の安全性に関する所見

治験中、バイタルサインに臨床的に重要な変化はみられなかった。Day 1 及び 4 に測

定したバイタルサインの結果に、5 及び 10 µg 投与群間で有意な差はみられなかった。

心電図はスクリーニング時にのみ測定した。治験中、計画外の心電図測定は行わなか

った。

治験中、薬剤を併用投与した被験者はいなかった。

(6) 結論

• エキセナチドの吸収は速やかで、消失半減期からは投与頻度として 1 日 2 回投与が

支持された。エキセナチドの単回及び反復投与時の薬物動態は類似していた。エキ

セナチド 5 µg から 10 µg への増量に伴い、曝露量は 2 倍に増加することが示された。

• 中国人健康被験者において、エキセナチド 5 及び 10 µg 投与時の安全性が確認され、

忍容性もおおむね良好であった。


バイエッタ注

50

2.7.6.2.4 H8O-JE-GWAQ 試験

(1) 試験の概略

項目内容

治験の標題日本人 2 型糖尿病患者における LY2148568（一般名：エキセナチ

ド）を反復皮下投与したときの安全性、忍容性、薬物動態及び薬力

学的特性の検討

治験責任医師名

実施医療機関（日本）

（日本）

治験実施期間 2004 年 7 月 28 日～2005 年 2 月 28 日

治験の相第 1 相

目的主要目的

日本人 2 型糖尿病患者に LY2148568 を反復皮下投与したときの

安全性及び忍容性の評価を行う。

副次的目的

日本人 2 型糖尿病患者を対象に、LY2148568 単回皮下投与時及

び反復皮下投与時の薬物動態の評価を行う。

日本人 2 型糖尿病患者を対象に、LY2148568 単回皮下投与時及

び反復皮下投与時の薬力学的特性の評価を行う。

試験デザイン試験は単盲検（被験者盲検）、用量漸増、群間比較試験として実施

した。日本人男女 2 型糖尿病患者を 1 群 10 例の 4 群のいずれかの群

に組み入れ、各群で LY2148568 投与が 8 例、プラセボ投与が 2 例に

なるように無作為に割付けた。治験薬の投与は低用量群から順に実

施し、前群の安全性及び忍容性が確認された後に次の群の投与を行

った。本試験では試験完了例 40 例を目標とし、予備あるいは追加を

含めた被験者の組み入れは合計で最大 50 例までとした。本試験のデ

ザインと投与スケジュールを以下に示す。

群被験

者数

Day 1(朝食前)

Day 2(朝食前)

Day 3-5(朝食前及

び夕食前)

Day 6-9(朝食前及び夕

食前)

Day 10(朝食前)

A 2 プラセボプラセボ

8 プラセボ 2.5 g LY2148568B 2 プラセボプラセボ

8 プラセボ 5 g LY2148568C 2 プラセボプラセボ

8 プラセボ 5 g LY2148568 10 g LY2148568D 2 プラセボプラセボ

8 プラセボ 5 g LY2148568 15 g LY2148568Day 1, Day 2 及び Day 10: 朝の投与のみ(朝食前)Day 3～9: 1 日 2 回投与 (朝食前と夕食前)


バイエッタ注

51

項目内容

試験デザイン

（続き）

なお、被験者は治験薬投与開始前日夜から最終投与の翌日朝までの

間、治験実施医療機関に入院した。

糖尿病薬を使用していた被験者は、投与開始日の 7 日前からすべて

の糖尿病薬の休薬を行い、Day 11 の退院後、使用していたすべての

糖尿病薬による治療を再開した。

投与 1 日目（Day 1）は全員にプラセボを投与した。投与 2 日目

（Day 2）に LY2148568 投与又はプラセボ投与への無作為割付を行っ

た後、同日朝から LY2148568 又はプラセボ皮下投与を開始した。

各群の Day 2～10 の投与は以下のように行った。

· A 群：［LY2148568 2.5 g（8 例）］又は［プラセボ（2 例）］の

投与を行った。

· B 群：［LY2148568 5 g（8 例）］又は［プラセボ（2 例）］の

投与を行った。

· C 群：［LY2148568 5 g（Day 2～5）／LY2148568 10 g（Day 6～10）（8 例）］又は［プラセボ（2 例）］の投与を行った。

· D 群：［LY2148568 5 g（Day 2～5）／LY2148568 15 g（Day 6～10）（8 例）］又は［プラセボ（2 例）］の投与を行った。

各群の Day 2 の投与は朝のみとし、LY2148568 2.5 及び 5 g 単回投与

時の薬物動態及び薬力学的特性を評価した。また、各群の Day 10 の

投与も朝のみとし、LY2148568 の各用量を反復投与した後の薬物動

態及び薬力学的特性を評価した。更に、Day 1 は朝のプラセボ投与後

（投与開始時）の薬力学的特性の評価を行った。

すべての LY2148568 又はプラセボの投与は、朝食又は夕食の 15 分

前に行った。薬物動態及び薬力学的特性を評価する Day 1、Day 2 及

び Day 10 の食事は同一内容の標準食とした。

被験者数 LY2148568 投与群：32 例（男性 28 例、女性 4 例）

プラセボ群：8 例（男性 7 例、女性 1 例）

主な選択基準 · 日本人男女 2 型糖尿病患者で、食事／運動療法のみ、あるいは経

口血糖降下薬で血糖コントロールを行っている者。

· 食事／運動療法のみで血糖コントロールを行っている 2 型糖尿病

患者の場合、スクリーニング時あるいはスクリーニングの前 4 週

間以内のヘモグロビン A1c（HbA1c）値が 6.5%以上 10.0%以下の

者。

· 経口血糖降下薬で血糖コントロールを行っている 2 型糖尿病患者

の場合、スクリーニング時あるいはスクリーニングの前 4 週間以

内の HbA1c値が 10.0%以下の者。

· 治験責任医師あるいは治験分担医師が本試験への参加に問題とな

るような臨床検査値あるいは心電図の異常がない者。

· スクリーニング時の年齢が 20 歳以上 65 歳以下の者。

· スクリーニング時の体重が 50 kg 以上 100 kg 以下の者。

· Cockcroft Gault の式から算出したクレアチニンクリアランス値が

80 mL/分以上の者。

· 本試験の参加について、文書による同意が得られた者。


バイエッタ注

52

項目内容

主な除外基準

（続き）

· 妊娠中、授乳中あるいは治験期間中に妊娠を計画している女性。

また、出産可能な女性で、治験期間中に治験責任医師あるいは治

験分担医師によって定められた医学的に有用な避妊方法を行わな

い者。

· スクリーニング時の空腹時血糖値が 11.0 mmol/L（198 mg/dL）を

超える者。

· 臨床的に明らかな肝障害、腎疾患、心疾患、呼吸器系疾患、血液

疾患や糖尿病以外の内分泌疾患を有する者。

· 臨床的に明らかな神経精神疾患を有する者。

· 本試験の評価に影響を及ぼすと考えられる胃腸疾患［胃腸管手術

（虫垂切除及び胆嚢切除を除く）を含む］を有する者。

· 臨床的に明らかな糖尿病大血管症又は糖尿病細小血管症の合併症

を有する者。

· 血糖コントロールのために、現在インスリン製剤の投与を行って

いる者あるいは本試験のスクリーニング前 3 ヵ月以内に行ってい

た者。

· スクリーニング時において、高血圧を有する者（臥位拡張期血圧

が 95 mmHg を超える者又は臥位収縮期血圧が 160 mmHg を超え

る者）。

· スクリーニング時において、起立性低血圧の自覚症状を伴う起立

時収縮期血圧の 30 mmHg を超える低下が認められた者。（臥位

血圧は、臥位にて 5 分間安静後に測定する。立位血圧は、座位に

て 1 分間、その後、立位にて 2 分間経過後に測定する。）

治験薬 1. 被験薬：LY2148568（エキセナチド）

ロット番号：CT5145232. 対照薬：プラセボ

ロット番号：CT514524用量及び投与方

法

治験責任医師あるいは治験分担医師は、投与日の朝食又は夕食の約

15 分前に治験薬を被験者の腹壁皮下にヒューマペン®エルゴを用いて

1 回投与した。治験薬は使用前に室温で安定化させた後、被験者に投

与した。また、被験者間での投与量のばらつきを少なくするため、

可能な限り、各治験実施医療機関におけるすべての皮下投与は同一

担当者が行った。

各群のプラセボの注射液量は、LY2148568 の注射液量と同じとし

た。注射は、へその周りの異なる部位に行った。なお、連続して同

じ部位へ注射は行わなかった。

投与期間 10 日間（プラセボを 1 日投与し、LY2148568 又はプラセボを 9 日間

投与した）


バイエッタ注

53

項目内容

評価項目 1. 安全性

有害事象、バイタルサイン（携帯型自動血圧計を用いた臥位・立位

の血圧及び脈拍数）、12 誘導心電図及び臨床検査値を評価した。

2. 生物学的分析

血漿中 LY2148568 濃度、血糖値、血清中インスリン濃度及び血漿中

グルカゴン濃度測定のため、血液サンプルを採取した。

3. 薬物動態／薬力学

LY2148568 の薬物動態パラメータは、ノンコンパートメント法によ

り算出した。投与後 6 時間までの血漿中グルコース、血漿中グルカ

ゴン濃度及び血清中インスリン濃度の薬力学パラメータ（濃度曲線

下面積 AUC0-6h、最低濃度 Cmin、最高濃度 Cmax、最低濃度到達時間

tmin及び最高濃度到達時間 tmax）を算出した。

パラメータの解析は、実測濃度及びベースラインからの変化量の両

方について行った。

解析方法 1. 安全性の解析

有害事象及び治験薬との因果関係を検討することにより治験薬の安

全性を評価した。臨床検査値の評価において異常値あるいは変化傾

向があるかどうか検討した。臨床的に有意な臨床検査値変動は治験

薬との因果関係を評価した。治験薬に関連する全有害事象を表示し

た。治験開始前あるいは開始時に報告された症状は、治験期間中に

報告されたものとは区別した。

バイタルサイン及び心電図のデータについて測定時点ごとに記述統

計量を表示した。QT 間隔値は Fridericia 法を用いて修正した。他の

安全性データは一覧で示した。

2. 薬物動態の解析

LY2148568 の薬物動態パラメータは、ノンコンパートメント解析に

より算出した。パラメータの算出は、WinNonlin Professional Edition を用いた。単回投与（Day 2）では、Cmax、tmaxを求めるとともに、

AUC0-t、AUC0-を対数台形公式により算出した。同様に、Day 10 に

おいて、Cmax,ssと tmax,ssを求めるとともに AUC,ssも算出した。他の薬

物動態パラメータについても、適切であればノンコンパートメント

法により算出した。単回投与（Day 2）から定常状態への曝露量

（Cmax,ss 及び AUCt,ss）の変化を図示した。薬物動態パラメータの記

述統計量を表示した。薬物動態パラメータ（AUC 及び Cmax）を以下

の方法で統計学的に解析した。単回投与（Day 2）では、2.5 g と

5 g の幾何平均値の比の点推定値と 90%信頼区間を算出した。反復

投与（Day 10）では、パワーモデルを用いて各薬物動態パラメータ

の回帰係数と切片の点推定値と 90%信頼区間を算出した。また、

5 g を基準とする 2 用量の幾何平均値の比の点推定値と 90%信頼区

間を算出した。2.5 g と 5 g の投与量について、Day 2 と Day 10 の

AUC0-の比の点推定値及び 90%信頼区間を算出することにより蓄積

係数を評価した。


バイエッタ注

54

項目内容

解析方法

（続き）

3. 薬力学的特性の解析

血糖値、血漿中グルカゴン濃度及び血清中インスリン濃度を

WinNonlin Professional Edition によりノンコンパートメント解析し、

図示及び記述した。血糖値の解析には、実測濃度並びにベースライ

ン値と各時点の差の濃度の両方を用いた。実測濃度とは、各時点で

測定された血糖値そのものの値であり、血糖値のベースライン値か

らの差は、ベースラインの血糖値を各測定時点の血糖値から差し引

くことにより算出した。ベースラインの血糖値は測定時点 0 におけ

る空腹時血糖値とした。

血糖値の AUC0-6hを算出した。また、Cminと Cmaxを算出するととも

に、対応する tmin及び tmaxも算出した。各被験者について、血糖値の

AUC0-6hの投与前値（Day 1）に対する LY2148568 投与後（Day 2 あ

るいは Day 10）の比を算出した。血糖値及びグルコースの薬力学的

特性パラメータを投与量、投与日ごとに記述統計量で表示した。ま

た、グルコースの対数変換値の投与前値（Day 1）からの変化量につ

いて、投与量を実験因子とし、投与前値（Day 1）を共変量としたモ

デルを用いて解析した。各投与量とプラセボの平均値の差の点推定

値と 90%信頼区間を算出し原尺度に変換することにより、各投与群

とプラセボ群の幾何平均値の比の推定値と信頼区間を算出した。血

清中インスリン濃度及び血漿中グルカゴン濃度についても同様の解

析を行った。

4. 薬物動態／薬力学的特性の解析

投与群間の曝露量－反応関係を検討するために、Day 10 における血

糖値の AUC0-3hと LY2148568 の AUC0-3hの関係を図示した。

公表文献（1）Kothare PA, Linnebjerg H, Isaka Y, Uenaka K, Yamamura A, Yeo KP, Peña Adl, Teng CH, Mace K, Fineman M, Shigeta H, Sakata Y, Irie S.Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Tolerability, and Safety of Exenatide in Japanese Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J. Clin. Pharmacol. 2008 48:1389


本試験に登録し、少なくとも 1 回以上治験薬を投与した 40 例のうち、37 例が試験を

完了し、3 例が試験を中止した（図 2.7.6.2.4-1）。3 例の中止理由を以下に示す。

被験者 32 には、Day 8 の夕食前に LY2148568 15 g を投与し、約 40 分後に発現し

た悪心により試験を中止した。本被験者は、試験中止前の Day 2～ 8 まで

LY2148568 を計画どおり投与した。

被験者 33 は、Day 7 の夕食前に LY2148568 15 g を投与し、約 3 時間後に発現した

嘔吐により試験を中止した。本被験者には、試験中止前の Day 2～ 7 まで

LY2148568 を計画どおり投与した。

被験者 36 は、Day 6 の朝食前に LY2148568 15 g を投与し、約 140 分後に発現した

嘔吐により試験を中止した。本被験者には、試験中止前の Day 2～6（朝食前の投与

まで）まで LY2148568 を計画どおり投与した。


バイエッタ注

55

図 2.7.6.2.4-1. 被験者の内訳



合計 40 例の日本人 2 型糖尿病患者のうち、35 例が男性、5 例が女性であり、年齢は

27～65 歳の範囲であった。体重は 50.0～95.7 kg の範囲であり、平均体格指数（BMI）

（平均値 ± 標準偏差）は 26.1 ± 3.98 kg/m2であった。17 例に喫煙習慣があり（1 日 5～18

本の範囲）、20 例に飲酒の習慣があった（1 週間で 1～21 単位の範囲）。

性別、年齢、身長、体重及び BMI に投与群間の偏りは認められなかった。

治験完了

37 例

グループ A10 例

Day 1, プラセボ QD10 例

グループ B10 例

グループ C10 例

グループ D10 例

実薬投与：8 例

Day 2, EXTD 2.5 μg QDDay3-9, EXTD 2.5 μg BIDDay 10, EXTD 2.5 μg QD

プラセボ投与：2 例

Day 2, プラセボ QDDay 3-9, プラセボ BIDDay 10, プラセボ QD





Day 2, EXTD 5 μg QDDay3-9, EXTD 5 μg BIDDay 10, EXTD 5 μg QD




Day 2, EXTD 5 μg QDDay3-5, EXTD 5 μg BIDDay 6-9, EXTD 10 μg BIDDay 10, EXTD 10 μg QD




Day 2, EXTD 5 μg QDDay3-5, EXTD 5 μg BIDDay 6-9, EXTD 15 μg BIDDay 10, EXTD 15 μg QD



グループ A 完了



グループ B 完了



グループ C 完了



グループ D 完了



中止

3 例*

割付け

40 例

組入れ

40 例

* いずれも実薬投与でエキセナチド 15 μg 投与時に中止

EXTD：エキセナチド、

QD：1 日 1 回投与、BID：1 日 2 回投与


バイエッタ注

56


Item Statistics / Category Group A Group B Group C Group D

Placebo 2.5 μg 5 μg 10 μg 15 μg(N=8) (N=8) (N=8) (N=8) (N=8)

Gender Male 7 7 7 7 7Female 1 1 1 1 1

Race Japanese 8 8 8 8 8Age (yr) Mean 51 55 50 52 56

SD 6.4 4.5 9.6 11.5 11.7Min 43 50 36 27 31

Median 51.5 54.5 50.0 55.5 60.5Max 64 63 62 64 65

Height (cm) Mean 166.2 166.3 168.1 167.7 164.8SD 5.12 8.90 6.72 6.17 7.44Min 158.9 149.6 156.3 158.0 147.4

Median 166.55 168.30 170.60 170.05 167.45Max 175.1 175.3 175.1 174.3 169.7

Weight (kg) Mean 72.6 73.7 71.4 76.1 68.9SD 13.78 11.82 13.97 13.93 8.10Min 51.5 53.2 50.0 58.7 53.7

Median 76.60 76.35 70.80 74.40 69.40Max 93.8 92.4 90.9 95.7 79.3

BMI (kg/m2) Mean 26.3 26.6 25.2 27.1 25.4SD 5.29 2.95 4.08 5.19 2.39Min 18.2 20.9 20.5 21.7 22.8

Median 27.44 26.90 24.75 25.84 25.18Max 33.0 30.3 30.2 36.9 29.9

Abbreviations: BMI = body mass index; max = maximum; min = minimum; N = number of patients; SD = standard deviation.

［GWAQ CSR Table GWAQ.6.2.］

(4) 薬物動態

LY2148568 を投与した 32 例の被験者のうち、LY2148568 15 g を投与した 3 例（被験

者 32、33 及び 36）は、それぞれ Day 8、Day 7 及び Day 6 に試験を中止した。

LY2148568 2.5 g を投与した 1 例（被験者 8）の Day 10 の血漿中 LY2148568 濃度は、

LY2148568 2.5 g を投与した他の被験者の血漿中濃度と比べて明らかに低かったため、

外れ値として薬物動態解析から除いた。したがって、Day 2 及び Day 10 の薬物動態解析

には、それぞれ LY2148568 を投与した 32 例及び 28 例から得られたデータを用いた。

1) 単回投与

単回投与後（Day 2）の血漿中 LY2148568 濃度推移を図 2.7.6.2.4-2 に示す。

単回投与後、LY2148568 は皮下から吸収され、tmax の中央値は 1.50 時間であった。血

漿中 LY2148568 濃度は、速やかに消失した。LY2148568 2.5 及び 5 g を単回投与したと

き、t1/2の平均値は 1.38 時間であった。


バイエッタ注

57

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6 7

Pla

sma

LY21

4856

8 C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

2.5-g LY2148568 (pg/mL) 5-g LY2148568 (pg/mL)

A

Time (h)

0 1 2 3 4 5 6

Pla

sma

LY21

4856

8 C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

10

100

1000

2.5-g LY2148568 (pg/mL) 5-g LY2148568 (pg/mL)

B

図 2.7.6.2.4-2. 単回投与後（Day 2）の血漿中 LY2148568 濃度推移

［平均値±標準偏差、（A：均等目盛、B：片対数目盛）］

［GWAQ CSR Figure GWAQ.7.1.］

LY2148568 の 2.5 及び 5 g 単回投与後（Day 2）における AUC0-∞及び Cmaxの幾何平均

値の比を表 2.7.6.2.4-2 に示す。

AUC0-∞及び Cmax は 2.5 g 投与時と比べて、5 g 投与時で約 2 倍となり、用量依存的

に増加した。

表 2.7.6.2.4-2. 単回投与後（Day 2）の 2.5 g と 5 g の AUC0-∞及び Cmaxの

幾何平均値の比

Parameter LY2148568Dose n Geometric

mean90% C.I. for

geometric meanRatio of

geometric mean90% C.I. for ratio of geometric mean

AUC0-∞(pg•h/mL)

2.5 g 8 206 170 – 250 0.509 0.407 – 0.6375 g 24 405 362 – 453 1

Cmax(pg/mL)

2.5 g 8 55.5 46.2 – 66.7 0.489 0.396 – 0.6055 g 24 113.4 102.0 – 126.1 1

Analysis set: Patients who received at least one LY2148568 administration.The 5 μg was chosen as a reference dose for this study, which is the lowest therapeutic dose evaluated in LY2148568 studies.


2) 反復投与

反復投与後（Day 10）の血漿中 LY2148568 濃度推移を図 2.7.6.2.4-3 に示す。

1 日 2 回の反復投与において、LY2148568 は皮下から速やかに吸収され、tmaxの中央値

は 1.50 時間であった。LY2148568 2.5、5、10 及び 15 g の t1/2の平均値は 1.55 時間であ

り、LY2148568 は速やかに血漿中から消失した。


バイエッタ注

58

Time (h)

0 2 4 6 8 10

Pla

sma

LY21

4856

8 C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

0

100

200

300

400

500

600

2.5-g LY2148568 (pg/mL) 5-g LY2148568 (pg/mL) 10-g LY2148568 (pg/mL) 15-g LY2148568 (pg/mL)

A

Time (h)

0 2 4 6 8 10

Pla

sma

LY21

4856

8 C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

1

10

100

1000

2.5-g LY2148568 (pg/mL) 5-g LY2148568 (pg/mL) 10-g LY2148568 (pg/mL) 15-g LY2148568 (pg/mL)

B

図 2.7.6.2.4-3. 反復投与後（Day 10）の血漿中 LY2148568 濃度推移

［平均値±標準偏差、（A：均等目盛、B：片対数目盛）］


図 2.7.6.2.4-2 及び図 2.7.6.2.4-3 に示すとおり、LY2148568 2.5 及び 5 g を単回又は反

復投与したときの LY2148568 の曝露量は同程度であり、単回又は反復投与後の

LY2148568 の薬物動態特性も同様であった。したがって、2.5 及び 5 g の 1 日 2 回反復

投与では LY2148568 は蓄積しないことが示唆された。LY2148568 2.5 及び 5 g を投与し

たとき、蓄積率はそれぞれ 0.994 及び 1.282 であった（表 2.7.6.2.4-3）。

表 2.7.6.2.4-3. 蓄積率の推定値

Parameter LY2148568Dose n Estimate 90% C.I.

Accumulation ratio 2.5 g 7 0.994 0.820 – 1.2045 g 8 1.282 1.071 – 1.535

Abbreviations: CI = confidence interval; n = number of observations.Analysis set: Patients who received at least one LY2148568 administrationAccumulation ratio = AUCτ,ss on Day 10 / AUC0-tlast on Day 2.


パワーモデルを用いて評価した Day 10 の AUCτ,ss及び Cmaxと用量との関係及びそのと

きの AUCτ,ss 及び Cmax の回帰係数の推定値と信頼区間を、それぞれ図 2.7.6.2.4-4 及び表

2.7.6.2.4-4 に示す。また、5 g を投与したときと比べて、各用量を投与したときのパワ

ーモデルにより推定した Day 10 の AUCτ,ss及び Cmaxの幾何平均値の比を表 2.7.6.2.4-5 に

示す。

LY2148568 曝露量は、試験に用いた用量範囲で用量依存的に増加した。5 g を投与し

たときと比べて、2.5、10 及び 15 g を投与したときの AUCτ,ss の幾何平均値の比は、そ

れぞれ 0.425、2.354、3.883 であった。同様に、5 g を投与したときと比べて、2.5、10

及び 15 g を投与したときの Cmaxの幾何平均値の比は、それぞれ 0.442、2.264、3.652 で

あった。


バイエッタ注

59

図 2.7.6.2.4-4. Day 10 の AUCτ,ss及び Cmaxと用量との関係



バイエッタ注

60

表 2.7.6.2.4-4. Day 10 における AUCτ,ss及び Cmaxの回帰係数の推定値と信頼区間

Parameter Slope 90% C.I. for slope Intercept 90% C.I. for InterceptAUCτ,ss (pg•h/mL) 1.235 1.095 – 1.375 4.002 3.731 – 4.273

Cmax (pg/mL) 1.179 1.020 – 1.337 2.906 2.598 – 3.214Analysis set: Patients who received at least one LY2148568 administrationLog(PK parameter) = intercept + slope * Log(dose)


表 2.7.6.2.4-5. パワーモデルにより推定した Day 10 における 5 g 投与に対する

各用量での AUCτ,ss及び Cmaxの幾何平均値の比

Parameter LY2148568Dose n Geometric

mean90% C.I. for

geometric meanRatio of

geometric mean

90% C.I. for ratio of geometric mean

AUCτ,ss(pg•h/mL)

2.5 g 7 170 145 – 198 0.425 0.386 – 0.4685 g 8 399 363 – 439 1

10 g 8 940 840 – 1051 2.354 2.137 – 2.59315 g 5 1550 1331 – 1806 3.883 3.331 – 4.527

Cmax(pg/mL)

2.5 g 7 53.9 45.1 – 64.4 0.442 0.396 – 0.4935 g 8 122.0 109.4 – 136.0 1

10 g 8 276.2 243.1 – 313.7 2.264 2.028 – 2.52715 g 5 445.4 374.5 – 529.7 3.652 3.068 – 4.346

Analysis set: Patients who received at least one LY2148568 administration


(5) 薬力学

治験薬を投与した 40 例の被験者のうち、LY2148568 15 g を投与した 3 例（被験者 32、

33 及び 36）は、それぞれ Day 8、Day 7 及び Day 6 に試験を中止し、LY2148568 10 gを

投与した 1 例（被験者 20）は、Day 10 の朝食前投与後、4 時間以内に嘔吐が発現した。

したがって、これら 4 例は薬力学解析対象集団から除外した。Day 1、Day 2 及び Day 10

の薬力学解析には、それぞれ 40 例、40 例及び 36 例から得られたデータを用いた。

Day 2 に LY2148568 5 g を投与した被験者のデータについては、B、C、D 群のデータを

併合した。

1) 血糖値

本試験では、低血糖症［血糖値 50 mg/dL（2.8 mmol/L）未満］は認められなかった。

LY2148568 の単回投与後（2.5 及び 5 g）及び反復投与後（2.5～15 g まで）の食後血

糖値は、プラセボを投与した被験者と比べて低下した。血糖値は 10 g まで用量依存的

に低下した。LY2148568 15 g 投与時には、LY2148568 10 g 時の血糖値の低下作用を上

回ることがなかったことから、LY2148568 の血糖低下作用は、10 g 前後の用量で最大

となることが示唆された。LY2148568 10 g 又は 15 g を 1 日 2 回反復投与したとき、

Day 10 の血糖値は食後約 1～3 時間一定であったが、食後 5～6 時間でベースラインの血

糖値に接近又はベースラインの血糖値を上回った。

図 2.7.6.2.4-5 及び図 2.7.6.2.4-6 に示すとおり、食後血糖値の上昇抑制は反復投与後も

単回投与と同様に認められたことから、血糖低下作用が維持されることが示唆された。


バイエッタ注

61

A

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Pla

sma

Glu

cose

Con

cent

ratio

n (m

g/dL

)

0

50

100

150

200

250

300

350Placebo2.5-g LY21485685-g LY2148568

図 2.7.6.2.4-5.単回投与後（Day 2）の食後血糖値推移（平均値±標準誤差、絶対値）


A

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Pla

sma

Glu

cose

Con

cent

ratio

n (m

g/dL

)

0

50

100

150

200

250

300

350Placebo2.5-g LY21485685-g LY214856810-g LY214856815-g LY2148568

図 2.7.6.2.4-6. 反復投与後（Day 10）の食後血糖値推移（平均値±標準誤差、絶対値）


投与前値（Day 1）に対する血糖値の AUC0-6hの減少率を表 2.7.6.2.4-6 に示す。

LY2148568 2.5、5、10 又は 15 g を反復投与したとき、投与前値（Day 1）に対する血

糖値の AUC0-6hの減少率は、それぞれ 29.7%、33.4%、42.1%、45.6%であり、LY2148568

10 g の用量で、最大に近い血糖低下反応を示すことが示唆された。


バイエッタ注

62

表 2.7.6.2.4-6.投与前値（Day 1）に対する血糖値の AUC0-6hの減少率

Parameter Day Treatment n Estimated % reduction 90% C.I.

Reduction (%) in AUC0-6h

2 2.5 g 8 18.8 11.5 – 25.65 g 24 32.9 29.5 – 36.2

10 2.5 g 8 29.7 21.8 – 36.85 g 8 33.4 25.9 – 40.1

10 g 7 42.1 35.1 – 48.315 g 5 45.6 37.8 – 52.4

Analysis set: Patients who received at least one administrationReduction (%) = (AUC0-6h day1 - AUC0-6h dayX) / AUC0-6h day1 * 100 where X = 2 or 10.


Day 10 の血糖値の AUC0-6hの幾何平均値の比を表 2.7.6.2.4-7 に示す。

プラセボを投与したときと比べて、Day 10 の 2.5、5、10 及び 15 g を投与したときの

血糖値-曲線下面積 AUC0-6h の幾何平均値の比は、それぞれ 0.803、0.734、0.649、0.627

であった。

表 2.7.6.2.4-7.Day 10 における血糖値の AUC0-6hの幾何平均値比

Parameter Treatment n Geometric mean(mg･h/dL)

90% C.I. forGeometric mean

Ratio ofgeometric mean

(to placebo)

90% C.I. forratio of

geometric mean

Absolute glucose AUC0-6h

Placebo 8 1233 1129 – 13472.5 g 8 991 907 – 1081 0.803 0.710 – 0.9095 g 8 905 828 – 990 0.734 0.647 – 0.834

10 g 7 801 729 – 879 0.649 0.571 – 0.73915 g 5 773 692 – 865 0.627 0.545 – 0.722

Analysis set: Patients who received at least one administration


2) 血清中インスリン濃度

単回投与後（Day 2）及び反復投与後（Day 10）の血清中インスリン濃度推移を、それ

ぞれ図 2.7.6.2.4-7 及び図 2.7.6.2.4-8 に示す。

2.5 g の単回又は反復投与後の血清中インスリン濃度推移は、プラセボ投与後の濃度

推移と変わらなかった。LY2148568 を 5～15 g 反復投与したとき、血糖値が低い間（特

に食後約 3～4 時間）の血清中インスリン濃度はプラセボを投与したときと比べて低下

した。また、血糖依存的にインスリンを分泌させる LY2148568 の作用から予測されると

おり、血糖値が上昇したとき（食後約 4 時間以降）はインスリン分泌が増加した。


バイエッタ注

63

A

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Ser

um In

sulin

Con

cent

ratio

n (

U/m

L)

0

20

40

60

80Placebo2.5-g LY21485685-g LY2148568

B

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Ser

um In

sulin

Con

cent

ratio

n (

U/m

L)

0

10

20

30

40

50

60

70Placebo2.5-g LY21485685-g LY2148568

図 2.7.6.2.4-7. 単回投与後（Day 2）の血清中インスリン濃度推移

［平均値±標準誤差、（A：絶対値、B：上昇量）］


A

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Ser

um In

sulin

Con

cent

ratio

n (

U/m

L)

0

20

40

60

80


B

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Ser

um In

sulin

Con

cent

ratio

n (

U/m

L)

-20

0

20

40

60

80


図 2.7.6.2.4-8. 反復投与後（Day 10）の血清中インスリン濃度推移



3) 血漿中グルカゴン濃度

単回投与後（Day 2）及び反復投与後（Day 10）の血漿中グルカゴン濃度推移を、それ

ぞれ図 2.7.6.2.4-9 及び図 2.7.6.2.4-10 に示す。

2.5 g の単回又は反復投与後の血漿中グルカゴン濃度推移はプラセボ投与後の濃度推

移と変わらなかった。2.5 g 以外の用量の LY2148568 を投与したとき、血漿中グルカゴ

ン濃度はプラセボを投与したときと比べて低下した。プラセボ投与時に対する血漿中グ

ルカゴン濃度の変化量は食後 2～3 時間がより大きかった。図 2.7.6.2.4-10 に示すとおり、

血糖値は LY2148568 の用量依存的に低下し、血漿中グルカゴン濃度も低下した。また、

血漿中グルカゴン濃度は食後 3 時間以降変化がないと考えられた。


バイエッタ注

64

A

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Pla

sma

Glu

cago

n C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

0

20

40

60

80

100

120

140Placebo2.5-g LY21485685-g LY2148568

B

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Pla

sma

Glu

cago

n C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

-20

-10

0

10

20

30

40

50Placebo2.5-g LY21485685-g LY2148568

図 2.7.6.2.4-9.単回投与後（Day 2）の血漿中グルカゴン濃度推移



A

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Pla

sma

Glu

cago

n C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

0

20

40

60

80

100


B

Time from Dose (h)

0 1 2 3 4 5 6

Pla

sma

Glu

cago

n C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

-40

-20

0

20

40


図 2.7.6.2.4-10. 反復投与後（Day 10）の血漿中グルカゴン濃度推移



(6) 薬物動態／薬力学

Day 1 に対する Day 10 のグルコース AUC0-3h減少量と LY2148568 AUC0-3h の関係を図

2.7.6.2.4-11 に示す。

LY2148568 曝露量に依存したグルコース AUC0-3h の減少が認められた。この用量依存

的な AUC0-3hの減少は LY2148568 10 及び 15 g の用量間でプラトーに達した。ベースラ

イン（Day 1 のグルコース AUC0-3h）に対する Day 10 のグルコース AUC0-3hの減少量及び

LY2148568 AUC0-3hを指標として Emaxモデルにあてはめたところ、Emax及び EC50は、そ

れぞれ 557 mg•h/dL 及び 158 pg•h/mL であった。2.5、5、10 及び 15 g 投与時の

LY2148568 AUC0-3hは、それぞれ 122、285、647 及び 933 pg•h/mL であった（図 2.7.6.2.4-

11 の縦軸）。2.5 g 投与時の LY2148568 AUC0-3h（122 pg•h/mL）は EC50より低かったが、

2.5 g より高い用量では LY2148568 AUC0-3hは EC50を超えていた。したがって、最大反


バイエッタ注

65

応の 50%以上の反応を得るためには、2.5 g より高い用量が必要と考えられる。

LY2148568 5 及び 10 g 投与時の LY2148568 AUC0-3hの平均値を用いて Emaxモデルから

血糖値低下量を推定したところ、それぞれ最大反応の約 64%及び約 80%の作用を示すと

推定される。10 g の用量では最大反応の約 80%の作用を示すことから、臨床的に有意

なグルコース低下効果を示すものと期待される。

LY2148568 AUC0-3h (pg*h/mL)

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Day

10

Glu

cose

AU

C 0-3h

Red

uctio

n fr

om D

ay 1

(mg*

h/dL

)

0

100

200

300

400

500

600

700

EC50=158 pg*h/mL

observed Emax fitMean LY2148568 AUC0-3h (2.5 µg)

Mean LY2148568 AUC0-3h (5 µg) Mean LY2148568 AUC0-3h (10 µg)

Mean LY2148568 AUC0-3h (15 µg)

図 2.7.6.2.4-11. Day 1 に対する Day 10 のグルコース AUC0-3h減少量と

LY2148568 AUC0-3hの関係


(7) 安全性

本試験に登録し、少なくとも 1 回以上治験薬を投与した 40 例すべての被験者を安全

性の解析対象集団とした。

1) 死亡例及び重篤な有害事象

試験期間中、死亡した被験者はなく、その他の重篤な有害事象も認められなかった。


バイエッタ注

66

2) 有害事象による試験中止

LY2148568 15 g を投与した D 群の 3 例が重篤でない有害事象により試験を中止した。

被験者 32 は Day 8 に悪心により試験を中止した。被験者 33 は Day 7 に、被験者 36 は

Day 6 に嘔吐により試験を中止した。

3) 有害事象

Treatment-emergent adverse event（TEAE）の要約を表 2.7.6.2.4-8 に示す。

少なくとも 1 回以上治験薬を投与した 40 例のうち、23 例に初回投与時以降、合計 143

件の TEAE が認められた。TEAE の発現割合は LY2148568 の用量増加とともに高くなり、

LY2148568 10 g を投与した C 群の 8 例のうち 7 例に合計 84 件、LY2148568 15 g を投

与した D 群の 8 例のうち 6 例に合計 46 件の TEAE が認められた。発現件数の割合が高

かった TEAE は、悪心（143 件中 45 件、31%）及び腹部膨満（143 件中 40 件、28%）な

どの胃腸障害であった。LY2148568 を投与した 32 例のうち、14 例に認められた 120 件

の TEAE が治験薬との因果関係ありと治験責任医師により判断された。いずれも胃腸障

害又は代謝及び栄養障害であり、重症度は軽度又は中等度と判定された。

表 2.7.6.2.4-8. TEAE の要約

Adverse EventsMedDRA SOC or PT

Number of patients with AE (number of AE)

Placebo*aGroup A Group B Group C*b Group D*c

2.5 g 5 g 5 g 10 g 5 g 15 gN=8 N=8 N=8 N=8 N=8 N=8

1 件以上の TEAE が

認められた症例数

Patients with at least one TEAE 6 ( 7 ) 3 ( 4 ) 2 ( 2 ) 5 ( 13 ) 7 ( 71 ) 3 ( 4 ) 6 ( 42 )

胃腸障害GASTROINTESTINAL DISORDERS 2 ( 3 ) 2 ( 2 ) 2 ( 2 ) 4 ( 10 ) 7 ( 58 ) 3 ( 4 ) 6 ( 34 )

腹部膨満ABDOMINAL DISTENSION 1 ( 2 ) 2 ( 5 ) 4 ( 11 ) 1 ( 1 ) 5 ( 21 )

便秘 CONSTIPATION 1 ( 1 ) 2 ( 2 ) 1 ( 1 )悪心 NAUSEA 1 ( 1 ) 2 ( 4 ) 6 ( 28 ) 2 ( 3 ) 4 ( 9 )

胃不快感STOMACH DISCOMFORT 1 ( 1 ) 2 ( 12 )

嘔吐 VOMITING 2 ( 7 ) 3 ( 4 )臨床検査 INVESTIGATIONS 1 ( 1 ) 1 ( 5 ) 1 ( 1 )

血圧上昇BLOOD PRESSURE INCREASED 1 ( 1 ) 1 ( 5 ) 1 ( 1 )

代謝および栄養障害METABOLISM AND NUTRITION DISORDERS

6 ( 6 ) 4 ( 7 )

食欲不振 ANOREXIA 6 ( 6 ) 4 ( 7 )

筋骨格系および結合

組織障害

MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS

1 ( 1 ) 2 ( 2 )

背部痛 BACK PAIN 1 ( 1 ) 2 ( 2 )MedDRA/J Version 7.0

Abbreviations: MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; N = number of patients;PT = preferred term; SOC = system organ class; TEAE = treatment-emergent adverse event.Analysis set: Patients who received at least one dose of study drug.Adverse events were summarised as treatment-emergent if they appear or increase in severity after firstadministration by System Organ Class and by Preferred Term using the MedDRA coding dictionary.a: includes adverse events reported by patients receiving placebo on Day 1 (for all groups) and on Days 2 to 10 (for placebo-treated group).b: Treatment Group C was 5 μg for Days 2 to 5 followed by 10 μg for Days 6 to 10.c: Treatment Group D was 5 μg for Days 2 to 5 followed by 15 μg for Days 6 to 10.(Source: CPDW Adverse Event listing for H8O-JE-GWAQ)



バイエッタ注

67

4) 悪心の発現割合

プラセボ又は LY2148568 2.5 g を投与していた被験者に悪心は認められなかった。

LY2148568 5 g を投与した 24 例中 5 例（20.8%）に、試験開始後 3 日以内に軽度の悪心

が認められた。Day 6～10 までの間に、LY2148568 10 g を投与した 8 例中 6 例に軽度又

は中等度の悪心が認められ、LY2148568 15 g を投与した 8 例中 4 例に中等度の悪心が

認められた。全体的に、LY2148568 の投与を継続することによって、悪心の発現割合は

低下する傾向にあった。

治験薬投与後、約 4 時間に発現した 1 件の悪心を除いて（被験者 54、LY2148568 5 g

を投与）、いずれの悪心も約 30 分から 3 時間の間に発現した。ほとんどの悪心の発現

時間は LY2148568 の tmaxに近かった。

5) 嘔吐の発現割合

プラセボ、LY2148568 2.5 又は 5 g を投与していた被験者に嘔吐は認められなかった

が、LY2148568 の用量増加に伴い、嘔吐が発現した。LY2148568 10 g を投与した 8 例

中 2 例に、増量 2 日目の Day 7 に軽度又は中等度の嘔吐が認められ、LY2148568 15 g

を投与した 8 例中 3 例に、Day 6～8 までに中等度の嘔吐が認められた。

LY2148568 10 及び 15 g を投与したときに認められたいずれの嘔吐も、治験薬投与後、

約 45 分から 3 時間の間に発現し、LY2148568 の tmaxに近かった。

6) バイタルサイン、心電図及び臨床検査値

バイタルサイン、心電図及び臨床検査値に安全性で問題となる事象は認められなかっ

た。本試験において回顧的に実施した QT 間隔に関する評価について、第 2.7.2.5.6 項に

別途記載する。

(8) 結論

日本人 2 型糖尿病患者における LY2148568 の最大耐用量は 10 g であった。

LY2148568 の半減期から、1 日 2 回投与の用法が適切と思われる。

2.5～15 g までの用量の LY2148568 を 1 日 2 回反復投与したとき、血漿中

LY2148568 濃度は用量依存的に上昇し、LY2148568 10 g を投与したときの AUCτ,ss

は LY2148568 5 g を投与したときと比べて約 2 倍であった。

食後血糖値は LY2148568 10 g 投与まで用量依存的に低下したが、LY2148568 を

15 g 投与したとき、10 g 投与時を超える血糖低下作用は認められなかった。

血糖依存的な LY2148568 の作用から予想されるとおり、血糖値が高くなるにつれて、

食後のインスリン濃度は上昇した。

LY2148568 を投与したとき、食後グルカゴン濃度はプラセボを投与したときと比べ

て低下した。

2.5～15 g の用量範囲で LY2148568 を投与したときの忍容性及び薬物動態／薬力学

の解析結果から、LY2148568 5 及び 10 g の 1 日 2 回投与が今後の臨床開発に適し

ていると考えられる。


68

2.7.6.2.5 2993-102試験


治験の標題 2 型糖尿病患者を対象とした複数の用量の AC2993（LY2148568、一

般名：エキセナチド）皮下投与の安全性、忍容性及び有効性を評価

するための単盲検、プラセボ対照、用量漸増試験治験責任医師名実施医療機関（米国）治験実施期間 1999 年 2 月 4 日～1999 年 3 月 10 日試験の相第 2 相目的主要目的

• 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 皮下投与の安全性及び忍容性

を評価する。 • 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 皮下投与による血糖値に対す

る影響を評価する。副次的目的 • 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 皮下投与時の AC2993 の薬物

動態を評価する。 • 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 による血漿中インスリン及び

グルカゴンに対する影響を評価する。 • AC2993 の食思満足度に対する影響を評価する。 • AC2993 の胃内容物排出に対する影響を評価する。

試験デザイン本治験は 2 型糖尿病患者を対象に、プラセボと AC2993 の 4 種の投

与量の比較を行うための単盲検、プラセボ対照、用量漸増試験であ

る。スクリーニング試験の結果、選択/除外基準に合致した 8 例の被験者

を本治験に組み入れた。被験者には、以下のスケジュールに従い、

各投与日にプラセボ又は AC2993 0.1、0.2、0.3、0.4 µg/kg の単回皮

下投与を行った。各投与日の前日夜から絶食し、治験薬を皮下投与

した。また、被験者には各投与日の治験薬投与後 5 分以内に液状の

試験食 Sustacal®：7 kcal/kg 及びアセトアミノフェン 20 mg/kg を摂取

させた。なお、治験薬の各投与間の休薬期間は 48 時間以上とした。

投与スケジュール被験者番号

Day 1 Day 3 Day 5 Day 7 Day 9

003、004 プラセボ 0.1 µg/kg 0.2 µg/kg 0.3 µg/kg プラセボ

002、007 0.1 µg/kg プラセボ 0.2 µg/kg 0.3 µg/kg 0.4 µg/kg 001、006 0.1 µg/kg 0.2 µg/kg プラセボ 0.3 µg/kg 0.4 µg/kg 005、008 0.1 µg/kg 0.2 µg/kg 0.3 µg/kg プラセボ 0.4 µg/kg

被験者数 2 型糖尿病患者 8 例（男性 8 例）診断及び選択基

準スクリーニング時の HbA1C値が 8.0%～10.0%の食事療法及び/又は経

口血糖降下薬の治療を受けている男性の 2 型糖尿病患者


69

項目内容用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：AC2993 0.3 mg/mL 用法・用量：AC2993 0.1、0.2、0.3、0.4 µg/kg（単回皮下投与）ロット番号：（） -0401SP 対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：プラセボ用法・用量：単回皮下投与ロット番号：（PBO-F10）98-0404SE

投与期間 5 日間（単回投与 5 回）、各投与の間隔は 48 時間以上評価項目薬力学：

試験食の食後血糖値推移、血漿中グルカゴン濃度推移、血漿中イン

スリン分泌、及びアセトアミノフェン経口投与後の血清中アセトア

ミノフェン濃度による胃内容物排出について各用量で比較した。有効性： Satiety［食思に関する満足度（食思満足度）］のスコアを経時的に

比較した。食思満足度の評価のカテゴリーは、well-sick（良好－不

良）、satisfied-hungry（満足－空腹）、stomach full-empty（満腹－胃

が空の状態）とした。薬物動態：血漿中 AC2993 濃度を経時的に比較した。投与後 15 時間までの血漿

中 AC2993 濃度時間曲線下面積（AUC（0-15hr））、最高血漿中 AC2993濃度（Cmax）、最高血漿中 AC2993 濃度到達時間（Tmax）、血漿中

AC2993 濃度が Cmaxの半分になる Tmaxからの時間（t1/2Cmax）につい

て各用量で比較した。安全性：有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、心電図（ECG）、身体検

査について評価した。評価方法薬力学：各投与群の血糖値、血漿中インスリン濃度、血漿中グルカ

ゴン濃度、血清中アセトアミノフェン濃度の経時的推移を記述統計

量で示した。有効性：視覚アナログスケール（VAS）で評価した食思満足度のス

コアの経時的変化について、記述統計量を用量ごと及びカテゴリー

ごとに示した。薬物動態：血漿中 AC2993 濃度の薬物動態パラメータを WinNonlin（バージョン 3.1）で算出し、それぞれの記述統計量を示した。安全性：有害事象を要約した。また、臨床検査値、バイタルサイン

の記述統計量を示した。


70

項目内容公表文献（1）Fineman M, Young A, Gaines E, Prickett K. Dose-response for

postprandial glucose-lowering effect of synthetic exendin-4 (AC2993) in subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 2000；49：A106 （2）Kolterman O, Fineman M, Gottlieb A, Petrella E, Prickett K, Young A. AC2993 (synthetic exendin-4) lowered postprandial plasma glucose concentrations in people with type 2 diabetes. Diabetologia. 1999；42：A41（abstract 149）（3）Kolterman O, Gottlieb A, Prickett K, Gaines E, Young A. Dose-response for inhibition of glucagon secretion and gastric emptying by synthetic exendin-4 (AC2993) in subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 2000；49：A114 （4）Young A, Gottlieb A, Fineman M, Kolterman O. Measurements of satiety and fullness following a sustacal challenge in type 2 diabetic subjects administered synthetic exendin-4 (AC2993). Diabetologia. 1999；42：A40


本治験では、組み入れられた 2 型糖尿病患者 8 例中 7 例（87.5%）が治験を完了した。

1 例（被験者番号 008）は、Day 1 の AC2993 0.1 µg/kg 単回皮下投与後の翌日（Day 2）

に発現した高度な大発作てんかんのため治験から早期脱落した（図 2.7.6.2.5-1）。


71

図 2.7.6.2.5-1. 被験者の内訳



本治験に組み入れた男性 2 型糖尿病患者 8 例は、ヒスパニック 6 例（75.0%）、黒人 1

例（12.5%）及び白人 1 例（12.5%）であった。被験者の年齢（平均値）は 52.7 歳、体

重（平均値）は 88.5 kg、身長（平均値）は 173.1 cmであった。被験者の HbA1c値は 7.1

～12.2%の範囲であった。また、8 例中 7 例はスクリーニング時に経口血糖降下薬による

コントロールを行っていた。


N Mean SD SE Median Min Max Age (years) 8 52.7 9.7 3.4 52.3 36.1 67.6 Height (cm) 8 173.1 5.7 2.0 173.0 166.0 181.0 Weight (kg) 8 88.5 9.4 3.3 88.0 73.0 106.0

［2993-102 CSR Supporting Data Listing 1.1.2を改変］

中止 1 例

投与順序 1：2 例 Day 1：プラセボ Day 3：AC 0.1 µg/kg Day 5：AC 0.2 µg/kg Day 7：AC 0.3 µg/kg Day 9：プラセボ

Day 3 AC 0.1 µg/kg（sc）

2 例

投与順序 2：2 例 Day 1：AC 0.1 µg/kg Day 3：プラセボ Day 5：AC 0.2 µg/kg Day 7：AC 0.3 µg/kg Day 9：AC 0.4 µg/kg

投与順序 3：2 例 Day 1：AC 0.1 µg/kg Day 3：AC 0.2 µg/kg Day 5：プラセボ Day 7：AC 0.3 µg/kg Day 9：AC 0.4 µg/kg

投与順序 4：2 例 Day 1：AC 0.1 µg/kg Day 3：AC 0.2 µg/kg Day 5：AC 0.3 µg/kg Day 7：プラセボ Day 9：AC 0.4 µg/kg

割付け 8 例

組入れ 8 例


2 例

治験完了 7 例

Day 1 プラセボ（sc）

2 例


2 例


2 例

Day 3プラセボ（sc）

2 例

Day 5AC 0.2 µg/kg（sc）

2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


1 例


1 例


2 例


1 例


1 例

AC：AC2993 sc：皮下投与


72

(4) 薬物動態

AC2993 0.1、0.2、0.3 及び 0.4 µg/kg 単回皮下投与後の平均血漿中 AC2993 濃度推移を

図 2.7.6.2.5-2 に示す。

AC2993 皮下投与後、平均血漿中 AC2993 濃度は徐々に上昇し、投与後約 2 時間から 3

時間で最高血漿中濃度に達した。また、0.2 µg/kg 以上の投与量では投与後 15 時間まで

血漿中 AC2993 濃度が検出可能であった。

図 2.7.6.2.5-2. AC2993を単回皮下投与したときの血漿中 AC2993濃度推移（平均値）

［2993-102 CSR Figure 5.］

血漿中 AC2993 の薬物動態パラメータの要約を表 2.7.6.2.5-2 に示す。

Cmax 及び AUC(0-15hr)の平均値は、AC2993 の用量に従って増加した。Cmax の平均値は

213.7 pg/mL（0.1 µg/kg）から 572.8 pg/mL（0.4 µg/kg）、AUC(0-15hr)の平均値の範囲は

926.0 pg•hr/mL（0.1 µg/kg）から 3419.9 pg•hr/mL（0.4 µg/kg）であった。Tmax及び t1/2Cmax

の平均値は、用量に依存せず、それぞれ 2.21～2.94 時間及び 2.58～4.19 時間の範囲内で

あった。


73

表 2.7.6.2.5-2. AC2993を単回皮下投与したときの AC2993の

薬物動態パラメータの要約

［2993-102 CSR Table 6.］

(5) 薬力学

1) 食後血糖値

AC2993 又はプラセボの単回皮下投与後に試験食（Sustacal®）を摂取したときの血糖

値推移を図 2.7.6.2.5-3 に示す。

AC2993 投与により、試験食摂取後の食後血糖値の低下が認められた。プラセボ投与

時と比較した食後血糖値の低下は、AC2993 0.1 µg/kg から認められ、その低下は他の用

量でも同様であった。各用量の AC2993 投与時及びプラセボ投与時の食後血糖値の最高

値は、300.0 mg/dL（0.1 µg/kg）、278.4 mg/dL（0.2 µg/kg）、286.6 mg/dL（0.3 µg/kg）、

254.4 mg/dL（0.4 µg/kg）及び 373.4 mg/dL（プラセボ）であった。

食後血糖値は、AC2993 0.1、0.2 及び 0.3 µg/kg の用量では 30 分後に最高値に達し、

AC2993 0.4 µg/kg の用量では 45 分後に最高値に達した。また、いずれの用量でも、血糖

値は 90～120 分以内にベースライン値以下に低下した。各用量の AC2993 投与時の食後

8 時間時点の血糖値は、いずれもベースライン値以下であった（177.2～195.5 mg/dL）。

一方、プラセボ投与時の血糖値は、食後 120 分まで上昇し、食後 5 時間までベースライ

ン値には低下しなかった。


74

図 2.7.6.2.5-3. AC2993又はプラセボの単回皮下投与後に試験食（Sustacal®）を

摂取したときの食後血糖値推移（平均値）

［2993-102 CSR Figure 1］

2) 食後血漿中グルカゴン濃度推移

AC2993 又はプラセボ単回皮下投与後に試験食（Sustacal®）を摂取したときの血漿中

グルカゴン濃度推移を図 2.7.6.2.5-4 に示す。

AC2993 のすべての用量において、プラセボ投与時に比べて、試験食摂取後の血漿中

グルカゴン濃度の低下が認められた。


75


摂取したときの食後血漿中グルカゴン濃度推移（平均値）

［2993-102 CSR Figure 2］

3) 血漿中インスリン濃度推移

AC2993 又はプラセボ単回皮下投与後に試験食（Sustacal®）を摂取したときの血漿中

インスリン濃度推移を図 2.7.6.2.5-5 に示す。

各用量の AC2993 とプラセボ投与時の血漿中インスリン濃度推移に差は認められなか

った。


76


摂取したときの血漿中インスリン濃度推移（平均値）

［2993-102 CSR Figure 3］

4) 血清中アセトアミノフェン濃度

AC2993 又はプラセボ単回皮下投与後にアセトアミノフェンを投与したときの血清中

アセトアミノフェン濃度推移を図 2.7.6.2.5-6 に示す。

AC2993 投与時では、プラセボ投与時に比べて、血清中へのアセトアミノフェンの移

行が低下した。特に AC2993 0.4 µg/kg において、その低下作用が著明であった。血清中

アセトアミノフェン濃度の結果は、AC2993 投与によって胃内容物排出が遅延し、その

遅延は AC2993 0.4 µg/kg 投与時で最も著明であることを示している。


77

図 2.7.6.2.5-6. AC2993又はプラセボの単回皮下投与後にアセトアミノフェンを摂取し

たときの血清中アセトアミノフェン濃度推移（平均値）

［2993-102 CSR Figure 4］

(6) 有効性

1) 視覚アナログスケール（VAS）による食思満足度の評価

食思満足度の評価として、Well-Sick or Nauseated（良好－不良 /むかつき感）、

Satisfied-Hungry（満足－空腹）及び Stomach Full-Empty（満腹－胃が空の状態）に関す

る VAS を用いた評価を行った。

プラセボ投与時に比較して、AC2993 0.1、0.2 及び 0.3 µg/kg 投与時の VAS スコアには

明らかな差は認められなかった。一方、AC2993 0.4 µg/kg 投与では、プラセボ投与時に

比べて、すべての評価時点で VAS の平均スコアがベースラインスコアから低下し、被

験者に満腹感の増加が認められた。また、AC2993 0.4 µg/kg の投与後 3 時間の間では、

プラセボ投与時に比べて、悪心に関する VAS スコアの増加が認められた。

(7) 安全性

1) 有害事象

治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の発現頻度を表 2.7.6.2.5-3 に示す。

本治験期間中に 41 件の有害事象が認められた［AC2993 投与時：34 件（82.9%）、プ

ラセボ投与時：7 件（17.1%）］。有害事象の発現頻度は、プラセボ（42.9%）、AC2993

0.1 µg/kg（37.5%）及び 0.2 µg/kg（28.6%）に比べて、AC2993 0.3 µg/kg（71.4%）及び

0.4 µg/kg（80.0%）で高かった。AC2993 投与時で最も多く認められた有害事象は頭痛、

悪心、頻脈、体位性低血圧症、嘔吐及び浮動性めまいであった。

AC2993 0.1 µg/kg 及び 0.2 µg/kg の皮下投与は良好な忍容性を示した。AC2993

0.2 µg/kg を超える用量では、用量依存的な悪心の増加が認められ、AC2993 0.4 µg/kg で


78

は嘔吐及び体位性低血圧症も認められた。頭痛、浮動性めまい又は頻脈には用量との間

に一定の傾向は認められなかった。

本治験で認められた 41 件の有害事象のうち 34 件（82.9%）は軽度であった。中等度

の有害事象 6 件のうち 5 件は AC2993 0.4 µg/kg 投与時に発現した（体位性低血圧症 1 件、

悪心 1 件、嘔吐 2 件、頻脈 1 件）。高度な有害事象は被験者番号 008 に認められた治験

薬投与と関連がないと考えられる大発作の 1 件であった。

LY2148568


バイエッタ注

79

表 2.7.6.2.5-3. 治験薬投与後に認められた有害事象（TEAE）（2993-102試験、N=8）

Body System Preferred Term

Placebo* (N=7)

Subjects n (%)

AC2993 0.1 µg/kg (N=8)

Subjects n (%)

AC2993 0.2 µg/kg (N=7)

Subjects n (%)

AC2993 0.3 µg/kg (N=7)

Subjects n (%)

AC2993 0.4 µg/kg (N=5)

Subjects n (%)

All Adverse Events** 3 (42.9%) 3 (37.5%) 2 (28.6%) 5 (71.4%) 4 (80.0%) Body as a Whole, General Disorders（全身障害及び投与局所様態）

Chest Pain（胸痛） 0 (0.0%) 1 (12.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Cardiovascular Disorders, General（心血管障害）

Hypotension（低血圧） 1 (14.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Hypotension Postural（体位性低血圧） 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (40.0%)

Cent and Periph Nervous System Disorders（中枢及び末梢神経障害） Convulsions Grand Mal（大発作痙攣） 0 (0.0%) 1 (12.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Dizziness（浮動性めまい） 1 (14.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (14.3%) 1 (20.0%) Headache（頭痛） 1 (14.3%) 2 (25.0%) 1 (14.3%) 3 (42.9%) 1 (20.0%)

Gastro-Intestinal System Disorders（胃腸障害）

Constipation（便秘） 0 (0.0%) 1 (12.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Diarrhea（下痢） 1 (14.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Flatulence（鼓腸） 0 (0.0%) 1 (12.5%) 1 (14.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Melaena（メレナ） 0 (0.0%) 1 (12.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Nausea（悪心） 1 (14.3%) 1 (12.5%) 0 (0.0%) 2 (28.6%) 3 (60.0%) Vomiting（嘔吐） 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (40.0%)

Heart Rate and Rhythm Disorders（心拍障害）

Tachycardia（頻脈） 0 (0.0%) 2 (25.5%) 1 (14.3%) 1 (14.3%) 2 (40.0%) Metabolic and Nutritional Disorders（代謝及び栄養障害）

Hypoglycemia（低血糖症） 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (14.3%) 0 (0.0%) Psychiatric Disorders（精神障害）

Somnolence（傾眠） 2 (28.6%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Skin and Appendages Disorders（皮膚障害）

Pruritus（そう痒症） 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (14.3%) 1 (20.0%) * Placebo is the summary of Placebo 1 and Placebo 2. ** Subject 007 had an adverse event of constipation predating the initial dose of study medication and lasting through 3 doses (2/23/99 to 2/28/99). This adverse event is not included in the frequency count. † Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event are counted once. English : WHOART Japanese : MedDRA Version 11.1 ［2993-102 CSR Table 7.］


80

2) 死亡例





1 例（被験者番号 008）が、Day 1 の AC2993 0.1 µg/kg 単回皮下投与後の翌日（Day

2）に発現した高度な大発作のため治験から早期脱落した。

本被験者には有害事象治療のため併用薬として Valium®及び生理食塩液が静脈内投与

され、後遺症なく、症状は回復した。治験薬投与と有害事象発現の時間的経過から、治

験責任医師は認められた有害事象と治験薬投与との関連性はおそらくないと判断した。

5) 臨床検査値

本治験において予測できない臨床検査値の変動は認められなかった。また、AC2993

投与と関連がある臨床検査値のベースライン値からの変化も認められなかった。

6) バイタルサイン、身体検査、心電図

AC2993 投与時とプラセボ投与時の臥位及び立位血圧、臥位心拍数に臨床的に意味の

ある差は認められなかった。AC2993 0.4 µg/kg 投与の 2 例（被験者番号 001 及び 007）

に体位性低血圧症が認められたが、これら被験者の投与後 15 時間までの立位血圧には、

プラセボ投与時との間で臨床的に有意な差は認められなかった。プラセボ及び他の

AC2993 の用量と比較して、AC2993 0.4 µg/kg の投与後 5、6、7、9 及び 10 時間の臥位心

拍数の平均値は、ベースライン値からわずかに上昇（≧15 bpm）した。

身体検査及び心電図所見に関して、臨床的に意味のある変化又は予測できない変化は

認められなかった。

(8) 結論

• 2 型糖尿病患者において、AC2993 は 0.2 µg/kg までの皮下投与で良好な忍容性を示

した。0.2 µg/kg を超える用量では、悪心、嘔吐及び体位性低血圧症等の有害事象の

発現頻度及び程度の増大が認められた。

• 2 型糖尿病患者に対する AC2993 皮下投与は、食後血糖値及びグルカゴン濃度の低

下、アセトアミノフェンの血清中への移行で評価した胃内容物排出の抑制といった

薬理活性を示した。


81

2.7.6.2.6 2993-103試験


治験の標題 2 型糖尿病患者を対象とした AC2993（LY2148568、一般名：エキセ

ナチド）反復皮下投与の安全性、忍容性及び有効性を評価するため

の単盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験治験責任医師名

実施医療機関（米国）

（米国）治験実施期間 1999 年 6 月 29 日～1999 年 9 月 14 日試験の相第 2 相目的主要目的

• 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 の 5 日間反復皮下投与の安全

性及び忍容性を評価する。 • 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 の 5 日間反復皮下投与による

血糖値に対する影響を評価する。副次的目的 • 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 の 5 日間反復皮下投与時の

AC2993 の薬物動態を評価する。 • 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 の 5 日間反復皮下投与による

血漿中インスリン、グルカゴン及び血清中トリグリセリドに対

する影響を評価する。 • AC2993 の 5 日間反復投与による空腹時の脂質プロファイルに対

する影響を評価する。 • AC2993 の 5 日間反復投与による食思満足度に対する影響を評価

する。 • AC2993 の 5 日間反復投与による胃内容物排出に対する影響を評

価する。 • AC2993 の 5 日間反復投与による 24 時間尿中クレアチニン及び

遊離コルチゾールに対する影響を評価する（1 施設のサブグル

ープで実施）。


82

項目内容試験デザイン本治験は 2 型糖尿病患者を対象とした単盲検、プラセボ対照、2 期

クロスオーバー試験である。組み入れられた被験者をベースラインの HbA1c値及び糖尿病の治療

方法に従い、以下の 4 グループに振り分けた。グループ 1：HbA1c値 12.0%以下で食事療法のみの者グループ 2：HbA1c値 8.0%未満で経口血糖降下薬治療の者グループ 3：HbA1c値 8.0%以上 12.0%以下で経口血糖降下薬治療の者

グループ 4：HbA1c≦12.0%で経口糖尿病治療の有無に係らずインス

リン治療の者被験者を A/B 又は B/A（A：プラセボ、B：AC2993 0.1 µg/kg）のい

ずれかの投与順序に無作為に割付けた。被験者を実施医療機関に入

院させ、連続する 5 日間、治験薬を 1 日 2 回皮下投与した（1 期

目）。2～3 日間の休薬期間の後、1 期目と同様のスケジュールで 1 期目と異なる治験薬を皮下投与した。各期の 5 日間の投与期間中、

試験食の朝食又は昼食後に血糖値、血漿中インスリン濃度、血漿中

グルカゴン濃度、血清中 C-ペプチド濃度、血清中トリグリセリド濃

度、血漿中アセトアミノフェン濃度に対する AC2993 の影響を評価

するため、経時的に血液検体の採取を行った。質問票を用いて食思

満足度（well-being、hungry、fullness）の評価を行った。被験者数 2 型糖尿病患者 24 例（男性 17 例、女性 7 例）診断及び選択基

準スクリーニングの前 6 ヵ月間に、食事療法（グループ 1）、経口血

糖降下薬治療（グループ 2、3）、経口糖尿病治療の有無に係らずイ

ンスリン治療（グループ 4）を行っている HbA1c値が 12.0%以下の 2型糖尿病患者で、年齢が 18～65 歳、BMI が 25～35 kg/m2の糖尿病以

外は健康上の問題がない男性及び女性（外科的不妊又は閉経後女

性）用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：AC2993 0.3 mg/mL 用法・用量：AC2993 0.1 µg/kg 1 日 2 回（朝食及び夕食前）皮下投与

ロット番号：（） -0401SP 対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：プラセボ用法・用量：皮下投与（AC2993 と同液量）ロット番号：（PBO-F10）98-0404SE

投与期間 5 日間（1 日 2 回投与）×2 期、各期の間隔は 2～3 日間


83

項目内容評価項目薬力学：AC2993 及びプラセボ投与後 5 時間までの血糖値推移を薬力

学の主要評価項目とした。Day 1 及び Day 5 の治験薬投与後 15 分の

試験食（Sustacal ®液状食）の朝食摂取後における血糖値推移、及び

Day 3 の治験薬投与 5 時間後の試験食（固形食）の昼食摂取後におけ

る血糖値推移を評価した。各投与日の定められた時点で血液検体を

採取した。また、血漿中インスリン濃度、血漿中グルカゴン濃度、

血清中トリグリセリド濃度、並びに胃内容物排出の評価に用いる血

漿中アセトアミノフェン濃度（アセトアミノフェンは食事とともに

経口摂取）を薬力学の副次的評価項目とした。更に、血清脂質プロ

ファイル及びインスリン治療の被験者に関しては、C-ペプチド濃度

を評価項目とした。各期の Day 1、Day 3 及び Day 5 の定められた時

点で血液検体を採取した（アセトアミノフェンは Day 1 と Day 5 の

み）。それぞれの血漿中濃度推移から薬力学パラメータ［血漿中濃度-時間

曲線下面積（AUC（0-t））、最高血漿中濃度（Cmax）、最高血漿中濃

度濃度到達時間（Tmax）］を適切に算出した。食思満足度（well-being、hungry、fullness）に関しては、視覚アナログスケール

（VAS）の調査票で評価した。薬物動態：各期の Day 1 及び Day 5 の治験薬投与後 10 時間までの間

に血漿中 AC2993 濃度測定用の血液検体を採取した。血液検体の採

取時点は、-15、20、30、45、60、90、120、150 分、3、4、5、6、7、8、9、10 時間とした。安全性：有害事象のモニタリング、バイタルサイン（血圧、脈拍

数）、心電図（ECG）、臨床検査値（生化学検査、血液学的検査、

尿検査）を安全性評価項目とした。評価方法薬力学/薬物動態：組み入れられた被験者を各被験者の HbA1C値及び

糖尿病の治療方法で定義したベースライン特性による 2 型糖尿病患

者群に分類した。すべての薬力学パラメータ（血糖値、血漿中グル

カゴン濃度、血漿中インスリン濃度、血清中トリグリセリド濃度、

血漿中アセトアミノフェン濃度の AUC（0-t）、Cmax、Tmax）及び薬物

動態パラメータ（血漿中 AC2993 濃度の AUC（0-10hr）、Cmax、Tmax、

t1/2）について、評価日ごと、及び投与群ごとの記述統計量を示し

た。各パラメータは Day 1、Day 3 及び Day 5 の血中濃度推移データ

から算出した。Day 1 及び Day 5 の血糖値の AUC（0-300min）、Cmax、

Tmaxは、ベースライン値からの血糖値の変化量の推移データを用い

て算出した。 Day 3 の血糖値、血漿中グルカゴン濃度、血漿中インスリン濃度、血

清中トリグリセリド濃度、血漿中 AC2993 濃度の AUC（0-t）、Cmax、

Tmaxは実測値の血漿中又は血清中濃度データを用いて算出した。薬力学及び薬物動態パラメータ、並びに血清脂質データは、分散分

析（ANOVA）及び Wilcoxon の順位和検定で解析した。食思満足度

の評価に関しては、VAS スコアの時間加重平均の変化量を算出し、

ANOVA 及び Wilcoxon の順位和検定で解析した。有意水準は 5%と

し、p＜0.05 を統計学的に有意とした。安全性：投与群ごとに安全性データを要約した。有害事象の各器官

別大分類及び基本語（WHOART 1997）の発現例数（発現頻度）を

要約した。投与群ごとのバイタルサインの記述統計量を要約した。

心電図及び身体検査の記述統計量を要約した。また、臨床検査値の

基準値からの変動の一覧を示した。


84

項目内容公表文献（1）Buse J, Fineman M, Gottlieb A, Gaines E, Kolterman O. Effects of

five-day dosing of synthetic exendin-4 (AC2993) in people with type 2 diabetes. Diabetes. 2000；49（Supplement 1）：A100（Abstract 402-P）（2）Kolterman O, Gottlieb A, Gaines E, Fineman M. Five-day dosing of synthetic exendin-4 (AC2993) in people with type 2 diabetes reduces post-prandial glucose, glucagon and triglyceride concentrations. Diabetologia. 2000；43（Supplement 1）：A189（Abstract 728）


本治験では、組み入れられた 2 型糖尿病患者 24 例の全例が治験を完了した（図

2.7.6.2.6-1）。

図 2.7.6.2.6-1. 被験者の内訳



本治験に組み入れられた 2 型糖尿病患者 24 例は、男性 17 例（71%）、女性 7 例

（29%）で、ヒスパニック 14 例（58%）、白人 8 例（33%）、黒人 2 例（8%）であった。

被験者の年齢及び BMI（平均値 ± 標準偏差）は、それぞれ 55.8±10.2 歳及び

28.8±3.9 kg/m2 であった。また、身長及び体重（平均値±標準偏差）は、それぞれ

169.3±9.6 cm 及び 82.9±16.2 kg であった。被験者は、ベースラインの HbA1c値及び糖尿

病の治療法で定義した 4 グループにそれぞれ振り分けた。

グループ 1：食事療法、HbA1c≦12.0% グループ 2：経口血糖降下薬治療、HbA1c＜8.0% グループ 3：経口血糖降下薬治療、HbA1c≧8.0, ≦

12.0% グループ 4：インスリン治療、HbA1c≦12.0% 投与順序 A：プラセボ、B：AC2993 0.1 µg/kg 各期の治験薬：1 日 2 回 5 日間反復皮下投与

投与順序 A/B 2 例

治験完了 24 例

組入れ 24 例


投与順序B/A 2 例

1 期目プラセボ

2 例

1 期目 0.1 µg/kg

2 例

2 期目 0.1 µg/kg

2 例


2 例





3 例

1 期目 0.1 µg/kg

3 例

2 期目 0.1 µg/kg

3 例


3 例

投与順序A/B 4 例




4 例

1 期目 0.1 µg/kg

4 例

2 期目 0.1 µg/kg

4 例


4 例



投与順序 B/A 3 例


3 例

1 期目 0.1 µg/kg

3 例

2 期目 0.1 µg/kg

3 例


3 例


85

それぞれのグループの被験者数は、グループ 1（食事療法）：4 例、グループ 2

（HbA1c値が 8.0%未満で経口血糖降下薬治療）：6 例、グループ 3（HbA1c値が 8.0％以

上で経口血糖降下薬治療）：8 例、グループ 4（経口血糖降下薬治療の有無に係らずイ

ンスリン治療）：6 例であった。各グループの被験者は無作為に割付けられた A/B 又は

B/A（A：プラセボ、B：AC2993 0.1 µg/kg）のいずれかの投与順序に従い、治験薬投与

を行った（A/B：12 例、B/A：12 例）。

LY2148568


バイエッタ注

86


Note: OAA = oral antidiabetic agents. ［2993-103 CSR Table 7］


87

(4) 薬物動態

薬物動態の評価対象となった 22 例のデータを使用した。

本治験における治験薬投与後の Day 1 及び Day 5 の平均血漿中 AC2993 濃度推移を図

2.7.6.2.6-2 に示す。

Day 1 の平均血漿中 AC2993 濃度は、AC2993 0.1 µg/kg 投与後 2.5 時間まで徐々に増加

した。AC2993 投与前（-15 分）には血漿中に検出されず、平均血漿中 AC2993 濃度は投

与後 20 分時点で 77.9 pg/mL、投与後 2.5 時間時点で最高値の 201.3 pg/mL に到達し、投

与後 10 時間時点では 24.6 pg/mL に低下した。Day 5 の平均血漿中 AC2993 濃度は、投与

前（-15 分）で 8.1 pg/mL であり、AC2993 投与後 20 分時点で 94.1 pg/mL、投与後 2.5 時

間時点で最高値の 235.5 pg/mL に達し、投与後 10 時間時点では 21.3 pg/mL に低下した。


88

図 2.7.6.2.6-2. Day 1及び Day 5の治験薬投与後の血漿中 AC2993濃度推移（平均値）

（上図：Day 1、下図：Day 5）

［2993-103 CSR Figure 7, 8］

血漿中 AC2993 の薬物動態パラメータ（AUC(0-10hr)、Cmax、Tmax 及び t1/2）の要約を表

2.7.6.2.6-2 に示す。

Day 1 及び Day 5 の薬物動態パラメータ（平均値）は、Cmaxが 233.0 及び 259.6 pg/mL、

Tmaxが 2.4 及び 2.2 時間、AUC(0-10hr)が 1057.8 及び 1169.4 pg•hr/mL、t1/2が 2.4 及び 2.1 時

間と Day 1 と Day 5 で同様であった。


89

表 2.7.6.2.6-2. AC2993を反復皮下投与したときの Day 1及び Day 5の

AC2993の薬物動態パラメータの要約（N=22）

［2993-103 CSR Table 16］

(5) 薬力学

薬力学の評価対象となった 20 例のデータを使用した。

AC2993 0.1 µg/kg 又はプラセボ投与時の Day 1、Day 3 及び Day 5 の血糖値、血漿中イ

ンスリン濃度、血漿中グルカゴン濃度、及び血清中トリグリセリド濃度推移をそれぞれ、

図 2.7.6.2.6-3、図 2.7.6.2.6-4、図 2.7.6.2.6-5 及び図 2.7.6.2.6-6 に示す。また、AC2993

0.1 µg/kg 又はプラセボ投与時の Day 1 及び Day 5 の血漿中アセトアミノフェン濃度推移

を図 2.7.6.2.6-7 に示す。更に、Day 1、Day 3 及び Day 5 の血糖値、血漿中インスリン濃

度、血漿中グルカゴン濃度、血清中トリグリセリド濃度、及び血漿中アセトアミノフェ

ン濃度のプラセボ投与時と AC2993 0.1 µg/kg 投与時の解析結果の要約を表 2.7.6.2.6-3 に

示す。

AC2993 投与時の Day 1 及び Day 5 の試験食（Sustacal®液状食）の朝食摂取後 3 時間か

ら 4 時間の平均血糖値はプラセボ投与時と比較して明らかに低下した。同様に、血漿中

インスリン濃度、血漿中グルカゴン濃度、血清中トリグリセリド濃度もプラセボ投与時

と比較して AC2993 投与時で明らかに低下した。また、プラセボ投与時に比べて

AC2993 投与時では、胃内容物排出の遅延を示す血漿中アセトアミノフェン濃度の低下

も認められた。

一方、Day 3 の AC2993 0.1 µg/kg 投与 5 時間後の試験食（固形食）の昼食摂取から 5

時間の平均血糖値推移に関しては、プラセボ投与時との間に明らかな差は認められなか

った。また、AC2993 投与時の Day 3 の平均血漿中インスリン濃度は、プラセボ投与時

に比べて高く推移し、平均血漿中グルカゴン濃度及び平均血清中トリグリセリド濃度は

AC2993 投与時の方が低く推移した。

これらの薬力学指標の推移パターンはいずれのグループでも認められたことから、

AC2993 はさまざまな重症度の 2 型糖尿病患者に対して作用を示すと考えられた。


90

図 2.7.6.2.6-3. AC2993又はプラセボ投与時の Day 1、Day 3及び Day 5の

血糖値推移（平均値±標準誤差）

［2993-103 CSR Figure 2］


血漿中インスリン濃度推移（平均値±標準誤差）

［2993-103 CSR Figure 3］


91


血漿中グルカゴン濃度推移（平均値±標準誤差）

［2993-103 CSR Figure 4］


血清中トリグリセリド濃度推移（平均値±標準誤差）

［2993-103 CSR Figure 5］


92

図 2.7.6.2.6-7. AC2993又はプラセボ投与時の Day 1及び Day 5の

血漿中アセトアミノフェン濃度推移（平均値±標準誤差）

［2993-103 CSR Figure 6］


93

表 2.7.6.2.6-3. AC2993又はプラセボ投与時の薬力学パラメータの統計解析結果の要約

Pharmacodynamic Parameter Day 1† Day 3† Day 5† Plasma Glucose

AUC(0-300min) (mg•min/dL) ＊ NS ＊ Cmax (mg/dL) ＊ NS ＊ Tmax (min) NS * NS

Plasma Insulin AUC(0-300min) (µU•min/mL) ＊＊‡ ＊ Cmax (µU/mL) ＊＊‡ ＊ Tmax (min) NS NS NS

Plasma Glucagon AUC(0-180min) (pg•min/mL) ＊＊＊ Cmax (pg/mL) ＊＊＊ Tmax (min) NS NS NS

Serum Triglyceride AUC(0-180min) (mg•min/dL) ＊＊＊ Cmax (mg/dL) ＊＊＊ Tmax (min) NS NS ＊

Plasma Acetaminophen AUC(0-300min) (µg•min/mL) ＊ ⎯ ＊ Cmax (µg/mL) ＊ ⎯ ＊ Tmax (min) ＊‡ ⎯ ＊‡

*p <0.05; statistically significant compared with placebo. †On Day 1 and Day 5, the postprandial profile immediately followed the injected dose. On Day 3, the postmeal profile was 5 hr following the injected dose. ‡Increased compared with placebo. Note: Baseline-subtracted incremental concentration curves were used to calculate plasma glucose parameters for Day 1 and Day 5; actual plasma or serum concentration values were used to calculate all others. NS = not statistically significant; ⎯ = not measured on Day 3.

［2993-103 CSR Table 15］

血清脂質プロファイルに関しては、プラセボ投与時に比べて、AC2993 投与時で総コ

レステロールのわずかな低下が認められたが、Day 5 の総コレステロール値、又は Day

1 から Day 5 の総コレステロールの変化量に有意差は認められなかった。一方、AC2993

投与時の Day 1 から Day 5 の LDL コレステロールの平均値は、プラセボ投与時に比べて

有意に低下した（p=0.0115）。

インスリン治療の被験者（グループ 4）における平均血清中 C-ペプチド濃度は、

AC2993 及びプラセボ投与時ともに食後 2 時間時点でベースラインから明らかな上昇を

示した。しかし、Day 1 及び Day 5 の血清中 C-ペプチド濃度の上昇の程度は、プラセボ

投与時（Day 1：209%、Day 5：250%）に比べて、AC2993 投与時（Day 1：63%、Day

5：109%）の方が小さかった。一方、Day 3 の食後の平均血清中 C-ペプチド濃度の上昇

は、AC2993 及びプラセボ投与時で同程度であった（54%）。

食思満足度に関する視覚アナログスケール（VAS）において、well-being（良好）又

は hungry（空腹）の評価には両投与時の間に有意差は認められなかった。全体的に、

AC2993 投与の被験者では、プラセボ投与に比べて、空腹ではないと感じる傾向が認め

られた。


94

(6) 安全性

1) 有害事象

治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）を表 2.7.6.2.6-4 に示す。

本治験の治験薬投与後に最も多く認められた有害事象は、頭痛［9 例（38%）］、悪

心［9 例（38%）］、低血糖症［6 例（25%）］、嘔吐［6 例（25%）］、消化不良［4

例（17%）］及び上気道感染症［3 例（13%）］であった。AC2993 又はプラセボ投与時

に 3 例以上に認められた有害事象は、頭痛［AC2993：8 例（33%）、プラセボ：4 例

（17%）］、悪心［AC2993：8 例（33%）、プラセボ：1 例（4%）］、嘔吐［AC2993：

6 例（25%）、プラセボ：0 例（0%）］及び低血糖症［AC2993：5 例（21%）、プラセ

ボ：1 例（4%）］であった。

本治験期間中に 95 件の有害事象が認められた。有害事象の発現件数は、プラセボ投

与時［22 件（23%）］に比べて、AC2993 投与時［73 件（77%）］の方が多かった。こ

れら有害事象の程度は多くが治験責任医師によって軽度［91 件（96%）］と判定され、

中等度と判定された有害事象は 4 件（4%）であった。また、これら有害事象と治験薬

投与との関連性に関しては、多くが「おそらく関連あり」［33 件（35%）］又は「関連

あるかもしれない」［26 件（27%）］で、「明らかに関連あり」は 5 件（5%）であっ

た。95 件中 15 件（16%）は「おそらく関連なし」で、16 件（17%）は「関連なし」に

分類された。治験薬投与と関連性があると考えられた 64 件の有害事象の程度はいずれ

も軽度であった。

24 例中 6 例（25%）に低血糖症が認められた。各グループで低血糖症を発現した被験

者は、グループ 1：1 例、グループ 2：0 例、グループ 3：2 例、及びグループ 4：3 例で

あった。低血糖症の程度は治験責任医師によっていずれも軽度と判断された。

グループ 1 の 1 例で認められた低血糖症では、血糖値が 60 mg/dL 未満には低下しな

かった。また、低血糖症は、グループ 4 の 1 例がプラセボ投与時に発現した以外はいず

れも AC2993 投与時に発現した。

LY2148568


バイエッタ注

95

表 2.7.6.2.6-4. 治験薬投与後に認められた有害事象（TEAE）

Group 1 Treatment With Diet Alone

Group 2 Treatment With

OAA and HbA1c <8%


OAA and HbA1c ≥8%

Group 4 Treatment With Insulin With or Without OAA

Total All Treatments

Body System/ Preferred Term Placebo

(N = 4) n (%) f

0.1 µg/kg (N = 4) n (%) f

Placebo (N = 6) n (%) f

0.1 µg/kg (N = 6) n (%) f


0.1 µg/kg (N = 8) n (%) f


0.1 µg/kg (N = 6) n (%) f


0.1 µg/kg (N = 24) n (%) f

APPLICATION SITE DISORDERS（投与局所様態） INJECTION SITE PAIN† （注射部位疼痛）

0 0 0 0 0 0 1 17 1 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1 1 4 1

BODY AS A WHOLE GENERAL DISORDERS（全身障害）

ASTHENIA（無力症） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1

FATIGUE（疲労） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1

HOT FLUSHES（ほてり） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1

LEG PAIN（下肢痛） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 13 1 1 13 1 0 0 0 0 0 0 1 4 1 1 4 1

CARDIOVASCULAR DISORDERS, GENERAL（心血管障害）

HYPERTENSION（高血圧） 0 0 0 0 0 0 1 17 1 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1 1 4 1 HYPOTENSION POSTURAL （体位性低血圧）

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 1 17 1 1 4 1 1 4 1

CENTR & PERIPH NERVOUS SYSTEM DISORDERS（中枢及び末梢神経障害）

DIZZINESS（浮動性めまい） 1 25 1 1 25 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 1 4 1 2 8 2

HEADACHE(頭痛) 1 25 1 1 25 2 1 17 1 2 33 3 1 13 1 3 38 3 1 17 3 2 33 5 4 17 6 8 33 13

SCOTOMA（暗点） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1

ENDOCRINE DISORDERS（内分泌障害）

GOITER（甲状腺腫） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1 GASTROINTESTINAL SYSTEM DISORDERS（胃腸障害）

CONSTIPATION（便秘） 0 0 0 1 25 1 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 1 4 1 2 8 2

DIARRHEA(下痢) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 1 4 1

DYSPEPSIA（消化不良） 2 50 2 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 2 8 2 2 8 2

FLATULENCE（鼓腸） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 1 4 1

NAUSEA(悪心) 1 25 1 0 0 0 0 0 0 2 33 3 0 0 0 2 25 3 0 0 0 4 67 9 1 4 1 8 33 15

VOMITING（嘔吐） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 33 3 0 0 0 2 25 4 0 0 0 2 33 6 0 0 0 6 25 13

METABOLIC AND NUTRITIONAL DISORDERS（代謝及び栄養障害）

DEHYDRATION（脱水） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 1 4 1

HYPOGLYCEMIA（低血糖症） 0 0 0 1 25 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 25 2 1 17 1 3 50 4‡ 1 4 1 6 25 7 *Two adverse events started before first treatment and are not included as treatment-emergent adverse events (subject 0204, herpes zoster; subject 0405, hypoglycemia). †Due to heplock catheter reaction. ‡Subject 001-0402 experienced only one episode of hypoglycemia. The event occurred 20 min prior to injection of 0.1 µg/kg AC2993 (i.e., technically during the latter part of the placebo treatment period); however, the event extended into the AC2993 treatment period and was counted twice. Note: n = number of subjects; f = number of events; OAA = oral antidiabetic agents. English : WHOART Japanese : MedDRA Version 11.1

LY2148568


バイエッタ注

96

表 2.7.6.2.6-4. 治験薬投与後に認められた有害事象（TEAE）（続き）

Group 1 Treatment With Diet Alone


OAA and HbA1c <8%


OAA and HbA1c ≥8%

Group 4 Treatment With Insulin With or Without OAA

Total All Treatments Body System/

Preferred Term Placebo (N = 4) n (%) f

0.1 µg/kg (N = 4) n (%) f


0.1 µg/kg (N = 6) n (%) f


0.1 µg/kg (N = 8) n (%) f


0.1 µg/kg (N = 6) n (%) f


0.1 µg/kg (N = 24) n (%) f

MUSCULOSKELETAL SYSTEM DISORDERS（筋骨格系障害）

SKELETAL PAIN（骨痛） 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1 0 0 0

PSYCHIATRIC DISORDERS（精神障害）

APPETITE INCREASED （食欲亢進ＮＯＳ）

1 25 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1 0 0 0

SOMNOLENCE（傾眠） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 1 4 1

RED BLOOD CELL DISORDERS（血液障害）

ANEMIA（貧血） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 13 1 1 13 1 1 17 1 1 17 1 2 8 2 2 8 2

RESPIRATORY SYSTEM DISORDERS（呼吸器系障害）

UPR RESP TRACT INFECT （上気道感染）

1 25 1 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 0 0 0 1 17 1 1 17 1 2 8 2 2 8 2

SECONDARY TERMS（傷害）

ABRASION NOS（擦過傷ＮＯＳ） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 13 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1

VASCULAR (EXTRACARDIAC) DISORDERS（血管障害）

PHLEBITIS†（静脈炎） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1 *Two adverse events started before first treatment and are not included as treatment-emergent adverse events (subject 0204, herpes zoster; subject 0405, hypoglycemia) †Due to heplock catheter reaction. Note: n = number of subjects; f = number of events; OAA = oral antidiabetic agents. English : WHOART Japanese : MedDRA Version 11.1

［2993-103 CSR Table 20］


97

2) 死亡例






5) 臨床検査値

本治験において予測できない臨床検査値の変動は認められなかった。また、臨床検査

値のベースライン値と Day 5 の間に臨床的に意味のある変化も認められなかった。

3 例で AC2993 投与後に臨床的に重要な BUN の高値（＞30 mg/dL）が認められたが、

これら被験者はいずれも本治験の治験薬投与開始前の BUN 値が基準値を上回っていた。

このため、これら BUN の高値は治験薬投与と関連がないと考えられた。


各投与時の血圧の平均値に明らかな差は認められなかった。脈拍数の平均値はプラセ

ボ投与時に比べて、AC2993 投与時で増加した。脈拍数の増加は、立位及び臥位ともに

各投与日の日中（投与後 5 時間時点）で最大であった。

身体検査において、臨床的に重要な異常値又は異常所見は認められなかった。また、

心電図データにも臨床的に重要な異常又は所見は認められなかった。

(7) 結論

2 型糖尿病患者において、AC2993 は 5 日間の 0.1 µg/kg 1 日 2 回皮下投与で良好な忍容

性を示した。また、AC2993 はさまざまな重症度の 2 型糖尿病患者に対して臨床効果を

有すると考えられた。


98

2.7.6.2.7 2993-104試験


治験の標題 2 型糖尿病患者に AC2993（LY2148568、一般名：エキセナチド）を

皮下投与したときの糖代謝に対する用量反応性を検討するための単

盲検、プラセボ対照試験治験責任医師名実施医療機関（米国）治験実施期間 1999 年 11 月 9 日～1999 年 11 月 24 日試験の相第 2 相目的主要目的

• 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 を皮下投与したときの血糖値

に対する用量反応性を評価する。 • 2 型糖尿病患者に皮下投与した AC2993 の用量範囲での忍容性を

評価する。副次的目的 • 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 を皮下投与したときの血漿中

インスリン及びグルカゴンに対する用量反応性を評価する。 • 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 を皮下投与したときの食思に

関する満足度に対する用量反応性を評価する。 • 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 を皮下投与したときの胃内容

物排出（アセトアミノフェン摂取後の血漿中アセトアミノフェ

ン濃度として測定）に対する用量反応性を評価する。 • 2 型糖尿病患者に皮下投与した AC2993 の用量範囲での薬物動態

を評価する。


99

項目内容試験デザイン本治験は 2 型糖尿病患者を対象とした AC2993 の忍容性及び有効性

を評価するための、単盲検、プラセボ対照、無作為化、4 期クロス

オーバー試験である。パート 1： 6 例の被験者を実施医療機関に 3～4 日間入院させ、入院中の各投与

日に各被験者に割付けた投与順序で、プラセボ、AC2993 0.1、0.01及び 0.001 µg/kg の治験薬を投与した。AC2993 0.001 µg/kg の投与は

0.01 µg/kg で血糖値に対する効果が認められた場合のみ実施すること

とした（0.01 µg/kg で効果が認められなかったため 0.001 µg/kg の投

与は行わなかった）。治験薬は前日夜から絶食後、各被験者の皮下

に投与した。被験者は治験薬投与の 15 分後に試験食（液状食）を摂

取した。パート 2： 8 例の被験者を実施医療機関に 4 日間入院させ、入院中の各投与日

に各被験者に割付けた投与順序で、プラセボ、AC2993 0.02、0.05 及

び 0.1 µg/kg の治験薬を投与した。パート 2 の被験者は、パート 1 と

は別の被験者とした。パート 2 の AC2993 の投与量はパート 1 にお

ける AC2993 の血糖値への効果を観察した後に決定した。治験薬は

前日夜から絶食後、各被験者の皮下に投与した。被験者は治験薬投

与の 15 分後に試験食（液状食）とアセトアミノフェン（液剤）を経

口摂取した。副次目的の薬力学パラメータである血漿中インスリン濃度、血漿中

グルカゴン濃度、血漿中アセトアミノフェン濃度、及び Satiety（食

思に関する満足度）の評価、並びに薬物動態の評価はパート 2 での

み行った。被験者数 2 型糖尿病患者 14 例（男性 7 例、女性 7 例）

パート 1：6 例（男性 2 例、女性 4 例）パート 2：8 例（男性 5 例、女性 3 例）


準スクリーニング時の HbA1C値が 7.0%～12.0%の食事療法及び/又は経

口糖尿病薬の治療を受けている 2 型糖尿病患者用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：AC2993 0.1 mg/mL 用法・用量：AC2993 0.01、0.02、0.05、0.1 µg/kg（単回皮下投与）ロット番号：（） -0801TP 対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：プラセボ用法・用量：プラセボ単回皮下投与ロット番号：（PBO-F10）99-0802TE

投与期間パート 1： 3 日間（単回投与 3 回/プラセボ、0.1、0.01 µg/kg）パート 2： 4 日間（単回投与 4 回/プラセボ、0.02、0.05、0.1 µg/kg）


100

項目内容評価項目薬力学：実測値及び空腹時のベースライン値で補正した薬力学パラ

メータを各用量群の血漿中濃度推移から算出した。薬力学パラメー

タの項目には血糖値及び簡易血糖測定器で測定した血糖値の投与後

300 分までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC(0-300min) ）、最高血漿

中濃度（Cmax）、最高血漿中濃度到達時間（Tmax）、並びに血漿中イ

ンスリン濃度及び血漿中グルカゴン濃度の投与後 120 分までの AUC（AUC(0-120min) ）、Cmax、Tmaxを含めた。また、血漿中アセトアミノ

フェン濃度に関しては実測値データのみを使用した。薬物動態：各用量群の血漿中 AC2993 濃度推移を比較した。血漿中

AC2993 の薬物動態パラメータとして、AUC(0-300min)、AUC(0-inf)、

Cmax、Tmax及び t1/2を評価した。有効性：視覚アナログスケール（VAS）を用いた Satiety［食思に関

する満足度（食思満足度）］の経時変化を比較した。食思満足度の

評価のカテゴリーは、Well－Sick or Nauseated（良好－不良/むかつき

感）、Satisfied－Hungry（満足－空腹）及び Stomach Full－Empty（満腹－胃が空の状態）とした。安全性：有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、心電図、理学的

検査所見を評価した。評価方法薬力学：各用量群の薬力学パラメータ（AUC(0-300min) 又は AUC(0-

120min)、並びに Cmax、Tmax）の記述統計量を示した。各用量群の平均

値及び個々の被験者の血糖値及び血漿中濃度推移を図示した。薬力

学パラメータの記述統計量はパート 1 及びパート 2 ともに算出し、

パラメータの統計解析はパート 2 のみ行った。実測値及びベースラ

イン値で補正した薬力学パラメータを分散分析（ANOVA）を用いて

解析した。有意水準 5%で pairewise 比較を行った。薬物動態：各用量群の AC2993 の薬物動態パラメータ（AUC(0-

300min)、AUC(0-inf)、Cmax、Tmax、t1/2）の記述統計量を示した。AUC(0-

300min)、AUC(0-inf)、Cmaxは対数変換し、ANOVA で解析した。Tmax及

び t1/2の解析には実測値を用いた。各用量群の平均値及び個々の被験

者の血漿中 AC2993 濃度推移を図示した。薬物動態パラメータの記

述統計量はパート 1 及びパート 2 ともに算出し、用量と薬物動態パ

ラメータの pairewise 比較はパート 2 のみ行った。有効性：カテゴリーごとの食思満足度の結果を用量群ごとに経時的

に図示した。ベースライン値で補正した時間加重平均の食思満足度

スコアの実測値を用いて、薬物動態パラメータと同様の解析を行

い、用量群間の比較を行った。安全性：有害事象、臨床検査値、併用薬使用の有無、バイタルサイ

ンを記述的に要約した。公表文献（1）Baron A, Fineman M, Young A, Gaines E, Prickett K. Synthetic

exendin-4 (AC2993) reduces post-prandial glycemia, glucagon levels and slows gastric emptying in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia. 2000；43（Supplement 1）：A190（Abstract 730）（2）Fineman M, Young A, Gaines E, Prickett K. Dose-response for postprandial glucose-lowering effect of synthetic exendin-4 (AC2993) in subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 2000；49（Supplement 1）：

A106（Abstract 427-P）（3）Kolterman O, Gottlieb A, Prickett K, Gaines E, Young A. Dose-response for inhibition of glucagon secretion and gastric emptying by synthetic exendin-4 (AC2993) in subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 2000；49（Supplement 1）：A114（Abstract 460-P）


101


本治験では、パート 1 及びパート 2 に組み入れられた 2 型糖尿病患者 14 例全例が治

験を完了した（図 2.7.6.2.7-1 及び図 2.7.6.2.7-2）。

図 2.7.6.2.7-1. 被験者の内訳：パート 1

投与順序 A：2 例 Day 1：プラセボ Day 2：AC2993 0.1 µg/kg Day 3：AC2993 0.01 µg/kg (Day 4：AC2993 0.001 µg/kg)

Day 2 AC2993 0.1 µg/kg（sc）

2 例

割付け 6 例

組入れ 6 例


2 例

治験完了 6 例


2 例

注：0.001 µg/kg 投与は実施せず

sc：皮下投与

投与順序 B：2 例 Day 1： AC2993 0.1 µg/kg Day 2：プラセボ Day 3：AC2993 0.01 µg/kg (Day 4：AC2993 0.001 µg/kg)


2 例

Day 3AC2993 0.01 µg/kg（sc）

2 例

Day 1AC2993 0.1 µg/kg（sc）

2 例


2 例


2 例


2 例

投与順序 C：2 例 Day 1：AC2993 0.1 µg/kg Day 2：AC2993 0.01 µg/kg Day 3：プラセボ (Day 4：AC2993 0.001 µg/kg)


102

図 2.7.6.2.7-2. 被験者の内訳：パート 2



本治験のパート 1 に組み入れられた 2 型糖尿病患者 6 例は、男性 2 例（33.3%）、女

性 4 例（66.7%）で、白人 4 例（66.7%）、アジア人 1 例（16.7%）及びヒスパニック 1

例（16.7%）であった。被験者の年齢、体重、身長及び BMI の平均値は、それぞれ 56.3

歳、86.3 kg、163.5 cm 及び 32.5 kg/m2であった。

また、本治験のパート 2 に組み入れられた 2 型糖尿病患者 8 例は、男性 5 例

（62.5%）、女性 3 例（37.5%）で、白人 7 例（87.5%）、黒人 1 例（12.5%）であった。

被験者の年齢、体重、身長及び BMI の平均値は、それぞれ 52.3 歳、88.8 kg、176.6 cm

及び 28.6 kg/m2であった。

投与順序 A：2 例 Day 1：プラセボ Day 2：AC 0.02 µg/kgDay 3：AC 0.05 µg/kgDay 4：AC 0.1 µg/kg


2 例

割付け 8 例

組入れ 8 例


2 例

治験完了 8 例


2 例

投与順序 B：2 例 Day 1：AC 0.02 µg/kgDay 2：AC 0.1 µg/kg Day 3：プラセボ Day 4：AC 0.1 µg/kg

投与順序 C：2 例 Day 1：AC 0.05 µg/kgDay 2：プラセボ Day 3：AC 0.1 µg/kg Day 4：AC 0.02 µg/kg

投与順序 D：2 例 Day 1：AC 0.1 µg/kg Day 2：AC 0.05 µg/kg Day 3：AC 0.02 µg/kg Day 4：プラセボ


2 例

Day 2AC 01 µg/kg（sc）

2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例

AC：AC2993 sc：皮下投与


103


［2993-104 CSR Table 5.］

(4) 薬物動態

本治験のパート 2 における各用量群の AC2993 皮下投与後の血漿中 AC2993 濃度推移

を図 2.7.6.2.7-3 に示す。

血漿中 AC2993 濃度は、AC2993 皮下投与後 15 分から検出された。血漿中 AC2993 濃

度は投与後 30 分時点では 0.02、0.05 及び 0.1 µg/kg 投与の間で明らかな差が認められ、

用量群での差は 300 分の測定時点まで継続した。AC2993 0.02、0.05 及び 0.1 µg/kg 投与

時のピーク時点（投与後約 120 分）の平均血漿中 AC2993 濃度は、それぞれ 41.5、

109.41 及び 180.79 pg/mL であった。


104

図 2.7.6.2.7-3. AC2993皮下投与後の血漿中 AC2993濃度推移：パート 2（N=8）

（平均値±標準誤差）

［2993-104 CSR Figure 9.］

血漿中 AC2993 の薬物動態パラメータを表 2.7.6.2.7-2 に示す。

AC2993 0.02、0.05 及び 0.1 µg/kg 投与時の AUC(0-300min)及び Cmaxは用量比例的に増加

した。AUC(0-300min)の平均値の範囲は 9487.6 pg•min/mL から 42483.6 pg•min/mL、Cmax の

平均値の範囲は 45.6 pg/mL から 191.9 pg/mL であった。

半減期の平均値は AC2993 の投与量増加に影響を受けず、0.05 及び 0.1 µg/kg では約

230 分、0.02 µg/kg では約 190 分であった。また、Tmaxの平均値も各用量群で一定で、そ

の範囲は 123.9 分から 131.1 分であった。


105

表 2.7.6.2.7-2. AC2993皮下投与したときの AC2993の薬物動態パラメータの要約：

パート 2（N=8）

［2993-104 CSR Table 13.］

(5) 薬力学

1) 血糖値

本治験のパート 1 において、AC2993 0.1 µg/kg 投与では、試験食（Sustacal®）摂取後

に平均血糖値の低下を示した。AC2993 0.1 µg/kg 投与時とプラセボ又は AC2993

0.01 µg/kg 投与時のベースライン値で補正した平均血糖値には試験食摂取後 30 分時点か

ら明らかな差が認められた（図 2.7.6.2.7-4）。一方、AC2993 0.01 µg/kg 投与時の試験食

摂取後の平均血糖値にはプラセボ投与時と比べて低下は認められなかったため、本治験

のパート 1 で予定していた AC2993 0.001 µg/kg の投与は行わなかった。


106

パート 2 では、AC2993 0.02、0.05、0.1 µg/kg の用量に依存した平均食後血糖値の低下

が認められた。食後血糖値の低下作用は、AC2993 0.1 µg/kg 投与時で最大であった（図

2.7.6.2.7-5）。

図 2.7.6.2.7-4. 用量ごとのベースライン値で補正した食後血糖値推移：

パート 1（N=6）（平均値±標準誤差）

［2993-104 CSR Figure 1.］


107

図 2.7.6.2.7-5. 用量ごとのベースライン値で補正した食後血糖値推移：

パート 2（N=8）（平均値±標準誤差）

［2993-104 CSR Figure 2.］

パート 2 のベースライン値で補正した血糖値の薬力学パラメータを表 2.7.6.2.7-3 に示

す。

プラセボと AC2993 の各用量群の pairewise 比較で、ベースライン値で補正した血糖値

の AUC(0-300min)に有意差が認められた（p<0.05）。また、ベースライン値で補正した血糖

値の Cmaxに関しては、AC2993 0.05 及び 0.1 µg/kg の用量群でプラセボとの間に有意差が

認められた（p<0.05）。一方、Tmax に関しては、プラセボと AC2993 の各用量群の間に

有意差は認められなかった。


108

表 2.7.6.2.7-3. ベースライン値で補正した血糖値の薬力学パラメータの要約：


［2993-104 CSR Table 6.］

2) 血漿中インスリン濃度（パート 2）

AC2993 の各用量群では食後血糖値の低下が認められたものの、血漿中インスリン濃

度はプラセボと AC2993 の各用量群で同様であった。ベースライン値で補正した血漿中

インスリンの AUC(0-120min)、Cmax 又は Tmax に関して、プラセボと AC2993 の各用量群と

の間の比較で有意差は認められなかった（表 2.7.6.2.7-4）。


109

表 2.7.6.2.7-4. ベースライン値で補正したインスリンの薬力学パラメータの要約：


［2993-104 CSR Table 7.］

3) 血漿中グルカゴン濃度（パート 2）

各用量の AC2993 投与時の平均血漿中グルカゴン濃度は、治験薬投与後のすべての測

定時点において、プラセボ投与時と比べて低値を示した。ベースライン値で補正した血

漿中グルカゴンの AUC(0-120min)及び Cmaxに関しては、AC2993 0.02 及び 0.05 µg/kg 投与時

とプラセボ投与時との間で有意差が認められた。また、AC2993 0.1 µg/kg に関しては、

AUC(0-120min)（p = 0.0524）及び Cmax（p = 0.0560）ともに有意水準（p<0.05）に近似した。

一方、Tmax に関しては、プラセボと AC2993 の各用量群の間に有意差は認められなかっ

た（表 2.7.6.2.7-5）。


110

表 2.7.6.2.7-5. ベースライン値で補正したグルカゴンの薬力学パラメータの要約：


［2993-104 CSR Table 8.］

4) 血漿中アセトアミノフェン濃度（パート 2）

AC2993 の用量の増加によって血漿中アセトアミノフェン濃度が低下したことから、

AC2993 投与による用量依存的に胃内容物排出に影響を及ぼすことが示唆された。血漿

中アセトアミノフェンの AUC(0-120min)及び Cmax はいずれも AC2993 の用量増加に伴い低

下した。AUC(0-120min)及び Cmaxに関して、AC2993 0.05 及び 0.1 µg/kg とプラセボ投与時の

間に有意差が認められたが、AC2993 0.02 µg/kg とプラセボ投与時の間には有意差は認め

られなかった（表 2.7.6.2.7-6）。


111

表 2.7.6.2.7-6. 血漿中アセトアミノフェンの薬力学パラメータの要約：


［2993-104 CSR Table 9.］

(6) 有効性

視覚アナログスケールを用いた well－sick or nauseated（良好－不良/むかつき感）、

satisfied－hungry（満足－空腹）、stomach full－empty（満腹－胃が空の状態）のカテゴ

リーの食思満足度に関して経時的な評価を行った。

AC2993 0.02 及び 0.1 µg/kg では、プラセボ投与時に比べてより良好、満足及び胃膨満

の感覚が増加した。AC2993 0.5 µg/kg に関しては、プラセボ投与時に比べて、良好の感

覚は増加したが、満足及び胃膨満の感覚は増加しなかった。食思満足度のスコアに関し

て、プラセボと AC2993 の各用量間に有意差は認められなかった。

(7) 安全性

1) 有害事象

本治験のパート 1 において、有害事象は認められなかった。

本治験のパート 2 の治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）を表 2.7.6.2.7-7 に示

す。

パート 2 では、12 件（プラセボ投与 3 件、AC2993 投与 9 件）の有害事象が発現した。

AC2993 の各用量での有害事象の発現例数（発現頻度）は、0.02 µg/kg：1 例（12.5%）、

0.05 µg/kg：2 例（25.0%）及び 0.1 µg/kg：3 例（37.5%）であり、プラセボ投与時の発現

頻度［3 例（37.5%）］を上回らなかった。

パート 2 の AC2993 投与群で最も多く認められた有害事象は、軽度から中等度の悪心

及び嘔吐であった。悪心及び嘔吐は、プラセボ及び AC2993 0.05 µg/kg 投与時には認め

られなかったが、0.1 µg/kg では悪心が 3 例（37.5%）、嘔吐が 1 例（12.5%）、

0.02 µg/kg では悪心が 1 例（12.5%）、嘔吐が 1 例（12.5%）に発現した。悪心及び嘔吐


112

以外の有害事象としては、頭痛［0.05 µg/kg：2 例（25.0%）、プラセボ：1 例

（12.5%）］、下痢［プラセボ 2 例（25.0%）］及び低血糖症［0.1 µg/kg：1 例

（12.5%）］が認められた。

治験薬投与と関連がないと判断された高度な頭痛の 1 件を除いて、パート 2 で認めら

れたすべての有害事象は治験責任医師によって治験薬投与との関連性ありとして分類さ

れた。

LY2148568

2.7.6 個々の試験のまと

め

バイエッ

タ注

113

表 2.7.6.2.7-7. 認められた有害事象（TEAE*）（パート 2、N=8）

Placebo (N=8)

AC 2993 0.02 µg/kg

(N=8)

AC2993 0.05 µg/kg

(N=8)

AC2993 0.1 µg/kg

(N=8)

Total (N=8)

Body System Preferred Term

Subjects N (%)

Events Subjects n (%)




Events

All Adverse Events† 3 (37.5%) 3 1 (12.5%) 2 2 (25.0%) 2 3 (37.5%) 5 4 (50.0%) 12

Center and Peripheral Nervous System （中枢および末梢神経系障害）

Headache（頭痛） 1 (12.5%) 1 0 (0.0%) 0 2 (25.0%) 2 0 (0.0%) 0 3 (37.5%) 4 Gastrointestinal （胃腸障害）

Diarrhea（下痢） 2 (25.0%) 2 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 2 (25.0%) 2 Nausea（悪心） 0 (0.0%) 0 1 (12.5%) 1 0 (0.0%) 0 3 (37.5%) 3 4 (50.0%) 4 Vomiting（嘔吐） 0 (0.0%) 0 1 (12.5%) 1 0 (0.0%) 0 1 (12.5%) 1 2 (25.0%) 2

Metabolic and Nutritional （代謝および栄養障害）

Hypoglycemia（低血糖症） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (12.5%) 1 1 (12.5%) 1 *A treatment-emergent adverse event is any adverse event that occurred on or after study drug administration on Day 1 through the end of the last dosing day (Day 4). †Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event are counted once. English: WHOART Japanese : MedDRA Version 11.1

［2993-104 CSR Table 14.］


114

2) 死亡例






5) 臨床検査値

本治験のスクリーニング時から試験終了時までの臨床検査値に臨床的に意味のある変

動は認められなかった。

6) バイタルサイン、理学的検査、心電図

本治験のパート 1 及びパート 2 の期間中に、臥位又は立位血圧及び脈拍数、理学的検

査、心電図に臨床的に意味のある変動は認められなかった。

(8) 結論

AC2993 は 2 型糖尿病患者に対して 0.02～0.1 µg/kg の用量の皮下投与で、食後血糖値

の低下及び血漿中グルカゴン濃度の低下、並びに血漿中アセトアミノフェン濃度の出現

の遅延といった薬理作用を示した。AC2993 0.01 µg/kg 投与後には食後血糖値の低下が認

められなかったことから、AC2993 の最低有効量を 0.02 µg/kg と定めた。

2 型糖尿病患者に対して、AC2993 は 0.1 µg/kg までの皮下投与で良好な忍容性を示し

た。


115

2.7.6.2.8 2993-124試験

(1) 試験の概略

項目内容治験の標題青少年 2 型糖尿病患者を対象としたエキセナチド（LY2148568）の

薬物動態、薬力学及び忍容性を評価する単盲検、用量漸増、プラセ

ボ対照、無作為化、クロスオーバー試験治験責任医師名 5名の責任医師実施医療機関 5 施設（米国）治験実施期間 2006 年 2 月 26 日～2007 年 2 月 11 日試験の相第 2 相目的主要目的

• 青少年 2 型糖尿病患者におけるエキセナチドの薬物動態につ

いて検討する。 • 青少年 2 型糖尿病患者におけるエキセナチドの安全性及び忍

容性について検討する。副次的目的

• 青少年 2 型糖尿病患者において、以下の評価項目（食後血漿

中グルコース濃度、食後血清中インスリン濃度、食後血漿中

グルカゴン濃度）についてプラセボに対するエキセナチドの

効果を比較する。試験デザイン本試験は、スクリーニング、被験者の適格性の評価、及び 3 種類の

投与期（Period 1、2 及び 3）からなる。適格被験者を Period 1 におい

て 3 種類の投与順序の一つに無作為に割付けた。各 Period で、被験

者に治験薬（エキセナチド 2.5 もしくは 5 µg、又はプラセボ）を単

回皮下投与し、その後被験者は標準食を摂取した。薬力学及び薬物

動態評価のため、食事摂取前（空腹時）及び食事摂取後（食後）約

8 時間にわたり血液試料を採取した。本試験は増量試験であり、エキ

セナチド 2.5 µg 投与を 5 µg 投与に先行して実施した。被験者数被験者 13 例を本治験に登録し、無作為割付け後、治験薬を投与し

た。このうち治験を完了した 12 例の被験者を評価可能対象とした。


準 10～16 歳（14 歳未満の被験者を 3 例以上含む）の 2 型糖尿病患者

で、2 型糖尿病以外は健康な者を治験対象とした。スクリーニング時

の HbA1Cが 6.0～11.0%、また体重は 50 kg 以上で、女性の場合は妊

娠又は授乳していないこととした。用量・用法等各 Period で、治験薬（エキセナチド 2.5 もしくは 5 µg、又はプラセ

ボ）を単回皮下投与した。エキセナチド 0.25 mg/mL 皮下投与用無菌溶液ロット No. 740162 プラセボエキセナチド溶液と同様の無菌溶液（実薬含まず）0.02 mL ロット No. 526022

投与期間 5週以内にPeriod 1～3のすべての手順を完了することとした。連続し

た日に各Periodを完了する必要はなく、また各Periodを均等な間隔で

実施する必要もないこととした。


116

項目内容評価項目及び解

析方法評価可能被験者を対象に薬物動態及び薬力学的解析を行った。安全

性の解析は、ITT 被験者を対象に行った。薬物動態：ノンコンパートメント解析により、エキセナチド単回投

与時の薬物動態パラメータを求めた。以下のエキセナチドの薬物動

態パラメータについて評価した。血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-t、AUC0-∞）、最高血漿中濃度

（Cmax）、消失速度定数（λz）、最高血漿中濃度到達時間

（Tmax）、消失半減期（t1/2）、見かけのクリアランス（CL/F）及び

見かけの分布容積（V/F）安全性：有害事象、併用薬、臨床検査、身体検査、バイタルサイン

及び 12 誘導心電図（ECGs）により安全性を評価した。治験薬初回

投与時及び投与後に発現した有害事象を Treatment-emergent adverse event（TEAE）有害事象として定義した。治験薬投与後 24 時間以内

に発現した有害事象を On-treatment 有害事象と定義した。薬力学：エキセナチド投与から 15 分後（t = 15 分）に朝食（標準

食）を摂取し、その後血漿中グルコース、血清中インスリン及び血

漿中グルカゴン濃度を測定した。以下の薬力学的パラメータ

［Cmax、Tmax、AUC、平均血漿中濃度（Cave）］を算出した。


ITT 被験者 13 例中、1 例（被験者 44002）は重篤な有害事象のために治験中止とした。

本被験者以外の治験を完了した 12 例の被験者を評価可能対象とした（図 2.7.6.2.8-1）。


117

図 2.7.6.2.8-1. 被験者の内訳


表 2.7.6.2.8-1 に、ITT 被験者の患者背景及びベースライン特性を要約する。ITT 被験者

のベースラインでの平均年齢は 14.6 歳（12～16 歳、3 例は 14 歳未満）、平均体重は

89.1 kg、平均体格指数［body mass index（BMI）］は 32.5 kg/m2、平均 HbA1cは 8.2%で

あった。ベースラインでの体重、BMI、HbA1c 及び空腹時血漿中グルコースには投与順

序間で差があるものの、評価可能被験者のベースラインでの特性は類似していた。

ベースラインにおいて、被験者 8 例で抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD65）

抗体の陽性反応が、被験者 4 例で抗インスリン抗体の陽性反応が認められた。本被験者

群で、抗 GAD65 抗体と抗インスリン抗体の両方に対し陽性反応を認めた被験者は 2 例

であった。全被験者とも抗膵島細胞抗体及び抗チロシンホスファターゼ IA-2 抗体は陰性

であった。

EXTD：エキセナチド

2 期目 EXTD 5 µg 単回皮下投与

4 例

2 期目プラセボ単回皮下投与

4 例

2 期目 EXTD 2.5 µg 単回皮下投与

5 例


4 例


5 例

投与順序 1 2.5 µg／5 µg／プラセボ

4 例

投与順序 2 2.5 µg／プラセボ／5 µg

4 例

投与順序 3 プラセボ／2.5 µg／5 µg

5 例

組入れ 13 例


4 例

治験完了 12 例

割付け 13 例


4 例


4 例


4 例

中止 1 例


118

表 2.7.6.2.8-1. 被験者背景の要約［ITT（N＝13）］

Baseline Characteristic Intent-to-Treat Subjects Statistic (N = 13) Gender – n (%) [1]

Female 7 (53.8%) Male 6 (46.2%)

Race – n (%) [1] Hispanic 7 (53.8%) Black 3 (23.1%) Caucasian 2 (15.4%) Asian 1 (7.7%)

Age (years) [1] Mean (SD) 14.6 (1.3) Min, Max 12, 16

Weight (kg) [2] Mean (SD) 89.1 (16.6) Min, Max 68.3, 121.9

Body Mass Index (kg/m2) [2] Mean (SD) 32.5 (5.0) Min, Max 23.2, 40.8

Duration of Diabetes (years) [1] Mean (SD) 1.9 (1.4) Min, Max 0.2, 4.9

HbA1c (%) [1] Mean (SD) 8.2 (1.5) Min, Max 6.0, 11.0

Fasting Plasma Glucose (mg/dL) [1] Mean (SD) 164.5 (77.9) Min, Max 88, 351

Abbreviations: Max, maximum; Min, minimum; SD, standard deviation. [1] Value was obtained at Screening. [2] Value was obtained at Period 1.

［2993-124 CSR Table 4.］

(4) 薬物動態

図 2.7.6.2.8-2 に、評価可能被験者における各投与量での平均血漿中エキセナチド濃度

の時間推移を示す。平均血漿中濃度に関して、ある時点の血漿中エキセナチド濃度が

50%以上の被験者で定量可能でない場合には、その時点での平均血漿中濃度は算出しな

かった。エキセナチド 2.5 及び 5 µg 皮下投与時とも、平均 Cmaxは約 1.5～2 時間に認め

られ、その後血漿中濃度は並行して低下した（λzは同様の値）。

これまでの臨床試験で、エキセナチドの血漿中濃度が 50 pg/mL を上回る場合に、血

漿中グルコース濃度の低下が認められた。平均血漿中エキセナチド濃度は、2.5 µg 投与

時では有効濃度域の下限付近の濃度を、また 5 µg 投与時では有効濃度域内の濃度を示し

た。大多数の被験者で、血漿中エキセナチド濃度は 2.5 µg 投与時では 180 分以降、また

5 µg 投与時では 360 分以降に定量下限濃度未満（<LLOQ）となった。


119

表 2.7.6.2.8-2 に、評価可能集団における各投与量でのエキセナチドの薬物動態パラメ

ータを示す。

図 2.7.6.2.8-2. エキセナチドを投与したときの血漿中エキセナチド濃度推移

［平均値 + SD、評価可能被験者（N＝12）］

Abbreviations: LLOQ, lower limit of quantification; min, minute; SD, standard deviation. Note: Samples were collected through 480 minutes for all subjects. Any value less than LLOQ (10 pg/mL) was

set equal to LLOQ/2 or missing (if between two quantifiable values). The group mean was not calculated if more than 50% of the subjects had a plasma exenatide concentration that was either missing or was less than LLOQ. Due to missing values, the n ranged from 10 to 12 for all calculated means at each time point for each dose.

［2993-124 CSR Figure 1.］


120

表 2.7.6.2.8-2. エキセナチドの薬物動態パラメータ［評価可能被験者（N＝12）］

Exenatide Dose

Parameter 2.5 mcg 5 mcg Statistic (N = 12) (N = 12) AUC0-∞ (pg·h/mL)

n 6 12 Mean (SD) 169.2 (74.4) 370.2 (188.2) Geometric Mean (SE) [1] 159.2 (23.1) 339.5 (39.6) CV% [2] 44.0 50.9

Cmax(pg/mL) n 9 12 Mean (SD) 63.9 (35.1) 94.8 (50.9) Geometric Mean (SE) [1] 56.3 (10.1) 85.1 (11.5) CV% [2] 54.9 53.7

Tmax (h) n 9 12 Median 1.5 2.0 Min, Max 0.5, 2.0 1.0, 4.0

Terminal Elimination Half-Life (t½) (h) n 7 12 Mean (SD) 2.0 (1.6) 1.4 (0.5) Min, Max 0.7, 5.4 0.8, 2.1

Elimination Rate Constant (λz) (1/h) n 7 12 Mean (SD) 0.5 (0.3) 0.6 (0.2) Geometric Mean (SE) [1] 0.5 (0.1) 0.5 (0.1) CV% [2] 56.3 33.4

Apparent Clearance (CL/F) (L/h) n 6 12 Mean (SD) 16.4 (4.6) 15.7 (5.2) Geometric Mean (SE) [1] 15.7 (2.3) 14.7 (1.7) CV% [2] 28.0 32.8

Apparent Volume of Distribution (V/F) (L) n 6 12 Mean (SD) 30.5 (12.7) 31.7 (15.5) Geometric Mean (SE) [1] 28.6 (4.5) 28.5 (4.0) CV% [2] 42.0 49.0

Abbreviations: AUC, area under concentration-time curve; Cmax, peak concentration; CV, coefficient of variation; h, hour; Min, minimum; Max, maximum; SD, standard deviation; SE, standard error; Tmax, time to peak concentration.

Note: Plasma exenatide concentrations <LLOQ were not used to calculate the statistics reported in this table. [1] Geometric Mean (X) = exp [(log X1 +….+ log Xn) / n] Geometric SE (X) = Geometric Mean * SE (log X). [2] CV% = 100 × SD(X)/Mean of X.

［2993-124 CSR Table 5.］

エキセナチドの薬物動態には大きな個人差が存在した。2.5 µg 投与時、3 例の評価可

能被験者（被験者 43901、43907 及び 53201）では、すべての測定点で血漿中エキセナチ

ド濃度は LLOQ 未満であった。よりバランスのとれたデータ解析を行うため、エキセナ

チドの薬物動態パラメータの比較には、両投与量において血漿中エキセナチド濃度が定


121

量可能であった 6 例の被験者のデータのみを使用した（表 2.7.6.2.8-3）。これら 6 例の

被験者における最小二乗（LS）幾何平均値の比から、エキセナチド 2.5 及び 5 µg 投与時

において、エキセナチドの AUC0-∞は投与量にほぼ依存した増加（2.5 倍）を、また

Cmax も投与量に依存した増加（2.0 倍）を示し、2.5 µg と 5 µg 投与との間で用量比例性

があることが確認された。


［2.5及び 5 µgの両投与量でパラメータが算出された評価可能被験者（N＝6）］

Exenatide Dose Parameter/ Exenatide 2.5 µg Exenatide 5 µg Statistic (N = 6) （N = 6） AUC0-∞ (pg·h/mL) Geometric LS Mean (SE) 159.22 (21.061) 403.36 (76.587)

Geometric 95% Confidence Interval (115.20, 220.07) (253.47, 641.89) Geometric LS Mean Ratio (SE) [1] 2.53 (0.283)

Geometric 95% Confidence Interval Ratio [1] (1.93, 3.33) Cmax (pg/mL) Geometric LS Mean (SE) 57.55 (7.447) 115.26 (17.930)

Geometric 95% Confidence Interval (41.93, 78.99) (78.77, 168.65) Geometric LS Mean Ratio (SE) [1] 2.00 (0.419)

Geometric 95% Confidence Interval Ratio [1] (1.20, 3.34) Abbreviations: AUC, area under the concentration-time curve; Cmax, peak concentration; h, hours; LS, least squares; SE, standard error. Note: Subjects who had valid pharmacokinetic parameter data at both doses were included in the analyses. [1] Exenatide 2.5 mcg was used as the reference group.

［2993-124 CSR Table 6.］

(5) 薬力学

1) 薬力学的パラメータ

食後血漿中グルコース濃度

図 2.7.6.2.8-3 に、評価可能被験者における時間及び投与別の食後血漿中グルコース濃度

の平均上昇量（各時点の濃度からベースライン濃度を減じたもの）の時間推移を示す。

エキセナチド 5 µg 投与時の血漿中グルコース濃度は、プラセボ投与時にみられる食後グ

ルコースの変動域と類似した消失を示し、成人を対象とした治験の結果と一致するもの

であった。AUC15-180min を評価したところ、エキセナチド投与時の食後血漿中グルコース

濃度には、プラセボ投与時と比較し統計的に有意な用量依存性の低下がみられた

（2.5 µg 投与時 p=0.0037；5 µg 投与時 p<0.0001）。表 2.7.6.2.8-4 に、薬力学的パラメー

タの要約を示す。


122

図 2.7.6.2.8-3. 時間及び投与別の食後血漿中グルコース濃度の上昇量の時間推移

［平均値 + SE、評価可能被験者（N＝12）］

Abbreviations: min, minute; PBO, placebo; SE, standard error. Note: Due to missing values, the n ranged from 10 to 12 for all calculated means at each time point for each dose.

［2993-124 CSR Figure 3.］

食後血清中インスリン濃度

図 2.7.6.2.8-4 に、評価可能被験者における時間及び投与別の食後血清中インスリン濃

度の平均上昇量の時間推移を示す。エキセナチド投与時のインスリン濃度の時間推移は、

プラセボ投与時と比較し Cmaxに有意差はなく（2.5 µg 投与時 p = 0.2430；5 µg 投与時 p =

0.2835）、投与群間で類似していた。しかし、5 µg 投与時ではプラセボ投与時と比較し

インスリンの AUC15-180min に有意な減少が認められた（p = 0.0406）。本結果は、インス

リン分泌に対するエキセナチドのグルコース依存的効果と一致する。表 2.7.6.2.8-4 に、

薬力学的パラメータの要約を示す。


123

図 2.7.6.2.8-4. 時間及び投与別の食後血清中インスリン濃度の上昇量の時間推移



［2993-124 CSR Figure 4.］

食後血漿中グルカゴン濃度

図 2.7.6.2.8-5 に、評価可能被験者における時間及び投与別の食後血漿中グルカゴン濃

度の平均上昇量の時間推移を示す。プラセボ投与と比較し、エキセナチド投与時には食

後血漿中グルカゴン濃度の AUC15-180minには統計的に有意な減少が認められた（2.5 µg 投

与時 p = 0.0101；5 µg 投与時 p = 0.0015）。Cmaxには 5 µg 投与時にのみ有意な変化がみ

られた（p = 0.0004）。本結果は、インスリン分泌に対するエキセナチドのグルコース依

存的効果と一致する。表 2.7.6.2.8-4 に、薬力学的パラメータの要約を示す。


124

図 2.7.6.2.8-5. 時間及び投与別の食後血漿中グルカゴン濃度の上昇量の時間推移



［2993-124 CSR Figure 5.］

LY2148568


バイエッタ注

125

表 2.7.6.2.8-4. エキセナチド 2及び 5 µg投与量時の血漿中グルコース、血清中インスリン及び血漿中グルカゴンの薬力学的パラメータの比較

［評価可能被験者（N＝12）］

Treatment Parameter/ Statistics Placebo (N = 12) Exenatide 2.5 mcg (N = 12) Exenatide 5 mcg (N = 12)

Postprandial Glucose AUC15-180 min (mg·min/dL)

n 11 12 12 Geometric LS Mean (SE) [1] 28506.10 (1223.140) 24036.74 (1124.809) 21383.85 (986.480) Geometric 95% Confidence Interval [1] (26038.86, 31207.11) (21776.99, 26530.98) (19400.63, 23569.79) Geometric LS Mean Ratio (SE) [2] 0.84 (0.043) 0.75 (0.035) Geometric 95% Confidence Interval Ratio [2] (0.76, 0.94) (0.68, 0.83) p-Value [2] 0.0037 < 0.0001

Postprandial Glucose Cmax (mg/dL) n 12 12 12 Geometric LS Mean (SE) [1] 192.67 (8.731) 172.93 (8.868) 149.22 (7.510) Geometric 95% Confidence Interval [1] (175.18, 211.92) (155.26, 192.60) (134.25, 165.86) Geometric LS Mean Ratio (SE) [2] 0.90 (0.050) 0.77 (0.043) Geometric 95% Confidence Interval Ratio [2] (0.80, 1.01) (0.69, 0.87) p-Value [2] 0.0700 0.0002

Postprandial Insulin AUC15-180 min (µIU·min/mL)

n 11 12 12 Geometric LS Mean (SE)[1] 8800.53 (1445.354) 7379.47 (1237.067) 6850.64 (1157.935) Geometric 95% Confidence Interval [1] (6232.44, 12426.82) (5188.84, 10494.93) (4802.96, 9771.33) Geometric LS Mean Ratio (SE) [2] 0.84 (0.096) 0.78 (0.088) Geometric 95% Confidence Interval Ratio [2] (0.66, 1.07) (0.61, 0.99) p-Value [2] 0.1425 0.0406

Postprandial Insulin Cmax (µIU/mL) n 12 12 12 Geometric LS Mean (SE) [1] 73.73 (11.878) 64.44 (10.686) 64.77 (10.824) Geometric 95% Confidence Interval [1] (52.63, 103.30) (45.55, 91.18) (45.65, 91.89) Geometric LS Mean Ratio (SE) [2] 0.87 (0.098) 0.88 (0.103) Geometric 95% Confidence Interval Ratio [2] (0.69, 1.10) (0.69, 1.12) p-Value [2] 0.2430 0.2835

LY2148568


バイエッタ注

126

表 2.7.6.2.8-4. エキセナチド 2及び 5 µg投与量時の血漿中グルコース、血清中インスリン及び血漿中グルカゴンの薬力学的パラメータの比較

［評価可能被験者（N＝12）］（続き）

Treatment Parameter/ Statistics

Placebo (N = 12) Exenatide 2.5 mcg (N = 12) Exenatide 5 mcg (N = 12) Postprandial Glucagon AUC15-180 min (pg·min/mL)

n 11 11 12 Geometric LS Mean (SE) [1] 12882.86 (782.705) 11019.37 (696.402 ) 10496.61 (654.881) Geometric 95% Confidence Interval [1] (11332.95, 14644.73) (9643.83, 12591.10) (9202.00, 11973.35) Geometric LS Mean Ratio (SE) [2] 0.86 (0.046 ) 0.81 (0.044) Geometric 95% Confidence Interval Ratio [2] (0.76, 0.96) (0.73, 0.91) p-Value [2] 0.0101 0.0015

Postprandial Glucagon Cmax (pg/mL) n 11 11 12 Geometric LS Mean (SE) [1] 94.20 (6.505) 82.21 (5.940) 70.87 (5.049) Geometric 95% Confidence Interval [1] (81.42, 108.97) (70.59, 95.75) (60.98, 82.37) Geometric LS Mean Ratio (SE) [2] 0.87 (0.057) 0.75 (0.049) Geometric 95% Confidence Interval Ratio [2] (0.76, 1.00) (0.66, 0.86) p-Value [2] 0.0523 0.0004

Abbreviations: AUC, area under the concentration-time curve; Cmax; peak concentration; min, minute; LS, least squares; SE, standard error. [1] Calculated from the mixed-effect model which includes sequence, treatment, and period as fixed effects, subject within-sequence as a random effect, and baseline concentration as a covariate. [2] Placebo was used as the reference group.

［2993-124 CSR Table 8.］


127

(6) 安全性

1) 有害事象

表 2.7.6.2.8-5 に ITT 被験者での有害事象を示す。1 件の例外を除き、有害事象の重症

度は軽度又は中等度で、ほとんどが治験責任医師により治験薬との因果関係なしと判断

された。被験者 44002 で認められた 5 件を含む 6 件の有害事象が、エキセナチド又はプ

ラセボ投与後 24 時間以内に発現した有害事象として on-treatment 有害事象に分類された。

1 回の来院時に複数の有害事象を発現した被験者 44002 を除き、消化器系の有害事象

を発現した被験者はいなかった。本治験中に低血糖の発現はなく、また浮動性めまい又

はその他低血糖を示す兆候は報告されなかった。

LY2148568


バイエッタ注

128

表 2.7.6.2.8-5. 有害事象［ITT（N＝13）］

Subject Start Date/ Associated Number Preferred Term [1] (Verbatim) Causality [2] Stop Date Intensity On Treatment [3] Treatment

43905 Pharyngeal erythema (Mild erythema of posterior pharynx) 咽頭紅斑（MedDRA 用語なし）

Unrelated 17 Dec 2006/ 20 Dec 2006

Mild Yes Exenatide 5 mcg

44001 Headache (Headache) Unrelated 01 Oct 2006/ Mild No N/A 頭痛（頭痛） 01 Oct 2006 Headache (Headache) Unrelated 15 Oct 2006/ Mild No N/A 頭痛（頭痛） 15 Oct 2006 44002 Hyperglycaemia (Hyperglycemia) [4] Unrelated 21 Sep 2006/ Severe No N/A 高血糖（高血糖） 22 Sep 2006 Dehydration (Dehydration) Unrelated 21 Sep 2006/ Moderate Yes Exenatide 脱水（脱水） 21 Sep 2006 2.5 mcg Ketonuria (Ketonuria)

ケトン尿（ケトン尿） Unrelated 21 Sep 2006/

22 Sep 2006 Moderate Yes Exenatide

2.5 mcg

Nausea (Nausea) 悪心（悪心）

Probably related 21 Sep 2006/ 21 Sep 2006

Moderate Yes Exenatide 2.5 mcg

Vomiting (Vomiting) 嘔吐（嘔吐）

Probably related 21 Sep 2006/ 21 Sep 2006


Abdominal pain upper (Stomach cramping) 上腹部痛（MedDRA 用語なし）

Possibly related 21 Sep 2006/ 21 Sep 2006


Note: Treatment-Emergent Adverse Events are defined as those adverse events occurring on or after the date and time that the subject received the first injection of randomized study medication. [1] Preferred Term found in Medical Dictionary for Regulatory Activities - MedDRA™ version 6.1. [2] Causality as assessed by the investigator. [3] On-treatment events are treatment-emergent events that occurred less than 24 hours after the most recent study medication administration. [4] Serious adverse event (2006CL000843) MedDRA Version 6.1 ［2993-124 CSR Table 7.］


129

2) 死亡

本治験中に死亡は報告されなかった。


本治験中に重篤な有害事象が 1 件報告された。被験者 44002 は、2006/9/21 日朝に来院

し、このときの空腹時血中グルコース濃度は 261 mg/dL であった。エキセナチド投与前、

本被験者の血漿中グルコース濃度は 323 mg/dL（7 時 50 分）及び 317 mg/dL（8 時 20

分）であった。8 時 25 分頃にエキセナチド 2.5 µg を投与したところ、本被験者は 8 時 40

分に腹痛、悪心及び嘔吐を発現した。また本被験者は同日に脱水（明確な発現時間不

明）及びケトン尿（17 時 30 分）も発現した。エキセナチド投与後の血漿中グルコース

濃度は、256 mg/dL（9 時 37 分）、213 mg/dL（10 時 47 分）、202 mg/dL（11 時 25 分）

及び 193 mg/dL（12 時 26 分）であった。本被験者は高血糖のため入院した。本事象は重

篤な有害事象に分類され、治験責任医師により重症度は高度でエキセナチドとの因果関

係はないと判断された。本被験者は高血糖のため治験中止とした。本被験者には、血中

グルコース濃度を下げるためにインスリンアスパルト投与を開始し、また悪心及び嘔吐

の治療のために制吐剤を、脱水症状の治療ため電解質を投与した。本被験者は退院とな

り、本事象は 2006/9/22 に回復したと判断された。その後、血漿中エキセナチド濃度は 9

時 37 分に LLOQ 未満、9 時 55 分では>400 pg/mL、10 時 47 分及び 11 時 25 分では欠損値、

12 時 26 分では 2207.8 pg/mL、13 時 25 分では LLOQ 未満であった。


被験者 44002 は高血糖の重篤な有害事象のために治験中止となった。

5) 臨床検査値

臨床検査値には数例の被験者で散発的に一過性の変化が認められたが、血液学的検査、

血液生化学的検査又は尿検査結果に臨床的に意味のある変化は本治験中に報告されなか

った。


血圧及び心拍数には数例の被験者で散発的に一過性の変化が認められたが、これらの

所見は臨床的に重要ではないと考えられた。3 例の被験者（被験者 44001、44002 及び

44003；ベースラインでの BMI 30.1～40.8 kg/m2）では臨床的に重要な肥満が認められた

が、これらの被験者を除き臨床的に重要な身体検査の異常所見は認められなかった。臨

床的に重要な心電図所見は認められなかった。

(7) 結論

本治験の結果から、以下の結論が得られた。

• エキセナチド 5 µg 単回皮下投与時では、エキセナチドの薬物動態について十分な評

価が行われたが、2.5 µg 単回皮下投与時では血漿中エキセナチド濃度が治療濃度域


130

を下回る場合があった。

• エキセナチド 2.5 及び 5 µg 投与時に血漿中エキセナチド濃度が定量可能であった被

験者集団のデータから、青少年被験者においてエキセナチドの曝露量はほぼ用量比

例性を示すと考えられる。

• 青少年 2 型糖尿病患者において、エキセナチド 2.5 及び 5 µg 投与の安全性及び良好

な忍容性が示された。

• 青少年被験者におけるエキセナチド投与により、食後の血漿中グルコース、血清中

インスリン及び血漿中グルカゴン濃度の低下が認められた。

以上の結果より、青少年おけるエキセナチド 5 µg 投与時の安全性、有効性及び良好な

忍容性が示された。また青少年被験者におけるエキセナチドの曝露量、忍容性及び薬力

学的効果は、成人被験者における結果と同様であることから、成人での推奨投与量（5

及び 10 µg）による青少年 2 型糖尿病患者を対象とした長期反復投与試験の評価は保証

されると考えられる。


131

2.7.6.2.9 H8O-EW-GWAB試験


治験の標題腎機能障害を有する被験者に LY2148568（一般名：エキセナチド）

を単回皮下投与したときの薬物動態の検討治験責任医師名

実施医療機関（ベルギー）（ベルギー）

（ベルギー）治験実施期間 2003 年 5 月 6 日～2003 年 10 月 27 日治験の相第 1 相目的主要目的

軽度又は中等度の腎機能低下を有する被験者、あるいは末期腎疾患

（ESRD）患者を対象に、エキセナチドを単回皮下投与したときの薬

物動態を腎機能正常の健康成人と比較検討する。副次的目的健康成人、軽度又は中等度の腎機能低下を有する被験者、あるいは

ESRD 患者を対象に、エキセナチドを単回皮下投与したときの安全

性及び忍容性を評価する。試験デザイン非盲検、並行群間、単回投与試験被験者数合計 31 例、

グループ 1：健康成人 8 例（男性 3 例、女性 5 例）グループ 2：軽度腎機能低下者 8 例（男性 5 例、女性 3 例）グループ 3：中等度腎機能低下者 7 例（男性 5 例、女性 2 例）グループ 4：ESRD 患者 8 例（男性 3 例、女性 5 例）


準以下の基準を満たす 25～80 歳の男性及び女性：健康成人（腎機能正常）：クレアチニンクリアランス値＞80 mL/min軽度腎機能低下者：クレアチニンクリアランス値 51～80 mL/min 中等度腎機能低下者：クレアチニンクリアランス値 31～50 mL/min ESRD 患者：スクリーニング前の少なくとも 1 ヵ月間以上、血液透析

を必要とする末期腎疾患患者用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：エキセナチドカートリッジ（0.25 mg/mL、滅菌溶液）用法・用量：エキセナチド 5 µg を標準食の摂取 15 分前に単回皮下投

与（グループ 3 の 5 例及びグループ 4 の全例）エキセナチド 10 µg を標準食の摂取 15 分前に単回皮下投与（グルー

プ 1 とグループ 2 の全例、及びグループ 3 の 2 例）ロット番号：No. -0805KP

投与期間単回投与評価項目安全性：

有害事象、バイタルサイン（臥位／立位の血圧及び心拍数）、12 誘

導心電図、体重、身体検査、臨床検査値、血糖値の評価薬物動態：血漿中エキセナチド濃度測定用の血液検体採取薬力学：実施せず


132

項目内容評価方法生体試料分析：

血漿中エキセナチド濃度を免疫酵素法にて測定した。薬物動態：ノンコンパートメント法により、血漿中エキセナチド濃度の薬物動

態を解析した。それぞれの腎機能低下群及び ESRD 群のエキセナチ

ドの薬物動態を健康成人群（腎機能正常群）と比較検討した。解析方法：投与量と体重で基準化した薬物動態パラメータ［（血漿中濃度-時間

曲線下面積（AUC0-∞）、最高血漿中濃度 Cmax）］を対数変換して、

分散分析を行った。それぞれの腎機能低下群及び ESRD 群と健康成

人群（腎機能正常群）の間の幾何最小二乗平均比とその 90%信頼区

間を算出した。公表文献（1）Linnebjerg H, Kothare PA, Park S, Mace K, Reddy S, Mitchell M,

Lins R, Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of exenatide. British Journal of Clinical Pharmacology 2007 64(3):317-327


本治験では健康成人（グループ 1）8 例、軽度腎機能低下者（グループ 2）8 例、中等

度腎機能低下者（グループ 3）7 例、及び末期腎疾患患者（グループ 4）8 例の合計 31

例を組み入れ、全例が治験を完了した（図 2.7.6.2.9-1）。

グループ 1 からグループ 3 の被験者に関しては、スクリーニング時の Cockroft-Gault

式によって算出したクレアチニンクリアランスの推定値を基にそれぞれのグループに組

み入れた。

図 2.7.6.2.9-1. 被験者の内訳


割付け 31 例

健康成人（グループ 1）

8 例 EXTD 10 µg（8 例）

軽度腎機能低下者

（グループ 2） 8 例

EXTD 10 µg（8 例）

中等度腎機能低下者




末期腎機能疾患患者



治験完了 31 例

組入れ 31 例


133


各グループの被験者の人口統計学的特性を表 2.7.6.2.9-1、表 2.7.6.2.9-2、表 2.7.6.2.9-3

及び表 2.7.6.2.9-4 に示す。

本治験に組み入れられた 31 例のうち、男性は 16 例、女性は 15 例で、ESRD 患者群

（グループ 4）の黒人 1 例を除いて、他の被験者はすべて白人であった。また、軽度腎

機能低下者群（グループ 2）の 1 例（被験者番号 213）が食事及び運動療法でコントロ

ールしていた糖尿病患者であったのを除いて、他に糖尿病患者はいなかった。

健康成人群（グループ 1）の平均年齢は、他のグループ（軽度又は中等度腎機能低下

者群、あるいは ESRD 患者群）に比べてやや低かったが、体重、身長及び BMI は各グ

ループで同様であった。

健康成人群の平均年齢が低いものの、健康成人群の被験者の年齢及び男女比から、軽

度又は中等度腎機能低下者群や ESRD 患者群との比較は可能であると考えた。

健康成人群の各被験者のクレアチニンクリアランスの推定値は 83 mL/min 以上であり、

軽度腎機能低下者群では 60～78 mL/min、中等度腎機能低下者群では 34～50 ｍL/min の

範囲であった。なお、ESRD 患者群のクレアチニンクリアランス値は算出していない。

表 2.7.6.2.9-1. 被験者の人口統計学的特性（健康成人群：グループ 1）

Subject number Gender Age

(years)

Body weight

(kg)

Height(cm)

Body Mass Index

(kg/m2)

Estimated creatinine clearancea

(mL/min)

Origin

101 Female 44 56.6 169 19.8 109 Caucasian102 Female 39 84.0 159 33.2 156 Caucasian103 Female 47 81.3 169 28.5 139 Caucasian104 Female 44 63.9 169 22.4 83 Caucasian105 Female 44 63.6 160 24.8 97 Caucasian106 Male 44 84.7 181 25.9 125 Caucasian107 Male 47 71.5 173 23.9 83 Caucasian108 Male 58 80.8 172 27.3 98 Caucasian

Mean (SD)

46 (5.5)

73.3 (10.88)

169 (7.1)

25.7 (4.08)

111 (26.6)

a Estimated from Cockroft-Gault equation using screening serum creatinine concentration ［GWAB CSR Table GWAB.10.1.］


134

表 2.7.6.2.9-2. 被験者の人口統計学的特性（軽度腎機能低下者群：グループ 2）


(years)

Body weight

(kg)

Height(cm)

Body Mass Index

(kg/m2)


(mL/min)

Origin

111 Male 42 56.8 170 19.7 74 Caucasian112 Female 57 70.7 165 26.0 72 Caucasian113 Male 50 71.4 167 25.6 78 Caucasian114 Male 66 80.0 173 26.7 65 Caucasian211 Male 60 75.5 174 24.9 71 Caucasian212 Male 43 104.0 189 29.1 60 Caucasian213 Female 66 77.0 167 27.6 62 Caucasian214 Female 64 80.0 180 24.7 65 Caucasian

Mean (SD)

56 (9.9)

76.9 (13.25)

173 (8.0)

25.5 (2.77)

68 (6.3)


表 2.7.6.2.9-3. 被験者の人口統計学的特性（中等度腎機能低下者群：グループ 3）


(years)

Body weight

(kg)

Height(cm)

Body Mass Index

(kg/m2)


(mL/min)

Origin

121 Male 64 86.9 180 26.8 49 Caucasian122 Male 76 62.3 166 22.6 46 Caucasian123 Female 57 64.5 157 26.2 50 Caucasian124 Male 67 80.2 167 28.8 47 Caucasian221 Male 73 92.0 168 32.6 34 Caucasian222 Female 60 63.0 153 26.9 50 Caucasian321 Male 48 84.0 178 26.5 39 Caucasian

Mean (SD)

64 (9.6)

76.1 (12.55)

167 (9.9)

27.2 (3.02)

45 (6.2)



135

表 2.7.6.2.9-4. 被験者の人口統計学的特性（ESRD患者群：グループ 4）


(years) Body weight

(kg) Height (cm)

Body Mass Index

(kg/m2) Origin

131 Male 28 72.2 173 24.1 Caucasian132 Female 51 62.3 171 21.3 Caucasian133 Male 33 52.6 168 18.6 Black 231 Male 57 94.0 183 28.1 Caucasian232 Female 63 62.5 150 27.8 Caucasian233 Female 36 55.5 154 23.4 Caucasian234 Female 73 57.7 165 21.2 Caucasian235 Female 76 55.7 150 24.8 Caucasian

Mean (SD)

52 (18.3)

64.1 (13.54)

164 (11.9)

23.7 (3.29)

［GWAB CSR Table GWAB.10.4.］

(4) 薬物動態

各グループの平均血漿中エキセナチド濃度推移を図 2.7.6.2.9-2 に示す。なお、中等度

腎機能低下者群（グループ 3）の平均血漿中エキセナチド濃度推移には、グループ 3 の

エキセナチド 10 µg 投与の被験者のデータは含めていない。

軽度腎機能低下者にエキセナチド 10 µg を単回皮下投与したときの血漿中エキセナチ

ド濃度は、投与後 2 時間以内に最高血漿中濃度（平均値）の約 470 pg/mL まで達した。

その後、血漿中エキセナチド濃度は低下し、投与後 12 時間から 18 時間までには血漿中

からほぼ消失した。中等度腎機能低下者にエキセナチド 5 µg を単回皮下投与したときの

平均血漿中エキセナチド濃度は、軽度腎機能低下者にエキセナチド 10 µg を単回皮下投

与したときのおよそ半分であった。軽度及び中等度腎機能低下者では、投与後 12 時間

時点の血漿中エキセナチド濃度がほぼ定量下限付近まで低下することから、軽度及び中

等度腎機能低下者ではエキセナチドを 1 日 2 回連日皮下投与した場合でも血漿中エキセ

ナチド濃度の有意な蓄積はないと考えられた。一方、ESRD 患者の血漿中エキセナチド

濃度は、軽度及び中等度腎機能低下者とは明らかに異なった推移を示し、消失相の血漿

中エキセナチド濃度推移は ESRD 患者で著明に延長した。


136

Time (h)0 4 8 12 16 20 24

Exen

atid

e M

ean

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (p

g/m

L)

0

200

400

600

800

1000A B

Time (h)0 4 8 12 16 20 24

10

100

1000

Healthy (10 µg)Mild (10 µg)

Moderate (5 µg)ESRD (5 µg)

図 2.7.6.2.9-2. 健康成人、軽度又は中等度腎機能低下者、末期腎疾患患者にエキセナチ

ドを単回皮下投与したときの血漿中エキセナチド濃度推移（平均値）

（左図：原尺度、右図：片対数尺度）

［GWAB CSR Figure GWAB.11.1.］

各グループの主な薬物動態パラメータを表 2.7.6.2.9-5 に示す。

軽度及び中等度腎機能低下者のエキセナチドのクリアランスの推定値に明らかな差は

なく、これら腎機能低下者のクリアランスの推定値は健康成人と同様であった。しかし、

ESRD 患者のエキセナチドのクリアランスの推定値は他のグループと比べて有意に低下

していた。また、エキセナチドの消失半減期は腎機能低下の程度が悪化するに従って延

長した。ESRD 患者では、延長した消失半減期から推定したエキセナチドを 1 日 2 回連

日投与した場合の曝露量は単回皮下投与時よりも少なくとも 1.5 倍に達すると予測され

た。


137

表 2.7.6.2.9-5. 健康成人、軽度又は中等度腎機能低下者、末期腎疾患患者にエキセナチ

ドを単回皮下投与したときのエキセナチドの薬物動態パラメータ

Geometric Mean (CV%) Renal Function

Parameter (units)

Healthy Mild

Impairment Moderate

Impairment

ESRD

Npk 8 8 5 1 a 8

Dose (µg) 10 10 5 10 5

Creatinine Clearance b 83 to 156 60 to 78 34 to 50 4 to 11 (mL/min)

tmax c 2.0 2.0 2.50 2.0

(h) (1.0 to 3.0) (0.52 to 3.0) (1.0 to 3.0) (1.0 to 4.0)

Cmax (pg/mL) 821 (61.0) 470 (24.6) 202 (19.9) 352.6 601 (69.4)

(pg/mL)/( µg/kg) d 5940 (50.4) 3560 (12.9) 3100 (15.0) 7600 (55.5)

AUC0-t e (pg·h/mL) 2880 (32.0) 2030 (19.4) 1070 (12.6) 1960 5060 (43.9)

(pg·h/mL)/( µg/kg) d 20800 (22.8) 15400 (26.4) 16500 (11.4) 64000 (31.3)

AUC0-∞ (pg·h/mL) 2930 (31.4) 2080 (17.4) 1150 (15.2) 2090 5380 (42.2)

(pg·h/mL)/( µg/kg) d 21200 (22.1) 15800 (25.9) 17800 (8.98) 68100 (28.8)

CLp/F (L/h) 3.41 (31.4) 4.80 (17.4) 4.35 (15.2) 4.79 0.929 (42.2)

(L/h/kg) 0.0471 (22.1) 0.0634 (25.9) 0.0563 (8.98) 0.0147 (28.8)

Vz/F (L) 7.11 (40.2) 14.7 (21.9) 19.5 (49.8) 24.1 7.97 (43.9)

(L/kg) 0.0983 (30.5) 0.194 (14.9) 0.257 (49.4) 0.126 (37.0)

t1/2 f 1.45 2.12 3.16 5.95 (h) (0.944 to 2.02) (1.56 to 3.36) (1.82 to 7.01) (4.27 to 7.58)

Npk = number of subjects included in means; ESRD = End-Stage Renal Disease a Subject 222 was excluded as an outlier from all statistical evaluations b Cockroft-Gault creatinine clearance at screening (range) c Median (range) d Dose-weight normalised parameter e Sample collection intervals were up to 12 hours for Healthy, up to 18 hours for Mild and Moderate,

and up to 60 hours for ESRD subjects f Mean (range)


エキセナチドの血漿クリアランスとクレアチニンクリアランス値の関係を図 2.7.6.2.9-

3 に示す。


138

透析患者においては、Cockroft-Gault 式によるクレアチニンクリアランスの推定値が

個体本来のクリアランスを示すものではないが、図 2.7.6.2.9-3 では健康成人、軽度及び

中等度腎機能低下者に ESRD 患者のデータも含めた関係を示した。軽度及び中等度腎機

能低下者のエキセナチドのクリアランスの推定値はほぼ同様に分布した。また、健康成

人のエキセナチドのクリアランスの推定値が軽度及び中等度腎機能低下者に比べて高値

を示すことはなかった。一方、ESRD 患者のエキセナチドのクリアランスは他のグルー

プに比べて著しく低かった。この ESRD 患者における有意な低下は、エキセナチドのク

リアランスに対する腎クリアランス以外の関与はわずかであり、エキセナチドの消失に

は腎臓が主に関与していることを裏付ける結果であった。

Cockcroft-Gault Creatinine Clearance (mL/min)

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Exe

natid

e P

lasm

a C

lear

ance

(mL/

min

)

0

20

40

60

80

100

120

GWAB HealthyGWAB Mild

GWAB ModerateGWAB ESRD

図 2.7.6.2.9-3. クレアチニンクリアランスとエキセナチドの血漿クリアランスの関係

［GWAB CSR Figure GWAB.11.2.］

健康成人と軽度腎機能低下者、中等度腎機能低下者及び ESRD 患者の投与量と体重で

基準化した AUC0-∞の幾何平均値の比は、それぞれ 0.81、0.97 及び 3.37、また、Cmax の

幾何平均値の比は、それぞれ 0.68、0.65、1.38 であった（表 2.7.6.2.9-6）。ESRD 患者の

AUC0-∞及び Cmax の増加に関しては、健康成人との比の 90%信頼区間から統計的に有意

差が認められた。軽度及び中等度腎機能低下者に関しては、健康成人と比べて Cmaxがわ

ずかに低値であったものの、AUC0-∞は健康成人と同様であった。また、この結果は、

図 2.7.6.2.9-3 において、ESRD 患者群でのみエキセナチドのクリアランスの著しい変化

が認められたこととも一致していた。


139

表 2.7.6.2.9-6. 健康成人と軽度腎機能低下者、中等度腎機能低下者及び ESRD患者にお

ける投与量と体重で基準化した AUC0-∞ 及び Cmaxの比較

Dose-Weight Normalised Parameter

(units) Group LS Gmean Ratio of LS GMean

Group (2, 3 or 4)/Healthy90% CI on Ratio(Lower, Upper)

AUC0-∞ Healthy 19917.11 (pg·h/mL)/(mg/kg) Mild 16036.41 0.81 (0.66, 0.98)

Moderate 19258.16 0.97 (0.77, 1.21) ESRD 67101.74 3.37 (2.80, 4.06)

Cmax Healthy 5392.13 (pg/mL)/(mg/kg) Mild 3649.98 0.68 (0.49, 0.93)

Moderate 3507.42 0.65 (0.45, 0.94) ESRD 7433.74 1.38 (1.01, 1.88)

［H80-EW-GWAB CSR Table GWAB.11.2.］

以上、軽度及び中等度腎機能低下者のエキセナチドのクリアランスの推定値は健康成

人と同様であることが示された。一方、ESRD 患者のエキセナチドのクリアランスが有

意に低下したことから、ESRD 患者のエキセナチド 5 µg 1 日 2 回皮下投与では、忍容性

の低下につながるエキセナチド曝露量の増加を引き起こす可能性が示唆された。

(5) 安全性

1) 有害事象

表 2.7.6.2.9-7 に本治験の治験薬投与後に認められた有害事象（Treatment-emergent

adverse event：TEAE）の要約を示す。

本治験で認められた有害事象の多くはエキセナチド投与と関連があると考えられた。

健康成人では、8 例（100%）に治験薬投与と関連があると考えられる 27 件の有害事象

が認められた。軽度腎機能低下者では、8 例中 4 例（50%）に治験薬投与と関連がある

と考えられる 16 件の有害事象が認められた。また、中等度腎機能低下者では、有害事

象が発現した被験者はなく、ESRD 患者では 8 例中 7 例（87.5%）に治験薬投与と関連が

あると考えられる 25 件の有害事象が認められた。

健康成人で認められた有害事象のうち、約 50%はその程度が軽度であり、他の 50%の

有害事象は中等度であった。これに対して、軽度腎機能低下者及び ESRD 患者で認めら

れた有害事象は大部分が中等度であった。

本治験において重篤な有害事象は認められなかったものの、高度な有害事象として以

下の事象が認められた。

• 被験者番号 105（健康成人）：

エキセナチド 10 µg 投与後 40 分に悪心が発現し、約 3 時間持続した。有害事象は治

験責任医師によってエキセナチド投与と「おそらく関連あり」と判断された。本被

験者には処置としてメトクロプラミド 20 mg を経口投与した。


140

• 被験者番号 235（ESRD 患者）：

エキセナチド 5 µg 投与後 1 時間及び 4 時間に嘔吐が発現した。嘔吐はそれぞれ 30

分及び 10 分間持続した。本有害事象は治験責任医師によっていずれもエキセナチ

ド投与と「おそらく関連あり」と判断された。本被験者には処置としてメトクロプ

ラミド 10 mg 及びアリザプリド 50 mg を静脈内投与した。

表 2.7.6.2.9-7. 治験薬投与後に認められた有害事象（TEAE）の要約

Group Dose

Subjects [%] with adverse

events (all

causalities)

Number of adverse events

and severity (all causalities)


events (drug-relateda)


and severity (drug-relateda)

Healthy subjects (N=8)

10 µg exenatide

8 [100.0%] Mild 15 Moderate 12 Severe 1 Total 28

8 [100.0%] Mild 14Moderate 12Severe 1Total 27

Mild renal dysfunctio

n (N=8)

10 µg exenatide



Moderate

renal dysfunctio

n (N=7)

5 or 10 µgb exenatide



ESRD (N=8)

5 µg exenatide



a Adverse events considered to be possibly, probably, or definitely related to exenatide b Two subjects received 10 µg exenatide


本治験で最も多く認められた有害事象は胃腸障害及び頭痛であった。本治験で 1 例以

上に認められた有害事象の発現頻度を表 2.7.6.2.9-8 に示す。


141

表 2.7.6.2.9-8. 治験薬投与後に認められた有害事象（TEAE）の発現頻度


[number of subjects with adverse event]

MedDRA preferred term

Healthy subjects (10 µg exenatide)

(N=8)

Mild renal dysfunction

(10 µg exenatide)(N=8)

Moderate renal dysfunction

(5 µg exenatide)a

(N=7)

ESRD (5 µg exenatide)

(N=8)

Vomiting NOSb （嘔吐 NOS）

9 [6] 6 [3] 0 10 [7]

Nauseab （悪心） 8 [8] 1 [1] 0 8 [7]

Headache （頭痛） 7 [5] 2 [2] 0 6 [5]

Dizziness （浮動性めまい） 1 [1] 3 [2] 0 0

Asthenia （無力症） 0 2 [1] 0 0

Malaise （倦怠感） 0 0 0 2 [2]

Tachycardia （頻脈） 1 [1]c 0 0 1 [1]d

a Two subjects received 10 µg exenatide b Gastrointestinal disorder（胃腸障害） c MedDRA term: Tachycardia NOS（頻脈 NOS） d MedDRA term: Sinus tachycardia（洞性頻脈） N = Number of subjects NOS = not otherwise specified MedDRA Version 6


有害事象が認められなかった中等度腎機能低下者を除いて、各グループとも最も多く

認められた有害事象は嘔吐であった。また、健康成人及び ESRD 患者では悪心も高頻度

に発現した。

悪心に関しては、エキセナチド投与から約 2.5 時間以内に発現し、その持続時間はほ

ぼ投与から 4 時間未満であった。健康成人での悪心はほとんどが軽度であり、軽度腎機

能低下者及び ESRD 患者の悪心はほとんどが中等度であった。嘔吐に関しては、エキセ

ナチド投与から約 2.5 時間以内に発現し、ESRD 患者 4 例で発現した 5 件の嘔吐が 10 分

から 2.25 時間と長時間持続したのを除いて、その持続時間はほとんどが 1～2 分程度で

あった。嘔吐は ESRD 患者の 1 例（2 件）が高度（被験者番号 235）と判断された以外

は中等度であった。

悪心又は嘔吐を発現したすべての ESRD 患者（8 例中 7 例）に対して制吐剤を併用投

与した。一方、悪心又は嘔吐を発現した健康成人 8 例中 1 例及び軽度腎機能低下者 3 例

中 1 例に対して制吐剤の投与を行ったが、その他の被験者の悪心又は嘔吐はいずれも自

然寛解した。

本治験において、低血糖症の所見（血糖値 2.8 mmol/L 未満で低血糖症症状を発現）を

認めた被験者はいなかった。


142

2) 死亡例






5) 臨床検査値

腎機能低下者で血清クレアチニン値の高値等のいくつかの臨床検査項目で基準範囲か

らの逸脱が認められたのを除いて、本治験期間中に臨床的に有意な臨床検査値の異常は


6) 血糖値

本治験期間中に測定したすべての血糖値は、事前に低血糖症の基準として定義した

2.8 mmol/L を上回っていた。


各グループの臥位血圧、及び健康成人の立位血圧に臨床的に重要な変化は認められな

かった。エキセナチド投与後の各グループの臥位心拍数の平均値、及び健康成人の立位

心拍数の平均値の一過性の増加が認められた。以下に示す 2 例に頻脈の有害事象が認め

られ、1 例に関しては 12 誘導心電図データで臨床的に有意な頻脈と評価されたが、平均

値データの変動は臨床的に重要な変化ではなかった。また、個々の 20 bpm を超える臥

位心拍数の増加と有害事象又は血漿中エキセナチド濃度との間に関連性は認められなか

った。

• 被験者番号 131（ESRD 患者）：

エキセナチド投与後 3 時間時点の洞頻脈の所見について、治験責任医師が臨床的に

有意と判断した。この洞頻脈は、エキセナチド投与後約 1 時間に発現し、約 7 時間

持続した有害事象として報告されている。

• 被験者番号 106（健康成人）：

エキセナチド投与後約 3 時間に頻脈の有害事象が認められた。12 誘導心電図評価で

頻脈は明らかではなかったが、この頻脈は約 21 時間持続した。

これら以外では、被験者番号 233 の投与後 3 時間及び 6 時間の 12 誘導心電図で臨床

的に有意でない洞頻脈が検出されたが、12 誘導心電図検査では臨床的に有意な所見は認

められなかった。


143

(6) 結論

• 軽度から中等度の腎機能低下者におけるエキセナチドのクリアランスの推定値は、

健康成人と同程度であった。

• エキセナチドのクリアランスの平均値は、軽度腎機能障害群の 4.8 L/h から ESRD

群では 0.9 L/h に低下した。

• エキセナチドの単回皮下投与はすべてのグループで安全であった。また、軽度腎機

能低下者に対するエキセナチド 10 µg 投与、及び中等度腎機能低下者に対するエキ

セナチド 5 及び 10 µg 投与は健康成人群と同様に良好な忍容性を示した。一方、

ESRD 患者に対するエキセナチド 5 µg 投与では良好な忍容性は示されなかった。


144

2.7.6.2.10 H8O-EW-GWCC試験


治験の標題高齢の 2 型糖尿病患者を対象としたエキセナチド（LY2148568）単

回投与時の薬物動態、薬力学及び忍容性の評価治験責任医師名

実施医療機関（フランス）

（英国）治験実施期間 20 年月日～20 年月日試験の相第 1 相目的主要目的

高齢（75 歳以上）の 2 型糖尿病患者を対象とし、エキセナチドの薬

物動態を評価する。副次的目的高齢（75 歳以上）の 2 型糖尿病患者を対象とし、エキセナチドの安

全性及び忍容性を評価する。高齢者群（75 歳以上）と対照群（45～65 歳）でエキセナチドの薬物動態の比較を行う。高齢（75 歳以上）

の 2 型糖尿病患者を対象とし、エキセナチドの薬力学（血清中グル

コース濃度及び血清中インスリン濃度）を評価する。試験デザイン単盲検、無作為割付け、プラセボ対照、3 期クロスオーバー試験被験者数計画時：高齢者 15 例、対照群 15 例

割付け時：高齢者 15 例、対照群 15 例治験完了時：高齢者 15 例、対照群 15 例


準スクリーニング時において、2 型糖尿病に 3 ヵ月以上罹患している

75～90 歳（高齢者群）又は 45～65 歳（対照群）の男性あるいは女

性。スクリーニング時の HbA1Cは 10%以下、既往歴、身体検査、心

電図（ECG）及び安全性の臨床検査から健康状態が良好であると診

断された者。各群とも、軽度から中等度の腎機能障害（RI、Cockcroft-Gault 式より算出したクレアチニンクリアランスが 30～80 mL/min）の被験者を 4 例以上含むよう計画した。

用量・用法等エキセナチド（5 及び 10 µg）及びプラセボの単回皮下投与を行っ

た。プラセボ注射溶液は、エキセナチド 5 及び 10 µg 投与に相当する

量を投与した。エキセナチド（ロット No.：CT005539）及びプラセ

ボ（ロット No.：CT005851）は、注射用滅菌溶液として Amylin Pharmaceuticals 社より提供された。

投与期間無作為割付に従い、Day 1、2 及び 3 にエキセナチド 5 及び 10 µg、並

びにプラセボを投与した。このとき、エキセナチド 5 µg 又はプラセ

ボ投与は常に Day 1 又は 2 のどちらかに、エキセナチド 10 µg 投与は

常に Day 3 に行った。いずれの投与も一晩絶食後、標準食の朝食摂

取 15 分前に実施した。


145

項目内容評価項目生化学分析：エキセナチド濃度測定のため血漿試料を採取した。

薬物動態：ノンコンパートメント解析を行い、各エキセナチド皮下

投与時において以下の主要薬物動態パラメータを算出した。最高血

漿中濃度（Cmax）、血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）［ゼロから

最終検出可能時点（tlast）までの AUC（AUC0-t(last)）及びゼロから無

限時間まで外挿した AUC（AUC0-∞）］。安全性：有害事象、12 誘導心電図（ECGs）、バイタルサイン、臨床

検査値及び血中グルコース薬力学：血清中グルコース及びインスリン濃度測定のための採血を

食後 10時間にわたり実施し、AUC0-3h、AUC0-10h、AUC0-t(last)、Cmax及

び最低濃度（Cmin）、最高濃度及び最低濃度に到達する時間（それ

ぞれ tmax及び tmin）を算出した。解析方法統計手法：投与量で基準化した薬物動態パラメータを用い、高齢者

群と対照群との比較を行った。各群の最小二乗（LS）幾何平均、並

びに高齢者群の対照群に対する比及びその 90%信頼区間（90%CI）を示した。投与量で基準化しない薬物動態パラメータについては、

エキセナチドの 2 種類の投与量について高齢者群と対照群との比較

を行った。各群の最小二乗幾何平均及び高齢者群の対照群に対する

比及びその 90%CI を各投与量について示した。血清中グルコース及びインスリン濃度に関する薬力学的パラメータ

について、プラセボ投与及びエキセナチドの 2 種類の投与量に関し

て、高齢者群と対照群との比較を行った。各群の最小二乗幾何平均

及び高齢者群の対照群に対する比及びその 90%CI を各投与について

示した。安全性：安全性データの記述統計量を示した。生化学分析：バリデーションされた免疫測定法により血漿中エキセ

ナチド濃度を測定した。薬物動態：ノンコンパートメント法により、血漿中エキセナチド濃

度時間データを解析した。薬力学：ノンコンパートメント法により、血清中グルコース及びイ

ンスリン濃度時間データを解析した。更に、両測定物について、ベ

ースライン濃度を差し引いた濃度（上昇量）の時間データを用いノ

ンコンパートメント解析を行った。


組み入れ被験者合計 30 例（高齢者群 15 例、対照群 15 例）の全例が、計画通りに

本治験を完了した（図 2.7.6.2.10-1 及び図 2.7.6.2.10-2）。


146

図 2.7.6.2.10-1. 被験者の内訳（高齢者群）

図 2.7.6.2.10-2. 被験者の内訳（対照群）


被験者の人口統計学的特性を表 2.7.6.2.10-1 及び表 2.7.6.2.10-2 に示す。

30 例の 2 型糖尿病被験者が本治験に参加した。参加者の内訳は、高齢者 15 例（年齢

75～85 歳、男性 12 例、女性 3 例）及び対照群 15 例（年齢 46～65 歳、男性 10 例、女性

5 例）であった。29 例は白人、対照群の 1 例は黒人であった。

組入れ 15 例

治験完了 15 例

割付け 15 例

投与順序 1 6 例


Day 1：EXTD 5µg 皮下投与 Day 2：プラセボ皮下投与 Day 3：EXTD 10 µg 皮下投与

6 例


Day 1：プラセボ皮下投与 Day 2：EXTD 5 µg 皮下投与 Day 3：EXTD 10 µg 皮下投与

9 例

組入れ 15 例

治験完了 15 例

割付け 15 例



Day 1：EXTD 5µg 皮下投与 Day 2：プラセボ皮下投与 Day 3：EXTD 10 µg 皮下投与

9 例


Day 1：プラセボ皮下投与 Day 2：EXTD 5 µg 皮下投与 Day 3：EXTD 10 µg 皮下投与

6 例


147

表 2.7.6.2.10-1. 被験者背景（高齢者群）

Subject Number

Age (years) Gender Race Weight

(kg) Height (cm)

BMI (kg/m2)

Renal Impairmenta

101 83 Male Caucasian 91.2 173.0 30.5 Mild 107 79 Male Caucasian 76.6 165.0 28.1 Mild 109 78 Female Caucasian 53.5 147.0 24.8 Moderate 110 75 Male Caucasian 70.6 177.0 22.5 Mild 111 84 Male Caucasian 80.4 172.0 27.2 Moderate 113 76 Female Caucasian 63.3 153.8 26.8 Mild 115 78 Male Caucasian 71.0 166.0 25.8 Mild 116 75 Male Caucasian 64.8 160.0 25.3 Mild 117 78 Male Caucasian 99.4 167.0 35.6 Mild 118 85 Male Caucasian 88.7 169.0 31.1 Mild 119 75 Male Caucasian 76.9 175.0 25.1 Mild 120 78 Male Caucasian 68.5 162.0 26.0 Moderate 201 76 Male Caucasian 81.0 171.0 27.7 Moderate 202 77 Male Caucasian 66.0 163.0 24.8 Mild 203 76 Female Caucasian 78.0 160.0 30.5 Mild

Mean (SD)

78 (3.3) 75.3

(11.91) 165.4 (8.12)

27.5 (3.30)

Abbreviations: BMI = body mass index, SD = standard deviation a Defined by Cockcroft-Gault creatinine clearance. Mild renal impairment ≥50-80 mL/min; moderate renal impairment = 30-50 mL/min

［GWCC CSR Table GWCC.6.1.］

表 2.7.6.2.10-2. 被験者背景（対照群）

Subject Number

Age (years) Gender Race Weight

(kg) Height (cm)

BMI (kg/m2)

Renal Impairmenta

102 48 Male Caucasian 118.4 175.0 38.7 Normal 103 61 Male Caucasian 94.0 177.5 29.8 Normal 104 51 Male Caucasian 100.9 174.0 33.3 Normal 105 46 Male Caucasian 94.8 181.0 28.9 Normal 106 59 Male Caucasian 104.5 178.0 33.0 Normal 108 57 Female Caucasian 74.0 149.0 33.3 Mild 112 65 Male Caucasian 72.7 176.0 23.5 Mild 114 52 Female Black 72.0 165.5 26.3 Normal 204 60 Female Caucasian 56.0 168.0 19.8 Mild 205 63 Male Caucasian 85.0 176.0 27.4 Mild 206 55 Male Caucasian 90.0 167.0 32.3 Normal 207 61 Male Caucasian 86.0 174.0 28.4 Normal 208 58 Male Caucasian 68.0 171.0 23.2 Mild 209 60 Female Caucasian 75.0 152.0 32.5 Normal 210 59 Female Caucasian 63.0 168.0 22.3 Normal

Mean (SD) 57 (5.5) 83.6

(17.07) 170.1 (9.15)

28.8 (5.17)

Abbreviations: BMI = body mass index, SD = standard deviation a Defined by Cockcroft-Gault creatinine clearance. Normal ≥80 mL/min; Mild renal impairment ≥50-80 mL/min


(4) 薬物動態

高齢者群及び対照群の平均血漿中エキセナチド濃度推移及び個々の被験者の血漿中エ

キセナチド濃度推移を図 2.7.6.2.10-3 に示す。高齢者群と対照群の個々の血漿中エキセ

ナチド濃度推移にはおおむね重なりが見られたが、高齢者群の一部の被験者で高い血漿

中濃度推移を示した。高齢者群の平均血漿中エキセナチド濃度は、いずれの時間におい

ても対照群より高値を示した。


148

Exenatide 5 µg

Mean (±SD)

0 2 4 6 8 10 12

050

100

150

200

Time (h)

Exe

natid

e Pl

asm

a C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

ControlElderly

Individual Profiles

0 2 4 6 8 10 12

050

100

150

200

250

Time (h)

Exen

atid

e P

lasm

a C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

ControlElderly

Exenatide 10 µg

Mean (±SD)

0 2 4 6 8 10 12

010

020

030

040

050

0

Time (h)

Exe

natid

e Pl

asm

a C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

ControlElderly

Individual Profiles

0 2 4 6 8 10 12

020

040

060

0

Time (h)

Exen

atid

e P

lasm

a C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

ControlElderly

図 2.7.6.2.10-3.対照群及び高齢者群の血漿中エキセナチド濃度推移

［左図：算術平均値（標準偏差）、右図：個別の被験者の値、

対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上、エキセナチド 5及び 10 µg投与］

［GWCC CSR Figure GWCC.7.1.］

両年齢群における個別の被験者でのエキセナチドの見かけのクリアランス（CL/F）と

クレアチニンクリアランス（CrCL）の関係を図 2.7.6.2.10-4 示す。


149

40 60 80 100 120 140

0

10

20

30

40

CrCL(mL/min)

Mea

n Ex

enat

ide

CL/

F (L

/h)

ControlElderly

Each symbol is the arithmetic mean of the subjects’ CL/F values calculated from exenatide concentration data collected following sc administration of 5 µg and 10 µg exenatide. If a subject only had a CL/F value following one of the two treatments, that value was plotted. A CL/F value could not be calculated following either of the two treatments for Subject 207 (control group).

図 2.7.6.2.10-4. 個別の被験者でのエキセナチドの CL/F と CrCLの関係

［N = 29、対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上］


エキセナチドの見かけのクリアランスはクレアチニンクリアランスの上昇に伴い増加

する傾向を示した。高齢者群の全被験者は腎機能障害を有することから、高齢者群の見

かけのクリアランスは散布図の低値部分に位置していた。その結果、高齢者群の血漿中

濃度は高値を示したと考えられる。図 2.7.6.2.10-5 には、投与量 10 µg に基準化したとき

の両群のエキセナチドの AUC0-∞を示す。


150

Control Elderly

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

AU

C (p

g*hr

/mL)

Individual, Normal Renal FunctionIndividual, Impaired Renal FunctionMean (SD)

Each symbol is the arithmetic mean of the subjects’ AUC (0-∞) values normalised to a 10 µg exenatide dose. If a subject only had an AUC(0-∞) value following one of the two treatments, that normalised value was plotted. An AUC(0-∞) value could not be calculated following either of the two treatments for Subject 207 (control group).

図 2.7.6.2.10-5. エキセナチドの AUC0-∞に関する個別の被験者の値及び平均値（標準偏

差）［対照群：45～65歳、N = 14、高齢者群：75歳以上、N = 15］


高齢者群の数例の被験者の AUC は、対照群より高値を示したが、両群間の個々の

AUC の分布にはおおむね重なりが認められた。また、高齢者群の AUC の平均値は、対

照群と比べわずかに高値を示し、この結果は高齢者群の CL/F の平均値が対照群と比べ

低値となった結果と一致するものである。

エキセナチド 5 及び 10 µg 皮下投与時の対照群及び高齢者群の薬物動態パラメータを

表 2.7.6.2.10-3 及び表 2.7.6.2.10-4 にそれぞれ要約する。また、両群間の薬物動態パラメ

ータの比較を表 2.7.6.2.10-5 及び表 2.7.6.2.10-6 に示す。


151


［対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上、エキセナチド 5 µg投与］

Geometric Mean (% CV) Parameter (unit) Control Elderly

N 15 15 Cmax (pg/mL) 59.5 (57) d 80.2 (86)

tmax (h) a 2.00 (1.00-3.00) d 2.00 (1.00-4.00)

AUC0-t(last) (pg•h/mL) 156 (113) d 289 (153) AUC0-∞ (pg•h/mL) NC 548 (51) c

CL/F (L/h) NC 9.12 (51) c

Vz/F (L) NC 26.9 (48) c

t1/2 (h) b NC 2.04 (1.03-4.69) c

NC = Not calculated; >1/3 of individual subject values could not be calculated. a Median (range) b Geometric Mean (range) c N = 11, d N = 14



［対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上、エキセナチド 10 µg投与］

Geometric Mean (% CV) Parameter (unit) Control Elderly

N 15 15 Cmax (pg/mL) 164 (51) 260.3 (50) tmax (h) a 2.00 (1.50-6.00) 2.00 (1.00-4.00) AUC0-t(last) (pg•h/mL) 702 (40) 1210 (43) AUC0-∞ (pg•h/mL) 765 (39) c 1280 (43) CL/F (L/h) 13.1 (39) c 7.82 (43) Vz/F (L) 32.8 (52) c 26.3 (40) t1/2 (h) b 1.74 (1.10-2.95) c 2.33 (1.52-3.37)

a Median (range) b Geometric Mean (range) c N = 14


表 2.7.6.2.10-5. エキセナチドの投与量で基準化した薬物動態パラメータの比較

［対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上］

Age Group Comparison for Age Group Parameter (unit) Control Elderly Ratio

Elderly/Control

90% CI AUC0-t(last) (pg•h/mL)/µg 71.6 81.1 1.13 0.606, 2.12 AUC0-∞ (pg•h/mL)/µg 84.1 118 1.41 0.954, 2.08 Cmax (pg/mL)/µg 18.8 21.0 1.12 0.689, 1.81 CL/F (L/h) 11.9 8.45 0.710 0.481, 1.05

Note: A linear mixed effects model for dose normalised data (except CL/F) is used for treatment comparisons with body weight as a covariate, sex, renal group and age group (elderly or control) as fixed effects, and subject as a random effect.



152

表 2.7.6.2.10-6. 対照群及び高齢者群のエキセナチドの薬物動態パラメータの比較

［対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上］

Age Group Comparison for Age Group Parameter (unit) Dose Control Elderly Ratio

Elderly/Control 90% CI AUC0-t(last) (pg•h/mL) 5 µg 233 283 1.21 0.623, 2.37 10 µg 1026 1185 1.16 0.600, 2.22

AUC0-∞ (pg•h/mL) 5 µg 329 494 1.50 0.963, 2.35 10 µg 940 1276 1.36 0.896, 2.06Cmax (pg/mL) 5 µg 80.4 82.9 1.03 0.621, 1.71

10 µg 215 269 1.25 0.761, 2.07Note: A linear mixed effects model is used for treatment comparisons with body weight as a covariate, sex, renal group, age group (elderly or control), dose and group*dose as fixed effects, and subject as a random effect.


投与量で基準化した Cmax の平均値は高齢者群で 21.0 (pg/mL)/µg、対照群で

18.8 (pg/mL)/µg 、また投与量で基準化した AUC0- ∞ の平均値は高齢者群で

118 (pg•h/mL)/µg、対照群で 84.1 (pg•h/mL)/µg であり、対照群と比較し高齢者群でそれぞ

れ 12%及び 41%高値となった（表 2.7.6.2.10-5）。見かけのクリアランスの平均値は高齢

者群で 8.45 L/h、対照群で 11.9 L/h であり、高齢者群で約 30%低値となった（表

2.7.6.2.10-5）。

(5) 薬力学

1) 血清中グルコース濃度

各投与期で被験者は一晩 8 時間の絶食後、標準食の朝食を摂取後の血清中グルコース

濃度を測定した。一部の血清試料は、試料の取り扱い及び保管、又はそのどちらかが不

適切であったため、当該資料に関して血清中グルコース濃度の定量分析を行わなかった。

これらには、被験者 103（対照群、3 投与期すべて）及び被験者 101（高齢者群、エキセ

ナチド 5 µg 投与時）の試料が含まれていた。被験者 112（対照群、プラセボ投与時）で

は、最終採血が投与後 9.9 時間に実施されたため AUC0-10h を算出しなかった。各群での

平均血清中グルコース濃度の時間推移を図 2.7.6.2.10-6 に示す。


153

Control

0 2 4 6 8 10

05

1015

2025

Time (h)

Seru

m G

luco

se C

once

ntra

tion

(mm

ol/L

)

Placebo5ug Exenatide10ug Exenatide

Elderly

0 2 4 6 8 10

05

1015

2025

Time (h)

Seru

m G

luco

se C

once

ntra

tion

(mm

ol/L

)


図 2.7.6.2.10-6. 血清中グルコース濃度推移

［算術平均値（標準偏差）、対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上、

プラセボ並びにエキセナチド 5及び 10 µg投与］


各投与期のベースラインにおける平均血清中グルコース濃度は、高齢者群で 8.5～

9.1 mmol/L、対照群で 7.3～7.5 mmol/L の範囲であり、対照群と比較し高齢者群で高値で

あった。プラセボ投与時の食後の平均血清中グルコース濃度は高齢者群及び対照群とも

増加し、食事摂取約 2 時間後で最高濃度（Cmax）に到達した（図 2.7.6.2.10-6）。両群と

も、エキセナチド投与後に食後血清中グルコース濃度は用量依存的に低下した。

プラセボ並びにエキセナチド 5 及び 10 µg 皮下投与時の対照群及び高齢者群における

血清中グルコースの薬力学的パラメータを表 2.7.6.2.10-7 に要約する。また、両群間の

血清中グルコースの薬力学的パラメータに関する比較結果を表 2.7.6.2.10-8 に示す。


154

表 2.7.6.2.10-7. 血清中グルコースの薬力学的パラメータ

［対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上、


Geometric Mean (% CV) Parameter (units) Treatment Control Subjects (N = 15) Elderly Subjects (N = 15) Baseline (mmol/L) Placebo 7.3 (18) b 8.5 (29) 5 µg 7.5 (20) b 8.8 (25) b 10 µg 7.4 (20) b 9.1 (25) Cmin (mmol/L) Placebo 6.1 (22) b 7.0 (38) 5 µg 5.9 (17) b 6.9 (27) b 10 µg 5.4 (24) b 4.9 (16) tmin (h) a Placebo 10.00 (0.00-10.00) b 10.00 (0.00-10.00) 5 µg 3.00 (2.00-10.00) b 2.60 (0.00-10.20) b 10 µg 2.00 (1.00-10.00) b 3.00 (2.00-10.00) Cmax (mmol/L) Placebo 12.4 (18) b 14.4 (35) 5 µg 9.9 (19) b 11.2 (28) b 10 µg 8.7 (20) b 10.9 (24) tmax (h) a Placebo 2.00 (0.70-4.00) b 2.00 (1.00-4.00) 5 µg 2.00 (0.00-10.00) b 3.50 (0.00-10.10) b 10 µg 3.00 (0.00-10.00) b 1.00 (0.00-10.00) AUC0-t(last) (mmol•h/L) Placebo 81.6 (24) b 108 (37) 5 µg 75.3 (19) b 90.8 (27) b 10 µg 70.1 (18) b 76.5 (22) AUC0-3h (mmol•h/L) Placebo 30.5 (19) b 35.9 (35) 5 µg 23.6 (20) b 26.6 (28) b

10 µg 19.7 (25) b 21.4 (26) a Median (range) b N = 14


LY2148568


バイエッタ注

155

表 2.7.6.2.10-8. 血清中グルコースの薬力学的パラメータの比較

［対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上、プラセボ投与に対するエキセナチド投与の比］

Geometric LS Means

Age Group Comparison vs. Placebo

Comparison for Age Group

Parameter (unit) Dose Control Elderly Control Elderly Elderly/Control Ratioa 90% CI AUC0-t(last) (mmol•h/L) Placebo 88.1 108 5 µg 79.8 89.1 0.906 0.852 0.910 0.795, 1.04 10 µg 75.1 73.0 0.825 0.676 0.794 0.694, 0.907Cmax (mmol/L) Placebo 13.1 14.1 5 µg 10.3 10.7 0.784 0.696 0.967 0.841, 1.11 10 µg 9.13 10.1 0.759 0.717 1.03 0.897, 1.18 Cmin (mmol/L) Placebo 6.50 7.03 5 µg 6.22 6.77 0.956 0.879 1.01 0.864, 1.17 10 µg 5.72 4.68 0.963 0.666 0.757 0.650, 0.882

a Elderly (5 µg) – Elderly (placebo) compared to Control (5 µg) – Control (placebo); Elderly (10 µg) – Elderly (placebo) compared to Control (10 µg) – Control (placebo) Note: A linear mixed effects model is used for treatment comparisons with body weight and predose glucose as covariates, sex, renal group and age group (elderly or control) as fixed effects, and subject as a random effect



156

高齢者群において、対照群と同程度以上のエキセナチドによる食後血清中グルコース

濃度上昇の抑制効果がみられた。エキセナチド 5 µg 投与時では、プラセボ投与に対す

る血清中グルコースの AUC0-t(last)の低下は、両群間で同程度であった［90% CI（0.795,

1.04］］。また、エキセナチド 10 µg 投与時では、血清中グルコースの AUC0-t(last)の低下

の平均値は、対照群と比較し高齢者群で約 21%［90% CI（0.694、0.907）］低値を示し

た。最高血清中グルコース濃度（Cmax）に関しては、プラセボ投与に対するエキセナチ

ド投与時の効果は高齢者群と対照群で同程度であった。最低血清中グルコース濃度

（Cmin）の平均値に関しては、エキセナチド投与時とプラセボ投与時の差は、5 µg 投与

時では両群間で同程度であったが、10 µg 投与時では対照群と比較し高齢者群で約 25%

［90% CI（0.650、0.882）］低値を示した。


各群での平均血清中インスリン濃度の時間推移を図 2.7.6.2.10-7 に示す。

一部の被験者（被験者 101 及び 103）の血清試料は、その取り扱い及び保管、又はそ

のどちらかが不適切であったため、血清中インスリンの薬力学的パラメータのすべて又

は一部を算出することができなかった。また、被験者 112（対照群、プラセボ投与時）

では、最終採血が投与後 9.9 時間に実施されたため AUC0-10hを算出しなかった。


157

Control

0 2 4 6 8 10

050

100

150

Time (h)

Seru

m In

sulin

Con

cent

ratio

n (u

lU/m

L)


Elderly

0 2 4 6 8 10

050

100

150

Time (h)

Seru

m In

sulin

Con

cent

ratio

n (u

lU/m

L)


図 2.7.6.2.10-7. 血清中インスリン濃度推移

［算術平均値（標準偏差）、対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上、



プラセボ投与時の食後の平均血清中インスリン濃度は高齢者群及び対照群とも増加し、

血清中グルコース濃度の上昇と一致して食事摂取約 2 時間後に最高濃度（Cmax）に到達

した（図 2.7.6.2.10-7）。各投与期のベースラインにおける平均血清中インスリン濃度は、

高齢者群で 86～103 µIU/mL、対照群で 37～38 µIU/mL の範囲であり、対照群と比較し

高齢者群で高値であった。エキセナチド 5 及び 10 µg 皮下投与により、エキセナチドに

よるグルコース依存性のインスリン分泌作用に一致して、食後 2 時間以降では両群とも

プラセボ投与時と比べて平均血清中インスリン濃度の上昇幅が減少する傾向を示した。


158

プラセボ並びにエキセナチド 5 及び 10 µg 皮下投与時の対照群及び高齢者群における

血清中インスリンの薬力学的パラメータを表 2.7.6.2.10-9 に示す。

表 2.7.6.2.10-9. 血清中インスリンの薬力学的パラメータ

［対照群：45～65歳、高齢者群：75歳以上、


Geometric Mean (% CV) Parameter (units) Treatment Control Subjects

(N = 15) Elderly Subjects

(N = 15) Baseline (µIU/mL) Placebo 5.9 (38) e 9.0 (100) 5 µg 6.0 (39) e 7.8 (87) e 10 µg 6.6 (37) f 10.9 (103) f Cmin (µIU/mL) Placebo 6.0 (35) c NC 5 µg 5.6 (40) b 8.0 (85) d 10 µg 5.6 (47) c 8.5 (94) d tmin (h) a Placebo 0.00 (0.00-9.90) c NC 5 µg 0.00 (0.00-0.00) b 0.00 (0.00-10.00) d 10 µg 2.00 (0.00-10.00) c 3.00 (0.00-4.00) d Cmax (µIU/mL) Placebo 44.0 (41) c NC 5 µg 33.9 (32) b 41.1 (89) d 10 µg 31.5 (38) c 45.5 (119) d tmax (h) a Placebo 2.00 (1.00-4.00) c NC 5 µg 3.00 (1.00-10.00) b 3.50 (1.00-10.00) d 10 µg 4.00 (1.00-10.00) c 2.00 (0.60-10.00) d AUC0-t(last) (µIU•h/mL) Placebo 183 (35) c NC 5 µg 187 (39) b 250 (103) d 10 µg 179 (41) c 228 (104) d AUC0-3h (µIU•h/mL) Placebo 87.6 (36) d 71.9 (103) d 5 µg 66.5 (30) b 70.2 (107) d 10 µg 43.8 (62) c 61.8 (133) e

a Median (range) b N=10, c N = 11, d N = 12, e N = 13, f N = 14


エキセナチド 5 及び 10 µg 投与の血清中インスリンの AUC0-t(last)、Cmax及び Cminへの影

響は、高齢者群と対照群で同様であった。

(6) 安全性

1) 有害事象

治験中に報告された有害事象の要約を表 2.7.6.2.10-10 に示す。治験薬との因果関係が

否定できない有害事象の発現頻度を表 2.7.6.2.10-11 に示す。


159

表 2.7.6.2.10-10. 有害事象の要約

Group Treatment


events (all causalities)

Number of adverse events and severity

(all causalities)




and severity

(drug-relateda) Elderly (N = 15)

5 µg exenatide



10 µg exenatide

10 [66.7%] Mild 28Moderate 7 Severe 0 Total 35


Placebo 7 [46.7%] Mild 11Moderate 0 Severe 0 Total 11


Control (N = 15)

5 µg exenatide



10 µg exenatide

7 [46.7%] Mild 16Moderate 3 Severe 0 Total 19


Placebo 1 [6.7%] Mild 1 Moderate 0 Severe 0 Total 1


N = Number of subjects studied a Adverse events considered to be possibly or probably related to the study drug


LY2148568


バイエッタ注

160

表 2.7.6.2.10-11. 治験薬との因果関係が考えられる有害事象の発現頻度

有害事象発現被験者数 [有害事象件数] 高齢者群対照群 MedDRA基本語

エキセナチド 5 µg(N = 15)


プラセボ (N = 15)

エキセナチド 5 µg (N = 15)


プラセボ (N = 15)

Nauseaa（悪心） 1 [1] 6 [7] 1 [1] 3 [3] Dizziness（浮動性めまい） 1 [1] 2 [2] 1 [1] 2 [2] Vomitinga（嘔吐） 1 [1] 3 [3] 1 [1] 1 [1] Headache（頭痛） 1 [4] 1 [1] Fatigue（疲労） 1 [2] 1 [1] 1 [1] Decreased appetite（食欲減退） 1 [1] 1 [1] Diarrhoeaa（下痢） 1 [1] 1 [1] Anorexia（食欲不振） 1 [1] Confusional state （錯乱状態） 1 [1]

Dysarthria（構語障害） 1 [1] Dyspepsiaa（消化不良） 1 [1] Eructationa（おくび） 1 [1] Flatulencea（鼓腸） 1 [1] Gastritisa（胃炎） 1 [1] Incontinence（失禁） 1 [1] Loss of consciousness（意識消失） 1 [1] Muscle spasms（筋痙縮） 1 [1] Pain（疼痛） 1 [1] 合計 3 [4] 9 [21] 2 [4] 1 [4] 6 [14] 1 [1]

N = Number of subjects studied a Gastrointestinal disorder

MedDRA Version 10.0 ［GWCC CSR Table GWCC.8.2.］


161

高齢者群及び対照群におけるエキセナチド 5 及び 10 µg 投与時の忍容性はおおむね良

好であった。有害事象発現被験者数及び有害事象発現件数に関して、高齢者群及び対照

群での発現頻度は、エキセナチド 5 µg 投与時ではプラセボ投与時と同様であったが、エ

キセナチド 10 µg 投与時ではプラセボ投与時と比較しやや高頻度であった。治験中にシ

リンジなどの医療機器に関連した有害事象の発現は認められなかった。

治験中に報告された有害事象の重症度はすべて軽度又は中等度であった。治験中に重

篤な有害事象の発現は認められなかった。

治験中、プラセボ又はエキセナチド 5 及び 10 µg 投与後に報告された治験薬との因果

関係が考えられる有害事象 48 件中、24 件（50%）は消化器系の有害事象であった。最

も高頻度に報告された治験薬との因果関係が考えられる有害事象は、悪心、浮動性めま

い及び嘔吐であった。その他の治験薬との因果関係が考えられる有害事象で、各群中 2

例以上の被験者で発現したものはなかった。

悪心の重症度は、被験者 108（対照群、女性）で発現した中等度と判断された 1 件を

除きすべて軽度であった。高齢者群及び対照群とも、悪心はエキセナチド 10 µg 投与時

に最も高頻度に発現し、それぞれ被験者 6 例で 7 件、被験者 3 例で 3 件報告された。悪

心は投与後 35 分～約 5 時間の間に発現し、持続時間は 5 分間から約 1 日にわたり間欠

的に発現が認められた。嘔吐の重症度は、軽度（被験者 113 及び 201）又は中等度（被

験者 108、109 及び 115）と判断された。嘔吐は高齢者群におけるエキセナチド 10 µg 投

与時に最も高頻度に発現し、被験者 3 例で 3 件報告された。嘔吐は投与後 1.5～5 時間の

間に発現し、2～8 分間持続した。

合計 4 例の被験者（高齢者群 2 例、対照群 2 例）が、治験薬との因果関係が考えられ

る有害事象の治療のため併用薬投与を受けた。

2) 死亡




4) 臨床検査値

高齢者群及び対照群の 2 型糖尿病患者において、エキセナチド 5 及び 10 µg 投与時の

血清生化学検査、血液学的検査、尿検査及び血清中電解質濃度に臨床的に重要な変化は


数例の被験者で、基準値範囲外の検査値が散発的に認められたが、これらの検査値は

治験責任医師により臨床的に重要ではないと判断された。また、臨床検査値の変動に何

らかの傾向は認められず、両被験者群で臨床上の懸念を示す所見は認められなかった。


162

5) バイタルサイン

治験中、バイタルサイン（体温、半横臥位収縮期及び拡張期血圧、並びに心拍数）に

臨床的に重要な所見はみられなかった。

治験中、高齢被験者 15 例中 11 例で高血圧症の治療薬が服用された。これらの被験者

のほとんどは、治験中の血圧測定時点の大部分において収縮期血圧が基準値範囲の上限

（160 mmHg）を上回っていた。治験責任医師により、これらの結果は容認できる程度

であり、臨床的に重要ではないと判断された。

また、治験中、対照被験者 15 例中 9 例で高血圧症の治療薬が服用された。これらの

被験者の血圧は、治験中の血圧測定時点の大部分において基準値範囲内であった。

6) 心電図（ECG）

エキセナチド 5 及び 10 µg 投与時、いずれの被験者においても 12 誘導心電図に臨床的

に重要な所見は認められなかった。

7) 血糖値

本治験において低血糖症は報告されなかった。低血糖症は、被験者が低血糖関連の兆

候又は症状を自覚し、かつ血中グルコース濃度が<2.8 mmol/L の場合と定義した。

被験者 116（高齢被験者、男性）で、治験中に 2 件の高血糖が有害事象として報告さ

れた。本被験者の空腹時血中グルコース濃度は、Day -1、1、2、3 及び 4 でそれぞれ 8.9、

13.0、13.8、14.3 及び 15.2 mmol/L であり、追跡調査時には正常値（4.8 mmol/L）となっ

た。本被験者は、治験開始前に糖尿病治療のため glipazide（1 日 3 回 2.5 mg）を服用し

ていたことから、初回投与 24 時間前から退院時まで glipazide 投与を中止したことが原

因で高血糖が発現した可能性が考えられる。

(7) 結論

• 高齢者群では、すべての被験者が軽度又は中等度の腎機能障害を有していた。対

照群では、ほとんどが正常な腎機能を有する被験者であった。

• 高齢者群では対照群と比較し腎機能障害を有する被験者が多いため、エキセナチ

ドの見かけのクリアランスの平均値は、対照群と比較し約 30%低値となった。こ

のため、高齢者群のエキセナチドの曝露量（AUC0-∞）は、対照群より 41%高値

となった。エキセナチドの CL/F 及び曝露量で認められた高齢者群と対照群との

差に統計的有意性はなく、また臨床的重要性もないと考えられた。

• 高齢（75 歳以上）の 2 型糖尿病患者におけるエキセナチド 5 及び 10 µg 皮下投与

の安全性及び良好な忍容性が認められた。

• 高齢者群及び対照群の 2 型糖尿病患者において、エキセナチド投与により食後血

清中グルコース濃度は用量依存的に低下することが示された。

• 本治験の結果から、高齢の 2 型糖尿病患者にエキセナチドを投与する場合に用量

調節の必要はないことが示唆された。


163

2.7.6.2.11 2993-121試験


治験の標題健康成人を対象にエキセナチド（LY2148568）皮下投与の種々の時

点に経口剤（アセトアミノフェン）を投与したときの経口剤の薬物

動態を検討するための無作為化、単盲検、クロスオーバー試験治験責任医師名実施医療機関（米国）治験実施期間 2003 年 6 月 27 日～2003 年 8 月 29 日治験の相第 2 相目的主要目的

健康成人を対象にエキセナチド皮下投与時の種々の時点に併用薬

（アセトアミノフェン）を経口投与したときの併用薬の薬物動態を

評価する。副次目的健康成人を対象にエキセナチド皮下投与時の種々の時点に併用薬

（アセトアミノフェン）を経口投与したときのエキセナチド皮下投

与の安全性と忍容性を評価する。


164

項目内容試験デザイン本治験は、エキセナチドの投与によって経口剤の薬物動態が影響を

受けるエキセナチドと経口剤の投与間隔を評価するためにデザイン

された無作為化、単盲検、プラセボ対照、6 期クロスオーバー試験で

ある。本治験では、小腸からの吸収が良好で、本治験の評価のため

の適切な薬物動態特性を有し、かつ適切な血漿中濃度測定法が確立

しているアセトアミノフェンを併用経口剤として使用した。組み入れられた健康成人を投与順序が異なる 6 群のいずれかに無作

為に割付け、連続する 6 日間の各投与日に、各群の投与順序で定め

た方法で投与を行った。各投与方法は、治験薬（エキセナチド 10 µg 又はプラセボ）投与時

点を起点（0 h）として、治験薬（エキセナチド 10 µg 又はプラセ

ボ）とアセトアミノフェンエリキシル剤の投与時点によって投与方

法 A、B、C、D、E、F を定めた。なお、エキセナチド 10 µg 又はプ

ラセボに関しては、各投与日の朝食の 15 分前に単回皮下投与した。

朝食（標準食）は、シリアル、牛乳（8 オンス）、トースト、バタ

ー、ゼリー、カフェイン抜きのコーヒー又は紅茶とした。投与方法：被験薬投与を起点としたアセトアミノフェンの投与時点

投与方法治験薬* アセトアミノフェン

（1000 mg）投与時点** A プラセボ

*** 0 h B エキセナチド 10 µg 0 h C エキセナチド 10 µg -1 h D エキセナチド 10 µg +1 h E エキセナチド 10 µg +2 h F エキセナチド 10 µg +4 h

*朝食 15 分前の投与時点を 0 h とした **治験薬投与時点を起点（0 h）とした投与時点 ***エキセナチドと同量（0.04 mL：Disetronic®ペンカートリッジの 4単位量）アセトアミノフェン投与 0.5 時間前、及び 0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、10、12 時間後に血

漿中アセトアミノフェン濃度測定用の血液検体を採取した。また、

治験薬（エキセナチド又はプラセボ）投与 0.5 時間前、及び 0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8 時間後に血漿中エキ

セナチド濃度測定用の血液検体を採取した。被験者数健康成人 40 例（男性 19 例、女性 21 例）診断及び選択基

準スクリーニング時の BMI が 20～35 kg/m2の 18～65 歳の健康成人男

性及び女性


165

項目内容用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：0.25 mg/mL（ペンカートリッジ）用法・用量：10 µg 皮下投与（Disetronic®ペンカートリッジを使用）

ロット番号：、 -0901KP 対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：プラセボ（ペンカートリッジ）用法・用量：0.04 mL 皮下投与（Disetronic®ペンカートリッジを使

用）ロット番号：PBO-F12、02-0304KE 併用薬、用法・用量、ロット番号併用薬：成人用 Tyrenol®エリキシル剤（500 mg/15 mL）用法・用量：30.0 mL（1000 mg）経口投与ロット番号：0045-0500-08

投与期間 Day 1 から Day 6 の 6 日間投与（単回投与 6 回）評価項目アセトアミノフェンの薬物動態（主要評価項目）：

アセトアミノフェンの薬物動態パラメータとして、0 から 12 時間ま

での血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-12h）、平均血漿中濃度

（Cave）、最高血漿中濃度（Cmax）、最高血漿中濃度到達時間

（tmax）、血漿中消失半減期（t1/2）を主要評価項目とした。エキセナチドの薬物動態：エキセナチドの薬物動態パラメータとして、AUC0-8h、Cave、Cmax、

tmax、t1/2を評価項目とした。安全性：安全性及び忍容性に関して、有害事象、血液学的検査、血液化学検

査、尿検査、併用薬、バイタルサイン、身体検査、12 誘導心電図を

評価した。評価方法アセトアミノフェンの薬物動態解析：

評価可能な被験者集団のデータを用いてアセトアミノフェンの薬物

動態の解析を行った。各採血時点の血漿中アセトアミノフェン濃度

の一覧を作成し、その記述統計量［例数、平均値、標準偏差

（SD）、中央値、最小値、最大値］を要約した。また、投与方法ご

とのアセトアミノフェンのすべての薬物動態パラメータの一覧を作

成し、その記述統計量を要約した。アセトアミノフェンの AUC0-

12h、Cave、Cmaxの記述統計量に関しては、変換前の値（例数、平均

値、SD、中央値、変動係数（CV）、最小値、最大値）、自然対数変

換値（平均値と SD）、及び元の測定値の対数変換値［幾何平均値と

標準誤差（SE）］を算出した。更に、tmaxと t1/2の記述統計量に関し

ては、例数、平均値、SD、中央値、最小値、最大値を算出した。エキセナチドの薬物動態解析：エキセナチドの薬物動態に関しても、アセトアミノフェンの薬物動

態と同様の解析を行った。安全性：本治験において治験薬が投与された全症例（Intent-to-treat ：ITT）を

母集団として安全性データの解析を行った。安全性データの一覧を

作成し、その記述統計量（例数、平均値、SD、中央値、最小値、最

大値）を要約した。


166

項目内容予定していた解

析計画からの変

更

アセトアミノフェンの薬物動態パラメータに関して、治験実施計画

書では最小二乗平均の 90%信頼区間を用いることを計画していた

が、90％信頼区間ではなく、最小二乗平均の 95%信頼区間を用いて

評価した（実施計画書の記載ミスによる）。治験実施計画書では、すべての投与期の完了例 30 例（各投与順序ご

とに 5 例）を確保するために必要な数の被験者をスクリーニングす

ることを計画していた。しかし、アセトアミノフェンの吸収に対す

るエキセナチドの影響を正確に評価するために、被験者がアセトア

ミノフェン投与後 1 時間以内に嘔吐した場合、当該被験者の投与日

の薬物動態データを解析から除外することを考慮し、各投与方法で

少なくとも 30 例の解析可能な薬物動態データが収集できるように、

追加の被験者を無作為割付けした（合計組入れ 40 例）。


本治験では健康成人 40 例を無作為に割り付けた。39 例（97.5%）の被験者がスクリー

ニング（Visit 1）、Day 1 から Day 6 の治験終了時検査までのすべての治験手順を完了し

た。1 例（被験者番号 11637）が投与方法 B（エキセナチド 10 µg、アセトアミノフェン

0 h）の投与期に発現した有害事象（嘔気）のため早期脱落した（図 2.7.6.2.11-1）。

本治験では以下の 3 種類の母集団を定義した。

• 無作為割付 40 例：無作為割付けされたすべての被験者

• ITT 集団 40 例：1 回以上治験薬（エキセナチド又はプラセボ）が投与された被験者

• 薬物動態解析集団 39 例：少なくとも 2 期以上の投与方法を治験実施計画書に遵守

して完了した被験者


167

図 2.7.6.2.11-1. 被験者の内訳



本治験の ITT 集団とした健康成人 40 例は、男性 19 例（47.5%）、女性 21 例

（52.5%）で、白人 2 例（5.0%）、黒人 3 例（7.5%）、ヒスパニック 35 例（87.5%）で

あった。

投与方法 A：Plac、Aceta 0 h、投与方法 B：EXTD 10 µg、Aceta 0 h 投与方法 C：EXTD 10 µg、Aceta -1 h、投与方法 D：EXTD 10 µg、Aceta +1 h 投与方法 E：EXTD 10 µg、Aceta +2 h、投与方法 F：EXTD 10 µg、Aceta +4 h （EXTD：エキセナチド、Aceta：アセトアミノフェン）

割付け 40 例

投与順序 1 （AFBECD）

6 例

治験完了 39 例

投与順序 2 （BACFDE）

6 例

投与順序 3（CBDAEF）

7 例

投与順序 4（DCEBFA）

7 例

投与順序 5 （EDFCAB）

7 例

投与順序 6（FEADBC）

7 例

投与方法 A 6 例

投与方法 B 6 例

投与方法 C7 例

投与方法 D7 例

投与方法 E 7 例

投与方法 F7 例

投与方法 F 6 例


投与方法 B7 例

投与方法 C7 例

投与方法 D 7 例

投与方法 E7 例

投与方法 C 6 例

投与方法 D6 例

投与方法 E7 例


投与方法 A7 例



投与方法 E6 例

投与方法 F7 例


投与方法 B7 例



投与方法 F6 例

投与方法 A7 例


投与方法 C7 例




投与方法 A6 例

投与方法 B7 例


投与方法 D7 例

中止例

1 例

組入れ 40 例


168

被験者の年齢（平均値±標準偏差）：40.6 ± 10.3 歳、身長（平均値±標準偏差）：166.6

± 8.2 cm、体重（平均値±標準偏差）：74.3 ± 10.3 kg、BMI（平均値±標準偏差）：26.7 ±

3.0 kg/m2であった。被験者のベースライン値は各投与順序の群間で同様であった。


Treatment Sequences [1] Parameter 1 2 3 4 5 6 All Subjects Statistic (N=6) (N=6) (N=7) (N=7) (N=7) (N=7) (N=40) Gender n (%) [2] Male 4 (66.7) 2 (33.3) 3 (42.9) 2 (28.6) 5 (71.4) 3 (42.9) 19 (47.5) Female 2 (33.3) 4 (66.7) 4 (57.1) 5 (71.4) 2 (28.6) 4 (57.1) 21 (52.5) Race n (%) [2] Caucasian 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.0) Black 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (14.3) 1 (14.3) 0 (0.0) 3 (7.5) Hispanic 5 (83.3) 6 (100.0) 5 (71.4) 6 (85.7) 6 (85.7) 7 (100.0) 35 (87.5) Age (y) [3] Mean (SD) 38.8 (7.9) 40.8 (9.8) 37.9 (9.3) 43.3 (9.9) 43.1 (12.7) 39.3 (13.5) 40.6 (10.3) Median 38.5 46.0 41.0 47.0 43.0 41.0 42.0 Min, Max 30, 50 26, 49 20, 46 29, 53 22, 65 20, 61 20, 65 BMI (kg/m2) Mean (SD) 26.7 (1.7) 27.0 (3.1) 25.2 (2.1) 27.3 (3.4) 25.8 (3.6 ) 28.1 (3.4) 26.7 (3.0) Median 26.8 26.5 25.7 28.7 26.7 29.2 26.5 Min, Max 24.7, 28.9 24.0, 32.6 20.6, 26.9 21.0, 30.6 20.6, 31.0 22.0, 31.9 20.6, 32.6 [1] Treatment sequence: 1 = AFBECD; 2 = BACFDE; 3 = CBDAEF; 4 = DCEBFA; 5 = EDFCAB; 6 =

FEADBC. Treatment: A=placebo, acetaminophen 0 h; B=exenatide 10 µg, acetaminophen 0 h; C=exenatide 10 µg, acetaminophen –1 h; D=exenatide 10 µg, acetaminophen +1 h; E=exenatide 10 µg, acetaminophen +2 h; F=exenatide 10 µg, acetaminophen +4 h.

[2] Percentages are based on the number of intent-to-treat subjects in each treatment sequence and overall (for the last column).

[3] Age = integer of (Screening Date – Date of Birth + 1)/365.25

［2993-121 CSR Table 8.］

(4) 薬物動態

1) アセトアミノフェンの薬物動態

血漿中アセトアミノフェン濃度推移

アセトアミノフェンの薬物動態に対するエキセナチド投与の影響を評価するため、エ

キセナチド投与時を起点（0 h）としてアセトアミノフェンを各時点（0 h、-1h、+ 1 h、

+ 2 h、+ 4 h）に投与したとき、並びにプラセボ投与時を起点（0 h）としてアセトアミ

ノフェンを同時（0 h）に投与したときの平均血漿中アセトアミノフェン濃度推移を図

2.7.6.2.11-2 に示す。


169

0

5

10

15

20

25

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Time (h) Relative to Acetaminophen Administration

Mea

n Pl

asm

a A

ceta

min

ophe

n C

onc

( µg/

mL

)

Placebo, Aceta @ 0 h

Exenatide, Aceta @ 0 h

Exenatide, Aceta @ -1 h

Exenatide, Aceta @ +1 h



［2993-121 CSR Figure 1.］

図 2.7.6.2.11-2. エキセナチド投与時を起点（0 h）として異なる投与時点でアセトアミ

ノフェンを投与したときの血漿中アセトアミノフェン濃度推移

（平均値+標準偏差、N = 39）

プラセボとアセトアミノフェンを朝食の 15 分前に同時投与した場合、血漿中アセト

アミノフェン濃度は速やかに上昇し、投与後約 30 分で Cmaxに到達した。

アセトアミノフェンをエキセナチド投与 1 時間前に投与（- 1 h）した場合、アセトア

ミノフェンの薬物動態はプラセボとの同時投与と同様のプロファイルを示した。エキセ

ナチド投与 1 時間前のアセトアミノフェン投与では、血漿中アセトアミノフェン濃度は

速やかに上昇し、投与後 30 分で Cmax に到達した。血漿中アセトアミノフェン濃度は最

高値に到達した後、徐々に低下し、投与後 12 時間時点には検出下限値付近の値となっ

た。エキセナチド投与 1 時間前のアセトアミノフェン投与では、エキセナチドの投与前

及び食事摂取前に既に Cmaxに達していた。

これに対して、アセトアミノフェンのエキセナチドと同時投与（0 h）では、プラセボ

との同時投与に比べて、投与直後の血漿中アセトアミノフェン濃度の低下が認められた

が、投与後 30 分までには、血漿中アセトアミノフェン濃度は一定のレベルに達した。

プラセボとの同時投与に比べて、全体的な血漿中アセトアミノフェン濃度の低下を認め

るものの、アセトアミノフェン投与後 30 分までの間に一定のアセトアミノフェンの吸

収が認められた。エキセナチドとの同時投与における血漿中アセトアミノフェン濃度は、

投与後 15 分で Cmaxに達した。

一方、アセトアミノフェンをエキセナチド投与 1 時間後（+ 1 h）、2 時間後（+ 2 h）

及び 4 時間後（+ 4 h）に投与した場合は、プラセボとの同時投与に比べて、吸収相の血

漿中アセトアミノフェン濃度の低下が認められた。アセトアミノフェンの投与後 15 分

時点の血漿中アセトアミノフェン濃度の平均値は、0.54 µg/mL（+ 1 h）、0.76 µg/mL（+

2 h）及び 3.47 µg/mL（+ 4 h）であった。エキセナチド投与 1 時間後（+ 1 h）及び 2 時間

後（+ 2 h）の投与群の Tmaxは、それぞれ 4 時間及び 3 時間であり、著明な Tmaxの延長と


170

Cmaxの低下が認められた。また、エキセナチド投与 4 時間後（+ 4 h）のアセトアミノフ

ェン投与でも同様の影響が認められた。

しかし、エキセナチドとアセトアミノフェン投与のいずれの投与群においても、投与

後 4 時間から 12 時間の血漿中アセトアミノフェン濃度推移は、プラセボとの同時投与

と同様であったことから、エキセナチドによるアセトアミノフェンの吸収低下の影響は

エキセナチド投与から 4 時間に限定されると考えられた。

アセトアミノフェンの薬物動態パラメータ

本治験で得られたアセトアミノフェンの薬物動態パラメータを表 2.7.6.2.11-2 に示す。

表 2.7.6.2.11-2. 各投与方法におけるアセトアミノフェンの薬物動態パラメータ

（薬物動態解析対象：N = 39）

Placebo Aceta 0 h

ExenatideAceta -1 h

ExenatideAceta 0 h

ExenatideAceta +1 h

Exenatide Aceta +2 h

ExenatideAceta +4 hParameter

Statistic N=39 N=39 N=39 N=39 N=39 N=39

AUC(0-12 h) (µg•h/mL) [1] n Mean (SD) Median GeometricMean (SE)[2] Min, Max

39

52.6 (14.4) 50.3

50.7 (2.2) 24.5, 88.0

39

47.0 (13.0) 44.4

45.2 (2.0) 24.7, 75.7

37

41.6 (14.0) 40.0

39.1 (2.4) 11.2, 81.1

34

40.6 (12.0) 40.3

38.7 (2.1) 18.2, 72.8

39

39.8 (12.4) 39.7

37.8 (2.1) 12.6, 72.1

39

45.0 (13.8) 43.8

42.9 (2.2) 19.1, 79.9

Cave (µg/mL) n Mean (SD) Median Geometric Mean (SE)[2] Min, Max

39

4.4 (1.2) 4.2

4.2 (0.2) 2.0, 7.3

39

3.9 (1.1) 3.7

3.8 (0.2) 2.1, 6.3

37

3.5 (1.2) 3.3

3.3 (0.2) 0.9, 6.8

34

3.4 (1.0) 3.4

3.2 (0.2) 1.5, 6.1

39

3.3 (1.0) 3.3

3.1 (0.2) 1.0, 6.0

39

3.7 (1.2) 3.7

3.6 (0.2) 1.6, 6.7

Cmax (µg/mL) n Mean (SD) Median Geometric Mean (SE)[2] Min, Max

39

16.7 (4.9) 16.4

16.0 (0.8) 9.0, 25.3

39

16.0 (4.8) 15.9

15.3 (0.8) 7.2, 28.1

37

10.6 (4.6) 9.9

9.8 (0.7) 4.1, 22.9

34

7.3 (2.5) 6.7

6.9 (0.4) 2.8, 13.7

39

7.7 (2.5) 7.4

7.3 (0.4) 3.2, 12.9

39

9.8 (3.0) 10.0

9.3 (0.5) 4.5, 15.8

Tmax (h) n Mean (SD) Median Min, Max

39

0.6 (0.3) 0.5

0.3, 1.5

39

0.6 (0.3) 0.5

0.3, 1.5

37

0.9 (1.6) 0.5

0.3, 6.0

34

4.2 (1.2) 4.0

1.0, 6.5

39

3.3 (1.2) 3.0

0.3, 6.5

39

1.6 (1.0) 1.5

0.3, 5.0

t1/2 (h) n Mean (SD) Median Min, Max

39

2.5 (0.5) 2.4

1.7, 3.5

39

2.9 (1.1) 2.6

1.5, 7.2

37

3.0 (1.1) 2.7

1.6, 6.3

34

2.6 (0.9) 2.5

1.5, 5.5

39

2.5 (0.6) 2.4

1.7, 4.5

39

2.9 (1.0) 2.7

1.5, 6.6 Note: Study medication (exenatide 10 µg or placebo) was administered at 0 h, 15 minutes prior to

breakfast. Treatments represent the timing of acetaminophen (1000 mg) administration relative to study medication administration.

[1] Time is relative to acetaminophen administration. [2] Geometric Mean (X) = exp(mean(log X)); Geometric SE (X) = Geometric Mean • SE (log X).

［2993-121 CSR Table 9.］


171

アセトアミノフェンの AUC0-12h：エキセナチド投与（0 h）の種々の時点（0、-1、+1、

+2、+4 h）にアセトアミノフェンを投与した場合、プラセボとの同時投与に比べて、

25%までのアセトアミノフェンの曝露量の低下が認められた。プラセボとの同時投与に

おけるアセトアミノフェンの AUC0-12h の平均値（52.6 µg•h/mL）に対して、エキセナチ

ド投与（0 h）の種々の時点（0、-1、+1、+2、+4 h）にアセトアミノフェンを投与した

ときのアセトアミノフェンの AUC0-12hの平均値は 39.8～47.0 µg･h/mL の範囲であった。

各アセトアミノフェン投与時点での AUC0-12h の平均値はプラセボとの同時投与における

個々の被験者の AUC の範囲内であった。

アセトアミノフェンの Cave：アセトアミノフェンの Cave に対するエキセナチド投与の

わずかな影響が認められた。プラセボとの同時投与におけるアセトアミノフェンの Cave

の平均値（4.4 µg/mL）に対して、エキセナチド投与（0 h）の種々の時点（0、-1、+1、

+2、+4 h）にアセトアミノフェンを投与したときのアセトアミノフェンの Cave の平均値

は 3.3～3.9 µg/mL の範囲であった。

アセトアミノフェンの Cmax：エキセナチド投与 1 時間前（- 1h）に投与したアセトア

ミノフェンの Cmax の平均値（ 16.0 µg/mL）は、プラセボとの同時投与の Cmax

（16.7 µg/mL）と同様であった。

アセトアミノフェンをエキセナチドと同時投与（0 h）したときの Cmax の平均値は

10.6 µg/mL とプラセボとの同時投与に比べて 36.5%低下したことから、アセトアミノフ

ェンの吸収に対するエキセナチドの影響が示唆された。プラセボとの同時投与と比べて、

エキセナチド投与 1 時間後（+ 1 h）及び 2 時間後（+ 2 h）投与では、アセトアミノフェ

ンの Cmaxの平均値はそれぞれ 7.3 µg/mL（56.3%低下）及び 7.7 µg/mL（53.9%低下）と最

も大きな低下を示した。これに対して、エキセナチド投与 4 時間後（+ 4 h）に投与した

アセトアミノフェンの Cmaxの平均値は 9.8 µg/mL（41.4%低下）と、エキセナチド投与 1

時間後（+ 1 h）及び 2 時間後（+ 2 h）と比較して、Cmaxの低下の程度は小さかった。

アセトアミノフェンの Tmax：エキセナチド投与の 1 時間前（- 1 h）に投与したアセト

アミノフェンの Tmax の平均値（0.6 時間）は、プラセボと同時投与した場合の Tmax の平

均値（0.6 時間）と同様であった。エキセナチド投与 1 時間後（+ 1 h）、2 時間後（+ 2

h）及び 4 時間後（+ 4 h）に投与したときの Tmaxの平均値はそれぞれ 4.2 時間、3.3 時間

及び 1.6 時間と延長した。

アセトアミノフェンの消失半減期（t1/2）：エキセナチド投与（0 h）の種々の時点（0、

-1、+1、+2、+4 h）のアセトアミノフェン投与におけるアセトアミノフェンの消失半減

期の平均値は 2.5～3.0 時間の範囲であり、プラセボとの同時投与の消失半減期の平均値

である 2.5 時間と同様であった。


172

2) エキセナチドの薬物動態

血漿中エキセナチド濃度推移

血漿中エキセナチド濃度の平均値の推移は、エキセナチド投与に対するアセトアミノ

フェンの投与時点に関係なく、いずれの投与方法群でも同様であった（図 2.7.6.2.11-3）。

050

100150200250300350400450

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8Time (h) Relative to Exenatide Administration

Mea

n Pl

asm

a E

xena

tide

Con

c (p

g/m

L)

Placebo, Aceta @ 0 h

Exenatide, Aceta @ 0 h

Exenatide, Aceta @ -1 h




［2993-121 CSR Figure 2.］

図 2.7.6.2.11-3. エキセナチド投与時に対する各投与時点でのアセトアミノフェン投与に

おける血漿中エキセナチド濃度推移（平均値+標準偏差、N = 39）

(5) 安全性

1) 有害事象

本治験の Day 1 の治験薬投与時以降に発現した有害事象を Treatment-emergent adverse

event（TEAE）と定義した。ITT 集団（40 例）における TEAE を記録した。

プラセボとの同時投与での有害事象の発現割合は 2.6%に対して、エキセナチド投与の

種々の時点でアセトアミノフェンを投与したときの各投与方法群における有害事象の発

現頻度は 41.0～67.5%の範囲であった。

最も多く認められた有害事象は嘔気で、プラセボとの同時投与では 0.0%であったのに

対して、エキセナチドとアセトアミノフェン投与の各群の発現頻度は 25.6～52.5%の範

囲であった。嘔気以外にエキセナチドとアセトアミノフェン投与の各群で多く認められ

た有害事象は、嘔吐（発現頻度：12.8～30.0%）、浮動性めまい（発現頻度：2.5～

7.5%）、頭痛（発現頻度：5.1～10.3%）であった（表 2.7.6.2.11-3）。

ほぼすべての有害事象が治験薬投与と関連があると判断された。治験薬投与との関連

性が否定できない有害事象の発現頻度は、プラセボとの同時投与の 0.0%に対して、エキ

セナチドとアセトアミノフェン投与の各群では 41.0～67.5%の範囲であった（表

2.7.6.2.11-4）。

有害事象は主にエキセナチドとアセトアミノフェン投与群で発現し、嘔気及び嘔吐を

除いては、全体的な有害事象の発現はアセトアミノフェンの各投与時点で同様であった。


173

嘔気及び嘔吐に関しては、エキセナチド投与 1 時間後（+ 1 h）、投与 2 時間後（+ 2 h）

及び投与 4 時間後（+ 4 h）に比べて、エキセナチドの投与 1 時間前（- 1 h）及びエキセ

ナチドとの同時投与（0 h）の群で発現頻度が高かった。それぞれの群の嘔気の発現頻度

は 47.5%（- 1 h）、52.5%（0 h）、38.5%（+ 1 h）、33.3%（+ 2 h）及び 25.6%（+ 4 h）

で、嘔吐の発現頻度は 27.5%（- 1 h）、30.0%（0 h）、23.1%（+ 1 h）、15.4%（+ 2 h）

及び 12.8%（+ 4 h）であった。エキセナチド投与とアセトアミノフェンの投与間隔が開

くに従って、嘔気及び嘔吐の発現頻度は低下した。

中等度の嘔気のために脱落した 1 例の有害事象を除いて、発現したすべての有害事象

の程度は治験責任医師によって軽度と判断された。

LY2148568


バイエッタ注

174

表 2.7.6.2.11-3. 治験期間中に認められたすべての有害事象（TEAE）（2993-121試験、N=40）

Treatment

Placebo

Aceta 0 hr (N=39)

Exenatide Aceta 0 hr

(N=40)

Exenatide Aceta -1 hr

(N=40)

Exenatide Aceta +1 hr

(N=39)


(N=39)


(N=39) All Exenatide

(N=40)

System Organ Class Subjects[2] Subjects [2] Subjects [2] Subjects [2] Subjects [2] Subjects [2] Subjects [3]

Preferred Term [1] n % Events

n n % Events

n n % Events

n n % Events

n n % Events

n n % Events

n n % Events

n

Any Treatment-Emergent Adverse Event 1 2.6 1 25 62.5 43 27 67.5 40 18 46.2 34 16 41.0 28 18 46.2 24 32 80.0 169 Gastrointestinal Disorders（胃腸障害） 0 0.0 0 24 60.0 35 27 67.5 35 18 46.2 30 16 41.0 21 14 35.9 17 32 80.0 138 Abdominal Distension (腹部膨満) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 Abdominal Pain Upper (上腹部痛) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 Constipation (便秘) 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.6 1 0 0.0 0 1 2.5 1 Dyspepsia (消化不良) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 Flatulence （鼓腸) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 1 2.6 1 0 0.0 0 0 0.0 0 2 5.0 2 Loose Stools (軟便) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.6 1 2 5.0 2 Nausea (嘔気) 0 0.0 0 21 52.5 21 19 47.5 19 15 38.5 17 13 33.3 13 10 25.6 10 30 75.0 80 Vomiting NOS (嘔吐 NOS) 0 0.0 0 12 30.0 14 11 27.5 11 9 23.1 12 6 15.4 7 5 12.8 6 19 47.5 50 Nervous System Disorders（神経系障害） 0 0.0 0 7 17.5 8 5 12.5 5 4 10.3 4 7 17.9 7 7 17.9 7 18 45.0 31 Dizziness(浮動性めまい) 0 0.0 0 3 7.5 3 1 2.5 1 2 5.1 2 2 5.1 2 2 5.1 2 8 20.0 10 Headache NOS(頭痛 NOS) 0 0.0 0 4 10.0 4 4 10.0 4 2 5.1 2 4 10.3 4 4 10.3 4 10 25.0 18 Somnolence (傾眠) 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.6 1 1 2.6 1 3 7.5 3 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders（皮膚および皮下組織障害） 1 2.6 1 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0

Rash Papular (丘疹) 1 2.6 1 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0

Note: Study medication (exenatide 10 µg or placebo) was administered at 0 h, 15 minutes prior to breakfast. Treatments represent the timing of acetaminophen (1000 mg) administration relative to study medication administration.

[1] MedDRA terms, Version 5.0 [2] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event during a treatment period are counted once. [3] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event during any exenatide treatment period are counted once.


LY2148568


バイエッタ注

175

表 2.7.6.2.11-4. 治験期間中に認められた治験薬との関連性が否定できない有害事象（TEAE）（2993-121試験、N=40）

Treatment

Placebo

Aceta 0 hr (N=39)

Exenatide Aceta 0 hr

(N=40)

Exenatide Aceta -1 hr

(N=40)


(N=39)


(N=39)


(N=39) All Exenatide

(N=40)

System Organ Class Subjects[2] Subjects [2] Subjects [2] Subjects [2] Subjects [2] Subjects [2] Subjects [2]

Preferred Term [1] n % Events

n n %Events

n n %Events

n n %Events

n n %Events

n n %Events

n n %Events

n

Any Treatment-Emergent Adverse Event 0 0.0 0 25 62.5 43 27 67.5 40 18 46.2 34 16 41.0 28 18 46.2 24 32 80.0 169 Gastrointestinal Disorders（胃腸障害） 0 0.0 0 24 60.0 35 27 67.5 35 18 46.2 30 16 41.0 21 14 35.9 17 32 80.0 138 Abdominal Distension (腹部膨満) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 Abdominal Pain Upper (上腹部痛) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 Constipation (便秘) 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.6 1 0 0.0 0 1 2.5 1 Dyspepsia (消化不良) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 Flatulence (鼓腸) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 1 2.6 1 0 0.0 0 0 0.0 0 2 5.0 2 Loose Stools (軟便) 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.6 1 2 5.0 2 Nausea (嘔気) 0 0.0 0 21 52.5 21 19 47.5 19 15 38.5 17 13 33.3 13 10 25.6 10 30 75.0 80 Vomiting NOS (嘔吐 NOS) 0 0.0 0 12 30.0 14 11 27.5 11 9 23.1 12 6 15.4 7 5 12.8 6 19 47.5 50 Nervous System Disorders（神経系障害） 0 0.0 0 7 17.5 8 5 12.5 5 4 10.3 4 7 17.9 7 7 17.9 7 18 45.0 31 Dizziness (浮動性めまい) 0 0.0 0 3 7.5 3 1 2.5 1 2 5.1 2 2 5.1 2 2 5.1 2 8 20.0 10 Headache NOS (頭痛 NOS) 0 0.0 0 4 10.0 4 4 10.0 4 2 5.1 2 4 10.3 4 4 10.3 4 10 25.0 18 Somnolence (傾眠) 0 0.0 0 1 2.5 1 0 0.0 0 0 0.0 0 1 2.6 1 1 2.6 1 3 7.5 3 Note: Study medication (exenatide 10 µg or placebo) was administered at 0 h, 15 minutes prior to breakfast. Treatments represent the timing of acetaminophen (1000 mg) administration relative

to study medication administration. [1] MedDRA terms, Version 5.0 [2] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event during a treatment period are counted once. [3] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event during any exenatide treatment period are counted once.



176

2) 死亡例





本治験では、1 例（被験者番号 11637）が有害事象のために治験から脱落した。本被

験者では、エキセナチドとアセトアミノフェンの同時投与（投与方法 B）の投与の約 83

分後に中等度の嘔気が発現し、約 35 分間持続した。治験責任医師は本有害事象と治験

薬との関連性を「おそらく関連あり」と判断した。本被験者の 1 期目の投与（投与方法

C：エキセナチド投与 1 時間後にアセトアミノフェン投与）でもエキセナチド投与の約

60 分後（アセトアミノフェン投与の約 120 分後）に嘔気を発現していた。この 1 期目の

嘔気についても、治験責任医師は治験薬との関連性を「おそらく関連あり」と判断した。

5) 臨床検査値

本治験のベースライン値と各投与群の投与後の血液学、血液生化学、尿検査の平均値

及び中央値に臨床的に意味のある差は認められなかった。

1 例（被験者番号 11613）において、ベースライン値と治験終了時での臨床的に有意

なヘモグロビン及びヘマトクリット値の低下が認められた。治験責任医師はこれらの低

下は月経によるものと判断した。

治験責任医師が臨床的に重要と考える尿検査所見が、2 例の治験終了時の検査で認め

られた。1 例（被験者番号 11602）の治験終了時の尿検査結果は、尿潜血 1+、尿中白血

球（定性）2+、尿沈渣（WBC）13-30/視野、上皮細胞 4+、尿沈渣（細菌）トレースで

あった。5 日後の追跡検査では尿潜血：陰性、尿中白血球（定性）：陰性、尿沈渣

（WBC）4-12/視野、上皮細胞 1+、尿沈渣（細菌）4+と、臨床的に重要と考える項目は

なくなった。また、他の 1 例（被験者番号 11607）の治験終了時の尿検査で尿潜血 3+、

尿沈渣（RBC）多数が認められた。尿潜血は 1 週間後の追跡検査で陰性に復した。


各投与群の投与前後、あるいは本治験のベースラインと治験終了時の体温、呼吸数、

座位収縮期/拡張期血圧、心拍数に臨床的に重要な変化は認められなかった。

本治験のベースラインと治験終了時の 12 誘導心電図のパラメータに臨床的に重要な

変化は認められなかった。また、治験期間中に臨床的に重要な心電図の異常も認められ

なかった。


177

(6) 結論

アセトアミノフェンの薬物動態に対するエキセナチドの影響：

エキセナチドは、アセトアミノフェンとの同時投与、又はエキセナチド投与 4 時間以

内のアセトアミノフェン投与では、アセトアミノフェンの Cmax を低下（36.5～56.3%の

低下）、及び Tmax を延長（0.3～3.6 時間の延長）させ、アセトアミノフェンの吸収速度

への影響を有すると考えられた。エキセナチド投与 2 時間後のアセトアミノフェン投与

で AUC0-12hの最大の低下を認めたが、その低下の程度は 25%未満であり、臨床的に重要

な差ではないと考えられた。エキセナチド投与 1～2 時間後にアセトアミノフェンを投

与した場合にエキセナチドのアセトアミノフェンの吸収に対する影響が最大となった。

また、エキセナチド投与後 4 時間以降のアセトアミノフェンの濃度推移はいずれの投与

方法でも同様であったことから、エキセナチドによるアセトアミノフェンの吸収の変化

はエキセナチド投与後 4 時間までには元の状態に回復すると考えられた。エキセナチド

投与の 1 時間前にアセトアミノフェン投与した場合、アセトアミノフェンの薬物動態特

性に変化は認められなかった。

これらの結果は、経口併用剤をエキセナチド投与の少なくとも 1 時間前、又はエキセ

ナチド投与の約 4 時間後に投与することで経口併用剤の吸収速度の変化を最小限にでき

ることを示した。

安全性：

健康成人においてエキセナチド投与に対する種々の投与時点でアセトアミノフェンの

経口併用投与は、良好な忍容性を示した。アセトアミノフェンをエキセナチド投与の 1

時間前、及びエキセナチドと同時投与した際に、消化器系の有害事象の増加傾向が認め

られた。消化器系の有害事象の発現頻度はエキセナチドとアセトアミノフェンの投与間

隔の増加に従って減少した。


178

2.7.6.2.12 H8O-EW-GWAC試験


治験の標題健康成人男性を対象としたワルファリンの薬物動態及び薬力学に対

するエキセナチド（LY2148568）の影響治験責任医師名実施医療機関（シンガポール）治験実施期間 2005 年 1 月 14 日～2005 年 2 月 14 日試験の相第 1 相目的主要目的

・R-ワルファリン及び S-ワルファリンの薬物動態に対するエキセナチドの影響を評価する。

副次的目的・エキセナチドとワルファリンの薬力学的相互作用を評価する。・エキセナチドとワルファリンの併用投与時の安全性と忍容性を評

価する。試験デザイン非盲検、逐次 2 期、固定投与順序試験

1 期目：ワルファリン単剤の単回経口投与 2 期目：エキセナチドとワルファリンの併用投与

被験者数健康成人男性 16 例（中国人、インド人）診断及び選択基


用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号被験薬：エキセナチド 0.25 mg/mL（カートリッジ/滅菌溶液）用法・用量：エキセナチド 5 µg 1 日 2 回皮下投与（2 期目、Day 1～Day 2）

エキセナチド 10 µg 1 日 2 回皮下投与（2 期目、Day 3～Day 9）（ヒューマペン®エルゴを使用）ロット番号：CT001399 併用薬、用法・用量、ロット番号併用薬：ワルファリン（Marevan®錠：5 mg 錠）用法・用量：

25 mg 単回経口投与（1 期目、Day 1 の朝） 25 mg 単回経口投与（2 期目、Day 4 の朝のエキセナチド投与の約

35 分後）ロット番号：B/N 16491

投与期間エキセナチド：9 日間ワルファリン：2 日間（単回投与 2 回）

評価項目安全性：有害事象、バイタルサイン、臨床検査値、プロトロンビン時間国際標準比（INR）に基づく出血リスク薬物動態及び薬力学： R-及び S-異性体のワルファリンの血漿中濃度測定、及び INR 評価用の血液検体を各期のワルファリン投与後 144 時間まで採取した。


179

項目内容評価方法生体試料分析：

バリデートされた LC/MS/MS 法（液体クロマトグラフィ/タンデム質量分析法）を用いて、R-及び S-ワルファリンの血漿中濃度を測定した。バリデートされた光学的凝固点検出法（photo-optical clot detection method）を用いて、INR 評価用の血液検体を分析した。薬物動態及び薬力学：ワルファリン単剤投与時とエキセナチドとの併用投与時の R-及び S-ワルファリンの標準的な薬物動態パラメータをノンコンパートメント法で算出した。薬力学パラメータとして、プロトロンビン時間国際標準比（INR）の時間曲線下面積（INRAUC）、INR の最大反応（INRmax）、INRmax到達時間（INRtmax）を要約した。統計手法：薬物動態及び薬力学の主要パラメータである R-及び S-ワルファリンの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-∞）と最高血漿中濃度（Cmax）、並びに INRmax、INRAUCを自然対数に変換し、線形混合作用モデルで解析した。

公表文献（1）Soon D, Kothare PA, Linnebjerg H, Park S, Yuen E, Mace KF, Wise SD. Effect of Exenatide on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Warfarin in Healthy Asian Men J. Clin. Pharmacol. 2006 46(10):1179



健康成人男性 16 例を本治験に組み入れた。治験に組み入れられた 16 例全例が治験を

完了した。

図 2.7.6.2.12-1. 被験者の内訳

BID：1 日 2 回投与

1 期目（ワルファリン単剤投与）ワルファリン 25 mg 単回投与（Day 1）

16 例

組入れ 16 例

治験完了 16 例

2 期目（エキセナチドとの併用投与）エキセナチド 5 µg BID（Day 1～2）エキセナチド 10 µg BID（Day 3～9）ワルファリン 25 mg 単回投与（Day 4）

16 例


180



治験に組み入れられた被験者の年齢は 22～50 歳の範囲であった。

表 2.7.6.2.12-1. 被験者の人口統計学的特性

Subject number

Age (years)

Gender

Race

Height (cm)

Weight (kg)

BMI (kg/m2)

101 28 Male Indian 175.4 71.6 23.3 102 33 Male Chinese 167.6 69.8 24.8 103 27 Male Chinese 180.4 66.9 20.6 104 40 Male Indian 179.4 88.6 27.5 105 24 Male Indian 169.2 68.7 24.0 106 28 Male Indian 163.5 72.8 27.2 107 50 Male Chinese 173.0 74.8 25.0 108 26 Male Indian 173.1 72.3 24.1 109 22 Male Indian 176.4 67.8 21.8 110 22 Male Chinese 178.0 67.7 21.4 111 41 Male Indian 163.4 52.7 19.7 112 29 Male Chinese 176.0 77.5 25.0 113 29 Male Indian 171.2 68.4 23.3 114 24 Male Chinese 183.4 71.5 21.3 115 27 Male Chinese 168.6 53.9 19.0 201 38 Male Chinese 170.5 76.1 26.2 Mean 31 173.1 70.1 23.4 SD 7.9 5.83 8.42 2.57

［GWAC CSR Table GWAC.6.1.］

(4) 薬物動態

1) 血漿中ワルファリン濃度

ワルファリン単剤投与及びエキセナチドとの併用投与時の R-及び S-ワルファリンの

血漿中濃度推移を図 2.7.6.2.12-2 に示す。

ワルファリン単剤投与時と比較して、エキセナチド存在下における R-及び S-ワルフ

ァリンの血漿中濃度推移には、最高血漿中濃度到達時間のわずかな延長を除いて、明ら

かな変化は認められなかった。また、個々の被験者のワルファリン単剤投与及びエキセ

ナチドとの併用投与時の R-と S-ワルファリンの Cmax及び AUC0-∞の比較結果においても、

一定の傾向は認められなかった（図 2.7.6.2.12-3 及び図 2.7.6.2.12-4）。


181

Time (h)

0 24 48 72 96 120 144

(R)-w

arfa

rin p

lasm

a co

ncen

tratio

n (n

g/m

L)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

WarfarinWarfarin + Exenatide

Time (h)

0 24 48 72 96 120 144

(S)-w

arfa

rin p

lasm

a co

ncen

tratio

n (n

g/m

L)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600


図 2.7.6.2.12-2. ワルファリンを単剤投与又はエキセナチドと併用投与したときの

R-ワルファリン（上図）及び S-ワルファリン（下図）の血漿中濃度推移

（算術平均値±標準偏差）

［GWAC CSR Figure GWAC.7.1.］


182

Warfarin Warfarin + Exenatide

(R)-w

arfa

rin C

max

(ng/

mL)

500

1000

1500

2000


(R)-w

arfa

rin A

UC

(0-∞

) (ng

*h/m

L)

50000

100000

150000

200000

250000

図 2.7.6.2.12-3. ワルファリンを単剤投与又はエキセナチドと併用投与したときの個々の

被験者の R-ワルファリンの Cmax及び AUC0-∞の比較

（両側は各投与の算術平均値±標準偏差）



183


(S)-w

arfa

rin C

max

(ng/

mL)

500

1000

1500

2000


(S)-w

arfa

rin A

UC

(0-∞

) (ng

*h/m

L)

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

図 2.7.6.2.12-4. ワルファリンを単剤投与又はエキセナチドと併用投与したときの個々の

被験者の S-ワルファリンの Cmax及び AUC0-∞の比較



ワルファリン単剤投与及びエキセナチドとの併用投与時の R-及び S-ワルファリンの

薬物動態パラメータの要約を表 2.7.6.2.12-2 に示す。血漿中濃度推移の目視的評価と同

様、R-及び S-ワルファリンの tmaxの中央値がそれぞれ 1 時間及び 2 時間延長したのみで、

エキセナチド存在下での R-及び S-ワルファリンの他の薬物動態パラメータに明らかな

変化は認められなかった。


184

表 2.7.6.2.12-2. ワルファリンを単剤投与又はエキセナチドと併用投与したときの

R-及び S-ワルファリンの薬物動態パラメータ

R-warfarin S-warfarin Parameter

Warfarin alone

Warfarin + exenatide

Warfarin alone

Warfarin + exenatide

Na 15 15 15 15

Cmax

(ng/mL) 1280 (11.1)

1340 (12.9)

1247 (11.3)

1210 (14.8)

tmaxb

(h) 5.00

(3.00-12.03) 6.00

(5.00-12.05) 4.00

(3.00-6.00) 6.00

(4.00-12.05)

AUC(0-tlast) (ng•h /mL)

83900 (13.4)

90700 (18.9)

47455 (26.9)

49600 (31.7)

AUC(0-∞) (ng•h/mL)

99400 (15.5)

110000 (23.5)

49818 (29.2)

52700 (35.1)

CL/F (L/h)

0.252 (15.5)

0.227 (23.5)

0.502 (29.2)

0.474 (35.1)

Vz/F (L)

18.7 (14.0)

18.2 (19.0)

23.7 (24.6)

23.4 (25.7)

t1/2c

(h) 51.7

(42.1-62.0) 55.8

(40.2-78.3) 32.7

(26.0-44.9) 34.2

(22.9-48.0) a Subject 105 excluded due to adverse event (vomiting) b median (range) c geometric mean (range)


R-及び S-ワルファリンの AUC0-∞及び Cmaxの統計解析結果を表 2.7.6.2.12-3 に示す。

R-ワルファリンの AUC0-∞及び Cmaxの幾何平均値の比は、それぞれ 1.11 及び 1.05 であ

った。また、AUC0-∞及び Cmax の 90%信頼区間の範囲は、それぞれ 1.06～1.17 及び 1.00

～1.09 と、同等性基準である 0.8～1.25 の範囲に完全に含まれていた。同様に、S-ワル

ファリンの AUC0-∞及び Cmaxの幾何平均値の比は、それぞれ 1.06 及び 0.97 で、これらの

90%信頼区間はそれぞれ 1.01～1.11 及び 0.93～1.01 であり、これらの 90%信頼区間は同

等性基準の 0.8～1.25 の範囲内であった。


185


R-及び S-ワルファリンの Cmax及び AUC0-∞の統計解析結果

Parameter LS GMean (warfarin + exenatide)

LS GMean (warfarin)

LS GMean ratio (warfarin +

exenatide/warfarin)

90% CI of ratio (lower, upper)

R-Warfarin AUC(0-∞) (ng•h/mL) 110424.63 99410.49 1.11 (1.06, 1.17) Cmax (ng/mL) 1344.78 1282.17 1.05 (1.00, 1.09)

S-Warfarin AUC(0-∞) (ng•h/mL) 52711.10 49815.71 1.06 (1.01, 1.11) Cmax (ng/mL) 1210.68 1247.50 0.97 (0.93, 1.01)

LS GMean = least squares geometric mean CI = confidence interval


(5) 薬力学

ワルファリン単剤投与時及びエキセナチドとの併用投与時のプロトロンビン時間国際

標準比（INR）の時間推移を図 2.7.6.2.12-5 に示す。また、個々の被験者のワルファリン

単剤投与時及びエキセナチドとの併用投与時の INR の最大反応（INRmax）及び INR の時

間曲線下面積（INRAUC）の比較結果を図 2.7.6.2.12-6 に示す。

目視的評価において、エキセナチド存在下及び非存在下での INR の時間推移、並びに

個々の被験者の INR のパラメータに一定の傾向は認められなかった。

Time (h)

0 24 48 72 96 120 144

INR

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

2.2

2.4



INRの時間推移

（算術平均値±標準偏差）



186


INR

max

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

2.2

2.4

2.6

2.8

3.0


INR

AU

C (h

)

100

150

200

250

300


個々の被験者の INRmax及び INRAUCの比較



ワルファリン単剤投与及びエキセナチドとの併用投与時の薬力学パラメータの要約を

表 2.7.6.2.12-4 に示す。ワルファリンの薬物動態パラメータの結果と同様、エキセナチ

ド存在下及び非存在下において、評価した INRAUC、INRmax 及び INRtmax の薬力学パラメ

ータに明らかな変化は認められなかった。


187


薬力学パラメータの要約

Parameter Warfarin alone Warfarin + exenatide Na 15 15 INRmax 1.95 (22.2) 1.72 (23.3) INRtmax (h)b 36.03 (36.00 - 48.63) 36.67 (24.05 - 48.20) INRAUC (h) 207 (15.0) 195 (14.2) a Subject 105 excluded due to adverse event (vomiting) b median (range)


INRAUC 及び INRmax の統計解析結果を表 2.7.6.2.12-5 に示す。INRAUC 及び INRmax の幾

何平均値の比はそれぞれ 0.94 及び 0.88 で、これらの比の 90%信頼区間はそれぞれ 0.93

～0.96 及び 0.84～0.92 の範囲であった。これらの比の 90%信頼区間が 0.8～1.25 の範囲

内であったことから、ワルファリン単剤投与とエキセナチドとの併用投与では INRAUC

及び INRmaxの有意な変化はないと考えられた。


INRAUC及び INRmaxの統計解析結果

Parameter LS GMean (warfarin + exenatide)

LS Gmean (warfarin)

LS GMean ratio (warfarin + exenatide/

warfarin)

90% CI of ratio (lower, upper)

INRAUC (h) 195.39 207.14 0.94 (0.93, 0.96) INRmax 1.72 1.95 0.88 (0.84, 0.92) LS GMean = least squares geometric mean CI = confidence interval

［GWAB CSR Table GWAC.7.4.］

(6) 安全性

1) 有害事象

本治験の治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の要約を表 2.7.6.2.12-6 に示す。

健康成人男性に対するエキセナチド 5 µg の 2 日間の 1 日 2 回皮下投与及びその後のエ

キセナチド 10 µg の 7 日間の 1 日 2 回皮下投与において、エキセナチドは良好な忍容性

を示した。また、エキセナチド 10 µg 1 日 2 回皮下反復投与とワルファリン 25 mg（Day

4 の単回経口投与）を併用した場合にも良好な忍容性を示した。

本治験の 1 期目のワルファリン 25 mg 単剤の単回経口投与で、ワルファリンは良好な

忍容性を示した。1 期目で最も多く認められた有害事象は、静脈穿刺部出血及び静脈穿

刺部反応であった。

本治験の 2 期目（エキセナチドの反復投与期）では、全例に治験薬の投与と関連があ

ると考えられる有害事象が認められた。本治験期間中に発現した有害事象の程度はほと

んどが軽度から中等度であった。2 期目のエキセナチド投与後に治験薬と関連があると

考えられる高度な有害事象が 3 例（4 件）に認められた（表 2.7.6.2.12-7）。


188

また、1 期目のワルファリン単剤投与後の 1 例（被験者番号 113）に高度な有害事象

が認められた。本被験者ではワルファリン単剤投与の約 4 日後に高度な静脈穿刺部出血

が発現し、約 12 日間持続した。これら高度な有害事象はいずれも処置なく回復した。


Treatment









Warfarin alone (N=16)



Warfarin + exenatide (N=16)





表 2.7.6.2.12-7. エキセナチド投与と関連がある高度な有害事象（TEAE）

Subject number

MedDRA preferred term Period Study day

(dose) a

Onset time postdoseb

(day:h:min)

Duration (day:h:min)

Relationship to study drug

106 Nausea （嘔気） 2 2 (pm) 0:02:00 0:08:25 Probably

related 108 Somnolence

（傾眠） 2 4 (am) 0:00:00 0:04:25 Possibly related

110 Lethargy （嗜眠） 2 3 (am) 0:00:45 3:01:00 Possibly

related 110 Abdominal

distension （腹部膨満）

2 9 (pm) 0:23:45 3:14:00 Probably related

a Dose (am or pm of BID) before the AE was observed. b Onset time calculated in relation to the most recent dose of exenatide in Period 2 MedDRA Version 5

［GWAB CSR Table GWAC.8.2.］

エキセナチド投与と関連があると考えられる有害事象の発現頻度を表 2.7.6.2.12-8 に

示す。

本治験期間中に認められたエキセナチド投与と関連がある 78 件の有害事象のうち、

35 件（45%）は胃腸障害に起因するものであった。最も多く認められたエキセナチド投

与と関連がある有害事象は、嘔気、傾眠、頭痛及び嗜眠であった。これら以外のエキセ

ナチド投与に関連がある有害事象は、3 例以下に発現したものであった。嘔気は、被験

者番号 104 で認められた中等度の 1 件と被験者番号 106 で認められた高度の 1 件を除い


189

て、いずれも軽度であった。また、嘔気はいずれもエキセナチド投与後 5 時間以内に発

現し、その持続時間は 1.5 時間から約 8 日間とエキセナチド投与期の全体で報告された。

エキセナチド投与後、3 例（被験者番号 105、109 及び 110）に治験薬投与と関連があ

る嘔吐が認められた。これら 3 例は、いずれも本治験の Day 4 の朝のエキセナチド投与

1～3 時間後、ワルファリン投与 45 分～2.5 時間後に軽度から中等度の嘔吐を発現した。

また、被験者番号 110 は、Day 7 の夜のエキセナチド投与約 1 時間後にも嘔吐を発現し

た。被験者番号 105 及び 109 の Day 4 の嘔吐は一過性で、10 分以内に回復した。しかし、

被験者番号 110 の 2 件の嘔吐は、断続的ではあるものの、10～15 時間と長時間持続した。

表 2.7.6.2.12-8. 治験薬投与後に発現したエキセナチド投与との関連がある有害事象

MedDRA preferred term Number of adverse events [number of subjects with adverse events]

Nauseaa（嘔気） 15 [11] Somnolence（傾眠） 10 [8] Headache（頭痛） 8 [4] Lethargy（嗜眠） 6 [4] Eructationa（おくび） 5 [3] Vomitinga（嘔吐） 4 [3] Dysgeusia（味覚異常） 4 [3] Dizziness（浮動性めまい） 3 [3] Palpitations（動悸） 3 [3] Abdominal distensiona（腹部膨満） 4 [2] Decreased appetite（食欲減退） 2 [2] Diarrhoeaa（下痢） 2 [2] Loose stoolsa（軟便） 2 [1] Constipationa（便秘） 1 [1] Dyspepsiaa（消化不良） 1 [1] Dyspnoea（呼吸困難） 1 [1] Feeling abnormal（異常感） 1 [1] Feeling hot（熱感） 1 [1] Flushing（潮紅） 1 [1] Increased appetite（食欲亢進） 1 [1] Muscular weakness（筋力低下） 1 [1] Stomach discomforta（胃不快感） 1 [1] Tremor（振戦） 1 [1]

a Gastrointestinal disorder

MedDRA Version 5


5 例（被験者番号 101、102、106、114 及び 115）では、エキセナチド投与後に注射部

位出血又は注射部位不快感が認められた。これらの有害事象はいずれも治験薬とは関連

がなく、注射用のペンディバイスに関連があると考えられた。

有害事象はエキセナチド 5 µg の初回投与（Day 1）及びエキセナチド 10 µg の初回投

与（Day 3）の投与後 24 時間に最も多く発現した。Day 4 のエキセナチド 10 µg とワルフ

ァリン 25 mg の併用投与後の有害事象の発現頻度に増加は認められなかった。また、有

害事象の発現頻度は Day 4 から Day 10 の間で全体的に減少した。本治験の 2 期目の各投


190

与日の 24 時間ごとの治験薬と関連がある有害事象の発現件数は、18 件（Day 1）、6 件

（Day 2）、18 件（Day 3）、15 件（Day 4）、7 件（Day 5）、1 件（Day 6）、8 件（Day

7）、3 件（Day 8）、2 件（Day 9）及び 0 件（Day 10）であった。

1 期目の期間中、被験者 1 例（被験者番号 112）に有害事象に対する処置として併用

治療を行った。本被験者には、咽喉頭疼痛の軽減の目的で塩化デカリニウムを投与した。

2 期目の期間中、4 例（被験者番号 105、107、109、111）に有害事象に対する処置と

して併用治療を行った。治験薬と関連があると考えられる頭痛が発現した 3 例（被験者

番号 105、107、111）に有害事象の軽減のためパラセタモールを投与した。また、被験

者番号 105 の鼻漏及び発熱に対して、アスコルビン酸、パラセタモール及びフェニレフ

リンを投与した。更に、被験者番号 109 の擦過傷に対してプロフラビンを投与した。

2) 死亡例





本治験において、有害事象による中止例はなかった。

5) 臨床検査値

本治験期間中に測定された臨床検査の各項目で臨床的に重要な変化は認められなかっ

た。数例の被験者のいくつかの測定時点で基準値の範囲からの逸脱値が認められたが、

これらは臨床的に有意なものではなかった。


臥位収縮期及び拡張期血圧、臥位脈拍数に明らかな傾向は認められなかった。数例の

被験者のいくつかの測定時点で血圧及び脈拍数の一過性の変化が認められたものの、こ

れらの所見は臨床的に有意なものではなかった。

また、本治験期間中に臨床的な必要性から 12 誘導心電図の追加検査を行った被験者

はいなかった。

(7) 結論

• エキセナチドとワルファリン単回投与の併用において、ワルファリンの薬物動態又

は INR に有意な変化は認められなかった。

• 健康成人男性に対するエキセナチドとワルファリン単回投与の併用は、良好な忍容

性を示した。

• 本治験の結果から、エキセナチド投与に伴うワルファリンの投与量の調節は必ずし

も必要ないと考えられた。


191

2.7.6.2.13 H8O-EW-GWAE試験


治験の標題高血圧症患者を対象としたリシノプリルに対するエキセナチド

（LY2148568）の影響を検討する薬力学的相互作用試験治験責任医師名

実施医療機関（英国）

（英国）治験実施期間 2003 年 6 月 16 日～2003 年 11 月 25 日試験の相第 1 相目的主要目的

・軽度から中等度の高血圧症患者を対象に、リシノプリルの血圧反

応に対するエキセナチドの影響を評価する。副次的目的・リシノプリルとエキセナチドの併用投与における安全性と忍容性

を評価する。・リシノプリルの血漿中薬物動態に対するエキセナチドの影響を評

価する。試験デザイン被験者／評価者盲検、プラセボ対照、無作為化、2 群 2 期クロスオー

バー法による薬物相互作用試験被験者数高血圧症患者 22 例（男性 14 例、女性 8 例）診断及び選択基

準 18 歳以上の軽度から中等度の高血圧症の男性及び女性患者で、治験

薬の初回投与前少なくとも 30 日間は一定のリシノプリル治療を受け

ている者用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：エキセナチド 0.25 mg/mL（カートリッジ/滅菌溶液）用法・用量：エキセナチド 10 µg 1 日 2 回皮下投与ロット番号：371064（Amylin 社のロット番号 -0805KP）併用薬、用法及び投与方法、ロット番号併用薬：リシノプリル用法・用量：各被験者の治験前のリシノプリル経口投与（1 日量とし

て、5～20 mg）を治験期間中継続対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：プラセボ（エキセナチドを含まない被験薬と同一製剤）用法・用量：1 日 2 回皮下投与ロット番号：162012（Amylin 社のロット番号 02-0304KE)

投与期間エキセナチド又はプラセボ投与：1 日


192

項目内容評価項目安全性：

有害事象、バイタルサイン（臥位、座位、立位の血圧及び心拍

数）、12 誘導心電図、理学的検査、臨床検査値薬物動態：各期の Day 1 のリシノプリル投与後 24 時間まで、血漿中リシノプリ

ル濃度測定用の血液検体を採取した。エキセナチドの朝の投与約 2時間後に血漿中エキセナチド濃度測定用の血液検体を採取した。薬力学： 24 時間自由行動下血圧測定（ABPM）による拡張期及び収縮期血圧

を測定した。評価方法生体試料分析：バリデートされた LC/MS/MS 法（高速液体クロマト

グラフ/タンデム質量分析法）を用いて、血漿中リシノプリル濃度を

測定した。また、免疫酵素法を用いて、血漿中エキセナチド濃度を

測定した。薬物動態：各期の Day 1 の血漿中リシノプリル濃度推移データを用

いて、リシノプリルの薬物動態パラメータをノンコンパートメント

法によって算出した。薬力学：各期のエキセナチド又はプラセボ投与から 24 時間の自由行

動下血圧及び心拍数をモニタリングした。拡張期及び収縮期血圧の

24 時間の平均値を算出した。解析方法：リシノプリルの投与量と体重で基準化した血漿中濃度-時間曲線下面積（AUCτ,ss）と最高血漿中濃度（Cmax,ss）を対数変換

し、混合効果モデルで解析した。エキセナチド及びプラセボ投与期

の幾何最小二乗平均の比の 90%信頼区間を算出した。AUCτ,ssと

Cmax,ssの被験者間及び被験者内の CV%を算出した。また、最高血漿

中濃度到達時間（tmax,ss）の中央値の差を要約した。薬力学の主要評価項目として、ベースライン値で補正した 24 時間平

均収縮期血圧及び拡張期血圧を解析した。エキセナチド及びプラセ

ボ投与期の結果を線形混合効果モデルを用いて比較した。両投与期

の最小二乗平均の差と 95%信頼区間を算出した。また、副次的評価

項目として、収縮期及び拡張期血圧の 24 時間加重平均に関しても同

様の評価を行った。



高血圧症患者 22 例を本治験に組み入れ、19 例が治験を完了した。3 例は以下の理由

により脱落した。

• 被験者番号 5：ABPM のプログラムミスによって本被験者の ABPM データの取込み

ができないため、治験依頼者からの依頼で脱落とした。

• 被験者番号 105：悪心、嘔吐、吐き戻し（Regurgitation）及び頭痛の有害事象のた

め、1 期の夜のエキセナチド投与を行わなかった。主要評価項目である ABPM デー

タに関して、本被験者の ABPM データがエキセナチド 1 日 2 回投与した他の被験者

のデータと比較できないため、1 期目で脱落とし、被験者番号 205 と置き換えた。

• 被験者番号 21：悪心及び嘔吐の有害事象のため、1 期目の夜のエキセナチド投与を

行わなかった。主要評価項目である ABPM データに関して、本被験者の ABPM デ

ータがエキセナチド 1 日 2 回投与した他の被験者のデータと比較できないため、1


193

期目で脱落とし、被験者番号 121 と置き換えた。

被験者番号 19 は治験を完了したが、本被験者の 2 期目のリシノプリル投与後 5 時間

以降の ABPM が正しいモニタリング間隔で測定されていなかったため、ABPM データ

が評価できなかった。したがって、被験者番号 119 と置き換えた。

また、被験者番号 22 は治験を完了したが、割付された投与順序 2（1 期目プラセボ投

与、2 期目エキセナチド投与）ではなく、1 期目にエキセナチド投与、2 期目にプラセボ

投与を行った。本被験者については、実際の投与順序である投与順序１として集計した。

図 2.7.6.2.13-1. 被験者の内訳

EXTD：エキセナチド Lisino：リシノプリル Plac：プラセボ BID：1 日 2 回投与 QD：1 日 1 回投与

投与順序 1 （1 期：EXTD/2 期：プラセボ）

13 例

1 期目：13 例（Day 1）

EXTD 10 µg（BID） Lisino 5～20 mg（QD）

（Day 2） Lisino 5～20 mg（QD）

中止 3 例

割付け 22 例

治験完了 19 例

投与順序 2 （1 期：プラセボ/2 期：EXTD）

9 例

1 期目：9 例（Day 1）

Plac（BID） Lisino 5～20 mg（QD）


2 期目：10 例（Day 1）

Plac（BID） Lisino 5～20 mg（QD）


2 期目：9 例（Day 1）

EXTD 10 µg（BID） Lisino 5～20 mg（QD）


組入れ 22 例


194



本治験に組み入れられた 22 例のうち、男性は 14 例、女性は 8 例で、被験者はすべて

白人であった。年齢は 48～73 歳、BMI は 22.0～34.3 kg/m2の範囲であった。また、1 例

が喫煙者（1 本/日）で、20 例がアルコール摂取者（時々から 27 単位/週の範囲）であっ

た。


Body Mean daytime ABPM at screening

Subject number Gender

Age (years)

weight (kg)

Height(cm)

BMI (kg/m2) Origin

Systolic (mmHg)

Diastolic (mmHg)

1 Male 69 75.5 166 27.4 Caucasian 122 71 2 Male 61 83.7 175 27.3 Caucasian 135 83 3 Male 56 95.7 182 28.9 Caucasian 113 72 4 Female 65 71.0 166 25.8 Caucasian 120 72 5a Male 66 75.2 172 25.4 Caucasian 124 73

105a Male 65 79.6 176 25.7 Caucasian 142 90 205 Male 63 102.0 179 31.8 Caucasian 125 80

6 Male 57 73.7 177 23.5 Caucasian 141 90 7 Female 53 78.9 164 29.3 Caucasian 116 69 8 Male 64 94.5 178 29.8 Caucasian 129 83 9 Male 55 91.7 179 28.6 Caucasian 119 83 10 Female 66 65.3 161 25.2 Caucasian 122 75 11 Male 55 80.1 179 25.0 Caucasian 125 81 19 Female 55 60.5 150 26.9 Caucasian 125 70

119 Female 55 78.2 167 28.0 Caucasian 133 87 20 Male 61 90.9 174 30.0 Caucasian 129 73 21a Male 57 84.3 170 29.2 Caucasian 119 74 121 Female 48 59.3 164 22.0 Caucasian 133 86 22 Female 73 76.6 164 28.5 Caucasian 138 76 23 Female 52 57.7 159 22.8 Caucasian 108 74 24 Male 55 93.4 189 26.1 Caucasian 137 81 25 Male 58 109.8 179 34.3 Caucasian 151 88

Mean (SD)

60 (6.2)

80.8 (13.77)

171 (9.1)

27.3 (2.92)

128 (10.4)

79 (6.8)

a Subject withdrawn ［GWAE CSR Table GWAE.10.1.］

(4) 薬物動態

エキセナチド又はプラセボとリシノプリルをリシノプリル定常状態下で併用投与した

ときの投与量と体重で基準化した平均血漿中リシノプリル濃度推移を図 2.7.6.2.13-2 に

示す。また、個々の被験者の各投与におけるリシノプリルの Cmax,ss 及び AUCτ,ss の比較

結果をそれぞれ図 2.7.6.2.13-3 及び図 2.7.6.2.13-4 に示す。

エキセナチドとリシノプリルの併用投与でリシノプリルの Cmax,ss の平均値のわずかな

低下とリシノプリルの最高血漿中濃度到達のわずかな延長が認められた。


195

平均値のプロファイルではリシノプリルの薬物動態のわずかな変化が認められたが、

個々の被験者の比較では、個々の値は平均値付近に分布し、エキセナチドとリシノプリ

ルの併用投与によるリシノプリルの曝露量の結果に一定の傾向は認められなかった。

Time (h)

0 4 8 12 16 20 24

Mea

n Pl

asm

a L

isin

opri

l Con

cent

ratio

n(n

g/m

L)/(

mg/

kg)

0

100

200

300

400

500

A

Time (h)

0 4 8 12 16 20 24

10

100

1000

B

Lisinopril + ExenatideLisinopril + Placebo

図 2.7.6.2.13-2. エキセナチド又はプラセボとリシノプリルを併用投与したときの投与量

と体重で基準化した血漿中リシノプリル濃度推移（平均値±標準偏差）


［GWAE CSR Figure GWAE.11.1.］

Lisinopril + Exenatide

Lisin

opri

l Cm

ax,ss

(ng/

mL

)/(m

g/kg

)

0

100

200

300

400

500

600

Lisinopril + Placebo

図 2.7.6.2.13-3. エキセナチド又はプラセボとリシノプリルを併用投与したときの定常状

態における個々の被験者の投与量と体重で基準化したリシノプリルの Cmax,ssの比較




196

Lisinopril + ExenatideLisinopril + Placebo

Lis

inop

ril A

UC

τ,ss

(ng.

h/m

L)/(

mg/

kg)

0

2000

4000

6000

8000

10000

図 2.7.6.2.13-4. エキセナチド又はプラセボとリシノプリルを併用投与したときの定常状

態における個々の被験者の投与量と体重で基準化したリシノプリルの AUCτ,ssの比較



両投与群のリシノプリルの薬物動態パラメータを表 2.7.6.2.13-2 に、Cmax,ss及び AUCτ,ss

の統計解析結果を表 2.7.6.2.13-3 に示す。

エキセナチドとリシノプリルの併用投与で Cmax,ss のわずかな低下と tmax,ss のわずかな

延長が認められた。しかし、両投与群の CLp,ss/F に差は認められなかった。

両投与群の Cmax,ss 及び AUCτ,ss の最小二乗平均の比の 90%信頼区間はいずれも 0.80～

1.25 の範囲内であったことから、エキセナチドとリシノプリルの併用投与はリシノプリ

ルの曝露量に影響しないことが示唆された。

表 2.7.6.2.13-2. エキセナチド又はプラセボとリシノプリルを併用投与したときの投与量

と体重で基準化したリシノプリルの薬物動態パラメータ

Lisinopril & BID placebo Lisinopril & 10 µg BID exenatideParameter Units Npk Geometric mean (CV%) Npk Geometric mean (CV%)

Cmax,ss (ng/mL)/(mg/kg) 19 306 (36.7) 18 286 (35.7) tmax,ss a h 19 6.00 (4.00-8.08) 18 8.02 (6.00-15.00) AUCτ,ss (ng·h/mL)/(mg/kg) 19 4230 (37.8) 18 4120 (33.1) CLp,ss/F L/h/kg 19 0.237 (37.9) 18 0.243 (33.1)

Vss/F L/kg 19 2.50 (35.9) 17 2.78 (32.7) Npk = Number of subjects included in means; CV = Coefficient of variation a Median and range are presented for tmax,ss

［GWAE CSR Table GWAE.11.1.］


197


と体重で基準化したリシノプリルの Cmax,ss及び AUCτ,ssの統計解析結果

LS Geometric Mean LS Geometric Mean Ratio Parameter

Units

Lisinopril & 10 µg BID exenatide

Lisinopril & BID placebo

(Lisinopril+Exenatide)/ (Lisinopril+Placebo)

90% CI

AUCτ,ss (ng·h/mL)/ (mg/kg)

4150 4260 0.965 (0.895, 1.041)

Cmax,ss (ng/mL)/ (mg/kg)

287 307 0.932 (0.855, 1.017)


両投与群のリシノプリルの tmax,ssの比較結果を表 2.7.6.2.13-4 に示す。

エキセナチド投与群において、リシノプリルの tmax,ss のわずかな延長が全体的な傾向

として認められた。エキセナチド投与群とプラセボ投与群のリシノプリルの差は-2～7

時間の範囲で、中央値の差は 2 時間であった。


と体重で基準化したリシノプリルの tmax,ssの比較結果

Statistics for tmax,ss

Difference (lisinopril + exenatide) - (lisinopril + placebo)

Npk 16 Minimum -2.00 Maximum 7.00 Median 2.00 Npk = Number of subjects included in median Minimum, maximum, and median values of differences between the two treatments for each subject.


(5) 薬力学

主要評価項目及び副次的評価項目として、各投与群の各被験者の収縮期血圧、拡張期

血圧及び心拍数の 24 時間平均値と加重平均値を算出した。収縮期血圧、拡張期血圧及

び心拍数のベースライン値、24 時間平均及び加重平均値の要約統計量を表 2.7.6.2.13-5

に示す。

収縮期及び拡張期血圧のベースライン値は両投与群間で同様であった。収縮期及び拡

張期血圧の 24 時間平均値は両投与群ともにベースライン値から同様の低下を示した。

また、これらの加重平均値に関しても同様の傾向を示した。


198

表 2.7.6.2.13-5. 薬力学的パラメータの 24時間平均及び加重平均値の要約統計量

Parameter Lisinopril & 10 µg BID exenatide

(N=18)a Lisinopril & BID placebo

(N=18)a Diastolic BP Baseline 85.19 (6.84) 85.30 (8.60)

(mmHg) 24-hour Mean 78.29 (6.99) 76.88 (7.17) Weighted Mean 69.44 (7.65) 67.67 (7.08)

Systolic BP Baseline 134.69 (10.53) 135.59 (15.47) (mmHg) 24-hour Mean 127.06 (10.64) 125.91 (10.76)

Weighted Mean 113.17 (11.69) 110.61 (10.04) Heart Rate

(bpm) Mean 70.50 (8.70) 66.44 (8.20)

a Subjects 5, 19, 21 and 105 were excluded from calculating summary statistics Mean (SD) data presented


両投与群間の比較の統計解析結果を表 2.7.6.2.13-6 に示す。

主要評価項目である収縮期及び拡張期血圧の 24 時間平均値、及び副次的評価項目で

あるこれらの加重平均値について解析した。これらのすべての項目について、ベースラ

イン値で補正した値を用いた。エキセナチドとの併用はこれらいずれの項目に関しても

統計的に有意な変動を示さず、これら 4 項目の両投与群間の最小二乗平均の差は 1.38～

2 mmHg の範囲であった。また、これらすべての項目の 95%信頼区間の上限が治験実施

計画書で事前に定めた 8 mmHg 未満であったことから、エキセナチドの併用投与はリシ

ノプリル治療で症状が安定している高血圧症患者において、収縮期及び拡張期血圧に対

する臨床的に重要な影響はないことが示された。

表 2.7.6.2.13-6. エキセナチド又はプラセボとリシノプリルの併用投与における拡張期及

び収縮期血圧の 24時間平均及び加重平均値の比較

LS-Mean Difference of LS means 95% CI forBlood pressure

parameter (mmHg) Lisinopril & 10 µg

BID exenatide Lisinopril &BID placebo

(Lisinopril & exenatide - lisinopril & placebo)

difference (lower, upper)

Diastolic -6.97 -8.35 1.38 (-1.41, 4.17)Systolic -8.07 -9.45 1.38 (-1.95, 4.71)

Weighted-Diastolic -15.97 -17.45 1.48 (-2.21, 5.17)Weighted-Systolic -22.46 -24.47 2.00 (-3.07, 7.08)

Subjects 5, 19, 21 and 105 were excluded from the statistical analysis ［GWAE CSR Table GWAE.11.6.］

(6) 安全性

1) 有害事象

本治験の治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の要約を表 2.7.6.2.13-7 に示す。

軽度から中等度の高血圧症患者において、個々の被験者の治療用量のリシノプリルと

エキセナチド 10 µg（1 日 2 回皮下投与）の併用投与は良好な忍容性を示した。


199

エキセナチド 1 日 2 回投与群の有害事象の発現件数は、プラセボ投与群に比べて約

3.5 倍増加した（エキセナチド投与群：100 件、プラセボ投与群：30 件）。エキセナチ

ド投与群で認められた有害事象のうち、22 例中 16 例（72.7%）で発現した 94 件の有害

事象については、エキセナチド投与と関連があると考えられた。発現した有害事象の約

2/3 は軽度であった。また、その程度が中等度であった有害事象の多くは悪心、嘔吐及

び頭痛であった。これら有害事象の多くは処置なく回復した。本治験期間中に重篤な有

害事象は認められなかった。

被験者番号 21 は、治験薬投与と関連がある悪心及び嘔吐のため、また、被験者番号

105 は、悪心、嘔吐、頭痛及び吐き戻しのため、1 期目の夜のエキセナチド投与を行わ

なかった。

リシノプリル投与と関連がある有害事象は認められなかった。


Treatment









Lisinopril & 10 µg BID exenatide

(N=22)

16 [72.7%] Mild 64 Moderate 36Severe 0 Total 100


Lisinopril & BID placebo (N=19)



N = Number of subjects studied a Adverse events considered to be possibly, probably, or definitely related to exenatide


エキセナチド投与と関連がある 2 例以上に認められた有害事象を表 2.7.6.2.13-8 に示す。

エキセナチド投与後に認められた治験薬投与と関連がある 94 件の有害事象の多くは

消化器系の有害事象であった。悪心は 22 例中 15 例（68%）と、エキセナチド投与と関

連がある有害事象として最も多く認められた。エキセナチド投与後に認められた 30 件

の悪心の程度は、21 件が軽度であり、その他は中等度であった。悪心は、ほぼエキセナ

チドの投与後 2.5 時間以内に発現し、症状の発現から 4 時間以内に消失した。また、22

例中 10 例（45%）でエキセナチド投与に関連がある嘔吐が 18 件認められた。18 件中 16

件の嘔吐の程度は中等度であった。嘔吐は、ほぼエキセナチドの投与後 7 時間以内に発

現し、一過性（ほぼ 5 分以内に回復）であった。

プラセボ投与と比較して、エキセナチド投与では頭痛も比較的多く認められた。エキ

セナチド投与の 22 例中 7 例（32%）で 16 件のエキセナチド投与と関連がある頭痛が発

現した。

なお、本治験において、低血糖症の所見は認められなかった。


200

表 2.7.6.2.13-8. 治験薬投与後に 2例以上に認められた治験薬との関連性が否定できない

有害事象

Number adverse events

[Number of subjects with adverse event]

MedDRA Preferred Term lisinopril & 10 µg BID exenatide

(N=22) lisinopril & BID placebo

(N=19) Nauseaa（悪心） 30 [15] 1 [1] Vomiting NOSa（嘔吐 NOS） 18 [10] 3 [1] Headache（頭痛） 16 [7] 6 [3] Feeling cold（冷感） 4 [3] 2 [1] Pollakiuria（頻尿） 3 [2] 0 Dyspepsiaa（消化不良） 2 [2] 0 Loose stoolsa（軟便） 2 [2] 0 Paraesthesia（錯感覚） 2 [2] 0

NOS = Not otherwise specified a Gastrointestinal disorder Table shows only adverse events considered to be possibly, probably, or definitely drug-related and reported as such by more than one subject MedDRA Version 6


2) 死亡例






5) 臨床検査値

本治験の臨床検査値に臨床的に問題となる所見は認められなかった。治験期間中の血

液学、血液生化学、尿検査のいくつかの測定項目で基準値からの逸脱が認められたが、

これらはいずれも臨床的に重要なものではなかった。


本治験期間中の臥位、座位及び立位の収縮期/拡張期血圧、並びに心拍数に臨床的に

問題となる所見は認められなかった。

個々の被験者の 12 誘導心電図に臨床的に有意な所見は認められなかった。

また、スクリーニング時及び治験終了時の理学的検査、スクリーニング時、1 期目の

Day -1 及び治験終了時の体重に臨床的に有意な所見は認められなかった。

(7) 結論

• エキセナチドの併用投与は、リシノプリル治療で症状が安定している高血圧症患の


201

24 時間収縮期及び拡張期血圧を変化させなかった。

• エキセナチド及びプラセボ併用投与の間で、定常状態のリシノプリル曝露量

（Cmax,ss、AUCτ,ss）に統計学的な有意差は認められなかった。

• エキセナチド併用投与によって、定常状態でのリシノプリルの最高血漿中濃度の到

達時間がわずかに延長した。エキセナチド併用投与下で、リシノプリルの tmax,ss の

中央値は約 2 時間延長した（tmax,ssの中央値が 6 時間から 8 時間へ延長）。

• 軽度から中等度の男女高血圧症患者の個々の被験者における治療用量のリシノプリ

ルとエキセナチド 10 µg（1 日 2 回皮下投与）の併用投与は安全かつ良好な忍容性を

示した。


202

2.7.6.2.14 H8O-EW-GWAF試験


治験の標題健康成人男性を対象としたジゴキシンの薬物動態に対するエキセナ

チド（LY2148568）投与の影響治験責任医師名

実施医療機関（シンガポール）治験実施期間 2003 年 5 月 20 日～2003 年 7 月 1 日試験の相第 1 相目的主要目的

健康成人男性におけるジゴキシンの定常状態の薬物動態に対するエ

キセナチド反復投与の影響を検討する。副次的目的エキセナチドとジゴキシンの併用投与の安全性と忍容性を評価す

る。試験デザイン非盲検、固定投与順序、薬物相互作用試験被験者数健康成人男性 23 例診断及び選択基


用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号被験薬：エキセナチド 0.25 mg/mL（カートリッジ/滅菌溶液）用法・用量： 10 µg 1 日 2 回皮下投与（Day 8～12）ロット番号：371064（Amylin 社のロット番号 -0805KP）併用薬、用法・用量、ロット番号併用薬：Lanoxin®カプセル（0.25 mg）用法・用量：0.5 mg 1 日 2 回（Day 1）、0.25 mg 1 日 1 回（Day 2～12）ロット番号：775103

投与期間エキセナチド：5 日間ジゴキシン：12 日間

評価項目安全性：有害事象、バイタルサイン（臥位血圧及び脈拍数）、12 誘導心電

図、ジゴキシンのトラフ値、臨床検査値薬物動態： Day 7 及び Day 12 にジゴキシン投与後 24 時間までの血漿中ジゴキシ

ン濃度測定用の血液検体を採取した。 Day 7 及び Day 12 にジゴキシン投与後 24 時間までのジゴキシンの尿

中排泄量測定のための尿検体を採取した。 Day 11 及び Day 12 にエキセナチド投与約 2 時間後の血漿中エキセナ

チド濃度測定用の血液検体を採取した。薬力学：評価項目なし


203

項目内容評価方法生体試料分析：バリデートされた放射免疫測定法（RIA）を用いて、

血漿検体と尿検体のジゴキシン濃度を測定した。また、免疫酵素法

を用いて、血漿中エキセナチド濃度を測定した。薬物動態：ノンコンパートメント法を用いて、ジゴキシン単剤投与

及びエキセナチドとの併用投与時におけるジゴキシンの標準的な薬

物動態パラメータを算出した。解析方法：最高血漿中濃度（Cmax,ss）、最低血漿中濃度（Cmin,ss）、

血漿中濃度-時間曲線下面積（AUCτ,ss）を対数変換し、線形混合効

果モデルを用いて解析した。ジゴキシン単剤投与とエキセナチド併

用投与のパラメータの比に関する 90%信頼区間を算出した。AUCτ,ss

と Cmax,ssの被験者間及び被験者内の CV%を算出した。また、最高血

漿中濃度到達時間（tmax,ss）の中央値の差を要約した。公表文献（1）Kothare PA, Soon DKW, Linnebjerg H, Park S, Chan C, Yeo A, Lim

M, Mace KF, Wise SD. Effect of Exenatide on the Steady-State Pharmacokinetics of Digoxin J. Clin. Pharmacol. 2005 45(9):1032



健康成人男性 26 例が参加し、23 例を本治験に組み入れた。3 例（被験者番号 2、19、

23）に関しては、治験への組み入れを行わなかった。

治験に組み入れられた 23 例のうち 21 例が治験を完了した。2 例は以下の理由により

脱落した。

• 被験者番号 14：消化管感染症（gastrointestinal infection: gastric flu として報告）の有

害事象のため脱落した。本被験者には Day 1 から Day 3 まで計画した用量のジゴキ

シン投与を行った。エキセナチドの投与は行わなかった。

• 被験者番号 17：被験者自身の都合で脱落した。本被験者には Day 1 から Day 8 まで

計画した用量のジゴキシン投与、及び Day 8 の朝のエキセナチド投与を行った。

被験者番号 14 に関しては、最初のジゴキシン薬物動態用の血液検体採取日（Day 7）

の前に脱落したため、本被験者は薬物動態解析のデータには寄与しなかった。一方、被

験者番号 17 に関しては、Day 7 のデータを薬物動態解析に含めた。

なお、安全性の観点から定めた中止基準のジゴキシンのトラフ濃度を超えた被験者は

いなかった。


204

図 2.7.6.2.14-1. 被験者の内訳



本治験に組み入れられた健康成人男性 23 例はいずれもアジア人種で、年齢は 21～42

歳であった。体重は 59.2～93.1 kg、身長は 163～185 cm の範囲であった。また、7 例が

喫煙者で、16 例がアルコール摂取者であった。

BID：1 日 2 回投与 QD：1 日 1 回投与

Day 1～Day 7（ジゴキシン単剤投与） Day 1: ジゴキシン 0.5 mg BID

Day 2～Day 7: ジゴキシン 0.25 mg QD 23 例

Day 8～Day 12（エキセナチド併用投与）

ジゴキシン 0.25 mg QD +

エキセナチド 10 µg BID 21 例

中止 1 例

組入れ 23 例

治験完了 21 例

治験参加 26 例

中止 1 例


205



Age (years)

Body weight

(kg) Height(cm) Origin

1 Male 27 70.9 164 Asian3 Male 25 93.1 177 Asian4 Male 24 79.8 175 Asian5 Male 36 67.0 176 Asian6 Male 25 78.0 176 Asian7 Male 25 86.5 181 Asian8 Male 27 69.9 163 Asian9 Male 39 64.5 165 Asian

10 Male 22 69.5 177 Asian11 Male 25 71.1 172 Asian12 Male 24 70.6 181 Asian13 Male 24 65.3 182 Asian14a Male 25 66.8 184 Asian15 Male 23 71.3 171 Asian16 Male 25 80.2 177 Asian17a Male 23 73.3 185 Asian18 Male 25 59.2 172 Asian20 Male 23 74.1 173 Asian21 Male 24 74.0 173 Asian22 Male 21 74.4 176 Asian24 Male 24 61.6 178 Asian41 Male 42 71.3 166 Asian42 Male 23 63.5 170 Asian

Mean (SD)

26 (5.4)

72.0 (7.83)

175 (6.2)

a Subject withdrawn

［GWAF CSR Table GWAF.10.1.］

(4) 薬物動態

1) 血漿中ジゴキシン濃度

ジゴキシン単剤投与及びエキセナチドとの併用投与時の平均血漿中ジゴキシン濃度推

移を図 2.7.6.2.14-2 に示す。また、個々の被験者のジゴキシン単剤投与及びエキセナチ

ドとの併用投与時のジゴキシンの Cmax,ss 及び AUCτ,ss の比較を図 2.7.6.2.14-3 及び図

2.7.6.2.14-4 にそれぞれ示す。

平均血漿中ジゴキシン濃度推移の結果は、エキセナチド存在下ではジゴキシンの吸収

が遅延することを示した。また、大多数の被験者でエキセナチド併用投与時のジゴキシ

ンの Cmax,ss が低下する傾向が認められた。エキセナチド存在下で Cmax,ss が低下したもの

の、個々の被験者の Cmax,ss はいずれも一般的なジゴキシンの治療域濃度

（0.8 ～ 2.0 ng/mL）の範囲内であった。ジゴキシンの薬物動態は大きな被験者間変動を

有しているため、定常状態のエキセナチド存在下及びエキセナチド非存在下でのジゴキ

シンの Cmax,ssにはかなりの重なりが認められた。

一方、分布相及びトラフ値の血漿中ジゴキシン濃度は、定常状態のエキセナチド存在

下及びエキセナチド非存在下において同様であった。ジゴキシンとエキセナチドとの併


206

用投与では、tmax,ssの遅延が認められるものの、吸収相以降の血漿中ジゴキシン濃度の特

性はほぼ変化しなかった。また、この結果と同様に、エキセナチド存在下でのジゴキシ

ンの AUCτ,ssに変化は認められなかった。

Time (h)

0 4 8 12 16 20 24

Dig

oxin

Mea

n P

lasm

a C

once

ntra

tion

(ng/

mL)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

DigoxinDigoxin + Exenatide

図 2.7.6.2.14-2. ジゴキシン 0.25 mg 1日 1回単剤投与又はエキセナチド 10 µg 1日 2回

の皮下投与による定常状態下でジゴキシンを投与したときの定常状態の

血漿中ジゴキシン濃度推移（算術平均値±標準誤差）

［GWAF CSR Figure GWAF.11.1.］

Digoxin Alone Digoxin + Exenatide

Dig

oxin

Cm

ax,s

s (ng/

mL)

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

図 2.7.6.2.14-3. エキセナチド存在下又は非存在下における個々の被験者のジゴキシンの

Cmax,ssの比較（両側は各投与の算術平均値±標準偏差）



207

Digoxin Alone Digoxin + Exenatide

Dig

oxin

AU

Cτ ,

ss (n

g*h/

mL)

5

10

15

20

25

図 2.7.6.2.14-4. エキセナチド存在下又は非存在下における個々の被験者のジゴキシンの

AUCτ,ssの比較（両側は各投与の算術平均値±標準偏差）


ノンコンパートメント法で評価したジゴキシン単剤投与時及びエキセナチドとの併用

投与時のジゴキシンの定常状態における薬物動態パラメータを表 2.7.6.2.14-2 に示す。

定常状態のエキセナチド存在下において、ジゴキシンの Cmax,ssの幾何平均値は約 17%

（1.40 から 1.16 ng/mL）低下し、tmax,ssの中央値は約 2.5 時間遅延したが、CLp,ss/F を含め

た他の薬物動態パラメータはエキセナチド非存在下と同様であった。臨床的に重要であ

る吸収相以降における血漿中ジゴキシン濃度はエキセナチド存在下でも変化しないこと

から、ジゴキシンの吸収相のプロファイルの変化は臨床的に重要ではないと考えられた。

また、このジゴキシンの Cmax,ss の低下及び tmax,ss の遅延は、エキセナチドの薬理作用

である胃内容物排出遅延作用によるものと考えられた。


208

表 2.7.6.2.14-2. エキセナチド存在下又は非存在下でのジゴキシンの薬物動態パラメータ

［幾何平均値（CV%）］

Parameters Digoxin Alone (Day 7) Digoxin + Exenatide (Day 12)

Npk 22 21 Cmin,ss (ng/mL) 0.338 (32.7) 0.327 (36.0)

Cmax,ss (ng/mL) 1.40 (23.7) 1.16 (20.3)

tmax,ss (h) a

1.50 (0.50 – 4.00)

4.00 (3.00 – 4.00)

AUCτ,ss (ng•h/mL) 12.8 (23.9) 12.3 (25.1)

CLp,ss/F (L/h) 19.6 (23.9) 20.2 (25.1)

CLp,ss/F (L/h/kg) 0.272 (21.8) 0.282 (23.4)

a Median (range) Npk = number of subjects used in pharmacokinetic analysis


ジゴキシンの Cmin,ss、Cmax,ss及び AUCτ,ssに関する統計解析結果を表 2.7.6.2.14-3 に示す。

また、各被験者の tmax,ssの差の要約を表 2.7.6.2.14-4 に示す。

ジゴキシンの AUCτ,ss及び Cmin,ssに関して、エキセナチド 10 µg 1 日 2 回投与による統

計的に有意な変化は認められなかった。ジゴキシンの AUCτ,ss及び Cmin,ssの幾何平均値の

比は、それぞれ 0.95 及び 0.94 であった。これらの 90%信頼区間は、AUCτ,ss が 0.90～

1.00、Cmin,ssが 0.87～1.03 と、いずれも同等性の基準（0.8～1.25）の範囲内であった。一

方、ジゴキシンの Cmax,ss の幾何平均値の比は 0.82 であり、その 90%信頼区間は 0.75～

0.89 と、同等性の基準（0.8～1.25）をわずかに下回った。

表 2.7.6.2.14-3. エキセナチド存在下（Day 12）又は非存在下（Day 7）でのジゴキシン

の AUCτ,ss、Cmin,ss及び Cmax,ssの統計解析結果

Parameter (units)

LS GMean (Digoxin + Exenatide)

LS GMean(Digoxin)

LS GMean Ratio (Digoxin + Exenatide/Digoxin)

90% CI on Ratio(Lower, Upper)

AUCτ,ss (ng•h/mL) 12.11 12.78 0.95 (0.90, 1.00)

Cmin,ss (ng/mL) 0.32 0.34 0.94 (0.87, 1.03)

Cmax,ss (ng/mL) 1.15 1.40 0.82 (0.75, 0.89)

LS GMean= least square geometric mean; CI= confidence interval



209

表 2.7.6.2.14-4. エキセナチド存在下（Day 12）又は非存在下（Day 7）におけるジゴキ

シンの tmax,ssの差

Differencea Parameter (units) Min Median Max

tmax,ss (h) 0 2.5 3.5 Min = Minimum; Max = Maximum a Minimum, maximum and median values of differences between the two treatments ([Digoxin + Exenatide] - [Digoxin]) for each subject


エキセナチド存在下でのジゴキシンの Cmax,ss の低下は、統計的に有意であったものの、

その変動の程度及び個々の Cmax,ss の値はいずれも一般的なジゴキシンの治療域濃度

（0.8 ～2.0 ng/mL）の範囲内であったことから、臨床的に重要ではないと考えられた。

エキセナチド存在下と非存在下でジゴキシンのトラフ濃度（Cmin,ss）及び全体のジゴキ

シンの曝露量（AUCτ,ss）に統計的な有意差はなかった。更に、ジゴキシンの半減期が長

いこと、その投与が継続的であることから、エキセナチド存在下で認められた tmax,ss の

遅延に関しても、臨床的に有意ではないと考えられた。

ジゴキシンの Cmax,ss の平均値の低下及び tmax,ss の中央値の遅延から、エキセナチドに

よるジゴキシンの吸収速度の低下が示唆された。しかし、ジゴキシンの AUCτ,ss に変化

がなかったことから、エキセナチドによるジゴキシンの吸収量への影響はないことが示

された。

2) ジゴキシンの尿中排泄

ジゴキシン単剤投与及びエキセナチドとの併用投与時のジゴキシンの腎クリアランス

の推定値を表 2.7.6.2.14-5 に示す。

これらの推定値は、ジゴキシン単剤投与とエキセナチドとの併用投与時で同様であり、

エキセナチドとの併用投与によるジゴキシンの腎クリアランスへの影響は認められなか

った。この結果は、エキセナチドとの併用投与時で認められた血漿中ジゴキシンの薬物

動態の変化が、消失相よりもジゴキシンの吸収遅延に伴う投与直後の血漿中ジゴキシン

濃度推移の変化であったことと一致していた。


210

表 2.7.6.2.14-5. エキセナチド存在下又は非存在下における尿中ジゴキシンの

薬物動態パラメータ［幾何平均値（CV%）］

Parameters Digoxin Alone (Day 7) Digoxin + Exenatide (Day 12)

Npk a 20 19 fe 0.351 (40.3) 0.340 (34.3)

CLR,ss (L/h) 7.06 (42.6) 6.91 (35.5)

CLR,ss (L/h/kg) 0.0971 (42.7) 0.0969 (35.3)

Npk = number of subjects used in pharmacokinetic analysis a Parameters calculated excluding Subjects 9 and 24 (digoxin treatment alone) and Subjects 5 and 7

(digoxin + exenatide treatment) due to incomplete urine data collected over the dosing interval


3) 血漿中エキセナチド濃度

Day 11（エキセナチド投与 4 日目）及び Day 12（エキセナチド投与 5 日目）のエキセ

ナチド投与後 2 時間の平均血漿中エキセナチド濃度推移を図 2.7.6.2.14-5 に示す。Day 11

及び Day 12 の血漿中エキセナチド濃度は同様で、エキセナチドは Day 11 までに定常状

態に達することが示された。

Study Day

Day 11 (a.m.) Day 11 (p.m.) Day 12 (a.m.) Day 12 (p.m.)

Exe

natid

e M

ean

Pla

sma

Con

cent

ratio

n (p

g/m

L)

100

150

200

250

300

図 2.7.6.2.14-5. ジゴキシン 0.25 mg 1日 1回投与下でエキセナチド 10 µg 1日 2回皮下

投与したときの定常状態における投与後 2時間の血漿中エキセナチド濃度推移

（算術平均値±標準誤差）



211

(5) 安全性

1) 有害事象

本治験の治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の要約を表 2.7.6.2.14-6 に、エキ

セナチド投与と関連があると考えられる 2 例以上に認められた有害事象を表 2.7.6.2.14-7

に示す。また、エキセナチド投与と関連があると考えられる高度な有害事象を表

2.7.6.2.14-8 に示す。

健康成人男性において、ジゴキシン 0.25 mg 1 日 1 回経口投与とエキセナチド 10 µg 1

日 2 回皮下投与の 5 日間の併用投与は良好な忍容性を示した。本治験期間中に合計 230

件の有害事象が報告された。このうち、207 件の有害事象はエキセナチドとジゴキシン

を併用投与した Day 8 から Day 12 の間に発現した。

ジゴキシン投与と関連がある有害事象はなく、エキセナチド投与と関連があると考え

られる有害事象が 23 例中 21 例（91.3%）に認められた。エキセナチド投与と関連があ

る有害事象を認めなかった 2 例のうち 1 例（被験者番号 14）は、早期脱落のためエキセ

ナチド未投与の被験者であった。21 例にエキセナチド投与に関連があると考えられる有

害事象が合計 180 件認められたが、これらの多くは胃腸障害であった。エキセナチド投

与と関連があるほとんどの有害事象は投与後 3 時間以内に発現した。表 2.7.6.2.14-8 に示

した 4 例で認められた高度な有害事象以外は、エキセナチドと関連がある有害事象の程

度は軽度から中等度であった。高度な有害事象はいずれも処置なく回復した。また、こ

れら以外のエキセナチド又はジゴキシンと関連のない高度な有害事象として、傾眠（被

験者番号 11）と発熱及び発疹（被験者番号 14）が報告された。


212


Onset









Overall (N=23)

23 [100%] Mild 142 Moderate 79 Severe 9 Total 230


Days 1 to 7b (N=23)



Days 8 to 12c (N=23)



Day 13 onwards (N=23)



N = Number of subjects studied a Adverse events considered to be possibly, probably, or definitely related to exenatide b Subjects dosed with digoxin alone c Subjects dosed with digoxin and exenatide



213

表 2.7.6.2.14-7. 治験薬投与後に 2例以上に認められたエキセナチド投与との関連がある

有害事象

MedDRA Preferred Term Number adverse events

[Number of subjects with adverse event] Nauseaa（悪心） 84 [19] Somnolence（傾眠） 16 [9] Abdominal distensiona（腹部膨満） 12 [5] Vomiting NOSa（嘔吐 NOS） 12 [5] Headache（頭痛） 12 [4] Anorexia（食欲不振） 9 [4] Fatigue（疲労） 6 [4] Abdominal discomforta（腹部不快感） 5 [3] Dizziness（浮動性めまい） 4 [4] Eructationa（おくび） 3 [2] Feeling cold（冷感） 3 [2] Abdominal pain NOSa（腹痛 NOS） 2 [2] Asthenia（無力症） 2 [2]

NOS = Not otherwise specified a Gastrointestinal disorder Table shows only adverse events considered to be possibly, probably, or definitely related to exenatide and reported as such by more than one subject MedDRA Version 6



Subject number MedDRA term Study

day DoseOnset time postdose

(day:h:min)


Relationship to exenatide

11 Fatigue （疲労） 9 am 0:02:15 0:03:30 Possible

12 Somnolence （傾眠） 10 am 0:00:45 0:02:25 Possible

Anorexiaa

（食欲不振） 10 am 0:00:45 0:20:55 Probable

24 Vomiting NOS（嘔吐 NOS） 8 am 0:01:30 0:00:03 Probable

41 Headache （頭痛） 8 am 0:08:30 0:02:15 Possible

Headache （頭痛） 8 pm 0:03:15 0:04:55 Possible

NOS = Not otherwise specified a Reported term ‘Loss of appetite’ MedDRA Version 6


エキセナチドの初回投与（Day 8）以降、エキセナチドの連日投与においてエキセナ

チド投与と関連があると考えられる有害事象の新たな発現は減少した。同様の減少傾向

は、胃腸障害の有害事象でも認められた。Day 8 に発現したエキセナチドと関連がある

胃腸障害の有害事象は 41 件であったのに対して、Day 9 から Day 12 の間のこれら有害


214

事象の発現件数は、28 件（Day 9）、27 件（Day 10）、15 件（Day 11）及び 10 件

（Day 12）であった。

本治験で最も多く認められたエキセナチドと関連がある有害事象は悪心（84 件）で、

19 例（82.6%）にそれぞれ 1 件から 8 件の悪心が発現した。悪心（84 件）の多くは軽度

（57 件）で、中等度の悪心は 27 件であった。高度の悪心の発現はなかった。すべての

悪心は発現からほぼ 5 時間以内に処置なく回復した。

2) 死亡例





本治験では１例（被験者番号 14）が消化器感染症（gastric flu として報告）の有害事

象のため治験から脱落した。本有害事象は Day 3 のジゴキシン投与の約 27 時間後に発

現した。有害事象の程度は中等度で、症状は約 4 日間持続した。併用薬として制酸剤と

アモキシシリンによる治療を行った。本被験者には以降のジゴキシン投与及びエキセナ

チド投与は行わなかった。なお、本有害事象はジゴキシン投与と関連がないと考えられ

た。被験者は感染症が回復した約 5 日後に事後検査のため来院した。来院時、被験者の

下肢に高度の発疹を認めたが、この発疹に関してもジゴキシンと関連はないと考えられ

た。発疹はその後の 1 週間でほぼ消失するまでに回復した。また、本被験者では、肝機

能酵素値の上昇が認められた。更に、血清学的検査でデング熱の抗体を認めたことから、

ウイルス性疾患による急性症状であると考えられた。

5) 臨床検査値

ほとんどの被験者の臨床検査値は、各項目ともほぼ基準値の範囲内であった。特に、

ジゴキシン投与に関連する副作用の指標である電解質の変動もほとんど認められなかっ

た。

被験者番号 1 及び被験者番号 3 のスクリーニング時及び治験期間中のすべての測定点

で ALT 値が高値であった。被験者番号 1 ではスクリーニング時及び治験期間中のいく

つかの測定点で AST 及び LDH 値も高値であった。これら被験者で投与前から高値であ

った肝機能酵素値は、治験期間中のジゴキシン又はエキセナチドの投与により悪化を示

さなかった。

被験者番号 14 の脱落時の AST、ALT、LDH 及び GGT 値は基準値の範囲内であった

が、事後検査来院時の AST：187 U/L（基準値 11～36 U/L）、ALT：430 U/L（基準値

6 ～43 U/L）、LDH：372 U/L（基準値 53～234 U/L）及び GGT：111 U/L（基準値

10 ～ 61 U/L）と著しい上昇を示した。本被験者は、事後検査時点でジゴキシン投与と

関連のない下肢の発疹も発現していた。事後検査来院後 2 週間の間に追加検査を複数回


215

行い、これら肝機能酵素値はこの期間中に徐々に基準値の範囲付近に復した。その後の

検査でこれらの値の上昇は、デング熱に起因することが示された。

被験者番号 12 の事後検査で ALT が高値（59 U/L）となった。5 日後の追加検査では

ALT 値は 72 U/L に上昇し、この時点の AST（172 U/L）及び LDH（543 U/L）も著しく

上昇した。この間に有害事象は認められず、肝機能酵素値は追加検査の 1 週間後までに

基準値の範囲内に回復した。


本治験の入院日に比べて、Day 7 及び Day 12 に脈拍数のわずかな低下が数件認められ

た。本治験ではコントロール群を設定していなかったため、これらが治験薬投与又は治

験条件によるものかを判断することはできなかった。被験者番号 14 の Day 4 の検査で、

本被験者で報告された発熱に起因する耳内体温の上昇（40.1 ℃）が認められた。これら

以外に臨床的に重要な所見は認められなかった。

本治験期間中の 12 誘導心電図の 1 測定点又は複数の測定点で大多数の被験者に心電

図所見の異常が認められた。最も多く認められた所見は洞徐脈であった。これら所見は、

ジゴキシン投与に起因したもので臨床的に問題となるものではなかった。また、本治験

期間中の心電図所見で正常/異常の被験者の割合はほとんど変化なかった。

(6) 結論

• エキセナチドとの併用投与において、ジゴキシンの投与量の調節は必要ないと考え

られた。

• ジゴキシン 0.25 mg 1 日 1 回とエキセナチド 10 µg 1 日 2 回の併用投与は、ジゴキシ

ンの定常状態の曝露量（AUCτ,ss）及び Cmin,ss に統計的に有意な変化を与えなかった。

また、エキセナチド存在下で尿中ジゴキシンの薬物動態パラメータ（CLR,ss：定常

状態の腎クリアランス及び fe：尿中排泄率）の変化は認められなかった。

• エキセナチドとの併用投与において、ジゴキシンの Cmax,ss の平均値は 17%低下

（1.4 ng/mL から 1.16 ng/mL）し、ジゴキシンの tmax,ss が遅延（中央値として約 2.5

時間）した。ジゴキシンの Cmax,ss の低下は統計的に有意であったものの、個々の被

験者の Cmax,ss はいずれもジゴキシンの治療域濃度の範囲内であったことから、臨床

的には重要でないと考えられた。また、このジゴキシンの Cmax,ss の低下及び tmax,ss

の遅延は、エキセナチドの薬理作用である胃内容物排出遅延作用によるものと考え

られた。

• ジゴキシン投与後の定常状態における吸収相以降の血漿中ジゴキシン濃度のプロフ

ァイルはエキセナチド皮下投与下でも変化しなかった。

• ジゴキシン 0.25 mg 1 日 1 回経口投与とエキセナチド 10 µg 1 日 2 回皮下投与の 5 日

間の併用投与は安全、かつ良好な忍容性を示した。

• これまでにエキセナチドを反復投与することで、悪心及び嘔吐などの消化器系の有

害事象の発現率が低下する可能性が示唆されているが、本治験においてもエキセナ

チドを反復投与することによって、エキセナチドと関連がある有害事象の新たな発


216

現は減少した。


217

2.7.6.2.15 H8O-EW-GWAG試験


治験の標題健康成人を対象としたロバスタチン単回投与時の薬物動態に対する

エキセナチド（LY2148568）の影響治験責任医師名実施医療機関

（米国）治験実施期間 2003 年 5 月 11 日～2003 年 8 月 1 日治験の相第 1 相目的主要目的

・健康成人におけるロバスタチン単回投与時の薬物動態に対するエ

キセナチドの影響を評価する。副次的目的・健康成人におけるエキセナチド単剤投与時及びロバスタチンとの

併用投与時の安全性と忍容性を評価する。・健康成人におけるエキセナチドの薬物動態を評価する。

試験デザイン非盲検、固定投与順序、薬物相互作用試験被験者数健康成人 22 例（男性 21 例、女性 1 例）診断及び選択基

準 18～70 歳の健康成人男性及び女性

用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号被験薬：エキセナチド 0.25 mg/mL（カートリッジ/滅菌溶液）用法・用量：エキセナチド 10 µg 1 日 2 回皮下投与（Day 2、3、4）ロット番号：371064（Amylin 社のロット番号 -0805KP）併用薬、用法・用量、ロット番号併用薬：MEVACOR®錠（40 mg）用法・用量：40 mg 単回経口投与（Day 1、4）ロット番号：L1143

投与期間エキセナチド：3 日間（Day 2、3、4）ロバスタチン：2 日間（Day 1、4）

評価項目安全性：有害事象、バイタルサイン（臥位、座位、立位の血圧及び心拍

数）、12 誘導心電図、臨床検査値薬物動態： Day 1 及び Day 4 に血漿中ロバスタチン濃度測定用の血液検体を採取

した。 Day 3 及び Day 4 に血漿中エキセナチド濃度測定用の血液検体を採取

した。薬力学：評価項目なし


218

項目内容評価方法生体試料分析：バリデートされた LC/MS/MS 法（液体クロマトグラ

フィ/タンデム質量分析法）を用いて、血漿中ロバスタチン濃度を測

定した。また、免疫酵素法を用いて、血漿中エキセナチド濃度を測

定した。薬物動態：ロバスタチン単独投与時（Day 1）及びエキセナチドとの

併用投与時（Day 4）のロバスタチンの薬物動態パラメータをノンコ

ンパートメント法によって算出した。Day 3 の血漿中エキセナチド濃

度推移データを用いて定常状態のエキセナチドの薬物動態パラメー

タを算出した。Day 4 の数時点で測定した血漿中エキセナチド濃度の

測定値は、エキセナチドの曝露量の記録として、記述的統計量とし

て要約した。統計手法：ロバスタチンの最高血漿中濃度（Cmax）と血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-∞）を対数変換し、線形混合作用モデルで解析

した。ロバスタチン単剤投与とエキセナチドとの併用時の幾何平均

値の比の 90％信頼区間を算出した。Cmaxと AUC0-∞の被験者間及び

被験者内の CV%を算出した。また、最高血漿中濃度到達時間

（tmax）の中央値の差を要約した。



健康成人男性 25 例が参加し、22 例を本治験に組み入れた。3 例（被験者番号 13、14、

24）に関しては、治験へ組み入れなかった。

治験に組み入れられた 22 例のうち 20 例が治験を完了した。2 例は以下の理由により

脱落した。

• 被験者番号 15：Day 1 のロバスタチン投与後、実施医療機関に来院しなかった。本

被験者にはエキセナチドの投与は行わなかった。

• 被験者番号 19：Day 2 の時点で、治験の頻回の採血、並びに悪心及び嘔吐の有害事

象に対する不安のため、被験者の意思で治験から脱落した。本試験者には治験の中

止までに Day 1 のロバスタチン投与及び Day 2 のエキセナチドの朝及び夜の投与を

行った。


219

図 2.7.6.2.15-1. 被験者の内訳



治験に組み入れられた健康成人 22 例は、男性 21 例、女性 1 例、白人 14 例、黒人 6 例、

ヒスパニック 2 例であった。被験者の年齢は 18～66 歳、体重は 57.9～114.5 kg、身長は

163～197 cm の範囲であった。また、4 例が喫煙者、7 例はアルコール摂取者であった。

BID：1 日 2 回投与 QD：1 日 1 回投与

Day 1（ロバスタチン単剤投与）ロバスタチン 40 mg QD

22 例

中止 1 例

組入れ 22 例

治験完了 20 例

治験参加 25 例

Day 2/Day 3（エキセナチド単剤投与）エキセナチド 10 µg BID

21 例

Day 4（ロバスタチン+エキセナチド投与）エキセナチド 10 µg BID

20 例

中止 1 例


220



Age (years)

Body weight

(kg) Height(cm) Origin

1 Male 49 97.8 177 Caucasian 2 Male 22 78.0 190 Caucasian 3 Male 28 82.7 185 Black 4 Male 66 94.3 172 Caucasian 5 Male 22 93.6 197 Caucasian 6 Male 62 73.9 172 Caucasian 7 Male 53 105.7 183 Black 8 Male 20 77.0 171 Black 9 Male 18 98.0 185 Caucasian

10 Male 36 72.2 173 Caucasian 11 Male 18 57.9 168 Caucasian 12 Female 30 73.0 163 Black 15a Male 30 89.6 180 Hispanic 16 Male 33 76.2 164 Hispanic 17 Male 40 92.2 175 Caucasian 18 Male 36 96.4 185 Caucasian 19a Male 21 61.5 163 Black 20 Male 43 90.7 178 Caucasian 21 Male 25 87.2 181 Caucasian 22 Male 29 114.5 189 Black 23 Male 30 78.9 185 Caucasian 25 Male 46 72.6 171 Caucasian

Mean (SD)

34 (13.8)

84.7 (14.03)

178 (9.3)

a Subject withdrawn ［GWAG CSR Table GWAG.10.1.］

(4) 薬物動態

1) 血漿中ロバスタチン濃度

ロバスタチン単剤投与及びエキセナチドとの併用投与時の平均血漿中ロバスタチン濃

度推移を図 2.7.6.2.15-2 に示す。また、個々の被験者のロバスタチン単剤投与及びエキ

セナチドとの併用投与時のロバスタチンの Cmax及び AUC の比較結果を図 2.7.6.2.15-3 及

び図 2.7.6.2.15-4 にそれぞれ示す。

エキセナチドとの併用投与時の平均血漿中ロバスタチン濃度において、tmax の延長、

並びに Cmax 及び AUC0-∞の低下を伴う吸収の遅延を認めた。個々の被験者のロバスタチ

ンの Cmax 及び AUC0-∞、並びにこれらの平均値はエキセナチド併用投与で低下した。1

例（被験者番号 1）のロバスタチンの AUC は、単剤投与時及びエキセナチドとの併用

投与時ともに他の被験者の値よりも高かった。しかし、本被験者の各測定時点のロバス

タチン濃度は、1 測定時点を除いて、平均値の 3 SD 以内であったことから、はずれ値と

はせず、本治験の薬物動態解析に含めた。


221

Time (h)0 4 8 12 16 20 24

Lov

asta

tin M

ean

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0

1

2

3

4

5

6

7 A

Time (h)0 4 8 12 16 20 24

0.1

1

10 B

Lovastatin Alone Lovastatin + Exenatide

図 2.7.6.2.15-2. ロバスタチン 40 mgを単剤投与（Day 1）又はエキセナチドと併用投与

（Day 4）したときの血漿中ロバスタチン濃度推移（算術平均値±標準誤差）


［GWAG CSR Figure GWAG.11.1.］


Lov

asta

tin C

max

(ng

/mL

)

0

5

10

15

20

25


（Day 4）したときの個々の被験者のロバスタチンの Cmaxの比較




222


Lov

asta

tin A

UC

0 - ∞

(ng

·h/m

L)

0

50

100

150

200


（Day 4）したときの個々の被験者のロバスタチンの AUC0-∞の比較



ノンコンパートメント法で算出したロバスタチン単剤投与時及びエキセナチドとの併

用投与時のロバスタチンの薬物動態パラメータを表 2.7.6.2.15-2 に示す。

エキセナチドとの併用投与で、ロバスタチンの Cmax 及び AUC0-∞の幾何平均値はそれ

ぞれ 28%及び 40%低下した。また、エキセナチドとの併用投与では、ロバスタチンの

tmaxは約 4 時間延長した（tmaxの範囲が 1～4 時間から 2～8 時間に延長）。ロバスタチン

のバイオアベイラビリティの低下に起因すると考えられるロバスタチンの AUC0-∞の低

下により、見かけのクリアランスが増加した。

更に、エキセナチドとの併用投与（Day 4）では、ロバスタチンの t1/2 の中央値が短縮

した（t1/2 の範囲が約 3～23 時間から 2～9 時間に短縮）。しかし、Day 4 の血漿中ロバ

スタチン濃度は全体的に低く、血漿中濃度推移の終末相は真の終末消失相よりも分布相

の影響を受けていると考えられた。ロバスタチンの消失速度定数（λz）や AUC0-∞の変

化に伴い、見かけの分布容積（Vz/F）も約 26%低下した。


223

表 2.7.6.2.15-2. ロバスタチン 40 mgを単剤投与（Day 1）又はエキセナチドと併用投与

（Day 4）したときのロバスタチンの薬物動態パラメータ

Geometric Mean (CV%) Parameter

Lovastatin Alone (Day 1)

Lovastatin + Exenatide (Day 4)

Npk

a 21 17 Cmax (ng/mL)

5.39 (65.2)

3.89 (60.8)

tmax

b (h)

2.00 (1.00 to 4.00)

6.00 (2.00 to 8.00)

t½

c

(h) 9.39

(3.37 to 22.8) 4.09

(2.02 to 8.86) AUC0-∞ (ng•h/mL)

41.9 (74.0)

24.8 (59.0)

CLp/F (L/h)

954 (74.0)

1610 (59.0)

Vz/F (L)

12900 (70.5)

9500 (39.9)

Npk = number of subjects included in means a 21 subjects were enrolled. Subjects 2, 9 & 17 on Day 4 data excluded due to vomiting. Subject 19 dropped out on Day 4. b median (range) c geometric mean (range)

［GWAG CSR Table GWAG.11.1.］

ロバスタチンの Cmax及び AUC0-∞の統計解析結果を表 2.7.6.2.15-3 に示す。ロバスタチ

ンの Cmax及び AUC0-∞は、それぞれ平均値として約 28%及び 40%の統計的に有意な低下

を示した。

表 2.7.6.2.15-3. ロバスタチン単剤投与（Day 1）及びエキセナチドと併用投与（Day

4）したときのロバスタチンの Cmax及び AUC0-∞の統計解析結果

LS GMean (CV%) LS GMean Ratio

Parameter (Units)

Lovastatin + Exenatide Lovastatin

Lovastatin + Exenatide/ Lovastatin

90% CI (Lower, Upper)

AUC0-∞ (ng•h/mL) 25.32 (11.57%) 42.22 (10.85%) 0.60 (0.50, 0.71) Cmax (ng/mL) 3.91 (12.33%) 5.42 (11.25%) 0.72 (0.57, 0.91)

Abbreviations: LS GMean= least square geometric mean; C.I.= confidence interval; CV% = percent coefficient of variation for the standard error



224

2) 血漿中エキセナチド濃度

エキセナチド 10 µg の定常状態（Day 3）における平均血漿中エキセナチド濃度推移を

図 2.7.6.2.15-5 に示す。また、ノンコンパートメント法で算出したエキセナチドの薬物

動態パラメータを表 2.7.6.2.15-4 に示す。

被験者番号 1 から 12 の被験者に関しては、不注意からエキセナチドの朝と夜の投与

間隔が約 9 時間となってしまった。このため、これら被験者の Day 3 の夜の投与後に採

取された血液検体はエキセナチドの薬物動態解析から除外した。

定常状態におけるエキセナチドの薬物動態はこれまでに健康成人及び 2 型糖尿病患者

での試験と一致した結果であった。

Time (h)0 2 4 6 8 10 12

Exe

natid

e M

ean

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (p

g/m

L)

0

50

100

150

200

250

300

350 A

Time (h)0 2 4 6 8 10 12

10

100

1000 B

図 2.7.6.2.15-5. エキセナチド 10 µg 1日 2回皮下投与したときの定常状態（Day 3）の

血漿中エキセナチド濃度推移（算術平均値±標準誤差）

（左：原尺度、右：片対数尺度）

［H80-EW-GWAG CSR Figure GWAG.11.4.］


225

表 2.7.6.2.15-4. 健康成人におけるエキセナチドの薬物動態パラメータ

［幾何平均値（CV%）］

Geometric Mean (CV%) Parameter Exenatide Npk

a 19 Cmax, ss (pg/mL)

218 (46.8)

tmax, ss

b (h)

2.5 (1.00 – 3.00)

AUC τ,ss (pg•h/mL)

878 (31.2)

t½

c (h)

1.78 (1.24-3.28)

CLp,ss/F (L/h)

11.4 (31.2)

Vss/F (L)

43.3 (47.2)

Npk = number of subjects included in means a 21 subjects were enrolled. Subject 19 dropped out on Day 4. Subject 23 had no reportable data. b median (range) c geometric mean (range)


(5) 安全性

1) 有害事象

本治験の治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の要約を表 2.7.6.2.15-5 に、エキ

セナチド投与と関連があると考えられる 2 例以上に認められた有害事象を表 2.7.6.2.15-6

に示す。また、エキセナチド投与と関連があると考えられる高度な有害事象を表

2.7.6.2.15-7 に示す。

健康成人に対する 2 日間のエキセナチド 10 µg 1 日 2 回の単剤皮下投与及び単剤投与 2

日間の翌日のエキセナチド 10 µg 1 日 2 回皮下投与とロバスタチンとの併用投与におい

て、エキセナチドは良好な忍容性を示した。

本治験に組み入れた 22 例中 20 例に、エキセナチド投与と関連があると考えられる合

計 170 件の有害事象が認められた。これら有害事象の程度はほとんどが軽度から中等度

であった。1 例で 5 件の高度な有害事象を発現した例を含めて、高度な有害事象が 10 件

認められた（表 2.7.6.2.15-7）。

これらの高度な有害事象は、イブプロフェン治療（2×400 mg）を受けた 1 例（被験

者番号 18）で発現した頭痛を除いて、いずれも処置なく回復した。


226

被験者番号 19 は、治験の頻回の採血、並びに悪心及び嘔吐の有害事象に対する不安

から、Day 2 時点で被験者自身の意思で治験から脱落した。本被験者の悪心は発現から

約 4.5 日後に、嘔吐は発現から 3 分後に回復した。












a Adverse events considered to be possibly, probably, or definitely related to exenatide


表 2.7.6.2.15-6. 治験薬投与後に 2例以上認められたエキセナチド投与と関連がある有害

事象

MedDRA Preferred Term Number of incidences of adverse event

[Number of subjects with adverse event] Nauseaa（悪心） 86 [18] Vomiting NOSa（嘔吐 NOS） 16 [6] Headache（頭痛） 15 [7] Dysgeusia（味覚異常） 7 [3] Appetite decreased NOS（食欲減退 NOS） 5 [4] Lethargy（嗜眠） 5 [4] Somnolence（傾眠） 4 [2] Myalgia（筋痛） 3 [3] Rigors（悪寒） 3 [2] Asthenia（無力症） 2 [2] Chest tightness（胸部絞扼感） 2 [2] Dyspepsiaa（消化不良） 2 [2] Eructationa（おくび） 2 [2] Palpitations（動悸） 2 [2]

NOS = Not otherwise specified a Gastrointestinal disorders Table shows only adverse events considered to be possibly, probably, or definitely related to exenatide

and reported as such by more than one subject MedDRA Version 6



227


Subject number MedDRA term Study

day DoseOnset time post-dose

(day:h:min)


Relationship to exenatide

5 Headache （頭痛） 2 am 0:01:00 0:06:15 Probably related

7 Nausea （悪心） 3 pm 0:02:40 0:03:20 Probably related

17 Diarrhoea NOS（下痢 NOS） 3 am 0:08:35 0:00:26 Possibly related

Diarrhoea NOS （下痢 NOS） 3 am 0:09:11 0:00:07 Possibly related

18 Headache （頭痛） 2 pm 0:12:00 0:14:00 Possibly related

22 Nausea （悪心） 2 pm 0:02:10 0:00:26 Definitely related

Vomiting NOS（嘔吐 NOS） 2 pm 0:02:36 0:00:02 Definitely related

Vomiting NOS （嘔吐 NOS） 3 pm 0:02:00 0:00:20 Definitely related

Vomiting NOS（嘔吐 NOS） 3 pm 0:02:35 0:00:01 Definitely related

Headache （頭痛） 3 pm 0:02:35 0:11:40 Possibly related

NOS = Not otherwise specified MedDRA Version 6


本治験の Day 2、Day 3 及び Day 4 のエキセナチド投与と関連がある有害事象の新たな

発現はそれぞれ 73 件、54 件及び 40 件と、Day 2 の初回のエキセナチド投与以降、エキ

セナチドの継続投与により減少した。この新たな有害事象の発現件数の減少は、特に

Day 2、Day 3 及び Day 4 の胃腸障害の有害事象の発現件数がそれぞれ 46 件、34 件及び

28 件と減少したことに起因している。一方、治験期間中に頭痛及び食欲低下が減少した

のを除いて、持続する有害事象の件数は各投与日で同様であった。

本治験で最も多く認められたエキセナチドと関連がある有害事象は悪心で、18 例

（81.8%）にそれぞれ 1 件から 12 件の悪心が発現した。ほとんどの悪心は投与後 2 時間

以内に発現した。また、悪心（86 件）の多くは軽度（55 件）から中等度（29 件）であ

った。これらの症状はほぼ発現から 4 時間以内に処置なく回復した。2 例（被験者番号

7 及び被験者番号 22）に高度の悪心が認められた。被験者番号 7 では、Day 3 の夜のエ

キセナチド投与 2 時間 40 分後に悪心を発現し、3 時間 20 分持続した。被験者番号 22 で

は、Day 2 の夜のエキセナチド投与 2 時間 10 分後に悪心を発現し、約 30 分持続した。

いずれの悪心も処置なく回復し、重篤とは考えなかった。エキセナチド投与日（Day 2、

Day 3 及び Day 4）の悪心の発現件数はそれぞれ 35 件、27 件及び 23 件であった。また、

悪心の発現件数はエキセナチドの夜の投与後（26 件）に比べて朝の投与後（60 件）の

方が多かった。


228

本治験期間中、6 例（27.3%）にそれぞれ 1 件から 4 件の嘔吐が認められた。嘔吐の発

現時期はエキセナチド投与のほぼ 3 時間以内であった。治験期間中（Day 2、Day 3 及び

Day 4）の嘔吐の発現件数はそれぞれ 9 件、4 件及び 3 件であった。

4 例（被験者番号 7、12、17 及び 25）でそれぞれ 1 件のロバスタチン投与と関連があ

ると考えられる頭痛が発現した。更に、被験者番号 12 では、Day 1 にロバスタチン投与

と関連があると考えられる頚部痛及び体位性めまいも認められた。これらの有害事象は、

被験者番号 25 の頭痛に対してイブプロフェン治療（1 x 400 mg）を行った以外は、いず

れも自然寛解性の症状であった。

被験者番号 5 では、Day 2 の朝のエキセナチド投与約 4 時間後に食欲不振（食欲喪

失：loss of appetite として報告）が認められ、約 1 日持続した。

本治験期間中に行った併用治療はイブプロフェン（被験者番号 5、11、18 及び 25 の

頭痛及び背部痛、並びに被験者番号 9 の治験前からの膝痛のため）、局所用ネオスポリ

ンパウダー（被験者番号 5 の静脈穿刺部の感染症のため）、及び生理食塩液の点鼻スプ

レー（被験者番号 20 の鼻乾燥のため）のみであった。

2) 死亡例






5) 臨床検査値

数例の被験者で Day -1 又は投与後のクレアチンキナーゼ値が 212～368 U/L の範囲で

上昇した［基準値上限値：男性 198 U/L、女性（被験者番号 12 のみ）169 U/L］。また、

被験者番号 16 においては、Day -1 のクレアチンキナーゼ値が 3730 U/L と非常に高値を

示した。更に、本被験者では、Day -1 の AST 値（96 U/L、基準値上限値：36 U/L）、及

び ALT 値（53 U/L、基準値上限値：43 U/L）も上昇していた。本被験者に関しては、当

初予定していた Day -1 の直前にロッククライミングをしていたため、投与予定を 2 週間

延期した。本被験者の再設定した Day -1 に測定したクレアチンキナーゼ値は 209 U/L と

ほぼ基準値上限値付近であった。これらのクレアチンキナーゼの高値は臨床的に有意と

は考えられなかった。


本治験のバイタルサインに関して、臨床的に重要な所見は認められなかった。

被験者番号 2 の Day 3 における夜のエキセナチド投与 20 分後に座位心拍数の上昇

（125 bpm）が認められた。本被験者は心拍数の追加検査直前に動悸を認め、心拍数の


229

増加を有害事象（頻脈）として記録した。また、被験者番号 4 の Day 1 のロバスタチン

投与 1 時間前に座位血圧（44/26 mmHg）及び心拍数（44 bpm）の低下を認めた。本被

験者はエキセナチド投与を受けていなかった。バイタルサインの低値は、報告された浮

動性めまい、血管迷走神経性失神及び意識レベルの低下の有害事象と時間的に一致する

ものであった。本被験者の血圧は、Day 1 の投与前に基準値の範囲内又はわずかに上回

る値に回復し、有害事象も消失した。

本治験の投与前（Day -1）及び Day 3（エキセナチド投与の 2 日目）の 12 誘導心電図

パラメータにはほとんど差が認められなかった。QT 間隔の補正値（Bazett 法による補

正：QTcB、及び Fridericia 法による補正：QTcF）は Day -1 と Day 3 で同様であったが、

QT 間隔の絶対値の平均値は Day -1 に比べて Day 3 で 6～31 ms 低下した。また、Day 3

に比べて Day -1 の測定値で QT 間隔の延長（男性 > 430 ms、女性 > 450 ms）、あるいは

ボーダーライン異常（男性 431～450 ms、女性 451～470 ms）の発現率が高く、補正し

た QT 間隔（QTcB や QTcF）のこれら異常値の発現率は Day -1 と Day 3 で同様か Day -1

の方が少なかった。

1 例（被験者番号 4）の Day 3 の投与後 2 時間の測定で、ベースラインから 30～60 ms

の範囲内の QTc の延長（QTcB の 34 ms の延長）が認められた。この時点の QTcF の変

化は 29 ms であった。本被験者に関しては、他のベースラインの測定時点（362～

376 ms）に比べて、ベースラインにおける 2 時間時点の QT 間隔が 330 ms と短く、また、

Day -1 及び Day 3 の 2 時間時点の心拍数がそれぞれ 92 bpm 及び 96 bpm と増加していた。

更に、血漿中エキセナチド濃度の著しい高値も認められなかった。これらの所見に関し

ては、臨床的に重要なものではないと考えられた。

数例の被験者で、Day 3 の心電図に異常所見が認められた。これらの異常所見に関し

ては、臨床的に有意なものではなかった。

QTcB、QTcF 又はΔQTc（QTc の変動）と血漿中エキセナチド濃度との間に関連性は


(6) 結論

• ロバスタチン単剤投与時と比べ、エキセナチドとロバスタチンの併用投与において、

ロバスタチンの Cmax及び AUC0-∞の平均値はそれぞれ約 28%及び約 40%の統計的に

有意な低下を示した。

• エキセナチドはロバスタチンとの併用投与で、ロバスタチンの吸収を遅延し、ロバ

スタチンの tmaxの中央値は約 4 時間延長した。

• 通常、ロバスタチンの投与量は患者の LDL コレステロール又は総コレステロール

のレベルによって個々に調整されるため、ロバスタチンの曝露量の低下のみでロバ

スタチンの投与量を調整することは推奨されない。

• エキセナチドの定常状態における薬物動態は、先に実施された健康成人及び 2 型糖

尿病患者での試験結果と一致していた。

• 2 日間のエキセナチド 10 µg 1 日 2 回の単剤皮下投与及び 2 日間の単剤投与翌日のエ

キセナチド 10 µg 1 日 2 回皮下投与とロバスタチンとの併用投与において、エキセ


230

ナチドは良好な忍容性を示した。

• 本治験のエキセナチド投与と関連がある有害事象の新たな発現件数は、治験の経過

とともに減少した。この新たな有害事象の発現件数の減少は、主にエキセナチドの

繰り返し投与に伴う胃腸障害の有害事象の発現件数の減少に起因していた。


バイエッタ注

231

2.7.6.2.16 H8O-EW-GWBC 試験

(1) 試験の概略

項目内容

治験の標題健康女性被験者を対象とした経口避妊薬単回及び反復投与時の薬物

動態に対するエキセナチド（LY2148568）の影響



治験実施期間 20 年月日～20 年月日

試験の相第 1 相

目的主要目的

エキセナチド投与 1 時間前又は 30 分後に経口避妊薬（エチニルエス

トラジオール/レボノルゲストレルの配合剤）を反復併用投与した時

の薬物動態に対するエキセナチドの影響を検討する。

副次的目的

エキセナチド投与 1 時間前又は 30 分後に経口避妊薬を単回併用投与

した時の薬物動態に対するエキセナチドの影響を検討する。健康女

性被験者を対象としエキセナチドと経口避妊薬併用投与時の安全性

及び忍容性を検討する。

試験デザイン無作為化、非盲検、3 期 3 投与順序、クロスオーバー試験

被験者数被験者 38 例を登録し、このうち 25 例に経口避妊薬を単独投与し、

26 例にエキセナチド投与 1 時間前に経口避妊薬を投与し、また 27 例

にエキセナチド投与 30 分後に経口避妊薬を投与した。


準

経口避妊薬服用中の年齢 18～45 歳、体格指数（BMI）19～35 kg/m2

の健康で閉経前の女性被験者

用量・用法等被験者は 3 期の投与期においてそれぞれ割付けられた投与方法で投

与を受けた。被験者は 7 日間の経口避妊薬のウォッシュアウト期間

の後、Day 8 に経口避妊薬の単回投与を受けた。その後、Day 10～28までの間、経口避妊薬の 1 日 1 回反復投与を受けた。

投与群 A では、経口避妊薬のみの投与を行った。投与群 B では、

Day 1～4 にはエキセナチド 5 g を 1 日 2 回（BID）皮下投与し、Day 5～22 にはエキセナチドを 10 g に増量し BID 皮下投与を行い、経口

避妊薬はエキセナチド投与の 1 時間前に投与した。投与群 C では、

Day 1～4 にはエキセナチド 5 g を 1 日 2 回（BID）皮下投与し、Day 5～22 にはエキセナチドを 10 g に増量し BID 皮下投与を行い、経口

避妊薬の投与を朝のエキセナチド投与の 30 分後に行った。

エキセナチド：

注射用滅菌溶液（0.25 mg/mL）として Amylin Pharmaceuticals 社より

提供された。

ロット No.：CT003067経口避妊薬：

Microgynon 30®（Schering AG、150 g レボノルゲストレル及び 30 gエチニルエストラジオールを含む）を 3 期各期に経口投与した。

ロット No.：WEB2XV、WEB4OF 及び WEB4RZ投与期間 3 期は各 28 日間である。各期の Day 1～7 は経口避妊薬を投与しない

休薬期間で、Day 8 に経口避妊薬を投与、Day 9 は単回投与時の薬物

動態データ採取のため投与を行わず、Day 10～28 は投与を継続し

た。3 期中 2 期では、Day 1～4 にエキセナチド 5 g を 1 日 2 回投与

し、Day 5～22 に 10 g 1 日 2 回投与に増量した。

v2x5883

ノート注釈

v2x5883 : Unmarked


バイエッタ注

232

項目内容

評価項目安全性：有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12 誘導心電図

（ECG）、血糖値、体重、身体検査、抗エキセナチド抗体

生化学分析：血漿中エチニルエストラジオール及びレボノルゲスト

レル

薬物動態：血漿中エチニルエストラジオール及び血漿中レボノルゲ

ストレル濃度の測定のため、各期 Day 8 の投与前及び投与 48 時間後

まで、並びに Day 22 の投与前及び投与 24 時間後まで採血を行い、

経口避妊薬の単回投与及び反復投与時の薬物動態を評価した。

解析方法統計手法：エキセナチド併用及び非併用時における、Day 22 の経口

避妊薬の薬物動態パラメータ［血漿中濃度-時間曲線下面積

（ AUC 0 - ,ss）及び最高血漿中濃度（Cmax,ss）］の比較を主要解析と

した。更に、経口避妊薬の単回及び反復投与後 24 時間でのトラフ濃

度、並びに Day 8 における AUC0-∞及び Cmaxについても統計的に評価

した。解析には薬物動態パラメータの対数変換値を用いた。変量効

果として被験者、並びに固定効果として投与、時期及び投与順序を

組み込んだ線形混合効果モデルにより解析した。各薬物動態パラメ

ータの対照投与（経口避妊薬単独投与）に対する幾何平均値の比及

び対応する 90%信頼区間（CI）を求めた。信頼区間が 0.8～1.25 の範

囲内に含まれる場合、相互作用は存在しないと判定した。

生物学的分析：バリデーションされた液体クロマトグラフ/タンデム

質量分析法（LC/MS/MS）により測定した。

薬物動態：ノンコンパートメント解析を行い、経口避妊薬単独投与

時並びにエキセナチド投与 1 時間前及び 30 分後に併用投与した場合

の血漿中エチニルエストラジオール及び血漿中レボノルゲストレル

の標準的な薬物動態パラメータを算出した。個々の薬物動態プロフ

ァイルの評価から、嘔吐が原因となる薬物動態解析からの除外例は

なかった。


38 例を本治験に登録し、このうち 18 例は治験中止となり、20 例が本治験の 3 投与期

を完了した（図 2.7.6.2.16-1）。被験者の治験中止理由について以下に記載する。

4 例の被験者は、治験予定日に参加できず同意を撤回したことから治験導入期に

治験中止となった。このうち 3 例の被験者（被験者 22、37 及び 39）は、投与へ

の無作為割付け前に、1 例の被験者（被験者 17）は投与への無作為割付け後に治

験中止となった。

1 例の被験者（被験者 23）は、投与への無作為割付け前に虫垂炎を発症したため

治験中止となった。

1 例の被験者（被験者 27）は、投与への無作為割付け前に治験実施計画書不遵守

のため治験依頼者により治験中止とされた。

上記以外の 12 例の被験者は、投与への無作為割付け後に治験中止となった。中

止理由は、10 例が有害事象のため（被験者 1、2、3、4、5、6、7、10、12 及び

20）、2 例が同意撤回のため（被験者 13：悪心の発現のためエキセナチド投与の

継続を希望せず、被験者 32：予定日での治験参加が困難）であった。無作為割付

け後に治験中止となり、投与を既に開始していた 12 例の被験者のうち、2 例は

Treatment A（経口避妊薬単独投与：被験者 12 及び 32）中に、5 例は Treatment B


バイエッタ注

233

（経口避妊薬投与 1 時間後にエキセナチドを投与：被験者 2、4、5、7 及び 13）

中に、5 例は Treatment C（経口避妊薬投与約 30 分前にエキセナチドを投与：被

験者 1、3、6、10 及び 20）中に治験中止となった。本治験ではこれらの被験者の

置き換えを行わなかった。これらの被験者で、治験中止前に他の投与期で得られ

た完全で評価可能な薬物動態データは薬物動態の評価対象とした。

3 例の被験者（被験者 18、19 及び 30）は、Period 3 終了後の 1 日に経口避妊薬の単回

投与を再度行い、これらの再投与データを薬物動態の評価に使用した。これは治験実施

計画書で計画した 3 投与のうち 1 投与を被験者が完了できない場合、必要に応じ全部又

は一部再投与を認めるという内容にあてはまる（例：Day 8 に薬物動態データの採取が

完了しなかった場合には、この日に採血のみを再度行うこととする）。これらの被験者

では、被験者の血液試料が凝固したため再投与を行った。


バイエッタ注

234

図 2.7.6.2.16-1. 被験者の内訳


合計 38 例の 21～45 歳の健康女性被験者が本治験に参加した。白人 37 例、黒人 1 例で

あった。喫煙者は 14 例で、喫煙量は時々（1 日 1 本）～1 日 10 本であった。

治験に無作為割付けした 32 例の被験者の年齢、身長、体重及び BMI の平均値（標準

偏差）は、それぞれ 28（6.8）歳、165.9（5.13）cm、69.0（9.25）kg 及び 25.1（3.24）

A：経口避妊薬単独投与（Day 8/Day 10~28 に経口避妊薬 1 日 1 回経口投与）

B：EXTD 投与 60 分前に経口避妊薬投与（Day 8/Day 10~28 に経口避妊薬 1 日 1 回経口投与）

C：EXTD 投与 30 分後に経口避妊薬投与（Day 8/Day 10~28 に経口避妊薬 1 日 1 回経口投与）

B 及び C では、Day 1~4 に EXTD 5 μg 1 日 2 回皮下投与、Day 5~22 に EXTD 10 μg 1 日 2 回皮下投与した。

OC：経口避妊薬（Microgynon® エチニルエストラジオール 30 μg+レボノルゲストレル 150 μg）EXTD：エキセナチド、QD：1 日 1 回投与、BID：1 日 2 回投与

2 期目：

Day 1~4：EXTD 5 μg BIDDay 5～22：EXTD 10 μg BIDDay 8：OC QD（+30 分）

Day 10～28：OC QD（+30 分）

5 例

2 期目：

Day 8：OC QDDay 10～28：OC QD

11 例

2 期目：

Day 1~4：EXTD 5 μg BIDDay 5～22：EXTD 10 μg BIDDay 8：OC QD（-60 分）

Day 10～28：OC QD（-60 分）

8 例

1 期目：


Day 10～28：OC QD（+30 分）

15 例

1 期目：


9 例

投与順序 1BCA8 例

投与順序 2CAB15 例

投与順序 3ABC9 例

組入れ

38 例

1 期目：


Day 10～28：OC QD（-60 分）

8 例

治験完了

20 例

割付け

33 例

中止

5 例

3 期目：


5 例

3 期目：


Day 10～28：OC QD（-60 分）

10 例

3 期目：


Day 10～28：OC QD（+30 分）

7 例

中止

1 例

中止

3 例

中止

4 例

中止

1 例

中止

1 例

中止

1 例

中止

1 例

中止

1 例


バイエッタ注

235

kg/m2であった。エキセナチドを投与した 31 例の被験者の年齢、身長、体重及び BMIの

平均値（標準偏差）は、それぞれ 28（7.0）歳、165.9（5.22）cm、68.2（8.69）kg 及び

24.8（2.91）kg/m2であった。表 2.7.6.2.16-1 に被験者背景を示す。

表 2.7.6.2.16-1. 被験者背景

Subject number

Age (years)

Gender OriginBody

weight (kg)

Height (cm)

BMI(kg/m2)

Tobacco consumption@

Alcohol consumption*

(units per week)

1 2 Female 73.8 25.8 No Yes (6)2 2 Female 49.8 19.9 No Occasional3 2 Female 71.0 25.2 No Yes (6)4 2 Female 75.4 25.9 No Occasional5 2 Female 66.3 29.1 No Yes (14)6 3 Female 54.6 21.6 No Yes (5)7 2 Female 81.2 29.1 Yes

(5 cigarettes) Occasional9 4 Female 66.2 23.5 No Yes (14)10 2 Female 70.6 23.9 No Occasional11 3 Female 71.2 24.6 No Yes (7)12 3 Female 90.1 33.9 No Occasional13 2 Female 70.3 27.1 Yes

(5 cigarettes) Yes (2)14 2 Female 81.1 28.7 No Yes (2)15 3 Female 66.3 24.7 Yes (25 g) Occasional16 2 Female 80.2 27.4 No Yes (1)17 2 Female 72.6 25.1 Yes

(4 cigarettes) Yes (7)

18 2 Female 71.7 24.0 Yes (5 cigarettes) Yes (8)

19 2 Female 69.9 24.5 Yes (25 g) Yes (8)20 3 Female 63.9 24.1 No Yes (4)21 3 Female 64.9 22.2 No Yes (3)22 1 Female 61.6 22.8 No Occasional23 4 Female 61.5 25.9 No Yes (1)24 2 Female 64.3 21.7 No Yes (3)25 3 Female 57.1 20.2 No Yes (5)26 2 Female 84.7 30.5 Yes

(10 cigarettes) Occasional


28 2 Female 60.8 22.5 Occasional (1 cigarette) Yes (14)

30 3 Female 49.9 20.0 No Yes (8)31 3 Female 75.2 26.3 No Yes (2)32 2 Female 66.7 25.1 Yes

(5 cigarettes) Yes (7)33 3 Female 80.2 30.6 No Yes (5)34 2 Female 71.6 26.9 Yes

(10 cigarettes) Yes (11)


36 4 Female 64.9 25.0 Yes (10 cigarettes) Occasional

37 3 Female 66.5 27.0 No Occasional38 2 Female 64.8 23.2 Yes

(2 cigarettes) Yes (10)39 2 Female 55.2 22.7 No Yes (2)40 3 Female 66.9 22.5 No Yes (2)

@ Values in parentheses are cigarettes/cigars per day or grams per week* One unit of alcohol = 8 g ethanol, 1/2 pint beer, 1 glass wine, or 1 measure spirits

［GWBC CSR Appendix 11.1.8.Screening Demographic Data］


バイエッタ注

236

(4) 薬物動態

1) 経口避妊薬単回投与時の薬物動態におけるエキセナチドの影響（Day 8）

図 2.7.6.2.16-2 に、Microgynon 30®単独投与時（Day 8、Treatment A）でのエチニルエ

ストラジオール及びレボノルゲストレルの平均血漿中濃度推移を示す。血漿中濃度は速

やかな吸収を示し、投与後約 1.5 時間でピーク値に到達した。両薬剤とも 2 相性の消失

を示し、消失相には延長部分があり投与後 48 時間まで血漿中濃度は測定可能であった。

エキセナチド投与 1 時間前に Microgynon 30®を投与した場合（Treatment B）のエチニル

エストラジオール及びレボノルゲストレルの平均血漿中濃度推移は、Microgynon 30®単

独投与時に認められる濃度推移と類似していた。エキセナチド投与 30 分後に

Microgynon 30®を投与した場合（Treatment C）のエチニルエストラジオール及びレボノ

ルゲストレルの平均血漿中濃度推移には、Cmaxの低下及び tmaxの延長がみられた。約 16

時間後の平均濃度は両測定物質ともすべての投与群間で同等であり、対照群からの薬物

動態の差は特に吸収相に限定されると考えられた。

以上の傾向は、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの主要な薬物動態

パラメータを、被験者個々の数値及び平均値について投与群間で比較した場合に反映さ

れる。エチニルエストラジオール又はレボノルゲストレルのバイオアベイラビリティ

（AUC0-tlast）又はトラフ濃度に投与群による差はなかった。また、すべての投与群間で

みられるように薬物動態にはやや大きな被験者間変動が存在した。


バイエッタ注

237

Time (h)

0 8 16 24 32 40 48

Mea

n Pl

asm

a Et

hiny

l Est

radi

olC

once

ntra

tion

(pg/

mL)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

OC aloneOC 1 hr before exenatideOC 0.5 hr after exenatide

Time (h)

0 8 16 24 32 40 48

Mea

n Pl

asm

a Le

vono

rges

trel

Con

cent

ratio

n (p

g/m

L)

0

1000

2000

3000

4000

5000OC aloneOC 1 hr before exenatideOC 0.5 hr after exenatide

Mean plasma ethinyl estradiol (upper panel) and levonorgestrel (lower panel) concentration-timeprofiles following a single dose of oral contraceptive (30 µg ethinyl estradiol and 150 µg levonorgestrel) given alone, one hour prior to exenatide or 30 minutes after exenatide (10 µg BID).

図 2.7.6.2.16-2. エチニルエストラジオール（上図）及びレボノルゲストレル（下図）の

平均血漿中濃度推移（単回投与時）

［GWBC CSR Figure GWBC.7.1.］

表 2.7.6.2.16-2 に、各投与方法における Microgynon 30®単回投与時のエチニルエストラ

ジオールの薬物動態パラメータの要約を示す。また、表 2.7.6.2.16-3 に Day 8 におけるエ

チニルエストラジオールの主要な薬物動態パラメータの比較結果を示す。AUC0-∞又は

AUC0-tlast の最小二乗（LS）幾何平均の比の 90%信頼区間（CI）は、通常「相互作用な

し」と判定される基準（0.8～1.25）内に含まれることから、Microgynon 30®投与に対す


バイエッタ注

238

るエキセナチドの投与タイミングは、エチニルエストラジオールのバイオアベイラビリ

ティ（AUC0-∞又は AUC0-tlastにより評価）に有意な影響を与えないと考えられた。

エキセナチド投与 30 分後に Microgynon 30®を投与した場合、エチニルエストラジオ

ールの平均 Cmax は Microgynon 30®単独投与時と比較し 46%減少した。この Cmax の低下

に伴い、tmax の中央値にも 4.05 時間の延長がみられた（表 2.7.6.2.16-6）。エキセナチド

投与 1 時間前に Microgynon 30®を投与した場合には、エチニルエストラジオール単回投

与時の薬物動態の全般的プロファイルに影響はみられなかった。Cmax の最小二乗幾何平

均の比の 90%信頼区間は 0.8～1.25 の範囲内であった。

投与後 24 時間のエチニルエストラジオール濃度の最小二乗幾何平均の比

（Microgynon 30®単独投与時に対する Microgynon 30®とエキセナチド併用時）は、エキ

セナチド投与 1 時間前に Microgynon 30®を投与した場合には 0.8～1.25 の範囲内であり、

また、エキセナチド投与 30 分後に Microgynon 30®を投与した場合には対照群と比較し、

わずかに大きな値となった（最小二乗幾何平均の比：1.24、90%信頼区間：1.16～1.33）。

表 2.7.6.2.16-2. エチニルエストラジオールの薬物動態パラメータ

［幾何平均値（変動係数）、単回投与時（Day 8）］

OC aloneOC 1 hour before

exenatideOC 30 minutes after

exenatideN 25 25 26Cmax (pg/mL) 72.9 (35) 65.7 (37) 37.4 (37)

tmaxa (h) 1.50 (0.50-2.50) 1.50 (0.50-2.00) 6.00 (2.00-6.13)

t1/2b (h) 19.5 (13.8-32.1) 18.9 (14.0-30.1) 17.4 (8.78-31.9)

AUC0-tlast (pg•h/mL) 600 (38) 584 (36) 542 (43)AUC0-∞ (pg•h/mL) 722 (38) 696 (39) 662 (45)CL/F (L/h) 41.6 (38) 43.1 (39) 45.3 (45)Vz/F (L) 1170 (39) 1170 (30) 1140 (29)

Abbreviations: CL/F = apparent total body clearance of drug calculated after single dose extravascular administration; OC = oral contraceptive; Vz/F = apparent volume of distribution of drug after a single extravascular dosea Median (range)b Geometric mean (range)

［GWBC CSR Table GWBC.7.1.］


バイエッタ注

239

表 2.7.6.2.16-3. エチニルエストラジオールの薬物動態パラメータの比較

［単回投与時（Day 8）］

Parameter Treatment NLS Geometric

MeanComparison to OC alone

Ratio 90% CIAUC0-∞ OC alone 25 718.89(pg•h/mL) OC 1 h before exenatide 25 691.69 0.96 (0.91, 1.02)

OC 0.5 h after exenatide 26 692.56 0.96 (0.91, 1.02)AUC0-tlast OC alone 25 596.57(pg•h/mL) OC 1 h before exenatide 25 577.42 0.97 (0.92, 1.02)

OC 0.5 h after exenatide 26 579.49 0.97 (0.92, 1.02)Cmax OC alone 25 72.18(pg/mL) OC 1 h before exenatide 25 65.49 0.91 (0.83, 0.99)

OC 0.5 h after exenatide 26 38.64 0.54 (0.49, 0.58)24 hour OC alone 25 8.27concentration OC 1 h before exenatide 25 8.13 0.98 (0.92, 1.05)(pg/mL) OC 0.5 h after exenatide 26 10.25 1.24 (1.16, 1.33)

Abbreviations: CI = Confidence Interval; LS = Least Squares; OC = Oral Contraceptive


エキセナチド併用又は非併用時でのレボノルゲストレル単回投与時の薬物動態パラメ

ータの統計評価から、エチニルエストラジオールの薬物動態に関する結果と定性的に同

様の結論が得られた（表 2.7.6.2.16-4、表 2.7.6.2.16-5 及び表 2.7.6.2.16-6）。統計評価か

ら、エキセナチド投与に対する Microgynon 30®の投与タイミングは、レボノルゲストレ

ルのバイオアベイラビリティ（AUC0-∞又は AUC0-tlast により評価）に影響を与えないこ

とが示された（表 2.7.6.2.16-5）。エキセナチド投与 1 時間前に Microgynon 30®を投与し

た場合、レボノルゲストレルの Cmax に有意な変化はなかったが、エキセナチド投与 30

分後に Microgynon 30®を投与した場合には、レボノルゲストレルの平均 Cmax は

Microgynon 30®単独投与時と比較し 41%減少した。この Cmax の低下に伴い、tmax の中央

値は 3.75 時間延長した（表 2.7.6.2.16-6）。3 投与群とも AUC に変化は認められず、ま

たトラフ濃度（投与後 24 時間値）にも変化はなかった。

以上より、Microgynon 30®単回投与に対するエキセナチドの投与タイミングによって、

エチニルエストラジオール又はレボノルゲストレルの AUC に有意な変化は認められな

かった。トラフ濃度に変化が認められないことから、エキセナチド投与後のエチニルエ

ストラジオール又はレボノルゲストレルの薬物動態プロファイルの変化は吸収相に特有

であり、tmax以降の薬物動態の変化はわずかであると考えられる。


バイエッタ注

240

表 2.7.6.2.16-4. レボノルゲストレルの薬物動態パラメータ

［幾何平均値（変動係数）、単回投与時（Day 8）］

OC aloneOC 1 hour before

exenatideOC 30 minutes after

exenatideN 25 25 26Cmax (pg/mL) 3870 (25) 4080 (34) 2280 (41)

tmaxa (h) 1.00 (0.50-2.07) 0.92 (0.50-1.50) 4.75 (3.00-6.02)

t1/2b(h) 33.6 (20.0-78.5) 32.1 (19.8-55.7) 32.6 (17.9-72.4)

AUC0-tlast (pg•h/mL) 37500 (32) 35700 (38) 36900 (41)AUC0-∞ (pg•h/mL) 57000 (38) 52600 (40) 56800 (47)CL/F (L/h) 2.63 (38) 2.85 (40) 2.64 (47)Vz/F (L) 128 (40) 132 (47) 124 (42)

Abbreviations: CL/F = apparent total body clearance of drug calculated after single dose extravascular administration; OC = oral contraceptive; Vz/F = apparent volume of distribution of drug after a single extravascular dosea Median (range)b Geometric mean (range)


表 2.7.6.2.16-5. レボノルゲストレルの薬物動態パラメータの比較


Comparison to OCalone

Parameter Treatment N LS Geometric Mean

Ratio 90% CI

AUC0-∞ OC alone 25 55698.79(pg•h/mL) OC 1 hour before exenatide 25 53530.64 0.96 (0.90, 1.03)

OC 30 minutes after exenatide 26 60591.89 1.09 (1.01, 1.17)AUC0-tlast

(pg•h/mL)OC alone 25 37395.14

OC 1 hour before exenatide 25 36117.16 0.97 (0.92, 1.01)OC 30 minutes after exenatide 26 38717.63 1.04 (0.99, 1.09)

Cmax OC alone 25 3882.56(pg/mL) OC 1 hour before exenatide 25 4061.86 1.05 (0.94, 1.16)

OC 30 minutes after exenatide 26 2284.25 0.59 (0.53, 0.65)24 hour OC alone 25 600.88concentration OC 1 hour before exenatide 25 571.47 0.95 (0.89, 1.02)(pg/mL) OC 30 minutes after exenatide 26 691.10 1.15 (1.07, 1.23)

Abbreviations: CI = Confidence Interval; LS = Least Squares; OC = Oral Contraceptive



バイエッタ注

241

表 2.7.6.2.16-6. エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの tmaxの比較


Median B vs. A C vs. A

Analyte A B CDifference of

Medians

Wilcoxon Ranked

Sum Test P-value

Differenceof Medians

Wilcoxon Ranked

Sum Test P-value

EE 1.50 1.50 6.00 0.00 0.09 4.05 <.01LE 1.00 0.92 4.75 -0.08 <.01 3.75 <.01

Abbreviations: EE = ethinyl estradiol; LE = levonorgestrelTreatments A = OC aloneTreatment B = OC 1 hour before exenatideTreatment C = OC 30 minutes after exenatide


2) 経口避妊薬反復投与時の薬物動態におけるエキセナチドの影響（Day 22）

図 2.7.6.2.16-3 に、Microgynon 30®1 日 1 回反復投与時（Day 22）でのエチニルエスト

ラジオール及びレボノルゲストレルの平均血漿中濃度推移を示す。単回投与時の薬物動

態と同様、エキセナチド投与 30 分後に Microgynon 30®を投与した場合、Microgynon 30®

単独投与時と比較し、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの Cmaxの低下

及び tmax の延長がみられた。これまでと同様、薬物動態プロファイルの変化は主に tmax

までに発現し、吸収相以降では対照群との差はほとんど認められなかった。エキセナチ

ド投与 1 時間前に Microgynon 30®を投与した場合には、Microgynon 30®の薬物動態プロ

ファイルに変化は認められなかった。

Microgynon 30®投与に対する投与タイミングに関わらず、エチニルエストラジオール

又はレボノルゲストレルの AUC,ss 又は 24 時間でのトラフ濃度にエキセナチド投与によ

る影響はなかった。更に、Cmaxの平均値は、エキセナチド投与 30 分後に Microgynon 30®

を投与した場合にのみ低下を示した。


バイエッタ注

242

Time (h)

0 4 8 12 16 20 24

Mea

n Pl

asm

a E

thin

yl E

stra

diol

Con

cent

ratio

n (p

g/m

L)

0

20

40

60

80

100

120OC alone OC 1 hr before exenatideOC 0.5 hr after exenatide

Time (h)

0 4 8 12 16 20 24

Mea

n Pl

asm

a_L

evon

orge

stre

lC

once

ntra

tion

(pg/

mL

)

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000OC aloneOC 1 hr before exenatideOC 0.5 hr after exenatide

Mean plasma ethinyl estradiol (upper panel) and levonorgestrel (lower panel) concentration-time profiles following multiple daily doses of oral contraceptive given alone, one hour prior to exenatide or 30 minutes after exenatide (10 μg BID).

図 2.7.6.2.16-3. エチニルエストラジオール（上図）及びレボノルゲストレル（下図）の

平均血漿中濃度推移（反復投与時）

［GWBC CSR Figure GWBC.7.4.］

表 2.7.6.2.16-7 及び表 2.7.6.2.16-8 に、経口避妊薬 1 日 1 回反復投与時の Day 22 におけ

るエチニルエストラジオールの主要な薬物動態パラメータ及び統計解析結果の要約をそ

れぞれ示す。同様に、表 2.7.6.2.16-9 及び表 2.7.6.2.16-10 には、Day 22 におけるレボノル

ゲストレルの主要な薬物動態パラメータ及び統計解析結果の要約をそれぞれ示す。

Microgynon 30®投与に対するエキセナチドの投与タイミングは、Microgynon 30®1 日 1

回反復投与時のエチニルエストラジオール又はレボノルゲストレルのバイオアベイラビ


バイエッタ注

243

リティ（AUC,ss により評価）に有意な影響を与えなかった。特にエキセナチド投与 30

分後に Microgynon 30®を投与した場合には、Cmax において様々な程度の低下が認められ

たが、吸収相以降の変化（トラフ濃度を含む）は極めて小さかった。

エキセナチド投与 1 時間前に Microgynon 30®を 1 日 1 回反復投与した場合、エチニル

エストラジオールの平均 Cmaxは Microgynon 30®単独投与時と比較し約 15%低下し、レボ

ノルゲストレルの Cmaxには有意な変化は認められなかった。エチニルエストラジオール

の Cmax の比の 90%信頼区間は 0.8～1.25 の判定基準を満たしていないものの、薬物相互

作用試験（参照：CHMP, Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and

Bioequivalence）において Cmaxの評価に使われるより広い判定基準（例 0.75～1.33）内に

含まれた。

エキセナチド投与 30 分後に Microgynon 30®を 1 日 1 回反復投与した場合、エチニルエ

ストラジオールの平均 Cmaxは 45%低下、平均トラフ濃度は 20%上昇し、また tmaxの中央

値は 3 時間延長した（表 2.7.6.2.16-11）。更に、この投与方法では、対照群と比較しレ

ボノルゲストレルの平均 Cmaxは 27%低下し、平均トラフ濃度は 11%上昇し、また tmaxの

中央値は 3.5 時間延長した。

表 2.7.6.2.16-7. エチニルエストラジオールの薬物動態パラメータ

［幾何平均値（変動係数）、反復投与時（Day 22）］

OC alonea OC 1 hour before exenatideOC 30 minutes after

exenatideN 24 21 23Cmax,ss (pg/mL) 103 (35) 88.5 (37) 55.0 (32)

tmax,ssb (h) 1.50 (0.50-1.50) 1.50 (0.50-2.08) 4.50 (1.50-6.08)

t1/2,ssc (h) 15.2 (8.70-31.0) 17.7 (9.89-31.4) 17 (10.0-29.8)

AUCτ,ss (pg• h/mL) 763 (38) 714 (38) 711 (35)CLss/F (L/h) 39.3 (38) 42.0 (38) 42.2 (35)Vz,ss/F (L) 864 (37) 1080 (38) 1040 (36)

a Subject 12 has been excluded due to incomplete profile (data available only to 6 hours postdose)b Median (range)c Geometric mean (range)CLss/F = apparent total body clearance of drug calculated after extravascular administration atsteady-stateVz,ss/F = apparent volume of distribution of drug at steady-state after extravascular administration



バイエッタ注

244

表 2.7.6.2.16-8. エチニルエストラジオールの薬物動態パラメータの比較

［反復投与時（Day 22）］

Comparison to OC alone

Parameter Treatment N Least SquaresGeometric Mean Ratio 90% CI

AUCτ,ss OC alone 24 761.06(pg•h/mL) OC 1 hour before exenatide 21 716.70 0.94 (0.88, 1.01)

OC 30 minutes after exenatide 23 734.01 0.96 (0.90, 1.04)Cmax OC alone 24 102.15(pg/mL) OC 1 hour before exenatide 21 87.09 0.85 (0.78, 0.93)


Abbreviations: CI = Confidence Interval; OC = Oral Contraceptive［GWBC CSR Table GWBC.7.7.］

表 2.7.6.2.16-9. レボノルゲストレルの薬物動態パラメータ

［幾何平均値（変動係数）、反復投与時（Day 22）］

OC alonea OC 1 hour beforeexenatide

OC 30 minutes afterexenatide

N 24 21 23Cmax,ss (pg/mL) 6570 (31) 6710 (25) 4740 (27)

tmax,ssb (h) 1.00 (0.50-1.50) 0.92 (0.50-1.50) 4.50 (1.00-6.00)

t1/2,ssc (h) 29.9 (16.8-50.8) 31.9 (21.0-158) 27.3 (17.3-54.1)

AUCτ,ss (pg•h/mL) 73000 (34) 72700 (35) 75900 (31)CLss/F (L/h) 2.05 (34) 2.06 (35) 1.98 (31)Vz,ss/F (L) 88.6 (46) 94.9 (48) 77.8 (33)

a Subject 12 has been excluded due to incomplete profile (data available only to 6 hours postdose)b Median (range)c Geometric mean (range)



バイエッタ注

245

表 2.7.6.2.16-10. レボノルゲストレルの薬物動態パラメータの比較


Parameter Treatment N LSGeometric

Mean

Comparison to OCalone

Ratio 90% CIAUCτ,ss OC alone 24 72974.62(pg•h/mL) OC 1 hour before exenatide 21 72952.67 1.00 (0.92, 1.09)

OC 30 minutes after exenatide 23 76344.29 1.05 (0.96, 1.14)Cmax OC alone 24 6598.95(pg/mL) OC 1 hour before exenatide 21 6657.22 1.01 (0.92, 1.10)


Abbreviations: CI = Confidence Interval; OC = Oral Contraceptive［GWBC CSR Table GWBC.7.9.］

表 2.7.6.2.16-11. エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの tmaxの比較


Median B vs. A C vs. A

Analyte A B CDifference of

Medians

Wilcoxon Ranked

Sum Test P-value

Differenceof Medians

Wilcoxon Ranked

Sum Test P-value

EE 1.50 1.50 4.50 0.00 0.82 3.00 <.01LE 1.00 0.92 4.50 -0.08 0.92 3.50 <.01

Abbreviations: EE = ethinyl estradiol; LE = levonorgestrelTreatments A, B and C correspond to OC alone, OC 1 hour before, and OC 30 minutes after exenatide,respectively


(5) 安全性

1) 有害事象

表 2.7.6.2.16-12 に本治験で報告された有害事象の要約を示す。


バイエッタ注

246

表 2.7.6.2.16-12. 有害事象の要約

Treatment

Subjects [%]with adverse

events(all causalities)

Number ofadverse eventsand severity

(all causalities)


events(related toexenatidea)

Number ofadverse eventsand severity(related toexenatidea)


events(related to oralcontraceptivea)

Number ofadverse events

and severity(related to oralcontraceptivea)

A(N=25)

17 [68%] Mild 49Moderate 10Severe 0Unknown 0Total 59

1 b [4%] Mild 1Moderate 0Severe 0Unknown 0Total 1


B(N=26)




C(N=27)




Treatment A: Oral contraceptive only QD Day 8 and Days 10 to 28.Treatment B: Exenatide BID Days 1 to 22. Oral contraceptive administered 1 hour prior to morningexenatide dose on Day 8 and Days 10 to 28.Treatment C: Exenatide BID Days 1 to 22. Oral contraceptive administered 30 minutes after the morning exenatide dose on Day 8 and Days 10 to 28.N = Number of subjects studieda Adverse events considered to be possibly, probably or definitely related to study drugb Subject 40 experienced an injection site rash for which the exact time of onset was unknown, but likely to have been in the previous treatment period. For reporting purposes, the time of onset is the time the event was first noticed.


表 2.7.6.2.16-13 に 2 例以上の被験者で発現した有害事象（因果関係すべて）の頻度を

要約する。


バイエッタ注

247

表 2.7.6.2.16-13. 2 例以上の被験者で発現した有害事象の頻度

MedDRA 基本語

投与方法

OC 単独投与エキセナチドと経口避妊薬

併用投与全被験者

(N =32)n [事象数]

Treatment A(N=25)

n [事象数]

Treatment B(N=26)

n [事象数]

Treatment C(N=27)

n [事象数]Nausea（悪心） 2 [2] 21 [312] 25 [395] 29 [709]Headache（頭痛） 12 [25] 12 [30] 19 [43] 27 [98]Vomiting（嘔吐） 15 [57] 20 [111] 26 [168]Anorexia（食欲不振） 4 [4] 12 [14] 15 [18]Pharyngolaryngeal pain（咽喉頭疼痛）

3 [3] 6 [8] 4 [4] 13 [15]

Dizziness（浮動性めまい） 3 [7] 9 [12] 11 [19]Injection site rash（注射部位発疹） 1 [1]a 6 [6] 5 [5] 11 [12]Rash（発疹） 5 [13] 3 [6] 8 [19]Nasopharyngitis（鼻咽頭炎） 1 [1] 1 [1] 5 [7] 7 [9]Fatigue（疲労） 2 [5] 5 [18] 6 [23]Diarrhea（下痢） 1 [1] 2 [3] 3 [3] 6 [7]Abdominal distension（腹部膨満） 3 [3] 4 [7] 5 [10]Abdominal pain upper（上腹部痛） 1 [1] 2 [2] 2 [2] 5 [5]Back pain（背部痛） 2 [4] 1 [1] 1 [2] 4 [7]Cough（咳嗽） 4 [5] 4 [5]Nasal congestion（鼻閉） 2 [2] 2 [2] 4 [4]Chills（悪寒） 2 [8] 1 [1] 3 [9]Dysmenorrhea（月経困難症） 2 [3] 1 [1] 1 [2] 3 [6]Lethargy（嗜眠） 2 [2] 1 [1] 3 [3]Dyspepsia（消化不良） 2 [20] 2 [20]Injection site nodule（注射部位結節）

2 [5] 2 [5]

Catheter site related reaction（カテーテル留置部位関連反応）

1 [2] 1[2] 2 [4]

Rash pruritic（そう痒性皮疹） 1 [1] 1 [3] 2 [4]Ear pain（耳痛） 2 [4] 2 [4]Herpes simplex（単純ヘルペス） 2 [2] 1 [1] 2 [3]Contusion（挫傷） 1 [2] 1 [1] 2 [3]Injection site erythema（注射部位紅斑）

2 [2] 2 [2]

Toothache（歯痛） 1 [1] 1 [1] 2 [2]Catheter site bruise（カテーテル留置部位内出血）

2 [2] 2 [2]

Muscle spasms（筋痙縮） 1 [1] 1 [1] 2 [2]Treatment A: Oral contraceptive (OC) only QD Day 8 and Days 10 to 28.Treatment B: Exenatide BID Days 1 to 22. Oral contraceptive administered 1 hour prior to morningexenatide dose on Day 8 and Days 10 to 28.Treatment C: Exenatide BID Days 1 to 22. Oral contraceptive administered 30 minutes after the morning exenatide dose on Day 8 and Days 10 to 28.N = Number of subjects studieda Subject 40 experienced an injection site rash for which the exact time of onset was unknown, but likely to have been in the previous treatment period. For reporting purposes, the time of onset is the time the event was first noticed.MedDRA Version 9


健康女性被験者において、Microgynon 30®単独投与時（Treatment A）の忍容性は良好

であった。Microgynon 30®との因果関係が考えられる有害事象の発現は、Treatment A、


バイエッタ注

248

B 及び C でそれぞれ被験者 10 例（24 件）、5 例（17 件）及び 12 例（22 件）であり、概

ね類似していた。

エキセナチドと Microgynon 30®の併用投与時（Treatment B 及び C）では、Microgynon

30®単独投与時と比較し、有害事象の発現が約 9～12 倍増加し、忍容性の低下がみられ

た。最も高頻度に報告されたエキセナチドとの因果関係が考えられる有害事象は、悪心

及び嘔吐であった。悪心の症状は、大部分がエキセナチド投与の 1 時間以内に発現開始

し、概ね 1～10 時間持続した（平均持続時間：約 3 時間 30 分）。悪心の重症度は全事象

とも軽度又は中等度であった。嘔吐の症状は、概ねエキセナチド投与の 1～3 時間以内

に発現開始し、1 分～6.5 時間持続した（平均持続時間：18 分）。嘔吐の重症度は、被験

者 10 で発現した高度と考えられる 1 件を除き、いずれも軽度又は中等度であった。本

被験者は回復し、治験を継続したが、7 日後に中等度の嘔吐を発現したため治験中止と

なった。20 例の被験者が、悪心及び嘔吐の治療及び予防、又はそのどちらかの目的で併

用薬の投与を受けた。6 例の被験者が、軽度又は中等度の悪心及び嘔吐のために治験中

止となった。全事象ともエキセナチドとおそらく因果関係があると考えられた。

17 例の被験者から、注射部位関連の有害事象及び皮膚発疹を含む皮膚関連症状が報告

された。投与順序は皮膚関連症状の発現に影響しなかった。被験者 33 で認められた日

焼けローションの使用が原因と疑われる例外を除き、いずれの有害事象も治験責任医師

によりエキセナチドと関連すると判断された。発疹は注射部位の局所（MedDRA 基本

語：注射部位発疹、注射部位結節又は注射部位紅斑）、又は体の他部位に発現した

（MedDRA 基本語：発疹、そう痒性皮疹又は皮膚刺激）。2 例の被験者は発疹のために

治験中止となった。被験者 1 は頭皮、手、膝、胴部及び肢におけるそう痒性皮疹発現の

ために治験中止となり、被験者 7 は下肢における発疹発現のために治験中止となった。

全身性発疹及び全ての局所的な皮疹の発現と抗エキセナチド抗体の産生状態との間に

明確な関連性は認められなかった。

2) 死亡

治験期間中、死亡した被験者はいなかった。


治験期間中、重篤な有害事象は認められなかった。

治験期間中、無作為割付け前に投与に関連しない重篤な有害事象が 1 件発現した（被

験者 23）。


投与に無作為割付けした 32 例の被験者中、治験中に 10 例（31.3%）が有害事象のた

め治験中止となった。これらの被験者中 8 例はエキセナチド投与中の治験中止例であっ

た。また、別のエキセナチド投与被験者 1 例が同意撤回のため治験中止となったが、後

のコメントから、本被験者の撤回理由はエキセナチド投与時に発現した悪心が原因であ

ることが明らかとなった。被験者 1 例は、導入期間中に虫垂炎を発症し、投与によらな


バイエッタ注

249

い有害事象のために治験中止となった。消化器系の有害事象が治験中止に至る有害事象

として最も高頻度に発現した。

5) 臨床検査値

治験実施中、血清カルシウム値を不適切な基準範囲（2.32～2.58 mmol/L）を基に評価

したため、多数の血清カルシウム値が基準範囲の下限未満の値となった。本基準範囲は

データの提示目的のために使用したものである。治験後、治験責任医師により基準範囲

として 2.24～2.64 mmol/L がより適切であると考えられ、血清カルシウム値は正常値で

あると再評価された。

血清生化学検査、血液学的検査又は尿検査結果に、各投与期でベースラインから追跡

調査時まで一定の傾向は認められなかった。いくつかの臨床検査値には適切な基準範囲

外の値があったが、これらの所見は概ね一過性で、散発的な時点でのみ認められた。臨

床的に重要と考えられる所見は認められなかった。

6) バイタルサイン、心電図及びその他の安全性に関する所見

治験中、座位収縮期及び拡張期血圧、並びに心拍数に一定の傾向は認められなかった。

血圧及び心拍数には、数例の被験者において一過性の変化が散発的に認められたが、こ

れらの所見は臨床的に重要ではなかった。

スクリーニング時、個々の被験者の 12 誘導心電図に臨床的に重要な所見は認められ

ず、追跡調査時でも臨床的に重要な変化はなかった。

治験中、低血糖は報告されなかった。低血糖は、被験者が低血糖関連の兆候又は症状

を感じ、また血中グルコース濃度が<2.8 mmol/L の場合と定義した。

スクリーニング時に実施した身体検査には臨床的に重要な所見はみられず、また追跡

調査時でも被験者 10 の風邪症状の所見を除き、重要な変化は認められなかった。

血清抗エキセナチド抗体について、35 例の被験者（うち 31 例にエキセナチドを投

与）を対象とし、ベースライン（スクリーニング時又は Period 1 の Day -1）及び追跡調

査時に通常の血清生化学検査用の血液試料を用いて評価した。

ベースラインでは、全 35 例の被験者の抗エキセナチド抗体が陰性であった。追跡調

査時では、抗エキセナチド抗体はエキセナチド投与を受けた 31 例中、14 例（45%）で

陽性となり、17 例（55%）は陰性であった。抗エキセナチド抗体が陽性であった被験者

中、1 例［被験者 1：注射部位に斑点、上部前胸に発疹、並びに頭皮、手、膝、胴及び

肢に掻痒感を伴う発疹を発現（報告された有害事象名）］の抗体価は 3125、4 例（被験

者 7：注射部位発疹に斑点及び発疹、並びに肢、頭皮及び耳に掻痒感及び発疹を発現、

被験者 11：注射部位発疹に斑点を発現、被験者 33：下腹部及び顔両側に発疹を発現、

注射部位に赤色部分を発現、並びに注射部位に皮膚の隆起を発現、被験者 38：注射部位

に白色の皮膚の隆起を間欠的に発現）の抗体価は 625 で、これら以外の抗体価は 125 又

はこれより低かった。

皮膚関連症状と抗エキセナチド抗体との間の関連性を評価するため、発疹及び注射部

位症状の発現率について、追跡調査時での抗エキセナチド抗体の産生状態に基づき評価


バイエッタ注

250

した。発疹及び注射部位症状又はそのいずれかを発現した被験者は、抗エキセナチド抗

体が陰性であった被験者では 5 例であったのに対し、陽性であった被験者では合計 12

例であった。このことから、上記の事象は抗エキセナチド抗体陽性被験者において多く

認められるものの、上記の反応を誘発する上で抗体反応は必要又は十分な要因ではなか

った。抗エキセナチド抗体の存在と全身性発疹又は全皮膚発疹の発現率との間には明確

な関連性はなかった。

(6) 結論

エキセナチド投与 1 時間前又は 30 分後に Microgynon 30®を単回又は反復投与した

場合、エチニルエストラジオール又はレボノルゲストレルの AUC にエキセナチド

投与による変化は認められなかった。

エキセナチド投与 30 分後に Microgynon 30®を単回又は反復投与した場合、エチニ

ルエストラジオール及びレボノルゲストレルの吸収速度は低下したが（Cmax 低下、

tmax 延長）、吸収量に影響はなかった（AUC 変化なし）。吸収相以降の薬物動態の

変化は極めて小さく、24 時間でのトラフ濃度はエキセナチド併用時又は非併用時で

同様であった。

エキセナチド投与 1 時間前に Microgynon 30®を単回又は反復投与した場合、エチニ

ルエストラジオール又はレボノルゲストレルの薬物動態プロファイルに変化は認め

られなかった。

本治験において、健康女性被験者におけるエキセナチドと Microgynon 30®の併用投

与の安全性が確認されたが、消化器系有害事象の発現率が高く忍容性は十分ではな

かった。

単回又は反復投与時でのエチニルエストラジオール又はレボノルゲストレルの曝露

量全体に、エキセナチド皮下投与（10 g 1 日 2 回）による有意な変化は認められな

かった。このことから、エキセナチド併用時に Microgynon 30®の投与量の調整又は

エキセナチド投与に対する投与タイミングの調節は必要ないと考えられる。


251

2.7.6.2.17 2993-106試験


治験の標題異なる濃度のインスリン存在下での糖代謝に対する GLP-1 及び

AC2993 の影響治験責任医師名実施医療機関

（米国）治験実施期間 2000 年 3 月 24 日～2001 年 3 月 17 日試験の相第 1 相目的主要目的

・健康成人を対象とした高インスリン正常血糖グルコースクランプ

下で、AC2993 を静脈内投与したときのインスリンによる糖取込み

促進及びブドウ糖生成の抑制作用に対する増強効果の有無を検討

する。・健康成人を対象とした高インスリン正常血糖グルコースクランプ

下で、AC2993 を静脈内投与したときのインスリンによる糖取込み

促進及びブドウ糖生成の抑制作用に対する増強効果の有無を GLP-1 と比較する。

・健康成人を対象に、グリコーゲン分解抑制よりも糖新生抑制でよ

り高いインスリン濃度が必要か否かを検討する。副次的目的健康成人を対象とした高インスリン正常血糖グルコースクランプ下

で、AC2993 の薬物動態評価のための検体を採取する。試験デザイン高インスリン正常血糖グルコースクランプ法による 3 期（Control、

AC2993、GLP-1）の単盲検試験被験者は各期の前日夜に実施医療機関に入院する。各期の期間中に

トレーサー［ 3-3H-glucose （すべての投与期）、 14C-galactose（Control 投与期）］、内因性物質［インスリン、成長ホルモン、コ

ルチゾール、C-ペプチド、グルカゴン（すべての投与期）］、及び

GLP-1 又は AC2993 の血漿中濃度（GLP-1 又は AC2993 投与期）測定

用の血液検体を採取する。 3 回の各投与期（各 1 日）の間に 1 週間の休薬期間を設ける。

被験者数健康成人 11 例（男性 5 例、女性 6 例）診断及び選択基

準 18～65 歳の健康成人男性及び女性（外科的不妊又は閉経後女性）

で、直系家族に糖尿病の家族歴がなく、本治験の前の少なくとも 1ヵ月間の体重が安定している者

用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号被験薬：AC2993 用法・用量：0.12 pmol/kg/min 静脈内持続投与ロット番号： -0801 TP 対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：GLP-1 用法・用量：1.2 pmol/kg/min 静脈内持続投与

投与期間 1 日×3 回（休薬期間 1 週間：全体の治験期間は 30 日）


252

項目内容評価項目薬物動態：

血漿中 AC2993 濃度を免疫法で測定する計画であった。しかし、血

漿中 AC2993 濃度測定用の血液検体は採取されなかった。安全性：理学的検査、有害事象、バイタルサイン、心電図、臨床検査値を評

価した。スクリーニング時の心電図測定、並びに治験終了時の血液

学的検査及び尿検査は行わなかった。評価方法安全性：有害事象は MedDRATM（バージョン 5.0）を用いて分類し

た。各投与期の器官別大分類及び基本語ごとの発現例数（発現率）

と及び発現件数を要約した。各被験者の 1 期目の投与以降に発現し

た有害事象を TEAE と定義して要約した。1 期目の投与以前に発現し

た有害事象は、治験薬投与前の有害事象として分類し、一覧表にの

み含めた。各期の間の 1 週間の休薬期間中に発現した有害事象

（TEAE）は直前の投与期の TEAE として集計した。 1 期目の投与以降に発現した有害事象（TEAE）を各投与期、器官別

大分類及び基本語ごとに要約した。発現件数及び 1 件以上の有害事

象を発現した被験者の割合（発現率%）を示した。発現率は各投与

期の被験者数を母数とし、分類された有害事象を複数回発現した場

合 1 例として算出した。生化学、血液学及び尿検査値は記述統計量

を要約した。また、バイタルサイン及び心電図データを要約した。

理学的所見については、重要な所見を一覧表としてまとめた。

簡略版の総括報

告書本治験は、より探索的な位置づけの試験で、全体の開発計画を支持

するものではなかった。また、安全性に関しては、Amylin 社の標準

作業手順に従いデータ収集を行ったが、インスリン感受性に関する

データは厳密に GCP の規制下で管理・収集されていなかった。この

ため、安全性データのみを簡略版の総括報告書に記載した。公表文献（1）Vella A, Shah P, Reed AS, Adkins AS, Basu R, Rizza RA.

Lack of effect of exendin-4 and glucagon-like peptide-1-(7,36)-amide on insulin action in non-diabetic humans. Diabetologia 2002 45：1410-1415


本治験において 1 期目の投与を行った 11 例を intent-to-treat（ITT）集団とした。本治

験では、薬力学データが得られていないため、ITT 集団のうち 3 期の投与期すべてを完

了した被験者を評価対象集団とした。ITT 集団 11 例のうち 8 例を評価対象集団とした

（図 2.7.6.2.17-1）。

本治験では、組み入れられた 11 例中 8 例が治験を完了し、3 例が早期脱落した。脱落

した 3 例のうち 2 例は、AC2993 投与期に発現した有害事象［被験者番号 510：中等度の

嘔気、被験者番号 511：高度の嘔気と悪心（Retching）（医師が用いた用語：空嘔

吐）］のため脱落した。他の 1 例（被験者番号 509）は、治験責任医師の判断で治験か

ら脱落した。


253

図 2.7.6.2.17-1. 被験者の内訳


評価対象集団の被験者の人口統計学的特性を表 2.7.6.2.17-1 に示す。

評価対象集団 8 例は、男性 4 例、女性 4 例であった。被験者の平均年齢は 28.3 歳で、

7 例（87.5%）は白人であった。スクリーニング時の体重の平均値は 76.3 kg、BMI の平

均値は 27.2 kg/m2であった。

C-G-A 2 例

1 期目 (Control) 2 例

中止 1 例

割付け 11 例

2 期目 (GLP-1) 1.2 pmol/kg/min

2 例

3 期目 (AC2993) 0.12 pmol/kg/min

1 例

G-A-C 2 例



2 例


2 例

A-C-G2 例

2 期目 (Control)1 例

3 期目 (GLP-1)1.2 pmol/kg/min

1 例

1 期目 (AC2993)0.12 pmol/kg/min

2 例

C-A-G*1 例



1 例


1 例

G-C-A*3 例

A-G-C* 1 例



0 例


1 例



3 例


3 例

中止 1 例

中止 1 例

治験完了 8 例

C: Control、G: GLP-1、A：AC2993 *: 治験実施計画書で規定した以外の投与順序


254


Parameter

All Subjects (N=8)

Gender-n (%) [1] Male

Female 4 (50.0) 4 (50.0)

Age (yr) [2] n

Mean (SD) Median Min, Max

8 28.3 (11.9)

23.5 22-57

Race -n (%) [1] Caucasian

Black Asian Native American Hispanic Other

7 (87.5) 1 (12.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

Weight (kg) n


6 76.3 (14.9)

77.9 54-99

Height (cm) n


6 167.1 (8.4)

169.3 153-177

BMI (kg/m2) n


6 27.2 (3.8)

26.6 23-34

[1] Percentages are based on the number of evaluable subjects overall [2] Age = integer[(Screening Date of Birth + 1)/365.25]

［2993-106 CSR Table 6.］

(4) 安全性

1) 有害事象

本治験では、延べ 9 例（81.8%）にコントロール及び GLP-1 の投与を行い、延べ 10 例

（90.9%）に AC2993 の投与を行った。

本治験で認められたすべての有害事象（TEAE）の要約を表 2.7.6.2.17-2 に示す。また、

治験薬との関連性が否定できない有害事象（TEAE）の要約を表 2.7.6.2.17-3 に示す。

本治験期間中、11 例の被験者に合計 27 件の有害事象（TEAE）が認められた。

AC2993 投与を行った 10 例に関しては、5 例（50%）に 17 件の有害事象が発現した。コ

ントロール投与期では 9 例中 3 例（33.3%）に 6 件、GLP-1 投与期では 9 例中 3 例

（33.3%）に 4 件の有害事象が発現した。AC2993 投与期に最も多く認められた有害事象

は嘔気［5 例（50.0%）、6 件］、嘔吐［4 例（40.0%）、4 件］、及び悪心［3 例

（30.0%）、3 件］であった。


255

コントロール投与期の 2 例、及び AC2993 投与期の 1 例に浮動性めまいが認められた。

また、コントロール投与期の 1 例、及び GLP-1 投与期の 1 例に静脈内持続投与部の静脈

炎が認められた。

発現した 27 件の有害事象は、16 件が軽度、9 件が中等度（嘔気、嘔吐、頭痛、四肢

痛、末梢腫脹）、2 件が高度（嘔気、悪心）であった。

これら有害事象のうち 15 件は治験薬投与と関連があると考えられた。15 件の治験薬

投与と関連がある有害事象のうち、14 件は AC2993 投与期で認められた有害事象で、嘔

気［5 例（50.0%）、6 件］、嘔吐［4 例（40.0%）、4 件］、悪心［3 例（30.0%）、3

件］及び頭痛［1 例（10.0%）、1 件］であった。また、GLP-1 投与期の 1 例（11.1%）

に治験薬投与と関連がある嘔気が認められた。

LY2148568


バイエッタ注

256

表 2.7.6.2.17-2. 治験開始後に認められたすべての有害事象（TEAE）

___________________________Treatment[1]_______________________

System Organ Class/

Preferred Term [2]

Control (N=9)

Subjects[3] Events n (%) n

GLP-1 (N=9)


AC2993 (N=10)


All Adverse Events 3 (33.3) 6 3 (33.3) 4 5 (50.0) 17

GASTROINTESTINAL DISORDERS（胃腸障害） 1 (11.1) 1 1 (11.1) 1 5 (50.0) 13 NAUSEA（嘔気） 1 (11.1) 1 1 (11.1) 1 5 (50.0) 6

VOMITING NOS（嘔吐ＮＯＳ） 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 4 (40.0) 4 RETCHING（悪心） 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 3 (30.0) 3

NERVOUS SYSTEM DISORDERS（神経系障害） 2 (22.2) 2 0 (0.0) 0 2 (20.0) 2

DIZZINESS（浮動性めまい） 2 (22.2) 2 0 (0.0) 0 1 (10.0) 1

HEADACHE NOS（頭痛ＮＯＳ） 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 1 (10.0) 1

GENERAL DISORDERS AND ADMINISTRATION SITE CONDITIONS

（全身障害および投与局所様態）

2 (22.2) 2 1 (11.1) 1 0 (0.0) 0

INFUSION SITE PHLEBITIS（注入部位静脈炎） 1 (11.1) 1 1 (11.1) 1 0 (0.0) 0

WEAKNESS（脱力） 1 (11.1) 1 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0

SKIN AND SUBCUTANEOUS TISSUE DISORDERS（皮膚および皮下組織障害） 1 (11.1) 1 0 (0.0) 0 1 (10.0) 1

SWEATING INCREASED（多汗） 1 (11.1) 1 0 (0.0) 0 1 (10.0) 1

MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS

（筋骨格系および結合組織障害）

0 (0.0) 0 1 (11.1) 1 1 (10.0) 1

PAIN IN LIMB（四肢痛） 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 1 (10.0) 1

PERIPHERAL SWELLING（末梢腫脹） 0 (0.0) 0 1 (11.1) 1 0 (0.0) 0

RESPIRATORY, THORACIC AND MEDIASTINAL DISORDERS

（呼吸器、胸郭および縦隔障害）

0 (0.0) 0 1 (11.1) 1 0 (0.0) 0

COUGH（咳嗽） 0 (0.0) 0 1 (11.1) 1 0 (0.0) 0

[1] Treatment: AC2993 = 0.12 pmol/kg/min; GLP-1 = 1.2 pmol/kg/min. [2] MedDRA Terms Version 5. [3] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event for each treatment are counted once. Percentages are based on the total number of intent-to-treat subjects for each treatment.

Percentages are based on the total number of intent-to-treat subjects. ［2993-106 CSR Table 7.］

LY2148568


バイエッタ注

257

表 2.7.6.2.17-3. 治験開始後に認められた治験薬との関連性が否定できない有害事象（TEAE）

____________________________Treatment [1]________________________

System Organ Class/

Preferred Term [2]

Control (N=9)


GLP-1 (N=9)


AC2993 (N=10)


All Subjects (N=11)


All Adverse Events 0 ( 0.0) 0 1 ( 11.1) 1 5 ( 50.0) 14 5 ( 45.5) 15

GASTROINTESTINAL DISORDERS（胃腸障害） 0 ( 0.0) 0 1 ( 11.1) 1 5 ( 50.0) 13 5 ( 45.5) 14

NAUSEA（嘔気） 0 ( 0.0) 0 1 ( 11.1) 1 5 ( 50.0) 6 5 ( 45.5) 7

VOMITING NOS（嘔吐ＮＯＳ） 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 4 ( 40.0) 4 4 ( 36.4) 4

RETCHING（悪心） 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 3 ( 30.0) 3 3 ( 27.3) 3

NERVOUS SYSTEM DISORDERS（神経系障害） 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 1 ( 10.0) 1 1 ( 9.1) 1

HEADACHE NOS（頭痛ＮＯＳ） 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 1 ( 10.0) 1 1 ( 9.1) 1

[1] Treatment: AC2993 = 0.12 pmol/kg/min; GLP-1 = 1.2 pmol/kg/min.

[2] MedDRA Terms Version 5.

[3] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event for each treatment are counted once.

Percentages are based on the total number of intent-to-treat subjects for each treatment.

[4] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event are counted once.

Percentages are based on the total number of intent-to-treat subjects.

［2993-106 CSR Supporting Data Summary 3.2.2］


258

2) 死亡例





本治験では、2 例が AC2993 投与期に発現した有害事象［被験者番号 510：中等度の

嘔気、被験者番号 511：高度の嘔気と悪心（Retching）（医師が用いた用語：空嘔

吐）］のために治験から脱落した。

5) 臨床検査値

本治験期間中に測定された臨床検査の各項目で臨床的に重要な異常値又は所見は認め

られなかった。また、臨床検査値異常に伴う有害事象も認められなかった。


収縮期及び拡張期血圧、安静時心拍数の各投与期における Day 0 と Day 2 の変化量

（Day 2－Day 0）の平均値を表 2.7.6.2.17-4 に示す。

各投与期における安静時心拍数の Day 0 と Day 2 の変化量の平均値（標準偏差）は、

コントロール投与期：-1.6（6.3）bpm、GLP-1 投与期：9.4（5.4）bpm、AC2993 投与

期：14.0（7.4）bpm であった。GLP-1 投与期及び AC2993 投与期では、GLP-1 及び

AC2993 の他の試験で観察されたグルココルチコイド、コルチゾール、ノルエピネフリ

ン及びエピネフリンの急性及び一過性の上昇に起因すると思われる、心拍数の増加及び

血圧の上昇が認められた。これら心拍数の変化に伴う有害事象の発現はなく、またバイ

タルサインの異常による脱落例もなかった。

本治験中の理学的検査で臨床的に重要な異常値及び所見は認められなかった。

本治験では、すべての被験者のスクリーニング時の心電図測定を実施しなかった。


259

表 2.7.6.2.17-4. 各投与期の Day 0と Day 2のバイタルサインの平均変化量

（標準偏差）

Treatment Control

(N=9) GLP-1 (N=9)

AC2993 (N=10)

Sitting Systolic Blood Pressure (mmHg) Mean (SE) Change from Day 0 to Day 2 2.6 (5.8) 10.9 (6.7) 8.2 (4.0)

Sitting Diastolic Blood Pressure (mmHg) Mean (SE) Change from Day 0 to Day 2 -1.6 (2.8) 2.4 (2.2) 4.2 (4.5)

Resting Heart Rate (bpm) Mean (SE) Change from Day 0 to Day 2 -1.6 (6.3) 9.4 (5.4) 14.0 (7.4)

［2993-106 CSR Table 8.］

(5) 結論

健康成人に対する AC2993 0.12 pmol/kg/min（0.7 µg/kg/day）の静脈内持続投与で安全

性上の問題は認められなかった。


260

2.7.6.2.18 2993-111試験


治験の標題健康成人を対象とした正常血糖及びインスリンによる低血糖状態下

でのインスリン分泌及びカウンターレギュレーションに対する

AC2993（LY2148568、一般名：エキセナチド）の静脈内投与による

影響を検討するためのプラセボ対照、二重盲検、クロスオーバー試

験治験責任医師名実施医療機関（デンマーク）治験実施期間 2002 年 8 月 22 日～2002 年 12 月 9 日試験の相第 2 相目的主要目的

・健康成人を対象に、低血糖に対するカウンターレギュレーション

反応に対する AC2993 の持続静脈内投与の影響を循環血液中のグ

ルカゴン、成長ホルモン、コルチゾール、遊離脂肪酸、エピネフ

リン及びノルエピネフリン濃度の変化量によって評価する。・健康成人を対象に、正常血糖及び種々の低血糖レベルでのインス

リン分泌に対する AC2993 の持続静脈内投与の影響を評価する。副次的目的・グルコースクランプ終了時の低血糖状態からの血糖値回復に対す

る AC2993 の持続静脈内投与の影響を検討する。


261

項目内容試験デザインインスリンによる低血糖状態下でのインスリン分泌及びカウンター

レギュレーション反応に対する AC2993 の持続静脈内投与の影響を

評価するための健康成人を対象とした単一施設、プラセボ対照、無

作為化、二重盲検、クロスオーバー試験である。各被験者の異なる 2 期からなるそれぞれ 3 日間の投与期の入院翌日

（Day 1）に AC2993 又はプラセボの持続静脈内投与を 360 分間行っ

た。各期の 3 日間（2 泊 3 日）の治験期間中、被験者を実施医療機関

に入院させ、無作為割付した治験薬を各期の Day 1 に投与した。被

験者は各期の入院後（Day -1 の夜）から翌日（Day 1）の治験薬の持

続静脈内投与開始から 6 時間後まで絶食（飲水可）とした。各被験

者を本治験の 2 種類の投与順序のいずれかに無作為に割付け、割付

けられた投与順序で AC2993 及びプラセボを 360 分間持続静脈内投

与した。なお、各期の間隔は 4～6 週間とした（下図）。

AC2993（0.066 pmol/kg/min）又は同液量のプラセボの一定速度の持

続静脈内投与を開始時点を 0 分として 360 分間（0～360 分）行っ

た。下図に示すように、投与開始から 270 分（0～270 分）の間に高

インスリン正常血糖クランプから段階的な低血糖クランプを行った

（下図）。

目標血糖値は、~5 mmol/L（60～120 分）、~4 mmol/L（120～180分）、~3.2 mmol/L（180～240 分）とし、各ステップの最後の 30 分

間はそれぞれの目標血糖値を維持することとした。また、240～270分は目標血糖値を~2.7 mmol/L とし、このステップの最後 5 分間はこ

の血糖値を維持した。270 分時点でインスリン注入を中止し、血糖値

を 3.2 mmol/L に上昇させた後、更に 90 分間の血糖値回復を評価し

た。血糖値が少なくとも 4 mmol/L に回復した時間を記録した。この

際、血糖値が 3.2 mmol/L 未満に低下することを防ぐため必要量のグ

ルコース注入を継続した。被験者数健康成人 12 例（男性 12 例、女性 0 例）


262

項目内容診断及び選択基

準 22～50 歳の健康成人男性及び女性（外科的不妊又は閉経後女性）

で、BMI が 20～30 kg/m2 の者。耐糖能障害、空腹時血糖異常、妊娠

糖尿病を含む糖尿病の既往がなく、また直系家族にこれら糖尿病の

家族歴がない者で、その他の選択/除外基準を満たした者。用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：AC2993 用法・用量：0.066 pmol/kg/min 持続静脈内投与（360 分間）ロット番号： -0606 TP 対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：プラセボ用法・用量：AC2993 と同じ注入速度の持続静脈内投与（360 分間）

ロット番号：00-0604 TE 投与期間 7 週間（1 期目の組入れから 2 期目の Day 2 投与終了まで）評価項目薬物動態：

360 分間の持続静脈内投与中の血漿中 AC2993 濃度を評価した。11時点（−15、0、15、30、45、60、120、180、240、300、360 分）

で、薬物動態評価のための血液検体を採取した。薬力学：主目的である低血糖時のカウンターレギュレーションに対する

AC2993 の影響を評価するための薬力学項目として、C-ペプチドの動

態モデルを用いたインスリン分泌速度、グルカゴン（−30、−20、−10、0 分と持続静脈内投与中は 360 分間まで 15 分ごと）、成長ホル

モン、コルチゾール、ノルエピネフリン、エピネフリン、遊離脂肪

酸（これらは、−30、−15、0、60、120、150、180、210、240、255、270、285、300、315、330、360 分）の濃度を測定した。また、副次目的として 270～360 分時点のグルコースクランプ終了後

の低血糖状態からの血糖値回復に対する AC2993 の持続静脈内投与

の影響を評価した。また、270 分時点の目標血糖値である 3.2 mmol/Lから 4 mmol/L 以上に回復するまでの時間も併せて記録した。血液検

体は各期の Day 1 に採取した。安全性：有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、心電図及び身体検査を評

価した。


263

項目内容評価方法薬物動態：各時点の血漿中 AC2993 濃度を投与群ごとに要約した。

個々の血漿中 AC2993 濃度推移及び平均値の推移を投与群ごとに図

示した。薬物動態パラメータ（血漿中濃度－時間曲線下面積

（AUC0 - 360 min）、平均血漿中濃度（Cave,0-360 min）及び最高血漿中濃度

（Cmax,0- 360 min）に関して投与群ごとに一覧表を作成した。投与群ご

とにすべての薬物動態パラメータについて、記述統計量［被験者数

（n）、平均値、標準偏差、幾何平均値、幾何平均値の標準誤差、変

動係数（CV）、最小値、最大値］を示した。薬力学：各血糖値レベルでの平均インスリン分泌速度及びインスリ

ン分泌速度の増加率を要約した。各血糖値レベルにおける平均イン

スリン分泌速度及びインスリン分泌速度の増加率に対する AC2993の影響を、投与、順序、時期を固定効果、順序内被験者をランダム

効果とした混合作用モデルを用いて評価した。各投与群の最小二乗

（LS）平均、標準誤差、及び 95%信頼区間を算出した。各血糖値レベルでのカウンターレギュレーションの測定項目（グル

カゴン、成長ホルモン、コルチゾール、ノルエピネフリン、エピネ

フリン及び遊離脂肪酸）の平均値についても、インスリン分泌速度

と同様の方法で評価した。低血糖状態からの回復の評価：AC2993 とプラセボ投与中の低血糖状

態からの回復能を 270～360 分の間の血糖値推移及び血糖値が

4 mmol/L 以上に到達した時間で評価した。また、最低血糖値と他の

カウンターレギュレーションの測定項目も評価した。すべての薬力

学的パラメータの検体採取を行った 270～360 分の AUC と Caveを投

与群ごとに要約した。これら薬力学的パラメータの記述統計量とし

て、被験者数（N）、平均値、標準偏差、幾何平均値、幾何平均値の

標準誤差、最小値、最大値を示した。すべての薬力学的パラメータ

に関して、AUC270-360 minと Cave,270-360 minを対数変換し、薬力学の項と

同様の混合作用モデルを用いて解析した。270～360 分のカウンター

レギュレーションの測定項目の値を要約した。安全性：有害事象は MedDRATM（バージョン 5.0）を用いて分類し

た。各投与群の器官別大分類及び基本語ごとの発現例数（発現率）

及び発現件数を要約した。Treatment-emergent adverse event（TEAE）は各期の Day 1 及び Day 2 の治験薬投与時及び投与以降に発現した有

害事象と定義し、投与群ごとに要約した。同意取得から 1 期目の

Day -1、休薬期間中（4～6 週間）並びに 2 期目の Day -1 までの間に

発現した有害事象は治験薬投与前の有害事象として分類し、一覧表

として示した。生化学、血液学及び尿検査値は記述統計量を要約し

た。また、バイタルサイン及び心電図データを要約した。身体検査

については、一覧表としてまとめた。公表文献（1）Brock B, Degn, Juhl CB, Djurhuus C, Grubert J, Han J, Love K,

Simitzi J, Nielsen L, Schmitz O. Evidence of Glucose-Dependent Insulin Secretion and Unaltered Counter-Regulation during Hypoglycemia after Intravenous Infusion of Exenatide (Synthetic Exendin-4). Poster display to be presented at the 18th IDF Congress to be held in Paris, France from 24 - 29 August 2003 （2）Degn KB., Brock B, Juhl CB., Djurhuus CB., Grubert J, Kim D, Han J, Taylor K, Fineman M, and Schmitz O. Effect of Intravenous Infusion of Exenatide(Synthetic Exendin-4) on Glucose-Dependent Insulin Secretion and Counterregulation During Hypoglycemia DIABETES, 2004,VOL. 53, SEPTEMBER


264


本治験において 1 期目の Day 1 に割付けられた治験薬の投与を行った 12 例を intent-to-

treat（ITT）集団とした。

本治験では、組み入れられた 12 例中 11 例が治験を完了した。1 例（プラセボ

/AC2993 の投与順序に割付）が 1 期目のプラセボ投与中の有害事象（肝機能値の異常）

のため早期脱落した（図 2.7.6.2.18-1）。

図 2.7.6.2.18-1. 被験者の内訳



本治験に組み入れられた 12 例はいずれも白人の男性で、年齢の平均値は 27.5 歳であ

った。スクリーニング及び各期の体重の平均値は、両投与順序で同様であった。スクリ

ーニング時の BMI の平均値は 23.3 kg/m2（21.2～29.0 kg/m2の範囲）であった。

投与順序 1 （1 期：プラセボ/2 期：AC2993）

6 例


持続静脈内投与 6 例

中止 1 例

治験完了 11 例

投与順序 2 （1 期：AC2993/2 期：プラセボ）

6 例

2 期目 AC2993（0.066 pmol/kg/min）


組入れ 12 例

割付け 12 例



1 期目 AC2993（0.066 pmol/kg/min）



265


［2993-111 CSR Table 4］

(4) 薬物動態

平均血漿中 AC2993 濃度は、AC2993 持続静脈内投与の最初の 120 分間上昇を示した。

AC2993 の治療域血漿中濃度（>50 pg/mL）には、AC2993 持続静脈内投与開始後 60 分以

内に到達した。定常状態には持続静脈内投与開始後約 120 分で到達し、その後、投与中

は約 130 pg/mL の治療域の血漿中 AC2993 濃度を維持した（図 2.7.6.2.18-2）。

血漿中 AC2993 濃度推移から算出した薬物動態パラメータ（AUC(0-360min)、Cmax 及び

Cave）を表 2.7.6.2.18-2 に示す。AC2993 の AUC(0-360min)、Cmax及び Caveの平均値は、それ

ぞれ 33704.18 pg•min/mL、96.45 pg/mL 及び 142.99 pg/mL であった。


266

図 2.7.6.2.18-2. AC2993又はプラセボ持続静脈内投与したときの血漿中 AC2993濃度推

移［算術平均値+標準偏差、評価可能被験者（N=11）］

［2993-111 CSR Figure 3］

表 2.7.6.2.18-2. 血漿中 AC2993の薬物動態パラメータの要約

［評価可能被験者（N=11）］

［2993-111 CSR Table 5］


267

(5) 薬力学

1) 血糖値

AC2993 及びプラセボ投与群の血糖値は、持続静脈内投与を行った 360 分間にわたっ

て同様であった（図 2.7.6.2.18-3）。各ステップの最後の 30 分間は、それぞれの目標血

糖値である 5 mmol/L（90～120 分）、4 mmol/L（120～180 分）及び 3.2 mmol/L（180～

240 分）を維持した。

図 2.7.6.2.18-3. グルコースクランプ施行中の血糖値の推移［平均値±標準誤差、評価可能被験者（N=11）］

［2993-111 CSR Figure 4］

投与群ごとの平均グルコース注入速度の推移を図 2.7.6.2.18-4 に示す。

グルコース注入速度の推移及びグルコース注入量は AC2993 及びプラセボ投与群で類

似していた。


268

図 2.7.6.2.18-4. AC2993又はプラセボ持続静脈内投与中のグルコース注入速度の推移

［平均値+標準誤差、評価可能被験者（N=11）］

［2993-111 CSR Figure 5］

回復期（270～360 分）では、インスリン注入を中止し、血糖値を 3.2 mmol/L に上昇

させた後、更に 90 分間の血糖値の回復を評価した。この際、血糖値が 3.2 mmol/L 未満

への低下を防ぐために必要量のグルコース注入を継続した。回復期の累積グルコース注

入量は AC2993 及びプラセボ投与群で類似していた［AC2993：12695.21 mg/kg/min、プ

ラセボ：10380.78 mg/kg/min、差の 95%信頼区間（-3596.18～7868.22）］。

270 分時点の最低血糖値は約 2.8 mmol/L（AC2993：2.78 mmol/L、プラセボ：

2.79 mmol/L）であった。インスリン注入を中止し、血糖値を 3.2 mmol/L に上昇させた

後、血糖値が 4 mmol/L 以上に回復するまでに要した時間は AC2993：40.9 分、プラセ

ボ：41.8 分と AC2993 及びプラセボ投与群で類似していた（表 2.7.6.2.18-3）。


269

表 2.7.6.2.18-3. 血糖値の Cmin(240-270min) 及び血糖値が 4 mmol/L以上に

回復するまでの時間［評価可能被験者（N=11）］

［2993-111 CSR Table 6］

270～360 分時点の血糖値の薬力学パラメータの解析結果を表 2.7.6.2.18-4 に示す。

血糖値の AUC(270-360 min)及び Cave(270-360 min)に関して、AC2993 及びプラセボ投与群間に

統計的な有意差は認められなかった。

表 2.7.6.2.18-4. 血糖値の薬力学パラメータ［AUC(270-360min) 及び Cave(270-360min) ］の

統計解析結果［評価可能被験者（N=11）］

［2993-111 CSR Table 7］


270

2) 血清中 C-ペプチド濃度

AC2993 及びプラセボ投与群の各血糖値のステップにおける平均血清中 C-ペプチド濃

度推移を図 2.7.6.2.18-5 に、血糖値の各ステップにおける平均血清中 C-ペプチド濃度の

比較を表 2.7.6.2.18-5 に示す。治験薬投与前（-30～0 分）の平均血清中 C-ペプチド濃度

は、AC2993 及びプラセボ投与群で類似していた。AC2993 投与群では、投与開始後速や

かに血清中 C-ペプチド濃度が上昇し、血糖値が約 5 mmol/L（90～120 分）のときの C-

ペプチド濃度は、プラセボ投与群（幾何最小二乗平均値：354.23 pmol/L）に比べて

AC2993 投与群（幾何最小二乗平均値：1028.26 pmol/L）で有意に高値となった

［AC2993 及びプラセボ投与群の幾何最小二乗平均値の比（95%信頼区間）：2.90（1.98

～4.25）］。

AC2993 投与下で、血糖値を 5 mmol/L から 4 mmol/L（120～180 分）に低下させたと

きの血清中 C-ペプチド濃度は速やかに低下した。また、AC2993 及びプラセボ投与群と

もに、4 mmol/L から 3.2 mmol/L（150～180 分）への血糖値の低下に伴い、血清中 C-ペ

プチド濃度は低下した。しかし、血清中 C-ペプチド濃度は、プラセボ投与群（幾何最小

二乗平均値：227.99 pmol/L）に比べて、AC2993 投与群（幾何最小二乗平均値：

529.99 pmol/L）で有意に高値であった［AC2993 及びプラセボ投与群の幾何最小二乗平

均値の比（95%信頼区間）：2.32（1.66～3.26）］。回復期（270～360 分）では、

AC2993 及びプラセボ投与群ともに血糖値の上昇に伴い、血清中 C-ペプチド濃度はわず

かに上昇した。

図 2.7.6.2.18-5. 血糖値の各ステップにおける血清中 C-ペプチド濃度推移


［2993-111 CSR Figure 6］


271

表 2.7.6.2.18-5. 血糖値の各ステップにおける平均血清中 C-ペプチド濃度の比較


［2993-111 CSR Table 8］

C-ペプチドの薬力学パラメータの解析結果を表 2.7.6.2.18-6 に示す。

AC2993 及びプラセボ投与群の C-ペプチドの薬力学パラメータ（AUC(0-360 min)、

Cave(0- 360 min) 、AUC(270-360 min)、Cave(270-360 min) 、Cmax(0-360 min) 及び Tmax）に統計的な有意差は



272

表 2.7.6.2.18-6. 血清中 C-ペプチドの 0-360分及び 270-360分の薬力学パラメータの

統計解析結果［評価可能被験者（N=11）］

［2993-111 CSR Table 9］

3) 血清インスリン分泌速度

AC2993 及びプラセボ投与群の血糖値の各ステップにおける平均血清インスリン分泌

速度を図 2.7.6.2.18-6 に、血糖値の各ステップの平均インスリン分泌速度の比較を表

2.7.6.2.18-7 に示す。

治験薬投与開始前（-30～0 分）の平均血清インスリン分泌速度は AC2993 及びプラセ

ボ投与群で類似していた。血糖値が約 5 mmol/L（90～120 分）のときの平均血清インス

リン分泌速度は、プラセボ投与群（最小二乗平均値：99.66 pmol/min）に比べて、

AC2993 投与群（最小二乗平均値：352.53 pmol/min）で約 3.5 倍増加した。AC2993 及び

プラセボ投与群の最小二乗平均値の差（95%信頼区間）は 252.88 pmol/min（158.67～

347.08）と統計的に有意な差が認められた。血糖値が約 4 mmol/L（150～180 分）のとき

の AC2993 投与群の平均血清インスリン分泌速度は著しく低下した（最小二乗平均値：

59.70 pmol/min）。更に、血糖値の段階的な低下に伴い、AC2993 投与群の平均血清イン

スリン分泌速度は徐々に低下し、プラセボ投与群と同様になった。血糖値が 4 mmol/L


273

から 3.2 mmol/L の低血糖状態では、AC2993 及びプラセボ投与群のインスリン分泌速度

に統計的な有意差は認められなかった。

回復期（270～360 分）のインスリン分泌速度は AC2993 及びプラセボ投与群で類似し

ていた（AC2993：62.78 pmol/min、プラセボ：49.90 pmol/min）。

図 2.7.6.2.18-6. 血糖値の各ステップにおけるインスリン分泌速度


［2993-111 CSR Figure 7］


274

表 2.7.6.2.18-7. 血糖値の各ステップにおける平均インスリン分泌速度の比較


［2993-111 CSR Table 10］


AC2993 及びプラセボ投与群の血糖値の各ステップにおける平均血清中インスリン濃

度推移を図 2.7.6.2.18-7 に示す。

AC2993 及びプラセボ投与群の 0～270 分の間は一定速度のインスリン注入を行った。

治験薬投与開始前（-30～0 分）の平均血清中インスリン濃度は AC2993 及びプラセボ投

与群で類似していた。血糖値が約 5 mmol/L（90～120 分）のときの血清中インスリン濃

度は、プラセボ投与群（幾何最小二乗平均値：348.25 pmol/L）に比べて AC2993 投与群

（幾何最小二乗平均値：413.48 pmol/L）で高値を示した［AC2993 及びプラセボ投与群

の最小二乗平均値の比（95%信頼区間）：1.19（1.05～1.34）］。血糖値が 4 mmol/L か

ら 3.2 mmol/L の低血糖状態において、AC2993 投与中の血清中インスリン濃度は徐々に

低下し、AC2993 及びプラセボ投与群の血清中インスリン濃度は同様のレベルとなった。


275

プラセボ投与群の平均血清中インスリン濃度は、血糖値が 5 mmol/L から 2.7 mmol/L

（90～270 分）の範囲でほぼ一定に推移した。

AC2993 及びプラセボ投与群ともに、回復期（270～360 分）のインスリン注入中止後

の平均血清中インスリン濃度は速やかに低下した。

インスリンの AUC(0-360 min)、Cave(0-360 min) 及び Cmax(0-360 min) は、プラセボ投与群に比べて

AC2993 投与群で有意に高かった。また、AC2993 及びプラセボ投与群のインスリンの

Tmax、AUC(270-360 min) 及び Cave(270-360 min) に統計的な有意差は認められなかった。

図 2.7.6.2.18-7. AC2993又はプラセボ持続静脈内投与中の血清中インスリン濃度の推移


［2993-111 CSR Figure 8］


AC2993 及びプラセボ投与群の血糖値の各ステップにおける平均血漿中グルカゴン濃

度推移を図 2.7.6.2.18-8 に示す。

治験薬投与開始前（-30～0 分）の平均血漿中グルカゴン濃度は AC2993 及びプラセボ

投与群で類似していた。血糖値が約 5 mmol/L のときの平均血漿中グルカゴン濃度は、

プラセボ投与群（平均値：28.40 ng/L）に比べて、AC2993 投与群（14.91 ng/L）で低値

を示した。治験薬投与開始後 120 分までの間（0～120 分）の 8 例の血漿中グルカゴン濃

度は、プラセボ投与時に比べて AC2993 投与時で低値であった。

血糖値が約 4 mmol/L（150～180 分）のときの平均血漿中グルカゴン濃度は、AC2993

及びプラセボ投与群で上昇したが、その濃度はプラセボ投与群（幾何最小二乗平均値：

39.07 ng/L）に比べて、AC2993 投与群（26.86 ng/L）の方が低値で推移した。AC2993 及

びプラセボ投与群の幾何最小二乗平均値の比（95%信頼区間）は、0.69（0.53～0.89）と

AC2993 及びプラセボ投与群間で統計的な有意差が認められた。血糖値が約 3.4 mmol/L

となった時点（210 分）で、AC2993 投与群の血漿中グルカゴン濃度はプラセボ投与群

よりわずかに高値となり、270 分時点まで高値で推移した。この 210～270 分の間の


276

AC2993 及びプラセボ投与群の平均血漿中グルカゴン濃度（幾何最小二乗平均値）は

AC2993 投与群：205.86 ng/L 及びプラセボ投与群：157.36 ng/L であり、AC2993 及びプ

ラセボ投与群の最小二乗平均値の比（95%信頼区間）は 1.28（1.02～1.61）と統計的な

有意差を示した。

270 分時点での一定速度のインスリン注入中止後、AC2993 及びプラセボ投与群とも

に血漿中グルカゴン濃度は速やかに低下し、300 分時点ではほぼ同様の濃度に達した。

AC2993 及びプラセボ投与群の 270 分と 300 分時点における血漿中グルカゴン濃度の幾

何最小二乗平均値は、AC2993：233.91 ng/L（270 分）/77.64 ng/L（300 分）及びプラセ

ボ：177.27 ng/L（270 分）/78.55 ng/L（300 分）であった。

AC2993 及びプラセボ投与群のグルカゴンの AUC(0-360 min)、AUC(270-360 min)、Cave(0-360 min) 、

Cave(270-360 min) 及び Tmax に統計的な有意差は認められなかった。一方、グルカゴンの

Cmax(0-360 min) では、プラセボ投与群（最小二乗平均値：165.68 ng/L）と AC2993 投与群

（最小二乗平均値：212.05 ng/L）の間に統計的な有意差が認められた［最小二乗平均値

の比（95%信頼区間）：1.28（1.03～1.59）］。

図 2.7.6.2.18-8. 血糖値の各ステップにおける血漿中グルカゴン濃度推移


［2993-111 CSR Figure 9］


277

6) 血清中コルチゾール濃度

AC2993 及びプラセボ投与群の血糖値の各ステップにおける平均血清中コルチゾール

濃度推移を図 2.7.6.2.18-9 に示す。

治験薬投与開始前（-30～0 分）の平均血清中コルチゾール濃度は AC2993 及びプラセ

ボ投与群で類似していた。血糖値が約 5 mmol/L から 2.7 mmol/L の間（60～270 分）に

おける平均血清中コルチゾール濃度は、プラセボ投与群よりも AC2993 投与群の方が高

値で推移した。血糖値が約 5 mmol/L（90～120 分）及び約 4 mmol/L（150～180 分）の

ときの AC2993 及びプラセボ投与群の血清中コルチゾール濃度の最小二乗平均値の比

（95%信頼区間）は、それぞれ 1.29（1.01～1.65）及び 1.31（1.16～1.48）と AC2993 及

びプラセボ投与群間に統計的な有意差が認められた。AC2993 及びプラセボ投与群とも

に、回復期の血糖値が約 3.5 mmol/L となった時点で平均血清中コルチゾール濃度が最高

値に達した［AC2993：529.45 nmol/L、プラセボ：499.91 nmol/L（285 分時点の平均

値）］。平均血清中コルチゾール濃度は、回復期の血糖値上昇に伴い低下した。

AC2993 及びプラセボ投与群のコルチゾールの AUC(0-360 min) は、 AC2993 ：

117958.52 nmol•min/L、プラセボ：105879.11 nmol•min/L、Cave(0-360 min)では AC2993：

327.66 nmol/L、プラセボ：294.11 nmol/L と、いずれもプラセボ投与群に比べて AC2993

投与群で高値を示した。また、AUC(0-360 min)及び Cave(0-360 min) の最小二乗平均値の比

（95%信頼区間）は、いずれも 1.11（1.02～1.22）であり、AC2993 及びプラセボ投与群

間に統計的な有意差を認めた。

一方、コルチゾールの AUC(270-360 min)、Cave(270-360 min) 、Cmax(0-360 min) 及び Tmax(0-360) には

統計的な有意差は認められなかった。


278

図 2.7.6.2.18-9. 血糖値の各ステップにおける血清中コルチゾール濃度推移


［2993-111 CSR Figure 11］

7) 血清中成長ホルモン濃度、血漿中ノルエピネフリン濃度、血漿中エピネフリン濃

度及び血清中遊離脂肪酸濃度

AC2993 及びプラセボ投与群の 360 分までの各血糖値ステップにおける、血清中成長

ホルモン濃度、血漿中ノルエピネフリン濃度、血漿中エピネフリン濃度及び血清中遊離

脂肪酸濃度に統計的な有意差は認められなかった。

(6) 安全性

1) 有害事象

本治験期間中に認められたすべての有害事象を表 2.7.6.2.18-8 に示す。

AC2993 及びプラセボ投与群で認められた有害事象に重要な差は認められなかった。

本治験期間中、4 例（33.3%）に 5 件の有害事象（TEAE）が発現した。3 例（25.0%）は

プラセボ投与期、1 例（9.1%）は AC2993 投与期に有害事象が認められた。

本治験で最も多く認められた有害事象は、嘔気及び頭痛［2 例（16.7%）］であった。

嘔気は、1 例がプラセボ投与時、他の 1 例が AC2993 投与時に認められた。頭痛は、2 例

ともにプラセボ投与時に認められた。1 例（被験者番号 14009）は 1 期目（プラセボ投

与期）の Day 2 の肝機能検査値に異常が認められたため治験から脱落した。プラセボ投


279

与時の 3 例に認められた有害事象の程度は治験責任医師によって軽度から中等度と判断

された。また、AC2993 投与時の 1 例に認められた嘔気の程度は軽度と判断された。

嘔気の 2 件（プラセボ投与時の 1 件及び AC2993 投与時の 1 件）及び頭痛の 1 件（プ

ラセボ投与時の 2 件中 1 件）については、治験薬投与と関連があると考えられた。

表 2.7.6.2.18-8. 治験開始後に認められたすべての有害事象（TEAE）の要約

［ITT（N=12）］

Treatment System Organ Class/

Preferred Term [1] Placebo (N = 12)

AC2993 (N = 11)

All Subjects (N = 12)

Subjects[2] Eventsn (%) n



All Adverse Events 3 (25.0%) 4 1 (9.1%) 1 4 (33.3%) 5 Gastrointestinal disorders （胃腸障害）

1 (8.3%) 1 1 (9.1%) 1 2 (16.7%) 2

Nausea（嘔気） 1 (8.3%) 1 1 (9.1%) 1 2 (16.7%) 2 Investigations （臨床検査）

1 (8.3%) 1 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1

Liver function tests NOS abnormal（肝機能検査 NOS異常）

1 (8.3%) 1 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1

Nervous system disorders （神経系傷害）

2 (16.7%) 2 0 (0.0%) 0 2 (16.7%) 2

Headache（頭痛） 2 (16.7%) 2 0 (0.0%) 0 2 (16.7%) 2 [1] MedDRA Ver.5 terms. [2] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event from the day of the treatment until the day of next treatment are counted once; percentages are based on the number of intent-to-treat subjects per treatment period. [3] Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event throughout the entire study are counted once; percentages are based on the number of intent-to-treat subjects overall. Note: One subject withdrew prior to receiving AC2993 treatment in Period 2.

［2993-111 CSR Table 11］

2) 死亡例





本治験では、プラセボ投与時の 1 例（被験者番号 14009）が肝機能検査値の異常のた

め治験から脱落した。本有害事象の程度は中等度で、治験薬との関連性はおそらくない

と判断された。


280

5) 臨床検査値

肝機能検査値の異常を認めた 1 例（被験者番号 14009）を除いて、AC2993 及びプラ

セボ投与後の臨床検査値に臨床的に意味のある変化は認められなかった。


AC2993 及びプラセボ投与後のバイタルサイン、身体検査又は心電図に臨床的に意味

のある変化は認められなかった。

AC2993 及びプラセボ投与群間の収縮期及び拡張期血圧の平均変化量には明らかな差

は認められなかった。一方、安静時心拍数では、プラセボ投与群に比べて、AC2993 投

与群でわずかな上昇が認められた。1 期目及び 2 期目の Day 1 の投与前からの心拍数の

平均変化量（標準偏差）は、1 期目が AC2993：6.50（3.271）bpm、プラセボ：

−0.33 （3.386）bpm、2 期目が AC2993：9.00（7.176）bpm、プラセボ：2.00（5.550）

bpm であった。これらの心拍数の変化に伴う有害事象はなく、バイタルサインの異常に

よる早期脱落例もなかった。

(7) 結論

健康成人に対する AC2993 0.066 pmol/kg/min（0.4 µg/kg/min）の持続静脈内投与は良好

な忍容性を示し、安全性上の問題も認められなかった。

正常血糖値レベル（血中ブドウ糖濃度が約 5 mmol/L）のときの AC2993 投与で、血清

中 C-ペプチド濃度及びインスリン分泌速度は 3～3.5 倍上昇したことから、健康成人に

おける AC2993 のグルコース依存性インスリン分泌刺激作用が示された。血清中 C-ペプ

チド濃度及びインスリン分泌速度は血糖値が 4.9 mmol/L 以下の場合は著しく低下した。

血糖値が 4 mmol/L 以下の場合、AC2993 のインスリン分泌刺激作用はプラセボと比較し

てもわずかなものであった。低血糖状態からの回復時間は AC2993 及びプラセボ投与群

で類似していた。

グルカゴン、エピネフリン、ノルエピネフリン、コルチゾール、成長ホルモン及び遊

離脂肪酸の測定値で評価したカウンターレギュレーション反応は、低血糖状態での

AC2993 投与で影響を受けなかった。


281

2.7.6.2.19 H8O-EW-GWCI試験


治験の標題健康成人を対象に 12 誘導心電図の QT 間隔に対するエキセナチド

（LY2148568）10 µg 単回投与の影響を評価するためのプラセボ対照

及び陽性対照試験治験責任医師名


（英国）治験実施期間 2008 年 4 月 23 日～2008 年 7 月 21 日試験の相第 1 相目的主要目的

健康成人を対象に 12 誘導心電図の QTc 間隔（心拍数による QT 間隔

の補正）について、投与前値からの平均変化量がエキセナチド 10 µg単回投与とプラセボ投与で差を統計的に評価する（片側 95%信頼上

限が 10 msec 未満であるか否か）。副次的目的健康成人を対象に血漿中エキセナチド濃度と QTc 間隔の関係を評価

する。健康成人を対象に QTc 間隔に対する血漿中インスリン、血漿中グル

コース及びカリウムなどの生理学的変数の影響の可能性を探索的に

評価する。試験デザイン無作為化、プラセボ対照、ダブルダミー、被験者/評価者盲検、3 期

クロスオーバー試験として実施した。本試験の Part A（忍容性評価）では、被験者にエキセナチド 10 µg を

1 日 1 回、3 日間投与した。Part B（心電図評価）では、Part A で忍容

性が確認された被験者に対して、3 期の異なる投与期にエキセナチド

10 µg、モキシフロキサシン 400 mg、及びプラセボを投与した。

Abbreviations: D = Day in treatment period; Exen = exenatide; Mox = moxifloxacin; Pbo = placebo; QD = once-daily. a Subjects who withdrew due to nausea or vomiting during Part A (tolerability screening phase), or who experienced severe nausea (inability to eat a meal), ormore than one episode of vomiting, were not permitted to continue to Part B (ECG assessment phase). b Washout following tolerability screening and each period of the ECG assessment phase was approximately 5 days.

被験者数 Part A には 70 例を組み入れ、組入れた被験者に少なくとも 1 回のエ

キセナチド投与を行った。このうち 62 例が Part B に組み入れられ本

治験を完了した。診断及び選択基

準 BMI が 19～35 kg/m2の 18～65 歳の健康成人男性及び女性


282

項目内容用量・用法等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：エキセナチド 0.25 mg/mL（カートリッジ/滅菌溶液）用法・用量： 10 µg 1 日 1 回皮下投与ロット番号：PFS31095 対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：エキセナチドプラセボ（カートリッジ/滅菌溶液）用法・用量：1 日 1 回皮下投与ロット番号：PGS30042 対照薬：モキシフロキサシン（Avelox®）400 mg（錠剤）用法・用量：400 mg 経口投与ロット番号：BXC6PG2 対照薬：モキシフロキサシンプラセボ（錠剤）用法・用量：1 錠経口投与ロット番号：CT535743

投与期間パート A：エキセナチド 3 日間投与パート B：3 期の投与期にエキセナチド、モキシフロキサシン、及び

プラセボを単回投与した。各投与間の休薬期間は少なくとも 5 日間

とした。評価項目安全性：

有害事象、12 誘導心電図（QT 間隔の測定及び安全性評価）、臨床

検査値（電解質を含む）、バイタルサイン、身体検査薬物動態及び薬力学：パート B の各期の投与日の心電図評価期間中に血漿中エキセナチド

濃度、血漿中インスリン濃度及び血糖値測定用の血液検体を採取し

た。評価方法生物学的分析：

血漿中エキセナチド濃度を免疫酵素法にて測定した。薬物動態及び薬力学：ノンコンパートメント法を用いて血漿中エキセナチド濃度の測定値

から以下の薬物動態パラメータを算出した。薬物動態パラメータ：血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC(0-tlast)、

AUC(0-∞)）、最高血漿中濃度（Cmax）、最高血漿中濃度到達時間

（tmax）、消失半減期（t1/2）血糖値の測定値から以下の薬力学パラメータを算出した。薬力学パラメータ：AUC(0-10h)、Cmax、Cmin、tmax、tmin 12 誘導心電図の測定値から以下の薬力学パラメータを算出した。薬力学パラメータ：QT 間隔、RR 間隔、補正 QT 間隔（QTc）、⊿

QTc、⊿⊿QTc


283

項目内容評価方法（続

き）解析方法： QT 間隔、Fridericia 補正による QT 間隔（QTcF）、被験者内データ

に基づく補正 QT 間隔（QTcI）及び母集団データに基づく補正間隔

（QTcP）の投与前値からの変化量（⊿）について、線形混合効果モ

デルを用いて、エキセナチドとプラセボ投与時、並びにモキシフロ

キサシンとプラセボ投与時の最小二乗平均の差及びその 90%信頼区

間を算出し、評価した。エキセナチドとプラセボ投与時の QTcF 値の同一測定時刻における

平均値の差の最大値の両側 90%信頼上限（片側 95%信頼上限と同

等）が 10 msec 未満の場合、綿密な QT/QTc 試験結果を陰性と結論づ

けた。各測定ポイントにおける QTcF と投与前の QTcF の差をタイム

マッチさせたプラセボの QTcF で補正した⊿⊿QTcF 値と血漿中エキ

セナチド濃度の関係を線形混合効果モデルを用いて評価した。QTc効果の平均値及び 90%信頼区間に加えて、エキセナチド濃度に対す

る QTc 値の効果の傾きと 95%信頼区間を算出した。また、血漿中イ

ンスリン濃度、血糖値、並びに血清中カリウム濃度と⊿QTc との関

係についても線形混合モデルを用いて評価した。これらについて

は、エキセナチド投与時とプラセボ投与時のそれぞれの QTc の平均

値及び 90%信頼区間に加えて、それぞれの血漿中/血清中濃度と QTc値の効果の傾きと 95%信頼区間を算出した。


健康成人 70 例を本治験の Part A に組み入れ、少なくとも 1 回のエキセナチド投与を

行った。Part A に組み入れた 70 例のうち 62 例を本治験の Part B に組み入れた（図

2.7.6.2.19-1）。

Part A の期間中に 8 例の被験者が治験を中止した。Part B では中止例はなかった。8 例

中 7 例は有害事象のため、他の 1 例は被験者都合による同意撤回のため本治験を中止し

た。


284

図 2.7.6.2.19-1. 被験者の内訳


本治験の Part B に組み入れた被験者の人口統計学的特性を表 2.7.6.2.19-1 に示す。

Part B に組み入れた 62 例は、男性 39 例、女性 23 例、年齢の範囲は 18～63 歳、年齢

（平均値±標準偏差）は 38±14 歳であった。黒人 2 例以外はいずれも白人であった。体

重及び BMI（平均値±標準偏差）は、それぞれ 80.5±13.5 kg 及び 26.5±3.8 kg/m2であった。

以下の 3 例の被験者が本治験前から使用していた薬剤を治験期間中も継続して使用し

た。

被験者番号 56（44 歳女性）及び被験者番号 49（55 歳女性）：ホルモン補充療法

被験者番号 62（55 歳男性）：甲状腺機能低下症のためチロキシン 100 µg 1 日 1 回投与

組入れ 70 例

投与順序 2 １期: EXTD 投与２期: MOX 投与３期: PL 投与

11 例

治験完了 62 例

Part A EXTD 10 µg 1 日 1 回 3 日間

70 例中止 8 例

Part B 62 例

投与順序 6 １期: EXTD 投与

２期: PL 投与３期: MOX 投与

10 例

投与順序 4 １期: MOX 投与

２期: EXTD 投与

３期: PL 投与 9 例

投与順序 3 １期: MOX 投与

２期: PL 投与３期: EXTD 投与

11 例

投与順序 1 １期: PL 投与２期: EXTD 投与３期: MOX 投与

12 例

投与順序 5 １期: PL 投与２期: MOX 投与３期: EXTD 投与

9 例

EXTD：エキセナチド、MOX：モキシフロキサシン、PL：プラセボ EXTD 投与：エキセナチド 10 µg + モキシフロキサシンプラセボ MOX 投与：エキセナチドプラセボ + モキシフロキサシン 400 mg PL 投与：エキセナチドプラセボ + モキシフロキサシンプラセボ


285

表 2.7.6.2.19-1. 被験者の背景（Part B組み入れ例）

————————————————————————————————————————————————————————————— Overall ————————————————————————————————————————————————————————————— Number of subjects studied 62 Age Mean 37.7 (years) SD 13.9 Median 38.0 Min 18 Max 63 Sex Male 39 (62.9%) Female 23 (37.1%) Race Caucasian 60 (96.8%) Black 2 ( 3.2%) Asian 0 ( 0.0%) Native American 0 ( 0.0%) Hispanic 0 ( 0.0%) Other 0 ( 0.0%) Weight Mean 80.49 (kg) SD 13.52 Median 78.65 Min 51.4 Max 117.5 Height Mean 174.12 (cm) SD 9.44 Median 175.50 Min 154.0 Max 191.2 Body mass index Mean 26.53 (kg/m²) SD 3.77 Median 26.70 Min 19.1 Max 34.7 —————————————————————————————————————————————————————————————

［GWCI CSR Appendix］

(4) 薬物動態

本治験の Part B におけるエキセナチド 10 µg 単回投与後の平均血漿中エキセナチド濃

度の推移を図 2.7.6.2.19-2 に、薬物動態パラメータの要約を表 2.7.6.2.19-2 に示す。

Part B のエキセナチド 10 µg 単回投与後の血漿中エキセナチドの薬物動態パラメータ

の幾何平均値（CV%）は、Cmax が 208（40）pg/mL、AUC(0-∞)が 812（31）pg•h/mL であ

った。


286

Exe

natid

eP

lasm

a co

ncen

tratio

n (p

g/m

L)

0

50

100

150

200

250

300

Time postdose (h)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

図 2.7.6.2.19-2. エキセナチド 10 µgを単回皮下投与したときの

血漿中エキセナチド濃度推移（算術平均値±標準偏差）

［GWCI CSR Figure GWCI.7.1.］

表 2.7.6.2.19-2. エキセナチド 10 µgを単回皮下投与したときの

エキセナチドの薬物動態パラメータの要約

Geometric Mean (%CV) Parameter 10 µg exenatide (N=62) AUC(0-tlast) (pg•h/mL) 711 (35) AUC(0-∞) (pg•h/mL) 812 (31)b Cmax (pg/mL) 208 (40) tmaxa (h) 2.08 (1.08, 3.08) t1/2 (h) 1.6 (27)b Abbreviations: AUC(0-tlast) = area under the plasma concentration-time curve from time zero to the last quantifiable plasma concentration; AUC(0-∞)= area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity; Cmax = maximum observed plasma concentration; CV = coefficient of variation; N = number of subjects used in parameter estimation; tmax = time of maximum observed plasma concentration; t1/2 = apparent terminal elimination half-life. a Median (min, max) presented. b N = 57.

［GWCI CSR Table GWCI.7.1.］

(5) 薬力学

1) 心電図 QT/QTc評価

エキセナチド及びプラセボ投与時の投与前値からの QTc 間隔の平均変化量に関する解

析結果を表 2.7.6.2.19-3 に、また、モキシフロキサシン及びプラセボ投与時の投与前値か

らの QTc 間隔の平均変化量に関する解析結果を表 2.7.6.2.19-4 に示す。解析は各投与時

の各評価時点のばらつきは一定と仮定して行った。

QT 補正の主要項目とした QTcF では、すべての評価時点において、エキセナチドとプ

ラセボ投与時の平均値の差の両側 90%信頼上限は 10 msec 未満であり、ICH E14 非抗不


287

整脈薬における QT/QTc 間隔の影響と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価

のガイドラインで臨床上重要として設定された上限値内であった。

QT 補正の副次項目とした QTcP、QTcI 及び model based QTc は、すべての評価時点で

エキセナチドとプラセボ投与時の平均の差の両側 90%信頼上限が 10 msec 未満であり、

主要項目の解析結果を支持するものであった。

モキシフロキサシン投与時の⊿QTcF の平均値は、すべての評価時点でその 90%信頼

区間の下限が 0 を超えており、プラセボに比べて統計的に有意な増加を示していた。こ

の陽性対照の結果から、本治験は QTcF の臨床上重要な変化が存在した場合、その変化

を検出できることが確認された。また、⊿QTcP、⊿QTcI 及び model based QTc に関して

も、すべての評価時点でプラセボに比べてモキシフロキサシン投与時において統計的に

有意な増加を認めた。

また、エキセナチド 10 µg 投与において、QTc 間隔が 450 msec を超える、又は QTc 間

隔が投与前値から 30 msec を超えて増加した被験者は認められなかった。


288

表 2.7.6.2.19-3. エキセナチド 10 µg及びプラセボ投与時の QTc間隔の投与前値からの

平均変化量の比較

Least Squares Mean Change from PredoseParameter (msec)

Time (h)

10 µg Exenatide (N=62)

Placebo (N=62)

Least Squares Mean Difference (90% CI) Exenatide - Placebo

QTcFa 1 3.58 -0.36 3.93 (1.74, 6.13) 2 5.32 -0.49 5.81 (3.62, 8.00) 3 4.46 0.44 4.02 (1.82, 6.22) 4 2.65 0.95 1.70 (-0.49, 3.90) 5.5 0.55 -0.70 1.25 (-0.94, 3.45) 10 -3.18 -4.45 1.27 (-0.92, 3.47) QTcIb 1 0.73 -0.32 1.06 (-0.98, 3.09) 2 2.41 -0.03 2.44 (0.40, 4.47) 3 1.42 0.99 0.43 (-1.61, 2.47) 4 -0.23 1.21 -1.44 (-3.48, 0.59) 5.5 -3.34 -2.72 -0.62 (-2.65, 1.41) 10 -4.26 -4.85 0.59 (-1.44, 2.63) QTcPa 1 3.99 -0.35 4.34 (2.12, 6.56) 2 5.80 -0.54 6.34 (4.12, 8.56) 3 4.93 0.39 4.53 (2.31, 6.76) 4 3.09 0.94 2.15 (-0.07, 4.37) 5.5 1.23 -0.17 1.40 (-0.82, 3.62) 10 -2.87 -4.23 1.37 (-0.85, 3.59) Model based 1 0.67 -0.46 1.14 (-1.12, 3.39) QTcc 2 1.82 -0.27 2.09 (-0.24, 4.43) 3 1.08 0.70 0.38 (-1.95, 2.71) 4 -0.30 1.16 -1.46 (-3.74, 0.82) 5.5 -4.70 -4.84 0.14 (-2.00, 2.29) 10 -5.10 -5.97 0.87 (-1.27, 3.01)

Abbreviations: CI = confidence interval; N = number of subjects studied; QTcF = Fridericia QT correction; QTCI = individual QT correction; QTcP = population QT correction. a ANOVA model: Change in QTc = TIME + TREATMENT + TREATMENT*TIME with random effects for SUBJECT, SUBJECT*TIME + SUBJECT*TREATMENT. b ANOVA model: Change in QTc = SEQUENCE + TIME + TREATMENT + TREATMENT*TIME with random effects for SUBJECT, SUBJECT*TIME + SUBJECT*TREATMENT. c ANCOVA model: Change in QT = Change in RR + TIME + TREATMENT +TREATMENT*TIME with random effects for SUBJECT, SUBJECT*TIME + SUBJECT*TREATMENT. Least squares means estimated at change in RR=0 at each timepoint for model based correction.



289

表 2.7.6.2.19-4. モキシフロキサシン 400 mg及びプラセボ投与時の QTc間隔の投与前値

からの平均変化量の比較

Least Squares Mean Change from PredoseParameter (ms)

Time (h)

400 mg Moxifloxacin

(N=62)

Placebo (N=62)

Least Squares Mean Difference (90% CI)

Moxifloxacin - Placebo

QTcFa 1 11.71 -0.36 12.06 (9.35, 14.77) 2 12.84 -0.49 13.33 (10.62, 16.04) 3 14.58 0.44 14.14 (11.43, 16.85) 4 13.80 0.95 12.85 (10.14, 15.56) 5.5 8.64 -0.70 9.34 (6.63, 12.05) 10 5.65 -4.45 10.10 (7.39, 12.81) QTcIa 1 10.86 -0.26 11.12 (8.48, 13.75) 2 12.75 0.04 12.72 (10.08, 15.35) 3 14.66 1.06 13.61 (10.97, 16.24) 4 14.02 1.28 12.75 (10.11, 15.38) 5.5 6.16 -2.66 8.81 (6.18, 11.45) 10 4.33 -4.79 9.12 (6.49, 11.76) QTcPa 1 11.80 -0.35 12.15 (9.41, 14.89) 2 12.83 -0.54 13.37 (10.63, 16.11) 3 14.59 0.39 14.20 (11.46, 16.94) 4 13.80 0.94 12.86 (10.12, 15.60) 5.5 9.19 -0.17 9.35 (6.61, 12.10) 10 5.94 -4.23 10.18 (7.44, 12.92) Model based 1 11.57 -0.44 12.01 (9.29, 14.73) QTcb 2 13.24 -0.38 13.62 (10.92, 16.33) 3 14.99 0.60 14.40 (11.69, 17.11) 4 14.26 1.14 13.12 (10.41, 15.82) 5.5 5.50 -3.72 9.22 (6.52, 11.92) 10 4.27 -5.50 9.77 (7.06, 12.48)

Abbreviations: CI = confidence interval; N = number of subjects studied; QTcF = Fridericia QT correction; QTCI = individual QT correction; QTcP = population QT correction. a ANOVA model: Change in QTc = TIME + TREATMENT + TREATMENT*TIME with random effects for SUBJECT, SUBJECT*TIME + SUBJECT*TREATMENT. b ANCOVA model: Change in QT = Change in RR + TIME + TREATMENT + TREATMENT*TIME with random effects for SUBJECT, SUBJECT*TIME + SUBJECT*TREATMENT. Least squares means estimated at change in RR=0 at each timepoint for model based correction.


2) QTcと薬物動態/薬力学の関係

⊿⊿QTcF 間隔と血漿中エキセナチド濃度及び血糖値の散布図をそれぞれ図 2.7.6.2.19-

3 及び図 2.7.6.2.19-4 に示す。

⊿⊿QTcF 間隔の時間推移は血漿中エキセナチド濃度-時間推移と並行に推移し、QTcF

の平均値の最大延長は平均最高血漿中エキセナチド濃度付近で認められた。血漿中エキ

セナチド濃度の関数とした⊿⊿QTcF の回帰分析では、わずかな正の相関性を示した

（図 2.7.6.2.19-3）。血糖値の関数とした⊿⊿QTcF の回帰分析では、わずかな負の相関

性を示した（図 2.7.6.2.19-4）。


290

血漿中インスリン濃度及び血清中カリウム濃度と⊿QTcF に関しては、回帰の傾きが

統計的に 0 から異なることはなく、これらの間に相関はなかった。

Pla

cebo

Adj

uste

d C

hang

es F

rom

Bas

elin

e Q

TcF

Inte

rval

(m

s)

( % C ) f ff ( )

-30

-20

-10

0

10

20

30

Plasma Concentration of Exenatide (pg/mL)0 100 200 300 400 500 600

Slope (95% CI) from linear mixed effects model = 0.02 (0.01, 0.03) [p-value <0.001] ____ Regression line from linear mixed effects model Predicted ∆∆QTcF (90% PI) = 4.82 (3.12, 6.52) at observed geometric mean Cmax: 208 pg/mL Predicted ∆∆QTcF (90% PI) = 11.50 (8.86, 14.14) at observed maximum Cmax: 536 pg/mL

図 2.7.6.2.19-3. エキセナチド 10 µgを単回皮下投与したときの投与前値からの QTc間

隔の変化量と血漿中エキセナチド濃度の散布図



291

Cha

nges

Fro

mB

asel

ine

QT

cF In

terv

al (

ms)

-30

-20

-10

0

10

20

30

Glucose Concentration (mmol/L)0 2 4 6 8 10 12

□ Placebo ● 10 µg exenatide Slope (95% CI) from linear mixed effects model = -1.45 (-2.18, -0.73) [p-value <0.001] ____ Regression line from linear mixed effects model Following placebo treatment, predicted ∆QTcF (90% PI) = -0.89 (-2.28, 0.51) at minimum observed glucose value: 3.8 mmol/L Following exenatide treatment, predicted ∆QTcF (90% PI) = 5.32 (3.70, 6.93) at minimum observed glucose value: 3.0 mmol/L

図 2.7.6.2.19-4. エキセナチド 10 µgを単回皮下投与したときの投与前値からの QTc間

隔の変化量と血糖値の散布図


(6) 安全性

1) 有害事象

本治験の Part A 及び Part B の治験薬投与後に認められた有害事象の要約を表

2.7.6.2.19-5 に示す。また、Part A 及び Part B で認められた治験薬投与と関連があると考

えられる有害事象の発現頻度を表 2.7.6.2.19-6 及び表 2.7.6.2.19-7 にそれぞれ示す。

Part A において、エキセナチドは健康成人男性及び女性に対する 10 µg 1 日 1 回 3 日間

の皮下投与は概ね良好な忍容性を示した。エキセナチドの各投与日の投与後に認められ

た有害事象の大部分は軽度であり、高度又は重篤な有害事象は認められなかった。7 例

が忍容性評価期（Part A）の期間中に事前に定めた基準（食事摂取ができない高度な悪

心、又は１回以上の嘔吐の発現）に該当したため治験を中止した。Part A で最も多く認

められた治験薬投与と関連がある有害事象は、悪心、嘔吐及び頭痛であった。

Part B において、エキセナチドは健康成人男性及び女性に対する 10 µg 単回皮下投与

はおおむね良好な忍容性を示した。Part B のエキセナチド単回投与後に認められた有害

事象の大部分は軽度であり、高度又は重篤な有害事象は認められなかった。Part B では

中止例はなかった。


292

表 2.7.6.2.19-5. 治験薬投与後に認められた有害事象の要約

Part Treatment

Subjects [%] with Adverse

Events (All Causalities)

Number of Adverse Events

and Severity (All Causalities)

Subjects [%] with Adverse

Events (Drug-Relateda)

Number of Adverse Events

and Severity (Drug-Relateda)

A 10 µg exenatide QD (N=70)



B 10 µg exenatide (N=62)



B Placebo (N=62)



B 400 mg moxifloxacin(N=62)



Abbreviations: N = Number of subjects studied; QD = once daily. a Adverse events considered to be possibly or probably related to the study drug.



293

表 2.7.6.2.19-6. 治験薬投与と関連がある有害事象の発現頻度（Part A）

Number of Adverse Events [Number (%) of Subjects with Adverse Events] MedDRA Preferred Term

10 µg Exenatide QD (N=70) Nauseaa（悪心） 39 [23] (33%) Vomitinga（嘔吐） 23 [14] (20%) Headache（頭痛） 12 [9] (13%) Abdominal distensiona

（腹部膨満） 5 [4] (6%)

Dry moutha（口内乾燥） 2 [2] (3%) Dysgeusia（味覚異常） 2 [2] (3%) Dyspepsiaa（消化不良） 3 [1] (1%) Fatigue（疲労） 2 [1] (1%) Abdominal pain uppera（上腹部痛） 1 [1] (1%) Anorexia（食欲不振） 1 [1] (1%) Constipationa（便秘） 1 [1] (1%) Dizziness（浮動性めまい） 1 [1] (1%) Eructationa（おくび） 1 [1] (1%) Feeling of body temperature change （体温変動感） 1 [1] (1%)

Injection site erythema （注射部位紅斑） 1 [1] (1%)

Injection site pruritus （注射部位そう痒感） 1 [1] (1%)

Overall total 96 [37] (53%) Abbreviations: MedDRA = Medical Dictionary of Regulatory Activities; N = number of subjects studied; QD = once daily. a Gastrointestinal disorders. MedDRA Version 11.0



294

表 2.7.6.2.19-7. 治験薬投与と関連がある有害事象の発現頻度（Part B）

Number of Adverse Events [Number (%) of Subjects with Adverse Events]

MedDRA Preferred Term 10 µg Exenatide (N=62)

Placebo (N=62)

400 mg Moxifloxacin

(N=62) Nauseaa（悪心） 18 [17] (28%) 1 [1] (2%) 1 [1] (2%) Headache（頭痛） 6 [6] (10%) 2 [2] (3%) 3 [3] (5%) Dizziness（浮動性めまい） 5 [5] (8%) 2 [2] (3%) 2 [2] (3%) Vomitinga（嘔吐） 9 [3] (5%) Lethargy（嗜眠） 3 [3] (5%) Diarrhoeaa（下痢） 1 [1] (2%) 1 [1] (2%) Dry moutha（口腔乾燥） 2 [2] (3%) Dysgeusia（味覚異常） 1 [1] (2%) 1 [1] (2%) Fatigue（疲労） 1 [1] (2%) 1 [1] (2%) Chills（悪寒） 1 [1] (2%) Depressed mood（抑うつ気分） 1 [1] (2%) Disorientation（失見当識） 1 [1] (2%) Dyspepsiaa（消化不良） 1 [1] (2%) Feeling cold（冷感） 1 [1] (2%) Hiccups（しゃっくり） 1 [1] (2%) Somnolence（傾眠） 1 [1] (2%) Overall total 47 [27] (44%) 8 [8] (13%) 12 [9] (15%)

Abbreviations: MedDRA = Medical Dictionary of Regulatory Activities; N =number of subjects studied; QD = once daily.

a Gastrointestinal disorders. MedDRA Version 11.0


2) 死亡例





本治験の Part A の期間中に 70 例中 7 例（10%）が有害事象のため治験を中止した。こ

れら 7 例は、いずれも本治験の実施計画書で定めた中止基準（食事摂取ができない高度

な悪心、又は 1 回以上の嘔吐の発現）に該当したため治験を中止し、本治験の Part B へ

組み入れなかった。これら被験者の中止基準に該当した有害事象はいずれも治験薬投与

との因果関係が「おそらく関連あり」又は「関連があるかもしれない」と考えられた。

• 被験者番号 15：48 歳女性、嘔吐のため、エキセナチド 10 µg の初回投与後に中止し

た。本被験者はエキセナチド投与後 3 時間から 9 時間の間に持続時間が 15 分未満

の軽度の嘔吐を 3 回発現した。また、本被験者には 2 回の悪心が認められた。

• 被験者番号 26：19 歳男性、嘔吐のため、エキセナチド 10 µg の 3 日目の投与後に中

止した。本被験者は 2 日目のエキセナチド投与後約 1 時間、及び 3 日目のエキセナ


295

チド投与後 45 分に持続時間が 10 分未満の軽度の嘔吐を計 2 回発現した。

• 被験者番号 32：61 歳女性、悪心のため、エキセナチド 10 µg の 2 日目の投与後に中

止した。本被験者は 2 日目のエキセナチド投与後 1.5 時間から 4.5 時間持続する軽

度から中等度の悪心を発現した。また、本被験者には初回のエキセナチド投与後に

嘔吐も認められた。

• 被験者番号 35：64 歳女性、嘔吐のため、エキセナチド 10 µg の 2 日目の投与後に中

止した。本被験者は 2 日目のエキセナチド投与後 1 時間から 3 時間の間に 2 回の嘔

吐を発現した。1 回目の嘔吐は 15 分間、2 回目の嘔吐は 4 時間弱持続した。

• 被験者番号 38：46 歳女性、嘔吐のため、エキセナチド 10 µg の 2 日目の投与後に中

止した。本被験者は初回のエキセナチド投与約 1.5 時間後に軽度の嘔吐を発現し、2

日目のエキセナチド投与後 1.5 時間に中等度の嘔吐を発現した。嘔吐の持続時間は

いずれも 3 分以内であった。また、本被験者には 3 回の悪心も認められた。

• 被験者番号 60：24 歳男性、嘔吐のため、エキセナチド 10 µg の 2 日目の投与後に中

止した。本被験者は初回のエキセナチド投与後約 1.5 時間、及び 2 日目のエキセナ

チド投与後 2 時間に軽度の嘔吐を計 2 回発現した。嘔吐の持続時間はいずれも 1 分

間であった。

• 被験者番号 68：40 歳男性、嘔吐のため、エキセナチド 10 µg の初回投与後に中止し

た。本被験者は初回のエキセナチド投与後 1.5 時間から 4.5 時間の間に軽度の嘔吐

を 4 回発現した。嘔吐の持続時間はいずれも 1 分間であった。

5) 臨床検査値

本治験期間中に測定した臨床検査項目に臨床的に有意な変動は認められなかった。被

験者の数例で個々の評価時点において基準範囲からの逸脱値が認められたが、これらの

所見は臨床的に有意であるとは考えられなかった。


本治験の Part B の各投与後 24 時間時点で、バイタルサイン（座位収縮期及び拡張期

血圧、脈拍数）に臨床的に有意な所見は認められなかった。

エキセナチド、モキシフロキサシン及びプラセボ投与後の個々の被験者の安全性評価

のための 12 誘導心電図に臨床的に意味のある所見は認められなかった。モキシフロキ

サシン投与後の各被験者で QTc 間隔が延長したが、これらの所見は本治験において予測

された所見であるため、有害事象として記録せず、臨床的に意味ある所見とは考えなか

った。

(7) 結論

• 健康成人の 12 誘導心電図の QTcF 間隔において、エキセナチド 10 µg 単回投与時の

投与前値からの平均変化量の差は、その片側 95%信頼上限が 10 msec 未満であり、

プラセボ投与時と差がなかった。

• エキセナチド 10 µg 単回投与において、QTcF 間隔が 450 msec を上回る、又は QTc


296

間隔のベースラインからの変化量が 30 msec を上回る被験者は認められなかった。

• 健康成人に対するエキセナチド 10 µg 単回投与時の血漿中エキセナチド濃度と QTcF

間隔のベースラインからの変化量の間に、臨床的に問題ないと考えられるわずかな

正の相関が認められた。

• 健康成人に対するプラセボ及びエキセナチド 10 µg 単回投与時の血糖値と QTcF 間

隔のベースラインからの変化量の間に、臨床的に問題ないと考えられるわずかな負

の相関が認められた。

• 健康成人において、他の生理学的共変量（血漿中インスリン濃度及び血清中カリウ

ム濃度）と QTcF 間隔のベースラインからの変化量の間に、関連性は認められなか

った。

• 健康成人で実施した本治験の結果は、ICH E14 ガイドラインで規定された陰性の基

準に適合した。


297

2.7.6.2.20 2993-105試験

(1) 試験の概略

項目内容治験の標題 2 型糖尿病患者を対象に、血漿中グルコースに対する AC2993

（LY2148568、一般名：エキセナチド）一定 1 日総投与量

（0.2 µg/kg）皮下投与時の投与間隔の影響を評価するための試験治験責任医師名実施医療機関（米国）治験実施期間 2000 年 3 月 7 日～2000 年 4 月 13 日試験の相第 2 相目的主要目的

2 型糖尿病患者を対象に、血漿中グルコースに対する AC2993 の一定

1 日総投与量の持続皮下投与と 1 日 1、2、4 回急速皮下投与の薬力学

的影響を比較検討する。 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 の一定 1 日総投与量の持続皮下投

与と 1 日 1、2、4 回急速皮下投与の安全性及び忍容性を評価する。副次的目的 2 型糖尿病患者を対象に、検体を採取して、AC2993 の一定 1 日総投

与量の持続皮下投与と 1 日 1、2、4 回急速皮下投与の薬物動態を比

較検討する。 AC2993 の一定 1 日総投与量（0.20 µg/kg）を以下に記載した投与法

で皮下投与し、MiniMed®連続ブドウ糖モニタリングシステムを利用

して評価した 48 時間にわたるブドウ糖プロファイルに対する影響を

検討する。試験デザイン本治験は AC2993 の一定 1 日総投与量（0.20 µg/kg）（急速皮下投与

又は持続皮下投与、各投与法で 2 日間連日投与）について、4 種類の

投与間隔を比較する単一施設、二重盲検、4 期クロスオーバー試験で

ある。4 種類の投与間隔を以下に示す。（A）朝 7 時又は夜 1 時に 0.20 µg/kg、1 日 1 回投与（QD）（B）0.10 µg/kg の 1 日 2 回投与（BID）（C）0.05 µg/kg の 1 日 4 回投与（QID）（D）0.20 µg/kg/day の持続皮下投与各投与法の間には 12 時間の休薬期間を置いた。4 種類の 2 日間にわ

たる治療期間のそれぞれの同一時点で血液検体を採取し、各投与法

の血漿中グルコースに対する AC2993 の影響を検討した。被験者数 12 例診断及び選択基

準スクリーニング検査時において、6 ヵ月以上にわたり食事療法のみ、

又は食事療法とスルホニル尿素薬、メトホルミン、あるいはこの 2剤の併用療法を行っていた 18～65 歳の男女（女性は閉経後又は外科

的不妊手術を受けているもの）の 2 型糖尿病患者で、HbA1Cが 7.0%以上、12.0%以下のものを適格被験者とした。


298

項目内容用量・用法等被験薬：AC2993

用法：AC2993 0.20 µg/kg QD、0.10 µg/kg BID、0.05 µg/kg QID、

0.20 µg/kg/day の皮下投与投与方法：急速皮下投与及び持続皮下投与ロット No.：AC2993（0.1 mg/mL） -0801TP 対照薬：プラセボ用法：AC2993（0.20 µg/kg の急速皮下投与、0.20 µg/kg/day の持続皮

下投与）の算出容量と同じ容量投与方法：急速皮下投与及び持続皮下投与ロット No.：99-0802TE

投与期間治験期間は 19～21 日間であった。15 日間入院し、退院後 4～6 日の

うちに事後検査を実施した。治療は 2 日間行った。2 日間のプラセボ

導入期間の後、4 種類の 2 日間にわたる治療期間を置いた。各投与期

の間には 12 時間の休薬期間を置いた。評価項目主要評価は各治療期間の 2 日目の血漿中グルコース濃度推移に基づ

いて行った。更に、連続グルコースモニタリングシステムを利用し

て、48 時間にわたる連続グルコースモニタリングデータを収集し

た。主要な薬力学的パラメータは、血漿中グルコースの濃度-時間曲

線下面積（AUC）、平均濃度（Cave）、高濃度（Cmax）とした。副

次的評価項目は、血漿 AC2993 の薬物動態パラメータ［AUC、Cave、

Cmax、高濃度到達時間（Tmax）］とした。安全性：安全性は有害事象、バイタルサイン（血圧、脈拍数）、心電図、臨

床検査値（血液学的検査、血清化学検査、尿検査）、身体検査をモ

ニタリングして評価した。解析方法有効性：血漿中グルコースの薬力学的パラメータを算出し、一般線

型混合モデルで解析して、治療群間の差に対する 95%信頼区間を算

出した。非補正血漿中グルコース及び AC2993 について、AUC 及び

Cmaxを算出して対数変換し、血漿中グルコース濃度の上昇量（各時

点の濃度からベースライン濃度を減じたもの）として、同様の手法

で評価した。治療群間の比に対する 95%信頼区間を算出した。Tmax

は対数変換せずに、同様に評価した。副次解析を行い、各指標におけるプラセボ群のデータと 4 種類の実

薬投与群のデータの比較及び 0.20 µg/kg QD の朝投与と夜投与の比較

ができるようにした。安全性：安全性データは治療別に要約して、WHOART（1997 年度

版）の各用語ならびに各器官別大分類における事象の発現率及び発

現被験者の割合を評価した。バイタルサイン及び臨床検査値に関し

ては、記述統計量を記載した。


組み入れられた被験者は 12 例であり、全 12 例を解析対象とした。12 例中 11 例

（91.7%）が本治験を完了した。1 例の被験者（0111；投与順序 4 への無作為割付け被験

者）は、重篤な有害事象（低ナトリウム血症）のため 0.20 µg/kg QD（朝）投与中に早期

中止となった。本被験者の置き換えは行わなかった（図 2.7.6.2.20-1）。


299

図 2.7.6.2.20-1. 被験者の内訳


表 2.7.6.2.20-1 に、全 12 例の ITT 解析対照集団について投与順序ごとの被験者背景及

び被験者特性の要約を示す。本治験に登録した被験者は、女性被験者（33.3%）よりも

男性被験者（66.7%）が多かった。被験者の大多数はヒスパニック（83.3%）で、平均年

齢は 55.8 歳、平均体重は 73.8 kg であった。被験者の平均体重は、投与順序 3 に割付け

た被験者で大値（83.0 kg）、投与順序 4 に割付けた被験者で小値（60.9 kg）であっ

た。身長及び BMI に関しては、投与順序間でほぼ同等であった。

Day 13/14： 0.10 µg/kg BID

3 例

Day 4/5： 0.20 µg/kg QD

3 例


3 例

Day 4/5： 0.05 µg/kg QID

3 例

投与順序 1 DCAB

3 例

投与順序 2 ADBC

3 例

投与順序 3 BACD

3 例

投与順序 4 CBDA

3 例

Day 10/11： 0.20 µg/kg QD

3 例


3 例

Day 7/8： 0.20 µg/kg/day CI

3 例

Day 7/8： 0.20 µg/kg QD

3 例


3 例

組入れ 12 例


3 例

治験完了 11 例

割付け 12 例


3 例


3 例


3 例


3 例


3 例

Day 13/14： 0.20 µg/kg QD

3 例

中止 1 例*

A：0.20 µg/kg QD、B：0.10 µg/kg BID、C：0.05 µg/kg QID、D：0.20 µg/kg/day CI（いずれも 2 日間投与） Day 1/2 は各投与順序ともにプラセボ投与を行った。 CI：持続皮下投与、QD：1 日 1 回皮下投与、BID：1 日 2 回皮下投与、QID：1 日 4 回皮下投与 * 2 日目の 0.20 µg/kg QD（朝）投与後に中止

LY2148568


バイエッタ注

300

表 2.7.6.2.20-1. 被験者背景の要約［ITT（N＝12）］

Sequence 1 Sequence 2 Sequence 3 Sequence 4 All Subjects (D,C,A,B) (A,D,B,C) (B,A,C,D) (C,B,D,A) N=12 N=3 N=3 N=3 N=3

Gender - n (%) Male 8 (66.7%) 2 (66.7%) 2 (66.7%) 2 (66.7%) 2 (66.7%) Female 4 (33.3%) 1 (33.3%) 1 (33.3%) 1 (33.3%) 1 (33.3%) Age (yr) n 12 3 3 3 3 Mean 55.8 53.3 59.0 52.3 58.7 SD 5.6 5.5 7.5 4.0 3.8 Min 47 47 51 48 56 Max 66 57 66 56 63 Race - n (%) Caucasian 2 (16.7%) 1 (33.3%) 1 (33.3%) 0 0 Black 0 0 0 0 0 Asian 0 0 0 0 0 Native American 0 0 0 0 0 Hispanic 10 (83.3%) 2 (66.7%) 2 (66.7%) 3 (100.0%) 3 (100.0%) Other 0 0 0 0 0 Screening Weight (kg) n 12 3 3 3 3 Mean 73.84 69.40 82.03 83.03 60.90 SD 12.08 9.33 8.77 2.30 11.17 Min 50.5 59.1 75.5 80.5 50.5 Max 92.0 77.3 92.0 85.0 72.7 Screening Height (cm) n 12 3 3 3 3 Mean 164.63 162.57 169.97 166.80 159.17 SD 8.05 9.17 6.59 10.62 3.92 Min 152.4 152.4 162.6 154.9 154.9 Max 175.3 170.2 175.3 175.3 162.6 Screening BMI (kg/m2) n 12 3 3 3 3 Mean 27.37 26.63 28.50 30.30 24.03 SD 4.31 5.59 2.65 4.62 3.20 Min 20.4 20.4 25.8 26.4 21.2 Max 35.4 31.2 31.1 35.4 27.5

(1) NA if male, surgically sterile female, or postmenopausal female with FSH sample collected. Note: A = 0.20 µg/kg QD (AM or PM); B = 0.10 µg/kg BID; C = 0.05 µg/kg QID; D = 0.20 µg/kg continuous infusion.

［2993-105 CSR Table 6］


301

(4) 薬物動態

1) 血漿中 AC2993濃度

各投与方法における平均血漿中 AC2993 濃度を図 2.7.6.2.20-2 に示す。

図 2.7.6.2.20-2. AC2993を投与したときの血漿中 AC2993濃度推移

［平均値、評価可能被験者（N＝12）］

1)↑ Indicates bolus SC injection of AC2993 or placebo. All ↑, except for that at 1:00, also closely relate to meal times.

［2993-103 CSR Figure 4］

AC2993 急速皮下投与後、平均血漿中 AC2993 濃度は上昇を続け、投与約 2～3 時間後

にピークに到達した。AC2993 持続皮下投与時では、24 時間の投与期間を通し、平均血

漿中 AC2993 濃度は比較的一定値を示した（29.17～62.86 pg/mL）。

2) 血漿中 AC2993の薬物動態パラメータ

表 2.7.6.2.20-2 に、血漿中 AC2993 濃度から算出した 24 時間の薬物動態パラメータの

要約を各投与方法ごとに示す。


302

表 2.7.6.2.20-2. AC2993の薬物動態パラメータの要約［評価可能被験者（N＝12）］

A (AM) A (PM) B C D Pharmacokinetic

Parameters 0.20 µg/kg QD (N=5)*

0.20 µg/kg QD (N=5)*

0.10 µg/kg BID (N=12)

0.05 µg/kg QID (N=12)

0.20 µg/kg Infusion (N=12)

AUC (pg•h/mL) Mean 1912.46 1642.45 1764.42 1859.82 1073.10

SD 392.55 254.24 333.66 536.18 376.18 Cmax (pg/mL)

Mean 348.02 385.08 218.33 144.20 77.37 SD 67.81 45.19 40.20 28.59 28.52

Cave† (pg/mL) Mean 82.85 71.15 76.44 80.73 46.49

SD 17.01 11.01 14.46 23.19 16.30 Tmax‡ (hr)

Mean 3.18 20.10 6.21 12.08 9.76 SD 1.57 0.74 5.81 6.92 9.35

*N = 5 due to withdrawal of Subject 0111 (AM) and insufficient values to compute meaningful parameters for Subject 0103 (PM) †Cave = AUC ÷ Sampling period duration (hr) ‡Tmax was not calculated relative to first dose

［2993-103 CSR Table 12］

Cmax は用量依存的に増加した。 AUC は 1073.10 （持続皮下投与）～

1912.46 ［0.20 µg/kg QD（朝）］ pg•h/mL の範囲であった。Cmax は 77.37（持続皮下投与

時）～385.08［0.20 µg/kg QD（夜）］ pg/mL の範囲であった。

(5) 薬力学

主要薬力学的エンドポイント

血漿中グルコース濃度：

各食事の 15 分前に AC2993 又はプラセボの投与を行った。Day 2、5、8、11 及び 14 に

おける食後の平均血漿中グルコース濃度は、いずれの投与方法も AC2993 の急速皮下投

与に反応し概して低下した。この低下量は 0.05 µg/kg QID と比較し、0.10 µg/kg BID でよ

り大きく、大の低下は朝食時投与と関連して認められた。AC2993 の 0.20 µg/kg/day 持

続皮下投与は、平均血漿中グルコース濃度にほとんど影響を与えなかった。

0.10 µg/kg BID では、AM（朝食時）投与時の平均血漿中グルコース濃度の低値は

184.3 mg/dL であり、投与 3 時間後に認められ約 7 時間後にベースライン値に回復した。

PM（夕食時）投与時では、平均血漿中グルコース濃度の低値は 184.8 mg/dL で、投与

3 時間後に認められ、その後の投与期間中はベースライン値をわずかに下回っていた。

0.05 µg/kg QID では、平均血漿中グルコース濃度の低値は朝食時及び昼食時投与で

は 30 分後（それぞれ 216.3 及び 193.2 mg/dL ）、夕食時投与では 5 時間後

（203.3 mg/dL）、夜（01:00）投与時では 3 時間後（166.5 mg/dL）に認められた。

0.20 µg/kg/day 持続皮下投与では、平均血漿中グルコース濃度の低値は 180.8 mg/dL

であり、23 時間に認められた。24 時間の投与期間を通し、平均血漿中グルコース濃度

はベースラインを上回っているか、わずかに下回っていた。

プラセボ導入期では、平均血漿中グルコース濃度の低値は 185.0 mg/dL であり、初

回（朝食時）の急速皮下投与 6.5 時間後に認められた。24 時間の投与終了時、プラセボ


303

導入期の被験者での平均血漿中グルコース濃度は、他の投与方法と比べも高濃度であ

った。

0.20 µg/kg QD（朝）及び QD（夜）投与時における平均血漿中グルコース濃度は、

AC2993 投与に反応して低下した。0.20 µg/kg QD（朝）投与時、07:00 の投与（朝食時）

4 時間後に平均血漿中グルコース濃度は低値 143.0 mg/dL を示し、約 6.5 時間後にベー

スライン値に回復した。0.20 µg/kg QD（夜）投与時では、投与 3 時間後に平均血漿中グ

ルコース濃度は低値 138.5 mg/dL を示し、その後の期間中ベースライン値を下回った。

プラセボ導入期の平均血漿中グルコース濃度の低値は、朝投与群及び夜投与群の初回

（朝食時）投与 6.5 時間後に認められ、それぞれ 171.6 及び 210.5 mg/dL であった。

全期間にわたる血漿中グルコース濃度：

評価対象被験者での全期間、食事摂取時、空腹時及び食後における血漿中グルコース

に関するパラメータ（AUC、Cmax 及び Cave）を主要な薬力学的エンドポイントとした。

0.20 µg/kg QD 投与では朝投与と夜投与の結果を統合した。全期間の薬力学的パラメータ

について、分散分析により投与方法間の比較を行った。全期間における血漿中グルコー

スの AUC、Cmax及び Caveに、投与方法間で意味のある差は認められなかった。

副次薬力学的解析

4 種類の AC2993 の投与方法による実薬投与群とプラセボ投与群のデータ比較及び

0.20 µg/kg QD の朝投与と夜投与とのデータ比較を可能にするため、副次解析を行った。

全期間にわたる血漿中グルコース濃度：

表 2.7.6.2.20-3 に、混合モデル解析により全期間において算出した血漿中グルコースの

薬力学パラメータ及びプラセボと各投与方法との比較結果を示す。


304

表 2.7.6.2.20-3. 全期間での血漿中グルコースの薬力学的パラメータ

［プラセボとの比較、評価可能被験者（N = 12）］

Dosing Regimen

A (AM) A (PM) B C D

Dosage 0.20 µg/kg QD (N=5)

0.20 µg/kg QD (N=6)

0.10 µg/kg BID

(N=12)

0.05 µg/kg QID

(N=12)

0.20 µg/kg Infusion (N=12)

Placebo (N=12)

AUC (mg•h/dL) LS Geometric Mean 4973.44 5421.12 5157.75 4952.71 5202.15 5555.3

0 AC2993/Placebo Ratio 0.90 0.98 0.93 0.89 0.94 p-value 0.017* 0.550 0.024* <0.001* 0.044*

Cmax (mg/dL) LS Geometric Mean 284.7 340.8 312.6 290.7 313.6 327.6 AC2993/Placebo Ratio 0.87 1.04 0.95 0.89 0.96 p-value 0.031* 0.493 0.303 0.011* 0.334

Cave (mg/dL)† LS Geometric Mean 206.96 225.51 214.98 206.08 216.46 231.15AC2993/Placebo Ratio 0.90 0.98 0.93 0.89 0.94 p-value 0.017* 0.545 0.027* <0.001* 0.044*

*p< 0.05, statistically significant compared with placebo †Cave = AUC ÷ Sampling period duration (hr) Note: The following data points were excluded from analysis: Subject 0102, Day 2, 6.5 hr; Subject 0104, Day 11, 15.0 hr; Subject 0107, Day 11, 15.0 hr; Subject 0111, Day 5, 7.0 hr

［2993-103 CSR Table 9］

全期間（2 日間）にわたり、血漿中グルコースの AUC 及び Cave（小二乗幾何平均）

は、プラセボ投与と比較し 0.20 µg/kg QD（朝）、0.10 µg/kg BID 及び 0.05 µg/kg QID 投

与時、並びに 0.2 µg/kg/day 持続皮下投与時に有意に減少した（p<0.05）。同様に、C max

（小二乗幾何平均）はプラセボ投与と比較し、 0.20 µg/kg QD （朝）及び

0.05 µg/kg QID 投与時に有意に減少した（p<0.05）。

食事摂取時及び空腹時の血漿中グルコース濃度：

食事摂取時、血漿中グルコースの AUC 及び Cave（小二乗幾何平均）はプラセボ投

与と比較し、0.20 µg/kg QD（朝）、0.10 µg/kg BID 及び 0.05 µg/kg QID 投与時で有意に減

少した（p<0.05）。同様に、Cmax（小二乗幾何平均）はプラセボ投与と比較し、

0.20 µg/kg QD（朝）及び 0.05 µg/kg QID 投与時で有意に減少した（p<0.05）。

空腹時、血漿中グルコースの AUC（小二乗幾何平均）はプラセボ投与と比較し、

0.20 µg/kg QD（夜）及び 0.05 µg/kg QID 投与時並びに 0.20 µg/kg/day 持続皮下投与時に有

意に減少した（p<0.05）。

食後の血漿中グルコース濃度：

朝食摂取後、血漿中グルコースの AUC、Cave及び Cmax（小二乗幾何平均）は、プラ

セボ投与と比較し 0.20 µg/kg QD（朝）、0.10 µg/kg BID 及び 0.05 µg/kg QID 投与時で有

意に減少した（p<0.001）。昼食摂取後、血漿中グルコースの AUC、Cave 及び Cmax（

小二乗幾何平均）は、プラセボ投与と比較し 0.05 µg/kg QID 投与時で有意に減少し

（p<0.05）、0.20 µg/kg QD（夜）投与時では有意に増加した（p<0.05）。夕食摂取後、


305

血漿中グルコースの AUC、Cave及び Cmax（小二乗幾何平均）は、プラセボ投与と比較

し 0.10 µg/kg BID 及び 0.05 µg/kg QID 投与時に有意に減少した（p<0.001）。

(6) 安全性

1) 有害事象

12 例中 11 例（92%）の被験者が治験中に 1 件以上の有害事象を発症した。有害事象

の発現率は、0.20 µg/kg QD 投与時でも高く（朝及び夜、各 4 例、67%）、次いで

0.10 µg/kg BID 投与時及び 0.20 µg/kg/day 持続皮下投与時（各 7 例、 58% ）、

0.05 µg/kg QID 投与時（6 例、50%）であった。4 例（33%）の被験者は、プラセボ導入

期に有害事象を 1 件以上発症した。

各投与方法おいて 2 例以上の被験者に発現した場合、多く認められる有害事象と定義

した。表 2.7.6.2.20-4 にその事象を記載する。

表 2.7.6.2.20-4. 有害事象の要約

投与方法事象被験者数[%]; 件数 0.20 µg /kg QD (AM) Headache 頭痛 2 例 [33%]; 2 件 Nausea 悪心 3 例 [50%]; 4 件 Vomiting 嘔吐 2 例 [33%]; 4 件 0.10 µg/kg BID Headache 頭痛 2 例 [17%]; 2 件 Nausea 悪心 4 例 [33%]; 4 件 Dyspepsia 消化不良 2 例 [17%]; 2 件 Vomiting 嘔吐 2 例 [17%]; 4 件 0.05 µg/kg QID Dyspepsia 消化不良 3 例 [25%]; 3 件 0.20 µg/kg Infusion Injection site reaction 注射部位反応 3 例 [25%]; 3 件 Placebo Lead-In Headache 頭痛 3 例 [25%]; 3 件

English : WHOART Japanese : MedDRA Version 11.1

［2993-103 CSR Synopsis］

も高頻度に認められた AC2993 との因果関係を否定できない有害事象は、悪心（8

例、67%）、消化不良（6 例、50%）、嘔吐（3 例、25%）であった。悪心は、

0.05 µg/kg QID 投与時及び 0.20 µg/kg/day 持続皮下投与時と比較し（各 8%）、

0.20 µg/kg QD 投与時（朝、50%）、0.10 µg/kg BID 投与時（33%）及び 0.20 µg/kg QD 投

与時（夜、17%）で高頻度に認められた。消化不良の発現率は、0.05 µg/kg QID 投与時

（25%）でも高く、次いで 0.10 µg/kg BID 投与時（17%）及び 0.20 µg/kg/day 持続皮下

投与時（ 8% ）であった。嘔吐は、 0.20 µg/kg/day 持続皮下投与時（ 8% ）及び

0.05 µg/kg QID 投与時（ 0% ）と比較し、 0.20 µg/kg QD 投与時（朝、 33% ）、

0.20 µg/kg QD 投与時（夜、17%）及び 0.10 µg/kg BID 投与時（17%）で高頻度に認めら

れた。

被験者 0107 で、0.10 µg/kg BID 投与中に低血糖症が 1 件報告された。本事象の重症度

は軽度で、治験薬と明らかな因果関係があると判断された。


306

ほとんど全ての有害事象（99%、78 件中 77 件）は、治験責任医師により重症度は軽

度であると判断され、高度と判断された事象はなかった。

被験者 1 例（0111）では、重症であるが治験薬との因果関係はないと考えられる中等

度の低血糖症を発現した。本被験者は、本有害事象のため早期中止とした。

50 件の有害事象が、治験薬との因果関係が否定できない、おそらく因果関係がある又

は明らかに因果関係がある事象に分類された。も高頻度に発現した事象は悪心（12 件、

8 例）及び嘔吐（11 件、3 例）であった。悪心および嘔吐は全件とも重症度が軽度と判

断され、これらの事象により早期中止となった被験者はいなかった。

投与方法、器官別大分類及び基本語別での ITT 集団における有害事象発現率の要約を

表 2.7.6.2.20-5 に示す。

LY2148568


バイエッタ注

307

表 2.7.6.2.20-5. 投与方法、器官別大分類及び基本語別の有害事象の要約［ITT（N＝12）］

投与方法 A 0.20 µg/kg QD 投与方法 B 投与方法 C 投与方法 D プラセボ朝投与夜投与 0.10 µg/kg BID 0.05 µg/kg QID 0.20 µg/kg/日持続注入導入期器官別/WHOART 用語(2) N = 6 N = 6 N = 12 N = 12 N = 12 N = 12 n1 (%) n2 n1 (%) n2 n1 (%) n2 n1 (%) n2 n1 (%) n2 n1 (%) n2

ALL SYSTEMS 4 (67%) 16 4 (67%) 7 7 (58%) 21 6 (50%) 12 7 (58%) 18 4 (33%) 4

BODY AS A WHOLE（全身障害） 3 (50%) 3 2 (33%) 2 3 (25%) 4 1 (8%) 2 4 (33%) 7 3 (25%) 3 HEADACHE （頭痛） 2 (33%) 2 1 (17%) 1 2 (17%) 2 1 (8%) 1 1 (8%) 1 3 (25%) 3

INJECTION SITE REACTION 0 0 1 (17%) 1 1 (8%) 1 0 0 3 (25%) 3 0 0 （注射部位反応）

FATIGUE (疲労) 1 (17%) 1 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 ABDOMINAL PAIN （腹痛） 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 0 0 CHEST PAIN （胸痛） 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 1 (8%) 1 0 0 PAIN （疼痛） 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0

CARDIOVASCULAR（心臓血管障害） 2 (33%) 2 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 BUNDLE BRANCH BLOCK 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 （脚ブロック）

HYPOTENSION （低血圧） 1 (17%) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 SYNCOPE （失神） 1 (17%) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

GASTRO-INTESTINAL（胃腸障害） 4 (67%) 8 2 (33%) 4 5 (42%) 11 5 (42%) 6 3 (25%) 3 0 0 NAUSEA （悪心） 3 (50%) 4 1 (17%) 2 4 (33%) 4 1 (8%) 1 1 (8%) 1 0 0

DYSPEPSIA （消化不良） 0 0 0 0 2 (17%) 2 3 (25%) 3 1 (8%) 1 0 0 VOMITING （嘔吐） 2 (33%) 4 1 (17%) 2 2 (17%) 4 0 0 1 (8%) 1 0 0

APPETITE INCREASED 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 （食欲亢進） DIARRHOEA （下痢） 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 HEPATIC FUNCTION ABNORMAL 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 0 0 （肝機能異常） METABOLIC/NUTRITIONAL 1 (17%) 1 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 0 0 （代謝および栄養障害） HYPOGLYCAEMIA （低血糖症） 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 0 0 HYPONATRAEMIA 1 (17%) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 （低ナトリウム血症）

LY2148568


バイエッタ注

308

表 2.7.6.2.20-5. 投与方法、器官別大分類及び基本語別の有害事象の要約［ITT（N＝12）］（続き）

投与方法 A 0.20 µg/kg QD 投与方法 B 投与方法 C 投与方法 D プラセボ朝投与夜投与 0.10 µg/kg BID 0.05 µg/kg QID 0.20 µg/kg/日持続注入導入期器官別/ WHOART 用語(2) N = 6 N = 6 N = 12 N = 12 N = 12 N = 12 n1 (%) n2 n1 (%) n2 n1 (%) n2 n1 (%) n2 n1 (%) n2 n1 (%) n2

NERVOUS（神経系傷害） 2 (33%) 2 1 (17%) 1 3 (25%) 4 1 (8%) 2 2 (17%) 5 0 0 NERVOUSNESS （神経過敏） 0 0 0 0 1 (8%) 1 1 (8%) 1 2 (17%) 2 0 0 TREMOR （振戦） 0 0 0 0 1 (8%) 1 1 (8%) 1 2 (17%) 3 0 0 DIZZINESS 2 (33%) 2 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 0 0 （浮動性めまい） NEUROPATHY 0 0 1 (17%) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 （ニューロパチー） SOMNOLENCE （傾眠） 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 0 0 RESPIRATORY（呼吸器障害） 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0

RHINITIS （鼻炎） 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 SKIN AND APPENDAGES 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 2 (17%) 2 0 0 （皮膚及び皮下組織障害） FURUNCULOSIS （せつ腫症） 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 RASH （発疹） 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 0 0 URTICARIA （蕁麻疹） 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 SPECIAL SENSES（特殊感覚） 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 VISION ABNORMAL 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 0 0 0 0 （視覚異常） UROGENITAL（尿生殖器障害） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 DYSURIA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (8%) 1 （排尿困難）

(1) Treatment emergent adverse events are defined as those with onset occurring after the first dose of study drug is received during the Placebo Lead-in period as identified by the study drug dosing page of the CRF. Further, if the same event (as defined by the WHOART term) occurred prior to the first dose, then the AE must have worsened in intensity to be considered treatment emergent. (2) Each AE is associated with a particular dosing Regimen based on AE onset date. Adverse events with onset date occurring on a wash-out day are associated with the previous dosing Regimen. Note: n1 = Number of subjects who had an event. Subjects are counted only once within each Body System and once within each WHOART term for each dosing Regimen. % = Percent of subjects who had an event. n2 = Number of events. English : WHOART Japanese : MedDRA Version 11.1

［2993-103 CSR Table 13］


309

2) 死亡

本治験中に死亡は報告されなかった。


被験者 1 例（0111、投与順序 4 への無作為割付け被験者）は重篤な有害事象［低ナト

リウム血症、0.20 µg/kg QD（朝）投与時］を発症した。治験責任医師により、本事象の

重症度は中等度であり、治験薬との因果関係はないと判断された。

本治験中に他の有意な有害事象は報告されなかった。


被験者 1 例（0111）が重篤な有害事象（低ナトリウム血症）のため、治験を中止した。

本被験者は、約 20 年の 2 型糖尿病の罹患歴を有する 63 歳女性である。本被験者は

2000 年 3 月 15 日に治験に登録され、2000 年 3 月 27 日に治験薬の投与を開始した。

AC2993 投与は、0.05 µg/kg QID 皮下投与（2 日間）、0.10 µg/kg BID 皮下投与（2 日間）、

0.20 µg/kg/day 持続注入（2 日間）及び 0.20 µg/kg QD 皮下投与（2 日間）の順序で行われ

た。有害事象の発現は、AC2993 0.20 µg/kg （朝）皮下投与時に認められた。

治験登録時、本被験者は高血圧、コレステロール値上昇、緑内障、両眼遠視、鼻中隔

偏曲及び類線腫の既往歴を報告していた。過去に手術の経験があり 1998 年には腹式子

宮全摘出を受けていた。治験登録時に実施した身体検査及び臨床検査の所見では、ナト

リウム（129 mEq/L；基準範囲 134～147 mEq/L）及びクロール（94 mEq/L；基準範囲 95

～110 mEq/L）が正常値未満であることを除き、顕著な異常は観察されなかった。更に、

血清中グルコース（165 mg/dL；基準範囲 65～125 mg/dL）及び尿総蛋白の上昇が認めら

れた。スクリーニング時において治験責任医師により、電解質が正常値未満となった理

由として Vaseretic®の服用が大きく関与すると考えられ、これらの数値は臨床的に重要

ではないと判断された。心電図所見は正常であった。

試験開始約 12 日後である 2000 年 4 月 6 日に、本被験者は体位性低血圧、悪心、進行

性脱力、錯乱及び浮動性めまいを発現し、低ナトリウム血症のため入院した。有害事象

発現前の数日間、本被験者は胃痛、悪心及び嘔吐を含む胃腸症状を発現した。入院中、

ナトリウムの緩速補充及び水分制限により低ナトリウム血症の治療を行った。AC2993

投与は入院中に中止し、以下の薬剤療法に切り替えた。高血圧症治療のため Vasotec®

10 mg QD、高トリグリセリド血症治療のため Lopid® 600 mg QD、ホルモン補充のため

Premarin® 0.625 mg QD、緑内障治療のため Xalatan® 1 gtt OS QD、2 型糖尿病治療のた

め Glucophage® 500 mg BID 投与した。退院後もこれら服薬を継続するよう本被験者に指

示を行った。本被験者は 2000 年 4 月 11 日に良好な状態で退院し、その後 2000 年 4 月

13 日に治験中止とした。治験責任医師により、本事象の重症度は中等度で、治験薬との

因果関係はないと判断された。


310

5) 臨床検査値

Day 0～15 において、血液学的検査値に顕著な変化は認められなかった。3 例の被験者

（0104、0107 及び 0112）では、治験中にヘモグロビンの大幅な減少が認められた。し

かし、これらの被験者にヘモグロビン減少に関連する有害事象は認められず、3 例とも

治験を完了した。

2 型糖尿病患者で予測されるように、スクリーニング、Day 0、Day 15 及び治験終了時

において Quest Diagnostic の基準範囲を上回る平均血清中グルコース濃度が観察された。

臨床的に重要と考えられる臨床検査結果として、尿中ブドウ糖増加がも多数認めら

れた。臨床的に重要と考えられる 26 件すべてが治験中に観察された。尿中ブドウ糖の

異常は AC2993 投与ではなく、原因疾患（糖尿病）に起因すると考えられる。

被験者 1 例（0111）は重篤な有害事象［ナトリウム濃度異常（低ナトリウム血症）］

のため、治験を中止した。

6) バイタルサイン、身体検査及び安全性に関するその他の所見

Day 0、Day 15 において、各バイタルサインのプラセボ導入期との平均値の差に、投

与方法間で顕著な差は認められなかった。1 例の被験者（0111）では、0.20 µg/kg QD 投

与中に低血圧を発症し、治験責任医師により本事象の重症度は軽度であり、治験薬とお

そらく因果関係があると判断された。バイタルサインに関する異常のため早期中止とな

った被験者はいなかった。

治験中、いずれの被験者とも身体検査において臨床的に重要な異常及び所見は認めら

れなかった。

12 誘導心電図をスクリーニング時、Day 0、Day 15 及び治験終了時に測定した。被験

者 0112（投与グループ 3 への無作為割付け被験者）は、スクリーニング時の心電図所見

は正常であったが、Day 15（0.20 µg/kg/day 持続皮下投与時）では右脚ブロックが認めら

れ、これは臨床的に重要な異常であると考えられた。治験責任医師により、本事象の重

症度は軽度であると判断され、処置は行われなかった。治験薬との因果関係はないと判

断され、5 日後の治験終了時での心電図所見は正常であった。

2 例の被験者（0104 及び 0106）では、スクリーニング時、Day 0 及び Day 15 の心電図

所見は正常であったが、治験終了時では臨床的に重要ではない異常が確認された。3 例

の被験者（0105、0109 及び 0110）では、スクリーニング時の心電図所見に臨床的に重

要ではない異常が確認された。これらの被験者の試験終了時の心電図所見は、被験者

0105 では正常であったが、被験者 0109 及び 0110 では臨床的に重要ではない異常を示し

たままであった。

(7) 結論

全期間を通じ、プラセボ導入期と比較し AC2993 急速皮下投与時において、血漿中グ

ルコースの AUC には有意な減少が認められた（p<0.05）。血糖コントロールは、

AC2993 急速皮下投与時の方が、0.20 µg/kg/day 持続皮下投与時に比べ良好であった。食

後の平均血漿中グルコースの絶対濃度及び濃度上昇は、プラセボ導入期と比較し


311

AC2993 急速皮下投与時に有意に減少した（p<0.05）。空腹時、平均血漿中グルコース

濃度は、AC2993 急速皮下投与時及び持続皮下投与時に有意に減少し、大減少は

0.20 µg/kg QD（夜）投与時に認められた。平均血漿 AC2993 濃度は、AC2993 急速皮下

投与後に上昇し、投与 2～3 時間後にピークに到達した。AC2993 の Cmaxは用量依存的に

増加した。AC2993 の AUC は、持続皮下投与時の方が、急速皮下投与時よりも低値であ

った。

2 型糖尿病患者において、AC2993 の 1 日総投与量 0.20 µg/kg での急速皮下投与及び持

続皮下投与の忍容性は良好であった。


312

2.7.6.2.21 2993-108試験

(1) 試験の概略

項目内容治験の標題 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993（LY2148568、一般名：エキセナ

チド）を皮下投与した際の忍容性を評価するためのプラセボ対照、

多施設共同、無作為化、二重盲検、強制用量漸増試験（第 2 相試

験）治験責任医師名 31 施設の治験責任医師 31 名実施医療機関多施設共同試験（米国の 31 施設）公表文献（1）Fineman MS, Shen L, Smitzi J, Aisporna M, Bicsak T, Taylor K,

Baron A. Unique Study Design: Evaluation of the Effect of Dose Titration on Dose-Limiting Nausea. Clin Pharm Ther 2002；71：P19.


2 型糖尿病患者を対象に、用量制限性有害事象（悪心、嘔吐）の発現

割合に対する AC2993 の用量漸増皮下投与の影響を検討する。副次的目的 2 型糖尿病患者を対象に、安全性及び忍容性（有害事象及び治験中止

の割合、抗 AC2993 抗体の発現、体重、母集団薬物動態など）に対

する AC2993 の用量漸増皮下投与の影響を検討する。試験デザイン本治験はプラセボを対照とする多施設共同、無作為化、二重盲検 2

群試験であり、以下の（1）又は（2）のいずれかの投与を行った被

験者の悪心及び嘔吐の発現割合を評価するようデザインされてい

る。（1）AC2993 漸増投与［AC2993 0.02 µg/kg から 3 日ごとに漸増して

（増分量：0.02 µg/kg）、約 35 日間投与する（Day 1～Day 35 ± 1、計

11 種類の投与量）］（2）プラセボ投与（約 35 日間） Visit 6（Day 35 ± 1）に両群に、AC2993 0.24 µg/kg を初回投与し、3日間連日投与した。治験薬は 1 日 3 回（朝食、夕食、及び就寝の 15分前）皮下投与した。

被験者数 ITT 被験者 123 例（無作為割付けした治験薬の投与を 1 回以上受けた

全被験者）。主要解析及び副次的解析は ITT 集団に対して行った。診断及び選択基

準食事療法、メトホルミン療法、チアゾリジンジオン（TZD）の各単

独療法、又はこれらの併用療法を行っていた 2 型糖尿病患者［18～65 歳の男女（女性は閉経後又は外科的不妊手術を受けたもの）］の

うち、一定した治療レジメンをスクリーニング前に 3 ヵ月以上受け

ており、ベースラインの HbA1cが 6.5～11.0%、BMI が 27～40 kg/m2

のものを適格被験者とした。


313

項目内容用量・用法等被験薬の用法及び投与方法、ロット番号：

被験薬：注射用 AC2993 0.02 µg/kg、1 日 3 回投与（朝食、夕食、及び就寝前）。3 日ごとに

0.02 µg/kg 増量して、Day 35 ± 1 から 3 日間最高投与量 0.24 µg/kg を

投与した。投与方法：皮下投与ロット No.： -0605TP 対照群の用法及び投与方法、ロット番号： AC2993 の投与量と同じ容量のプラセボを Day 35 ± 1 まで投与し、そ

の後 3 日間 AC2993 0.24 µg/kg 投与した。投与方法：皮下投与ロット No. 00-0604TE

投与期間約 37 日間評価項目臨床評価項目：主要評価項目は、最終投与日（Day 37 ± 1）までの高

度悪心、治験中止に至る悪心、又は嘔吐の発現割合とした。ベース

ラインから Visit 6 の間の体重変化も評価した。安全性：安全性は有害事象、臨床検査値（臨床化学検査、血液学的

検査、尿検査）、バイタルサイン（血圧、脈拍数）、身体検査、心

電図（ECG）、抗 AC2993 抗体の発現をモニタリングして評価し

た。解析方法臨床評価項目：二つの投与群を Fisher の直接確率検定で比較した。

分析にはすべての ITT 被験者を分母として組み入れた。悪心及び嘔

吐以外の理由で、Day 37 ± 1 以前に脱落した被験者は分析に組み入れ

たが、主要評価項目解析に含めるのに適格であるとは判断しなかっ

た。全治験期間を通じて、悪心、治験中止に至る悪心、又は嘔吐の

発現割合を Kaplan-Meier 法で算出した。悪心及び嘔吐による治験中

止の割合も、同様に二つの投与群間で比較検討した。約半数の被験

者が治験を完了した時点で、主要評価項目の中間解析を行った。中

間/最終解析には O’Brien & Fleming の境界領域を適用して、全体の第

1 種の過誤を制御した。したがって、中間/最終解析の名目有意水準

は、それぞれ 0.0031、0.0499 とした。安全性：有害事象の発現割合と発現被験者の割合を MedDRATMで定

義した有害事象の各基本語において、並びに各器官別大分類におい

て投与群別に提示して要約した。有害事象、臨床検査値（臨床化学

検査、血液学的検査、尿検査）、バイタルサイン（血圧、脈拍

数）、身体検査、心電図（ECG）、抗 AC2993 抗体の発現に関する

データは要約又は一覧表として記載した。臨床化学検査、血液学的

検査、尿検査に関しては、記述統計量を記載した。


無作為割付被験者 123 例のうち、99 例（80.5%）が治験の最終評価に適格となり

（ 0.24 µg/kg 投与）、 24 例（ 19.5%）は治験の最終評価前に治験中止となった

（0.24 µg/kg 投与前に中止）。対照群では、被験者 61 例中 47 例（77.0%）が治験を完了

し、14 例（23.0%）が治験中止となった。対照群での治験中止の理由は、6 例（9.8%）

が有害事象、4 例（6.6%）が管理上の理由、2 例（3.3%）が同意の撤回、及び 2 例

（3.3%）が治験実施計画書違反によるものであった。漸増群では、被験者 62 例中 52 例

（83.9%）が治験を完了し、10 例（16.1%）が治験中止となった。漸増群での治験中止の


314

理由は、7 例（11.3%）は有害事象、2 例（3.2%）が管理上の理由、及び 1 例（1.6%）が

治験実施計画書違反によるものであった（図 2.7.6.2.21-1）。

図 2.7.6.2.21-1. 被験者の内訳


本治験は、2 型糖尿病患者 123 例を対象に無作為割付けを行った。本治験の被験者群

の 56.9%は女性であった。人種構成は、白人 70.7%、黒人 10.6%、ヒスパニック 9.8%、

アジア人 5.7%、アメリカ先住民 0.8%及びその他 2.4%であった。被験者の平均年齢は

53.7 ± 7.1 歳、平均 BMI は 33.8 ± 5.2 kg/m2、平均身長は 168.8 ± 9.3 cm、平均体重は 96.6

± 18.0 kg であった。平均 HbA1cは 7.7 ± 1.4%であった。被験者背景及び特性は、漸増群

及び対照群間で類似していた。ITT 集団のメトホルミン使用者は 81 例（65.9%）［対照

群 38 例（62.3%）、漸増群 43 例（69.4%）］、チアゾリジンジオン（TZD）使用者 19

例（15.4%）［対照群 9 例（14.8%）、漸増群 10 例（16.1%）］であった。これらの数値

には併用療法を受けていた被験者も含まれており、メトホルミンと TZD を併用投与し

ていた被験者は、対照群 3 例、漸増群 7 例であった。表 2.7.6.2.21-1 に、各投与群の被験

者背景及び特性を示す。

組入れ 123 例

治験完了 99 例

割付け 123 例

プラセボ群 61 例

AC2993 強制増量群 62 例

Day 1～Day 35±1 プラセボ 1 日 3 回皮下投与

61 例

中止 14 例

* 0.02 µg/kg 1 日 3 回投与から開始し、Day 35±1 までの

間、3 日ごとに 0.02 µg/kg ずつ強制増量した。

Day 1～Day 35±1 AC2993 1 日 3 回皮下投与 0.02 µg/kg → 0.22 µg/kg*

62 例

Day 35±1～ AC2993 1 日 3 回皮下投与

0.24 µg/kg（3 日間） 47 例

Day 35±1～ AC2993 1 日 3 回皮下投与

0.24 µg/kg（3 日間） 52 例

中止 10 例

LY2148568


バイエッタ注

315

表 2.7.6.2.21-1. 被験者背景の要約［ITT（N = 123）］

Treatment Regimen [2]

Control (N = 61)

n (%) [3]

Dose-Escalation (N = 62)

n (%) [3]

All Subjects (N = 123) n (%) [3]

Gender - n (%)

Male 29 (47.5%) 24 (38.7%) 53 (43.1%)

Female 32 (52.5%) 38 (61.3%) 70 (56.9%)

Age (yr)

Mean (SD) 53.4 (7.4) 54.0 (6.8) 53.7 (7.1)

Median 53.0 55.0 54.0

Min, Max 35.0, 69.0 38.0, 68.0 35.0, 69.0

N 61 62 123

Race - n (%)

Caucasian 44 (72.1%) 43 (69.4%) 87 (70.7%)

Black 5 (8.2%) 8 (12.9%) 13 (10.6%)

Asian 5 (8.2%) 2 (3.2%) 7 (5.7%)

Native American 1 (1.6%) 0 (0.0%) 1 (0.8%)

Hispanic 5 (8.2%) 7 (11.3%) 12 (9.8%)

Other 1 (1.6%) 2 (3.2%) 3 (2.4%)

Weight (kg)

Mean (SD) 95.9 (17.4) 97.3 (18.7) 96.6 (18.0)

Median 94.8 95.0 94.8

Min, Max 65.3, 140.2 68.0, 144.7 65.3, 144.7

N 61 62 123

Height (cm)

Mean (SD) 168.7 (9.2) 169.0 (9.5) 168.8 (9.3)

Median 167.6 167.6 167.6

Min, Max 152.4, 193.0 154.9, 193.0 152.4, 193.0

N 61 62 123

LY2148568


バイエッタ注

316

表 2.7.6.2.21-1. 被験者背景の要約［ITT（N = 123）］（続き）

Treatment Regimen [2]

Control (N = 61)

n (%) [3]

Dose-Escalation (N = 62)

n (%) [3]

All Subjects (N = 123) n (%) [3]

BMI (kg/m^2)

Mean (SD) 33.6 (5.4) 33.9 (5.1) 33.8 (5.2)

Median 32.1 34.0 33.5

Min, Max 23.6, 45.9 26.0, 46.7 23.6, 46.7

N 61 62 123

HbA1c (%HB)

Mean (SD) 7.7 (1.4) 7.8 (1.5) 7.7 (1.4)

Median 7.3 7.3 7.3

Min, Max 5.9, 11.6 5.5, 11.3 5.5, 11.6

N 61 62 123

[1] Values reflect data collected at screening, except: (1) weight from Day -1: (2) HbA1c from Day -1, unless missing, in which case screening value was used; BMI values based on weight at screening. [2] Control = placebo TID from Day 1-35±1, at Day 35±1, 0.24 µg/kg AC2993 TID for 3 days; Dose-escalation = AC2993 0.02 µg/kg TID, with 0.02 µg/kg increments every 3 days from Day 1-35±1, at Day 35±1, 0.24 µg/kg AC2993 TID for 3 days. [3] The percentages are based on the number of subjects in each treatment group.

［2993-108 CSR Supporting Data Summary 1.4.］


317

(4) 臨床評価項目

1) 高度の悪心、治験中止に至る悪心又は嘔吐の発現割合

最終投与日までに高度の悪心、治験中止に至る悪心、又は嘔吐を発現した被験者の割

合に関して、投与群間で統計学的有意差が認められた［対照群 34 例（55.7%）、漸増群

17 例（27.4%）］（p＝0.0018）。Day 43（投与群内の最終被験者の最終投与の翌日）に

おける全治験期間を通じての高度の悪心、治験中止に至る悪心、又は嘔吐の発現割合を

Kaplan-Meier 法で算出した結果、対照群 0.68、漸増群 0.28 であった（p<0.0001）。

図 2.7.6.2.21-2 に、Kaplan-Meier 法による最終投与時までの高度の悪心、治験中止に至

る悪心、又は嘔吐の発現割合の算出結果を示す。

P-v alue to compare the rates at day 43 : <.0001

Treatment Group: Control (N=61) Dose-escalation (N=62)

Inci

denc

e

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Time to observing endpoint (Days)

0 10 20 30 40 50

Note: Severe nausea and vomiting are the incidences deemed to be possibly, probably, or definitely related to study drug.

図 2.7.6.2.21-2. Kaplan-Meier法による最終投与日までの高度の悪心、治験中止に至る悪

心又は嘔吐の発現割合［ITT（N = 123）］

［2993-108 CSR Figure 2.］

2) 悪心又は嘔吐による脱落例（早期中止例）の割合

悪心又は嘔吐による被験者の脱落例（早期中止例）の割合を、最終投与日（0.24 µg/kg

を投与）前に悪心及び嘔吐、又はそのどちらかのために治験を中止した被験者の粗比率

を基に算出した。

0.24 µg/kg 投与前に悪心又は嘔吐のために治験を中止した被験者は、対照群 3 例

（4.9%）、漸増群 7 例（11.3%）であった。漸増群において、悪心又は嘔吐のために治

験中止となった 7 例中 2 例の投与量は 0.2 µg/kg 以上であった。両被験者［0612

（0.22 µg/kg 投与時）及び 4902（0.2 µg/kg 投与時）］とも嘔吐のために治験中止となっ

た。漸増群のうち、0.2 µg/kg 未満の投与量で悪心又は嘔吐のため治験中止となった 5 例


318

の内訳は、被験者 2903（0.16 µg/kg 投与時、悪心）、2704 及び 3602（0.12 µg/kg 投与時、

悪心）、4007（0.10 µg/kg 投与時、悪心）及び 5505（0.02 µg/kg 投与時、嘔吐）であった。

対照群での治験中止例 3 例は、被験者 2401（嘔吐）、4103（嘔吐）及び 4208（悪心）

であり、全例とも中止時にプラセボ投与を受けていた。

3) 全悪心の発現割合

Day 43 まで、対照群における悪心の発現割合は漸増群と比較し高値を示した。最終投

与日（Day 43 での測定）までの悪心の発現割合は、0.24 µg/kg の初回投与を行った対照

群（38 例、62.3%）の方が、漸増群（29 例、46.8%）より高値であった。最終投与日ま

での悪心の発現割合を Kaplan-Meier 法で算出した結果、対照群 0.73、漸増群 0.48 であっ

た（p＝0.0047）。

4) 体重

分散分析（ANOVA）の結果、体重に関して、対照群と漸増群の間に統計的有意差が

認められた。Visit 2（ベースライン）と Visit 6 の間の体重の最小二乗平均の変化は、対

照群で-0.38 kg（-6.4～2.3 kg）、漸増群で-1.54 kg（-6.4～3.8 kg）であった（p＝0.0005）。

(5) 安全性

1) 有害事象

合計 108 例の被験者に 508 件の有害事象が発現した。有害事象が発現した被験者数は

両群とも同様であり、対照群では 57 例（93.4%）231 件、漸増群では 51 例（82.3%）277

件であった。

最も多く認められた有害事象は胃腸障害であり、88 例（71.5%）で 318 件発現した。

両群とも胃腸障害を発現した被験者数は同様で、対照群で 47 例（77.0%）132 件（悪心

又は嘔吐 116 件）、漸増群で 41 例（66.1%）186 件（悪心又は嘔吐 135 件）であった。

悪心は対照群では 41 例（67.2%）、漸増群では 33 例（53.2%）で発現し、嘔吐は対照群

では 32 例（52.5%）、漸増群では 14 例（22.6%）で発現した。悪心及び嘔吐に加え、16

例（13.0%）では投与に関係する下痢を発現し、内訳は対照群 6 例（9.8%）、漸増群 10

例（16.1%）であった。他の全ての胃腸障害の発現割合は 5%未満であった。

その他によく認められた有害事象（被験者の 5%超に発現した事象）は、頭痛［14 例

（11.4%）15 件］、食欲減退［10 例（8.1%）12 件］、浮動性めまい（回転性めまいを除

く）［9 例（7.3%）11 件］及び注射部位挫傷［9 例（7.3%）9 件］であった。浮動性め

まいを発現した 9 例中 4 例は対照群でプラセボ投与中に発現し、5 例は漸増群であった。

漸増群の 5 例中 4 例は悪心発現と同じ時間帯に浮動性めまいを発現した。注射部位挫傷

を発現した 9 例中 6 例は対照群、3 例は漸増群であった。

胃腸障害に分類された有害事象で、投与と「因果関係を否定できない」、「おそらく

因果関係あり」又は「明らかに因果関係あり」と考えられた有害事象のうち、最も多く

認められた事象は悪心及び嘔吐であった。その他の有害事象で被験者の 5％超に発現し、

治験責任医師が治験薬と「因果関係を否定できない」、「おそらく因果関係あり」又は


319

「明らかに因果関係あり」と評価されたものは、下痢、食欲減退、頭痛及び注射部位挫

傷であった。

試験デザインより予想されるように、高度に分類された有害事象の大部分は胃腸障害

であり、47 例（38.2%）は高度の悪心、25 例（20.3%）は高度の嘔吐を発現した。高度

の悪心のうち、29 例（47.5%）38 件は対照群、18 例（29.0%）25 件は漸増群であった。

高度の嘔吐のうち、19 例（31.1%）19 件は対照群、6 例（9.7%）9 件は漸増群であった。

下痢発現例 16 例のうち、漸増群 2 例で高度の下痢を 3 件発現した。他の下痢は軽度又

は中等度に分類された。頭痛発現例 14 例のうち、対照群 1 例では高度の頭痛を 1 件発現

した。他の頭痛は軽度又は中等度に分類された。浮動性めまい及び注射部位挫傷は、全

件とも軽度又は中等度に分類された。

表 2.7.6.2.21-2 に、高頻度（≥5%）に発現した有害事象の要約を示す。

表 2.7.6.2.21-2. 高頻度（≥5%）に発現した有害事象の要約［ITT（N = 123）］

投与方法対照群 (N = 61) 漸増群 (N = 62) 全被験者 (N = 123)

器官別大分類被験者数* 件

数被験者数* 件

数被験者数件

数基本語 n (%) n n (%) n n (%) n

全有害事象 57 (93.4) 231 51 (82.3) 277 108 (87.8) 508Gastrointestinal Disorders（胃腸障害）

Diarrhea NOS （下痢 NOS） 6 (9.8) 7 10 (16.1) 15 16 (13.0) 22

Nausea（悪心） 41 (67.2) 80 33 (53.2) 115 74 (60.2) 195Vomiting NOS （嘔吐 NOS） 32 (52.5) 36 14 (22.6) 20 46 (37.4) 56

General Disorders and Administration Site Conditions（全身障害および投与局所様態） Injection site bruising （注射部位内出血） 6 (9.8) 6 3 (4.8) 3 9 (7.3) 9

Nervous System Disorders（神経系障害） Dizziness† （浮動性めまい） 4 (6.6) 6 5 (8.1) 5 9 (7.3) 11

Headache NOS （頭痛 NOS） 7 (11.5) 7 7 (11.3) 8 14 (11.4) 15

Metabolism and Nutrition Disorders（代謝および栄養障害） Appetite decreased NOS （食欲減退 NOS） 5 (8.2) 6 5 (8.1) 6 10 (8.1) 12

* Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event are counted once. † Excludes vertigo. English : MedDRA Version 3.3 Japanese : MedDRA Version 11.1. ［2993-108 CSR Table 9.］

治験中 2 件の事故が発生したが、治験責任医師により治験薬との因果関係はないと判

断された。

投与と「因果関係を否定できない」、「おそらく因果関係あり」又は「明らかに因果

関係あり」と考えられた有害事象のうち、最も多く認められた事象は悪心及び嘔吐であ

った。対照群で発現した 116 件の悪心及び嘔吐のうち、110 件（94.8%）が治験責任医師


320

により、治験薬との「因果関係を否定できない」、「おそらく因果関係あり」又は「明

らかに因果関係あり」と判断された。漸増群で発現した 135 件の悪心及び嘔吐のうち、

118 件（87.4%）が治験責任医師により治験薬との「因果関係を否定できない」、「おそ

らく因果関係あり」又は「明らかに因果関係あり」と判断された。

その他によく認められた有害事象（被験者の 5%超に発現した事象）のうち、治験責

任医師により治験薬と「因果関係を否定できない」、「おそらく因果関係あり」又は

「明らかに因果関係あり」と考えられた事象は、頭痛 15 件中 8 件、食欲減退全 12 件、

浮動性めまい 11 件中 8 件、及び注射部位内出血 9 件中 8 件であった。注射部位内出血は、

注射技術が未熟であったため（皮膚への激しい刺入、及び 4 ヵ所の注射部位のローテー

ションを行わなかったことによる）発現したと考えられ、その後本事象を発現した被験

者には正しい注射技術の指導を行った。

2) 死亡

本治験中、死亡は報告されなかった。


本治験中、他の重篤な有害事象又は重要な有害事象を認めなかった。


有害事象のために治験中止に至った被験者数は両群間で類似しており、対照群で 6 例、

漸増群で 7 例であった。AC2993 0.24 µg/kg 未満の投与量で悪心及び嘔吐、又はそのどち

らかのため治験中止に至った被験者数は、対照群で 3 例、漸増群で 7 例であった。悪心

又は嘔吐以外の有害事象のために治験中止に至った被験者は 3 例で、全例とも対照群で

プラセボ導入期に治験中止となり、治験中に AC2993 投与を受けなかった。

表 2.7.6.2.21-3 に、有害事象のため治験中止に至った被験者を示す。


321

表 2.7.6.2.21-3. 有害事象による治験中止例［ITT（N = 123）］

Treatment Arm/

AC2993 Dose at Time of Withdrawal

Adverse Event Leading to Withdrawal

Control 2401 プラセボ Vomiting 嘔吐 4103 プラセボ Vomiting 嘔吐 4208 プラセボ Nausea 悪心 4502 プラセボ Palpitations (due to

anxiety), Dizziness, and Dyspnea

動悸（不安によるもの）、

浮動性めまい、呼吸困難

5102 プラセボ Weakness 脱力 5904 プラセボ Malaise 倦怠感

Dose-Escalation

0612 0.22 µg/kg Vomiting 嘔吐 2704 0.12 µg/kg Nausea 悪心 2903 0.16 µg/kg Nausea 悪心 3602 0.12 µg/kg Nausea 悪心 4007 0.10 µg/kg Nausea 悪心 4902 0.20 µg/kg Vomiting 嘔吐 5505 0.02 µg/kg Vomiting 嘔吐 English : MedDRA Version 3.3 Japanese : MedDRA Version 11.1.

［2993-108 CSR Table 10.］

悪心又は嘔吐のために合計 10 例の被験者が治験中止となった。10 例のうち、3 例は対

照群で治験中にプラセボ投与のみを受けており、7 例は漸増群で AC2993 の最高投与量

である 0.24 µg/kg 未満の投与量において治験中止となった。

3 例の被験者は悪心又は嘔吐以外の有害事象のために治験中止に至った。これら 3 例

は全例とも対照群の被験者であり、プラセボ投与のみを受けていた。

5) 臨床検査値

ベースライン測定時から治験終了時まで、臨床化学検査、血液学的検査及び尿検査結

果に、臨床的に意味のある変化は認められなかった。2 例の被験者で、平均値に影響を

及ぼす臨床検査値異常が認められた。被験者 03901（対照群）では、クレアチンキナー

ゼが高値を示し、被験者 04803（漸増群）では AST（GOT）、ALT（GPT）及びγ-GTP

が高値となった。追加被験者である 04301 では、非常に高いカリウム濃度

（9.4 mmol/L）が認められたが、以後の調査から、試料は測定前に溶血していたことが

判明し、3 日後に実施した再測定結果は 4.5 mmol/L であった。本被験者における高いカ

リウム濃度による平均値への影響はないものの、本結果は対照群の Visit 6 での最大値に

反映され、他の Visit と比較し Visit 6 でより大きな変化が認められた。

尿中グルコースには、ベースライン及び治験期間を通して高値が数点観察されたが、

本結果は糖尿病患者群で予想されるものである。


322

2 例の被験者で注目すべき臨床検査値異常が認められた。両異常とも治験と関連する

臨床的な重要性はないと考えられ、これらの被験者の治験参加に影響はなかった。以下

に各被験者について記載する。

被験者 2993-108-3901（対照群）：

本被験者は 38 歳ヒスパニック男性であり、Visit 5 でのクレアチンキナーゼは

4351 U/L であった。心電図所見に以前の検査結果から変化は認められなかった。クレア

チンキナーゼ及びイソ酵素の再測定（計画外）の結果は正常であった。治験終了時に認

められた低値（13 U/L）を除き、異常値の前後の全クレアチンキナーゼ測定値は正常範

囲内（24～195 U/L）であった。本異常は、治験責任医師によって、重篤ではなく、重症

度は中等度であり、治験薬との因果関係は否定できないと判断された。本被験者に処置

は行わなかったが、後遺症の発現なく回復に至った。高いクレアチンキナーゼ値は、本

被験者が治験参加前に重量挙げのプログラムを開始したことが原因である可能性がある。

また本被験者の Visit 5 における AST は 109 U/L であった。Visit 5 前後における本被験者

の AST は正常範囲内であった。本異常は、治験責任医師によって、重篤ではなく、重症

度は中等度であり、治験薬との因果関係は否定できないと判断された。本被験者に処置

は行わなかったが、後遺症の発現なく回復に至った。Visit 4 では血小板減少の有害事象

が報告されたが、測定値自体は正常範囲内であった。本被験者に処置は行わなかったが、

後遺症の有無に関わらず回復に至った。

被験者 2993-108-4803（漸増群）：

本被験者は 65 歳白人女性であり、Visit 6 及び治験終了時に肝酵素の上昇が認められた。

臨床開発モニター（CRA）から、本被験者は Visit 6 に AST 82 U/L、ALT 81 U/L 及び γ-

GTP 71 U/L を示したと報告された。治験終了時には AST 56 U/L、ALT 106 U/L 及び γ-

GTP 107 U/L を示した。CRA から治験実施医療機関に対し、本被験者に直ちに追跡調査

のため来院が必要である旨連絡をとるよう電話で要請し、その結果、本被験者の臨床検

査試料を再度採取することができた。更に、治験責任医師は B 型肝炎表面抗体及び C 型

肝炎の検査を要請し、検査結果は両試験とも陰性であった。追跡調査時の臨床検査結果

は、AST 及び ALT はそれぞれ 25 及び 25 U/L で両検査値とも正常範囲内であり、γ-GTP

は 73 U/L で高値であったが治験依頼者による規定から臨床的に重要とは考えられなかっ

た。本 γ-GTP 異常は治験責任医師によって、重篤ではなく、重症度は軽度であり、治験

薬との因果関係はないと判断された。本被験者に以降処置は行わなかったが、後遺症の

発現なく回復に至った。

6) バイタルサイン、身体検査及びその他の安全性に関する所見

バイタルサイン、身体検査及び心電図を評価した結果、AC2993 に関連した安全上の

問題は認められなかった。

抗 AC2993 抗体を Visit 2（ベースライン）及び治験終了時に評価した。抗 AC2993 抗

体がベースラインで陰性であったが、治験終了時に陽性となったものを抗体の投与期間


323

中発現と判断した。治験終了時の検査で検体を入手し得た全被験者を対象に、抗

AC2993 抗体発現を評価した（N＝112）。抗 AC2993 抗体の投与期間中発現は、対照群

0 例、漸増群 16 例（26.7%）であった。ベースラインで抗 AC2993 抗体が陽性であった

ものは、対照群 1 例（1.92%）、漸増群 1 例（1.67%）であった（非投与期間中発現）。

抗 AC2993 抗体の発現に関連する有害事象は認められなかった。2 例の被験者では注

射部位掻痒を発現したが、両被験者とも抗 AC2993 抗体は陰性であった。治験中にアレ

ルギー反応を示す浮腫及びその他の兆候の発現は認められなかった。

(6) 結論

AC2993 の漸増（目標用量：0.24 µg/kg）投与では、漸増しない投与法に比べ、高度の

悪心、治験中止に至る悪心又は嘔吐の発現割合は有意に減少すると考えられる。

AC2993 は予想用量で安全かつ忍容性良好と思われる。漸増群における抗 AC2993 抗体

の発現については、より長期間の治験において更に評価を行う価値がある。


324

2.7.6.2.22 2993-109試験

(1) 試験の概略

項目内容治験の標題 2 型糖尿病患者を対象に持続皮下投与した AC2993（LY2148568、一

般名：エキセナチド）の薬力学及び薬物動態を検討するためのプラ

セボ対照、単盲検、用量漸増、パイロット試験治験責任医師名実施医療機関（米国）公表文献（1）Taylor K, Kim D, Bicsak T, Heintz S, Varns A, Aisporna M, Fineman

M, Baron A. Continuous subcutaneous infusion of AC2993 (synthetic exendin-4) provides sustained day-long glycemic control in patients with type 2 diabetes. 2002；62nd Annual Meeting and Scientific Sessions, American Diabetes Association. （2）Taylor K, Kim D, Bicsak T, Heintz S, Varns A, Aisporna M, Fineman MS, Baron A. Continuoussubcutaneous infusion of AC2993 (synthetic exendin-4) provides sustained day-long glycemic control to patients with type 2 diabetes. Diabetes 2002；51（suppl 2）：A85（abstract 344-OR）


2 型糖尿病患者の血漿中グルコース濃度に対する AC2993 の用量漸増

持続皮下投与の影響を検討する。副次的目的以下の項目に対する AC2993 の用量漸増持続皮下投与の影響を評価

する：血漿中インスリン、血漿中グルカゴン、血漿中プロインスリ

ン、血漿中アミリン、血清中コルチゾールの各濃度、AC2993 の安全

性及び忍容性、AC2993 の薬物動態。定常状態における AC2993 の代謝物を分析するための試料を採取す

る。試験デザイン本治験はプラセボを対照とする無作為化、単盲検、用量漸増試験で

あり、2 型糖尿病患者を対象に、4 種類の用量（0.2、0.4、0.6 及び

0.8 µg/kg/day）の AC2993 とプラセボを 23 時間持続皮下投与して比

較検討するようデザインした。被験者を 12 日間入院させ、5 種類の

投与順序のひとつに無作為に割り付けた。被験者には皮下投与を 10回行ったが、これは 5 回の投与（4 種類の AC2993 又は 1 種類のプラ

セボ）と 5 回のプラセボ休薬投与から構成された（10 日間連日投

与）。5 回の投与は用量漸増方式で行い、4 種類の AC2993（0.2、0.4、0.6、0.8 µg/kg/day）投与と 1 種類のプラセボ投与で構成され

た。プラセボ休薬投与は非投与日に行った。血漿中グルコース、薬

力学及び薬物動態評価項目に対する AC2993 の影響を検討するた

め、並びに AC2993 の代謝物を分析するため血液及び尿を指定時刻

に毎日採取した。食思満足度は視覚アナログアンケート調査で評価

した。投与順序及び投与スケジュールを次表に記載した。


325

項目内容試験デザイン

（続き）

Treatment Day Tx

Seq.* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Study Term

1 pbo pbo pbo 0.2 pbo 0.4 pbo 0.6 pbo 0.8 — —

2 pbo 0.2 pbo pbo pbo 0.4 pbo 0.6 pbo 0.8 — — 3 pbo 0.2 pbo 0.4 pbo pbo pbo 0.6 pbo 0.8 — — 4 pbo 0.2 pbo 0.4 pbo 0.6 pbo pbo pbo 0.8 — — 5 pbo 0.2 pbo 0.4 pbo 0.6 pbo 0.8 pbo pbo — —

* Each treatment was to be given as a continuous subcutaneous infusion for 23 hours, beginning at ~0700 and ending the following morning at ~0600. pbo = placebo; all AC2993 doses are µg/kg/day; — = no infusions given

被験者数治験集団は無作為化割付け被験者 12 例（いずれかの無作為化番号に

割付けられた全被験者）。ITT 被験者は 12 例（治験の Day 2 以降に

いずれかの治験薬を皮下投与した全被験者）。評価可能被験者は 11例（二つ以上の投与期間を完了し、血漿中グルコース濃度の信頼で

きる薬力学的パラメータを算出し得る十分な測定データがある全被

験者）。診断及び選択基

準食事療法、メトホルミン療法、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾ

ン又はピオグリタゾン）療法の各単独療法、又はメトホルミンとチ

アゾリジンジオンの併用投与を行っていた 18～65 歳の男女（女性は

閉経後又は外科的不妊手術を受けたもの）の 2 型糖尿病患者を適格

被験者とした。経口糖尿病治療薬を使用している被験者が、指定の

食事療法を受けていても差し支えないものとした。スクリーニング

の来院時に、ベースラインの HbA1Cが 8.0～11.0%、BMI が 27～40 kg/m2の被験者を組み入れた。

用量・用法等被験薬、用法及び投与方法、ロット番号：被験薬：AC2993 0.1 mg/mL 用法：0.2、0.4、0.6、0.8 µg/kg/day の 23 時間持続皮下投与。製剤：ロット No.： -605TP 対照治療、用法及び投与方法、ロット番号：プラセボ（AC2993 0.4 µg/kg/day と同じ容量）を 23 時間持続皮下投

与。製剤：PBO-F12 ロット No.：00-0604TE

投与期間 10 日間


326

項目内容評価項目薬物動態：血漿中 AC2993 濃度を評価して、定常状態濃度に達した

ことを確認した。各被験者の血漿中 AC2993 濃度は、投与日（Day 2、4、6、8、10）に 23 時間の皮下投与時間にわたって評価した。薬力学：薬力学の主要評価項目は、血漿中グルコース濃度の経時変

化に対する AC2993（0.2、0.4、0.6、0.8 µg/kg/day）及びプラセボの

影響を評価した。血漿中グルコース濃度は治験薬投与の初日及び以

後の投与日（Day 1、2、4、6、8、10）の 23 時間の皮下投与時間中

の指定時刻に測定した。薬力学的評価項目［血漿中インスリン、血

漿中グルカゴン、血漿中プロインスリン、血漿中アミリン（Day 2～11 の皮下投与前）、血清中コルチゾール（Day 1～11 の皮下投与中

の 4 時点、治験終了時の 2 時点）］に対する AC2993 の影響は副次

的に評価した。食思満足度：視覚アナログアンケート調査を利用して、被験者の食

思満足度［良好（well）－不良（sick）、満足（satisfied）－空腹

（hungry）、満腹（full）－胃が空の状態（empty）］に対する

AC2993 の影響を評価した。安全性：有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、心電図、身体検

査所見を評価した。解析方法薬物動態：投与日（Day 2、4、6、8、10）の 23 時間の皮下投与時間

にわたる血漿中 AC2993 濃度から、薬物動態パラメータ［血漿中濃

度－時間曲線下面積（AUC（0-23hr））、平均血漿中濃度（Cave）、最高

血漿中濃度（Cmax）、最高血漿中濃度到達時間（Tmax）、最低血漿中

濃度到達時間（Tmin）］を算出した。評価可能集団を対象に、記述統

計量を投与別に要約した。薬力学：ITT 集団を対象に、個々の血漿中グルコース濃度推移を投

与別にプロットし、評価可能集団を対象に、平均血漿中グルコース

濃度推移を投与別にプロットした。個々の被験者の 23 時間の皮下投

与時間にわたる血漿中グルコース濃度の絶対値及び上昇量（各時点

の濃度からベースライン濃度を減じたもの）の薬力学的パラメータ

［AUC（0-23hr）、Cave、Cmax、最低血漿中濃度（Cmin）］は Day 1、2、4、6、8、10 に算出し、投与別に記述的に要約した。Tmax及び Tminは

23 時間の皮下投与時間にわたって算出した。食後時間帯と絶食時間

帯の薬力学的パラメータも算出した。食後時間帯［朝食（午前 8 時

まで、1 hr）～夜の軽食後 1 時間（午後 10 時まで、15 hr）の時間］

では、血漿中グルコース濃度の絶対値及び上昇量の AUC（0-15hr）、

Cave、Cmax、Cmin、Tmax、Tminを算出した。絶食時間帯［絶食開始後の

最初の薬物動態分析用採血時点（午前 0 時まで、17 hr）～皮下投与

終了時点（午前 6 時まで、23 hr）］では、AUC（17-23hr）、Cave、

Cmax、Cmin、Tmax、Tminを算出した。血漿中グルコースの薬力学的パ

ラメータは、評価可能集団に基づいて評価した。評価可能集団を対象に、血漿中インスリン、血漿中グルカゴン、血

漿中プロインスリン、血漿中アミリン（総アミリン及び非グリコシ

ル化アミリン）、血清中コルチゾールを記述的に要約した。更に、

プロインスリン/インスリン比及び総アミリン/インスリン比も記述的

に要約した。食思満足度：食思満足度は視覚アナログ尺度で Day 1 に測定し、投

与順序別に記述的に要約した。評価可能集団を対象に、Day 2～11 の

食思満足度の視覚アナログ尺度上の平均を投与別、比較した日（同

日/翌日）別に要約した。更に、同じ期間と集団を対象に、食事時間

帯にわたって評価した各視覚アナログ尺度の平均値及び標準誤差

（同日、翌日）を投与別にプロットした。


327

項目内容安全性：有害事象を記述的に要約した。身体検査所見の異常も記載

した。バイタルサイン（血圧、心拍数など）のデータ、心電図デー

タ、臨床検査値も記述的に要約した。安全性分析は ITT 集団を対象

に行った。


無作為割付け被験者 12 例中 10 例（83.3%）が試験を完了した。1 例の被験者（00110、

投与順序 2）は、有害事象（顔面神経麻痺）のために AC2993 投与を 2 回（0.2 及び

0.4 µg/kg/day）終了した後に試験を中止した。本被験者は評価可能集団に組み入れた。

他の 1 例の被験者（0115、投与順序 3）は、AC2993 0.2 µg/kg/day 投与開始直後に治験実

施計画書違反のために試験を中止した。本被験者は、評価可能集団の組み入れ基準に適

合しなかった（図 2.7.6.2.22-1）。


328

図 2.7.6.2.22-1. 被験者の内訳


治験集団は男性 75.0%、全被験者ともヒスパニックであった。平均年齢 54 ± 6.5 歳

（範囲 47～66 歳）、平均体重 75.7 ± 5.7 kg（範囲 68.6～84.5 kg）、平均 BMI 28.8 kg/m2

であった。糖尿病の平均罹病期間は 7.4 ± 4.9 年（範囲 1.7～17.0 年）、平均 HbA1Cは 9.2

± 0.95%（範囲 7.4～10.6%）であった。全体では、経口糖尿病治療薬使用者は被験者の

83.3%を占め、投与順序 1、2、3、4、5 でメトホルミンを使用していた被験者は、それ

ぞれ 100、100、66.7、100、50.0%であった。表 2.7.6.2.22-1 に ITT 被験者全 12 例の被験

者背景及びベースライン特性の投与順序別の要約を示す。

A：プラセボ CI、B：0.2 µg/kg/day CI、C：0.4 µg/kg/day CI、D：0.6 µg/kg/day CI、E：0.8 µg/kg/day CI Day 1、3、5、7、9 は各投与順序ともにプラセボ投与を行った。 CI：持続皮下投与（23 時間投与）

組入れ 12 例

Day 2：プラセボ CI

2 例

治験完了 10 例

割付け 12 例

投与順序 1 ABCDE

2 例

投与順序 2 BACDE

3 例

投与順序 3 BCADE

3 例

投与順序 4 BCDAE

2 例

Day 4： 0.2 µg/kg/day CI

2 例


2 例


2 例


3 例


3 例


3 例


2 例


3 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例

中止 1 例

投与順序 5 BCDEA

2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例


2 例

中止 1 例

LY2148568


バイエッタ注

329

表 2.7.6.2.22-1. 被験者背景の要約（ITT被験者）

Treatment Sequence * Variable

1 (N = 2)

2 (N = 3)

3 (N = 3)

4 (N = 2)

5 (N = 2)


Gender - n (%) Male 2 (100.0%) 2 (66.7%) 2 (66.7%) 1 (50.0%) 2 (100.0%) 9 (75.0%) Female 0 (0.0%) 1 (33.3%) 1 (33.3%) 1 (50.0%) 0 (0.0%) 3 (25.0%) Age (yr) Mean (SD) 57 (13.4) 54 (9.3) 54 (5.7) 53 (4.2) 51 (0.0) 54 (6.5) Median 57 50 52 53 51 51 Min, Max 47 , 66 48 , 65 49 , 60 50 , 56 51 , 51 47 , 66 n 2 3 3 2 2 12 Race - n (%) Hispanic 2 (100.0%) 3 (100.0%) 3 (100.0%) 2 (100.0%) 2 (100.0%) 12 (100.0%) Weight (kg) Mean (SD) 83.6 (1.27) 73.3 (3.90) 72.4 (3.90) 81.1 (2.26) 70.7 (3.54) 75.7 (5.74) Median 83.6 73.2 72.3 81.1 70.7 74.8 Min, Max 82.7, 84.5 69.5, 77.3 68.6 , 76.4 79.5, 82.7 68.2, 73.2 68.2 , 84.5 n 2 3 3 2 2 12 Height (cm) Mean (SD) 164.5 (6.36) 162.5 (2.50) 162.1 (5.82) 161.5 (0.71) 159.3 (2.47) 162.0 (3.77) Median 164.5 162.6 162.6 161.5 159.3 161.5 Min, Max 160.0 , 169.0 160.0 , 165.0 156.0 , 167.6 161.0 , 162.0 157.5 , 161.0 156.0 , 169.0 n 2 3 3 2 2 12

LY2148568


バイエッタ注

330

表 2.7.6.2.22-1. 被験者背景の要約（ITT被験者）（続き）

Treatment Sequence * Variable

1 (N = 2)

2 (N = 3)

3 (N = 3)

4 (N = 2)

5 (N = 2)


BMI (kg/m2) Mean (SD) 31.0 (2.83) 27.8 (2.04) 27.6 (1.68) 31.1 (1.13) 27.9 (2.26) 28.8 (2.29) Median 31.0 26.9 28.2 31.1 27.9 29.0 Min, Max 29.0 , 33.0 26.3 , 30.1 25.7, 28.9 30.3 , 31.9 26.3, 29.5 25.7, 33.0 N 2 3 3 2 2 12 Duration of Diabetes (yr) Mean (SD) 5.5 (0.71) 7.2 (8.49) 4.3 (3.21) 8.9 (1.24) 12.5 (2.12) 7.4 (4.89) Median 5.5 3.0 3.0 8.9 12.5 7.0 Min, Max 5.0 , 6.0 1.7 , 17.0 2.0 , 8.0 8.0 , 9.8 11.0 , 14.0 1.7 , 17.0 N 2 3 3 2 2 12 HbA1c (%) Mean (SD) 8.8 (1.20) 9.6 (0.84) 9.3 (1.10) 9.4 (0.42) 8.5 (1.56) 9.2 (0.95) Median 8.8 9.2 9.7 9.4 8.5 9.4 Min, Max 7.9 , 9.6 9.1 , 10.6 8.1 , 10.2 9.1 , 9.7 7.4 , 9.6 7.4 , 10.6 N 2 3 3 2 2 12

* Treatment Sequence: 1 = ABCDE; 2 = BACDE; 3 = BCADE; 4 = BCDAE; 5 = BCDEA. Treatment: A = Placebo; B = 0.2 µg/kg/day; C = 0.4 µg/kg/day; D = 0.6 µg/kg/day; E = 0.8 µg/kg/day.

［2993-109 CSR Table 8.］


331

(4) 薬物動態


AC2993 の 4 種類の投与量において、平均血漿中 AC2993 濃度は用量依存的に上昇し

た。しかし、定常状態には皮下投与開始 4 時間以降に初めて到達した。AC2993 の平均

最高血漿中濃度は、0.2、0.4、0.6 及び 0.8 µg/kg/day 皮下投与時でそれぞれ 62.7（10 hr）、

164.2（10 hr）、261.5（23 hr）及び 386.2（23 hr）pg/mL であった。各被験者の血漿中濃

度推移も平均推移と一致し、明確な用量依存性を示した。0.2 µg/kg/day（注入速度：

0.006～0.007 mL/hr）投与時、平均血漿中 AC2993 濃度は 4 時間後に定常状態に到達した。

0.4 µg/kg/day（注入速度：0.012～0.015 mL/hr）及び 0.6 µg/kg/day（注入速度：0.013～

0.022 mL/hr）投与時、平均血漿中 AC2993 濃度は 10 時間後に定常状態に到達した。

0.8 µg/kg/day（注入速度：0.024～0.029 mL/hr）投与時では、平均血漿中 AC2993 濃度は

10 時間後までに定常状態に到達しなかった。

2) 血漿中 AC2993の薬物動態パラメータ

血漿中 AC2993 濃度推移から AUC（0-23hr）、Cmax、Cave及び Tmaxを含む薬物動態パラメ

ータを算出した（表 2.7.6.2.22-2）。AUC（0-23hr）、Cmax及び Caveは投与量と共に増加し、

ほぼ用量比例性を示すと考えられた。

表 2.7.6.2.22-2. 血漿中 AC2993の薬物動態パラメータ（評価可能被験者）

AC2993 Treatment Parameter/ Mean (SD)/

0.2 µg/kg/dayN = 11

0.4 µg/kg/day N = 11



AUC(0-23hr) (pg•hr/mL)

1217.8 (611.1) 3053.4 (1878.8) 4873.0 (3116.0) 6212.8 (2722.8)

Cmax (pg/mL) 70.9 (27.6) 176.5 (108.3) 280.6 (164.9) 391.7 (202.1) Cave (pg/mL) 54.8 (24.3) 132.8 (81.7) 211.6 (135.6) 270.1 (118.4) Tmax (hr) 14.3 (8.7) 11.8 (5.8) 17.3 (7.7) 21.7 (4.1)

［2993-109 CSR Table 9.］

(5) 薬力学

1) 血漿中グルコース濃度

4 種類すべての投与量の AC2993 によって、皮下投与 3 時間後～皮下投与終了時点

（23 hr）の各時点における平均血漿中グルコース濃度は、プラセボと比較して顕著に低

下した。皮下投与の最初の数時間では、平均血漿中グルコース濃度は AC2993 投与時と

プラセボ投与時で同様であった。AC2993 投与に伴う血漿中グルコース濃度の低下は、

皮下投与 4 時間後以降に定常状態が認められた血漿中 AC2993 濃度の上昇と一致してい

た。食事時間帯（皮下投与 1～15 時間）では、平均血漿中グルコース濃度の上昇は、食

事（朝食、昼食、夕食）から約 1～2 時間後に認められたが、食後の上昇についても、

平均血漿中グルコース濃度は、すべての AC2993 投与群の方が、プラセボ投与群より低

値のままであった。絶食時間帯（皮下投与 17～23 時間）でも、平均血漿中グルコース

濃度は、すべての AC2993 投与群の方が、プラセボ投与群より低値を示した。

図 2.7.6.2.22-2 に、各投与群での血漿中グルコース濃度の平均上昇量の時間推移を示す。


332

[2] B = Breakfast; L = Lunch; D = Dinner; S = Snack.[1] Plasma glucose incremental concentration values are from Days 2, 4, 6, 8, and 10 only.

Treatment: Placebo AC2993 0.2 µg/kg/day AC2993 0.4 µg/kg/day AC2993 0.6 µg/kg/day AC2993 0.8 µg/kg/day

Mea

n P

lasm

a G

luco

se In

crem

enta

lC

once

ntra

tion

(mg/

dL)

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Time Relative to Infusion (Hours) [2]

-.25 -.08 0 1B

2 3 4 5L

6 7 8 9 10 11D

12 13 14S

15 16 17 18 19 20 21 22 23

図 2.7.6.2.22-2. AC2993を皮下投与したときの血漿中グルコース濃度の上昇量の時間変

化［平均 ± 標準誤差、評価可能被験者（N ＝ 11）］

［2993-109 CSR Figure 2.］

23 時間の皮下投与時間にわたって、4 種類すべての投与量の AC2993 によって、血漿

中グルコース濃度の絶対値及び上昇量の AUC（0-23hr）は、プラセボと比較して減少した

（表 2.7.6.2.22-3）。絶対値の AUC（0-23hr）の最小二乗幾何平均は、プラセボ投与時では

4598.2 mg·hr/dL であり、 AC2993 投与時では 3697.1 （ 0.2 µg/kg/day ）～ 3221.8

（0.8 µg/kg/day）mg·hr/dL の範囲であった。上昇量の AUC（0-23hr）の最小二乗平均は、プ

ラセボ投与時では 312.9 mg·hr/dL であり、AC2993 投与時では-499.1（0.2 µg/kg/day）～

-1292.3（0.8 µg/kg/day）mg·hr/dL の範囲であった。血漿中グルコース濃度の絶対値の

Cmax、Cmin及び Caveの最小二乗幾何平均及び上昇量の最小二乗平均も、4 種類すべての投

与量の AC2993 投与時においてプラセボ投与時と比較し低下した。

表 2.7.6.2.22-3 に、血漿中グルコース濃度の絶対値及び上昇量の薬力学的パラメータを

投与ごとに示す。

LY2148568


バイエッタ注

333

表 2.7.6.2.22-3. 血漿中グルコース濃度の絶対値及び上昇量*の薬力学的パラメータ†（評価可能被験者）

AC2993 Treatment Parameter Variable Statistics

Placebo (N = 11)

0.2 µg/kg/day (N = 11)

0.4 µg/kg/day (N = 11)

0.6 µg/kg/day (N = 10)

0.8 µg/kg/day (N = 10)

AUC(0-23 hr) (mg·hr/dL) Geometric LS Mean (SE) 4598.2 (268.29) 3697.1 (245.20) 3563.5 (219.11) 3418.1 (213.00) 3221.8 (213.97) Geometric 95% C.I. 4084.0, 5177.1 3230.9, 4230.6 3144.9, 4037.8 3011.5, 3879.6 2815.0, 3687.3 Incremental AUC(0-23 hr) (mg·hr/dL) LS Mean (SE) 312.9 (163.94) -499.1 (241.56) -715.9 (196.92) -1116.3 (204.60) -1292.3 (242.32) 95% C.I. -20.3, 646.0 -990.0, -8.1 -1116.1, -315.8 -1532.1, -700.5 -1784.8, -799.9 Cave (mg/dL) Geometric LS Mean (SE) 199.9 (11.64) 160.7 (10.63) 155.1 (9.52) 148.2 (9.22) 139.9 (9.27) Geometric 95% C.I. 177.6, 225.1 140.5, 183.8 136.9, 175.7 130.6, 168.2 122.3, 160.1 Incremental Cave (mg/dL) LS Mean (SE) 16.0 (7.26) -20.2 (10.58) -30.7 (8.67) -48.8 (9.00) -55.7 (10.61) 95% C.I. 1.2, 30.7 -41.7, 1.3 -48.3, -13.1 -67.1, -30.5 -77.2, -34.1 Cmax (mg/dL) Geometric LS Mean (SE) 275.3 (14.65) 251.0 (17.52) 245.5 (14.73) 217.5 (13.42) 234.8 (16.42) Geometric 95% C.I. 247.1, 306.8 217.8, 289.2 217.3, 277.3 191.9, 246.6 203.6, 270.6 Incremental Cmax (mg/dL) LS Mean (SE) 89.0 (9.38) 68.5 (15.23) 58.7 (11.93) 20.5 (12.46) 43.9 (15.28) 95% C.I. 70.0, 108.1 37.6, 99.5 34.4, 82.9 -4.8, 45.9 12.9, 75.0 Cmin (mg/dL) Geometric LS Mean (SE) 131.0 (11.41) 104.2 (11.09) 96.0 (9.10) 96.8 (9.38) 93.0 (9.92) Geometric 95% C.I. 109.7, 156.3 83.9, 129.4 79.1, 116.4 79.5, 117.8 74.9, 115.5 Incremental Cmin (mg/dL) LS Mean (SE) -53.9 (9.59) -78.9 (13.80) -90.6 (11.37) -100.6 (11.79) -98.8 (13.84) 95% C.I. -73.4, -34.4 -106.9, -50.8 -113.7, -67.5 -124.5, -76.6 -126.9, -70.7

* Only parameters from Days 2, 4, 6, 8, and 10 are included. Parameters from Day 1 are excluded. † Based on the mixed effect model with treatment, period, and sequence as fixed effects and subject-within-sequence as a random effect.

［2993-109 CSR Table 10.］


334

食事時間帯（1～15 時間）での血漿中グルコース濃度の薬力学的パラメータは、すべ

ての AC2993 投与群ともプラセボ投与群より低値を示した。絶対値の AUC(1-15 hr)の平均

値は、プラセボ投与時では 2929.93 mg·hr/dL であったが、AC2993 0.2、0.4、0.6 及び

0.8 µg/kg/day 投与時ではそれぞれ 2239.97、2198.47、2074.57 及び 2123.19 mg·hr/dL であ

った。上昇量の AUC(1-15 hr) の平均値は、プラセボ投与時では 254.12 mg·hr/dL であったが、

AC2993 投与時では-471.69（0.4 µg/kg/day）～-685.27（0.6 µg/kg/day） mg·hr/dL であった。

絶食時間帯（17～23 時間）での血漿中グルコース濃度の薬力学的パラメータは、すべ

ての AC2993 投与群ともプラセボ投与群より低値を示した。絶対値の AUC(17-23 hr) の平均

値は、プラセボ投与時では 1131.36 mg·hr/dL であったが、 0.2、 0.4、 0.6 及び

0.8 µg/kg/day 投与時ではそれぞれ 917.31、950.91、873.45 及び 811.66 mg·hr/dL であった。

上昇量の AUC(17-23 hr) の算出は行わなかった。


23 時間の治験薬皮下投与後、平均血漿中グルカゴン濃度は、すべての AC2993 投与群

［ベースラインからの平均変化の範囲：-15.59 pg/mL（0.4 µg/kg/day）～-20.60 pg/mL

（ 0.6 µg/kg/day）］の方が、プラセボ投与群（ベースラインからの平均変化： -

2.77 pg/mL）に比べて低下していた。

3) 血漿中インスリン濃度

23 時間の治験薬皮下投与後、平均血漿中インスリン濃度は、すべての AC2993 投与群

［ベースラインからの平均変化の範囲：2.27 µU/mL（0.2 µg/kg/day）～9.68 µU/mL

（ 0.4 µg/kg/day）］の方が、プラセボ投与群（ベースラインからの平均変化：

0.05 µU/mL、実質的に変化なし）に比べて上昇していた。

4) 血漿中プロインスリン濃度

平均血漿中プロインスリン濃度は、すべての投与時に上昇したが、その上昇量は血漿

中インスリン濃度の上昇に比べて少なかった。

5) 血漿中プロインスリン/インスリン比

平均プロインスリン/インスリン比は、すべての AC2993 投与群の方が、プラセボ投与

群に比べて、ベースラインから減少した。この比は AC2993 の用量増大につれて減少す

る傾向にあった。

6) 血漿中総アミリン濃度

平均血漿中総中アミリン濃度は、すべての AC2993 投与群［ベースラインからの平均

変化の範囲：0.94 pmol/L（0.8 µg/kg/day）～1.61 pmol/L（0.2 µg/kg/day）］の方が、プラ

セボ投与群（ベースラインからの平均変化：-0.78 pmol/L）に比べて、上昇した。


335

7) 血漿中非グリコシル化アミリン濃度

総アミリンと同様に、平均非グリコシル化アミリン濃度は、予想どおりすべての投与

時に上昇したが、非グリコシル化アミリンの絶対濃度は、総アミリンの絶対濃度よりも

低値であった。

8) 血漿中総アミリン/インスリン比

4 種類の AC2993 投与群の平均総アミリン/インスリン比の変化は、プラセボ投与群と

比べてごくわずかであり、生理的なアミリン/インスリン比は維持されることが示された。

9) 血清中コルチゾール濃度

23 時間の皮下投与時間にわたって評価した結果、平均血清中コルチゾール濃度は、高

用量（0.4、0.6、0.8 µg/kg）投与時に一過性に上昇したが、23 時間の皮下投与時間の終

了間近では、プラセボ投与時の濃度と比べて差異はみられなかった。

10) AC2993の代謝物

AC2993 の代謝物を今後、分析するために、Day 9、11 に尿検体を 10 例から採取した。

これらの検体は、適切な分析方法が開発／バリデートされてから分析する予定である。

結果は本報告書とは別の報告書に要約する予定である。

11) 食思満足度

良好［良好（well）－不良（sick）］の評価には、AC2993 投与群間で一致する傾向は

得られなかったが、被験者はプラセボ投与時にいずれも良好と感じると報告した。被験

者の平均値は 23 時間の AC2993 投与期間中は 4.82～5.55、プラセボ投与日では 4.00～

6.18 であった。AC2993 投与期間中では全体にわたり高値を示したが、平均値はすべて

30 以下であった。

空腹スコア［満足（satisfied）－空腹（hungry）］又は満腹スコア［満腹（full）－胃

が空の状態（empty）］の評価において、一定の傾向は認められなかった。空腹スコア

に関して、被験者の平均値は AC2993 投与期間中は 25.55～33.45、プラセボ投与日では

17.00～44.00 であった。これらの値は、すべての AC2993 投与における平均値と同等で

あり、AC2993 投与時及びプラセボ投与時でそれぞれ 25.00～49.27 及び 13.40～55.18 で

あった。満腹スコアに関しては、被験者の平均値は AC2993 投与期間中は 42.64～67.82、

プラセボ投与日では 44.00～67.91 であった。すべての AC2993 投与期間中において同様

の平均値が認められ、AC2993 投与時及びプラセボ投与時ではそれぞれ 41.27～70.60 及

び 37.50～67.91 であった。

(6) 安全性

1) 有害事象

ITT 被験者 12 例中 10 例（83.3%）で治験中に有害事象を発現した。有害事象が発現し

なかった 2 例のうち、1 例（00155）は治験を完了したが、もう 1 例（00115）はメトホ


336

ルミン投与が一定していなかったため、治験を早期中止した。有害事象の発現割合は、

AC2993 投与群（10 例）の方が、プラセボ投与群（3 例）より高かった。有害事象数が

最も多かったのは、0.4 µg/kg/day 投与群（16 件）及び 0.6 µg/kg/day 投与群（14 件）であ

った。0.2 µg/kg/day 投与群（7 件）と 0.8 µg/kg/day 投与群（9 件）の有害事象数は、同程

度であった。有害事象数が最も少なかったのは、プラセボ投与群（3 件）であった。

頻繁に認められた有害事象（いずれかの投与を受けた被験者 2 例以上に発現したも

の）は、悪心（9 例、75.0%）、嘔吐（5 例、41.7%）、頚部痛（3 例、25.0%）、消化器

不調、鼓腸、浮動性めまい及び冷感（各 2 例、16.7%）であった。プラセボ投与被験者

に発現した有害事象は、頚部痛、脱力、処置後局所反応（各 1 例、9.1%）のみであった。

最も発現頻度が高かった有害事象である悪心の内訳は、0.6 µg/kg/day 投与群 5 例

（50.0%）、0.4 µg/kg/day 投与群 5 例（45.5%）、0.8 µg/kg/day 投与群 3 例（30.0%）、

0.2 µg/kg/day 投与群 2 例（16.7%）であった。2 番目に発現頻度が高かった有害事象であ

る嘔吐の内訳は、0.6 µg/kg/day 投与群 3 例（30.0%）、0.4 µg/kg/day 投与群 3 例

（27.3%）、0.8 µg/kg/day 投与群 1 例（10.0%）、0.2 µg/kg/day 投与群 1 例（8.3%）であ

った。悪心及び嘔吐に関して、明確な用量反応性がないことが、これらのデータから示

唆された。

ITT 被験者 12 例のうち、投与と「因果関係を否定できない」、「おそらく因果関係あ

り」、「明らかに因果関係あり」と評価された有害事象が発現したものは 9 例

（75.0%）であった。投与と「因果関係を否定できない」、「おそらく因果関係あり」、

「明らかに因果関係あり」に分類された有害事象の発現割合は、0.4 µg/kg/day 投与群（6

例）、0.6 µg/kg/day 投与群（5 例）、0.8 µg/kg/day 投与群（6 例）で同程度であり、

0.2 µg/kg/day 投与群（3 例）とプラセボ投与群（1 例）では低かった。

0.4 µg/kg/day 投与群に発現した中等度の嘔吐 1 件を除いて、有害事象はすべて軽度と

判断された。本事象は治験責任医師により治験薬とおそらく因果関係があると判断され

た。治験中に報告された有害事象 49 件のうち、治験薬と「因果関係を否定できない」、

「おそらく因果関係あり」、「明らかに因果関係あり」と治験責任医師が判断したもの

は 39 件（約 80%）であった。治験中に低血糖症は発現しなかった。被験者 1 例（投与

順序 2 への割付け被験者）では、AC2993 0.4 µg/kg/day 投与中に発現した顔面神経麻痺の

ため治験を中止した。本事象は軽度に分類され、治験薬との関連性はないと判断された。

表 2.7.6.2.22-4 に ITT 被験者（N = 12）における器官別大分類、基本語及び投与別の有

害事象の要約を示す。

LY2148568


バイエッタ注

337

表 2.7.6.2.22-4. すべての有害事象の要約（ITT）

投与方法

プラセボ (N = 11)

0.2 µg/kg (N = 12)

0.4 µg/kg (N = 11)

0.6 µg/kg (N = 10)

0.8 µg/kg (N = 10)

全被験者 (N = 12)

器官別大分類/ 被験者数† 件数被験者数† 件数被験者数† 件数被験者数† 件数被験者数† 件数被験者数‡ 件数基本語* n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n All Adverse Events 3 (27.3%) 3 4 (33.3%) 7 8 (72.7%) 16 6 (60.0%) 14 6 (60.0%) 9 10 (83.3%) 49 Cardiac disorders （心臓障害）

0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1

Tachycardia NOS（頻脈 NOS） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 Gastrointestinal disorders （胃腸障害）

0 (0.0%) 0 2 (16.7%) 4 6 (54.5%) 10 6 (60.0%) 11 6 (60.0%) 7 9 (75.0%) 32

Abdominal pain NOS（腹痛 NOS） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 Abdominal pain upper（上腹部痛） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (10.0%) 1 1 (8.3%) 1 Dyspepsia（消化不良） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (10.0%) 1 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 Flatulence（鼓腸） 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 2 (16.7%) 2 Gastrointestinal upset（消化器不調） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (10.0%) 1 2 (20.0%) 2 2 (16.7%) 3 Nausea（悪心） 0 (0.0%) 0 2 (16.7%) 2 5 (45.5%) 5 5 (50.0%) 5 3 (30.0%) 3 9 (75.0%) 15 Vomiting NOS（嘔吐 NOS） 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 3 (27.3%) 3 3 (30.0%) 4 1 (10.0%) 1 5 (41.7%) 9 General disorders and administration site conditions（全身症状および投与局所様態）

1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 2 (20.0%) 2 0 (0.0%) 0 4 (33.3%) 4

Feeling cold（冷感） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 2 (20.0%) 2 0 (0.0%) 0 2 (16.7%) 2 Rigors（悪寒） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 Weakness（脱力） 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 Metabolism and nutrition disorders （代謝および栄養障害）

0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1

Appetite decreased NOS（食欲減退 NOS） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 Musculoskeletal and connective tissue disorders（筋骨格系および結合組織障害）

1 (9.1%) 1 2 (16.7%) 2 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 3 (25.0%) 3

Neck pain（頚部痛） 1 (9.1%) 1 2 (16.7%) 2 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 3 (25.0%) 3

LY2148568


バイエッタ注

338

表 2.7.6.2.22-4. すべての有害事象の要約（ITT）（続き）

投与方法

プラセボ (N = 11)

0.2 µg/kg (N = 12)

0.4 µg/kg (N = 11)

0.6 µg/kg (N = 10)

0.8 µg/kg (N = 10)

全被験者 (N = 12)

器官別大分類/ 被験者数† 件数被験者数† 件数被験者数† 件数被験者数† 件数被験者数† 件数被験者数‡ 件数基本語 * n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n Nervous system disorders （神経系障害）

0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 2 (18.2%) 3 0 (0.0%) 0 2 (20.0%) 2 4 (33.3%) 6

Dizziness (excl vertigo) [浮動性めまい（回転性めまいを除く）]

0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 1 (10.0%) 1 2 (16.7%) 2

Facial palsy（顔面神経麻痺） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 Headache NOS（頭痛 NOS） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 Taste disturbance（味覚障害） 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (10.0%) 1 1 (8.3%) 2 Surgical and medical procedures （外科および内科処置）

1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (10.0%) 1 0 (0.0%) 0 2 (16.7%) 2

Implant infection（インプラント感染） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (10.0%) 1 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1 Procedural site reaction（処置後局所反応） 1 (9.1%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (8.3%) 1

* MedDRA, version 3.3. † Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event from the time of the treatment until the time of next treatment are counted once; percentages are based on the number of Intent-to-Treat subjects. ‡ Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event throughout the entire study are counted once; percentages are based on the number of Intent-to-Treat subjects. NOS = not otherwise specified. English : MedDRA Version 3.3 Japanese : MedDRA Version 11.1.

［2993-109 CSR Table 13.］


339

2) 死亡

治験中に死亡を認めなかった。


治験中に重篤有害事象を認めなかった。


投与順序 2 に無作為に割り付けられた 1 例（00110）が、AC2993 投与を 2 回（0.2 及

び 0.4 µg/kg/day）受けた後、顔面神経麻痺が発現したために脱落した。本事象は軽度に

分類され、治験薬との「因果関係はなし」であった。

5) 臨床検査値

AC2993 又はプラセボの投与後、臨床検査値に関して、臨床的に意義のある変化は認

められなかった。

臨床的に重要と考えられる臨床検査値のうち、最も高頻度に認められたのは高濃度の

尿中ブドウ糖であった。5 例の被験者で、ベースラインにおいて臨床的に重要と考えら

れる高い尿中ブドウ糖濃度が認められた。これら 5 例中 1 例では、治験終了時において

も臨床的に重要と考えられる尿中ブドウ糖値を示した。また別の 1 例の被験者では、ス

クリーニング時に高い尿中ブドウ糖が認められたが、ベースラインでは高値ではなく、

治験終了時では再度高値となった。このように高い尿中ブドウ糖濃度が認められたが、

本結果は糖尿病患者では予想されるものである。被験者 1 例では、スクリーニング及び

ベースラインにおいて臨床的に重要と考えられる尿蛋白が認められた。本被験者で採取

された尿は透明、薄黄色と報告された。

いずれの被験者においても、有害事象と考えられる臨床的に重要な臨床検査値異常は



いずれの投与群においても、ベースラインから治験終了時まで、バイタルサインの平

均変化に顕著な差は認められなかった。バイタルサイン異常のために早期治験中止とな

った被験者はいなかった。

本治験中、いずれの被験者の身体検査結果においても、臨床的に重要な異常又は所見

は認められなかった。

1 例の被験者（0170）では、AC2993 0.4 µg/kg/day 注入終了数時間後に頻脈を発現した。

計画外の心電図測定を実施したところ、結果は正常範囲内であった。治験責任医師によ

り、本事象は軽度であり、治験薬との因果関係を否定できないと判断されたが、2 分以

内に回復すると考えられた。本被験者又はその他の被験者とも、スクリーニング時又は

治験終了時での心電図所見に異常又は臨床的に意義のある所見は認められなかった。


340

(7) 結論

AC2993 の平均血漿中濃度は用量依存的に上昇し、定常状態には皮下投与の 4 時間後

以降に到達した。薬物動態パラメータは投与量と共に増加し、用量比例性があると考え

られた。

4 種類すべての投与量（0.2、0.4、0.6 及び 0.8 µg/kg/day）の AC2993 によって、皮下投

与 3 時間後～皮下投与終了時点（23 時間）の平均血漿中グルコース濃度は、プラセボと

比較して顕著に低下した。皮下投与初期の数時間では、血漿中グルコース濃度は

AC2993 投与時とプラセボ投与時で同様であった。AC2993 投与群の血漿中グルコース濃

度の低下は、血漿中 AC2993 濃度の上昇と一致した。これらの結果から、2 型糖尿病患

者に対して、AC2993 を持続皮下投与すると、食事前、食後及び絶食状態のグルコース

を低下させるのに効果的であることが示された。更に、本治験結果は AC2993 の長時間

作用型製剤によって、血糖コントロールが持続する可能性があることを示唆している。

23 時間にわたる AC2993（0.2、0.4、0.6 及び 0.8 µg/kg/day）の持続皮下投与によって、

以下の現象が観察された。

・平均血漿中インスリン濃度の上昇

・平均血漿中グルカゴン濃度の低下

・平均血漿中総アミリン濃度の上昇

・プロインスリン/インスリン比の減少（投与量と共にインスリン濃度上昇）

・アミリン/インスリン比は変化なし（共に投与量と共に上昇）

・平均血清中コルチゾール濃度の持続的変化なし

メトホルミン又はチアゾリジンジオン（単剤投与又は併用投与）による治療を受けて

いる 2 型糖尿病患者において、AC2993 の皮下投与（0.2、0.4、0.6 及び 0.8 µg/kg/day）の

忍容性は良好であった。


341

2.7.6.2.23 2993-110試験

(1) 試験の概略

項目内容治験の標題 2 型糖尿病患者を対象に、空腹時血漿中グルコース濃度に対する

AC2993（LY2148568、一般名：エキセナチド）皮下投与の影響を検

討するためのプラセボ対照、被験者／評価者盲検、クロスオーバー

試験治験責任医師名実施医療機関（米国）公表文献（1）Kim D, Taylor K, Bicsak T, Wang Y, Aisporna M, Heintz S, Fineman

MS, Baron A. Subcutaneous Injection of AC2993 (synthetic exendin-4) Lowered Fasting Glucose Concentrations Through Suppression of Glucagon and Dose Dependent Insulinotropism in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes 2002; 51(suppl 2):A104 (abstract 421-P) （2）Kim D, Taylor K, Bicsak T, Wang Y, Aisporna M, Heintz S, Fineman MS, Baron A. AC2993 (synthetic exendin-4) Lowered Fasting Glucose Concentrations Through Suppression of Glucagon and Dose Dependent Insulinotropism in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetologia 2002; 45 (suppl 1): A44. （3）Kolterman OG., Buse JB., Fineman MS. Gaines E, Heintz S, Bicsak TA., Taylor K, Kim D, Aisporna M, Wang Y, and Baron AD. Synthetic Exendin-4 (Exenatide) Significantly Reduces Postprandial and Fasting Plasma Glucose in Subjects with Type 2 Diabetes The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2003 88(7):3082–3089


空腹状態の 2 型糖尿病患者を対象に、血漿中グルコース濃度に対す

る AC2993 皮下投与の影響を 8 時間にわたって検討する。副次的目的 • 空腹状態の 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 を皮下投与して、

血清中インスリン、血漿中エピネフリン、血漿中ノルエピネフ

リン、血漿中グルカゴン、血清中コルチゾール、血清中成長ホ

ルモンを評価する。 • 空腹状態の 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 を皮下投与して、

AC2993 の薬物動態を評価する。 • 空腹状態の 2 型糖尿病患者を対象に、AC2993 を皮下投与して、

AC2993 の安全性及び忍容性を評価する。


342

項目内容試験デザイン本治験は 2 型糖尿病患者を対象としたプラセボ対照、被験者／評価

者盲検、クロスオーバー試験であり、皮下投与した AC2993 の薬物

動態学的影響及び薬力学的影響を検討するようデザインした。被験

者を 4 種類の投与順序（投与順序 1＝ADBC、2＝BACD、3＝CBDA、4＝DCAB）（A＝プラセボ、B＝AC2993 0.05 µg/kg、C＝AC2993 0.1 µg/kg、D＝AC2993 0.2 µg/kg）のひとつに無作為割付け

後、各投与順序内で、4 種類の投与［3 種類の用量の AC2993（0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg）、1 種類の用量のプラセボ］を行った。

Day -1、2、4、6 の午後 10 時以降、絶食とした。Day 1、3、5、7 に

は、割付けられた投与順序に従って、治験薬（AC2993 又はプラセ

ボ）を time 0（午前 7 時頃）に単回皮下投与した。Day -1、2、4、6及び治験終了日には投与を行わなかった。治験薬の皮下投与から 8時間にわたって、血液検体を指定時間間隔で採取し、血漿中グルコ

ース濃度、血清中インスリン濃度、血漿中エピネフリン濃度、血漿

中ノルエピネフリン濃度、血漿中グルカゴン濃度、血清中コルチゾ

ール濃度、血清中成長ホルモン濃度、血漿中 AC2993 濃度を測定し

た。血清中プロラクチン濃度は投与から 1 時間後に評価した。有害事象は Day 1 以降、毎日調査した。臨床検査（血液学的検査、

臨床化学検査、尿検査）、身体検査、12 誘導心電図は、Day -1 及び

治験終了日に行った。バイタルサインは、Day -1 及び各治験日の朝

に測定した（治験終了まで）。被験者は、治験終了手順（安全性評

価を含む）完了後、退院した。被験者数治験集団は無作為割付け被験者 14 例（いずれかの無作為化番号に割

付けられた全被験者）。ITT 解析対象集団 13 例（治験薬を 1 回以上

投与した全被験者）。評価可能被験者 12 例（二つ以上の投与期間を

完了し、血漿中グルコース濃度の信頼できる薬力学的パラメータを

評価し得る適切な測定データがある ITT 解析対象集団）。診断及び選択基

準治験完了被験者 12 例を確保するため、十分な例数の 2 型糖尿病患者

を本治験に登録した（注釈：治験完了被験者 11 例、評価可能被験者

12 例）。スクリーニングで HbA1Cが 7.5～11%の男女（女性は閉経後

又は外科的不妊手術を受けたもの）を組み入れた。食事療法、メト

ホルミン療法、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン又はピオグリ

タゾン）の各単独療法、又はメトホルミンと 1 種類のチアゾリジン

ジオンの併用投与のいずれかで糖尿病の治療を行っているものとし

た。経口糖尿病治療薬を使用している被験者が、指定の食事療法を

受けていても差し支えないものとした。スクリーニング前の 3 ヵ月

以上にわたって、一定の糖尿病治療レジメンが維持されているもの

とした。被験者は治験中に特定の経口剤による通常の治療レジメン

を継続するものとした。用量・用法等被験薬、用法及び投与方法、ロット番号：

被験薬：AC2993 用法及び投与方法：0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg の皮下投与ロット No.： -0605TP 対照薬、用法及び投与方法、ロット番号：対照薬：AC2993 のプラセボ（AC2993 0.1 µg/kg と同容量）ロット No.：00-0604TE

投与期間 8 日間


343

項目内容評価項目薬物動態：AC2993 投与後 8 時間にわたって血液検体を採取して、血

漿中 AC2993 濃度を評価した。薬力学：薬力学の主要評価項目として、AC2993 投与後 8 時間にわた

って、血漿中グルコース濃度に対する AC2993 の影響を検討した。

薬力学の副次的評価項目は、血清中インスリン、血漿中エピネフリ

ン、血漿中ノルエピネフリン、血漿中グルカゴン、血清中コルチゾ

ール、血清中成長ホルモンとした。薬力学を評価する検体は、投与

から 8 時間にわたって採取した。血清中プロラクチンは投与から 1時間後に評価した。安全性：有害事象は Day 1 から毎日検討した。臨床検査（血液学的

検査、臨床化学検査、尿検査）、身体検査、12 誘導心電図は、Day -1 及び治験終了日に行い、バイタルサインは、Day -1 及び各治験日の

朝に測定した（治験終了まで）。解析方法薬物動態：評価可能集団（N = 12）を対象に、8 時間にわたる

AC2993 の血漿中濃度推移から、薬物動態パラメータ［血漿中濃度－

時間曲線下面積（AUC(0-8 h)）、最高血漿中濃度（Cmax）、平均血漿

中濃度（Cave）、最高血漿中濃度到達時間（Tmax）、消失半減期

（t1/2）］を算出した。各時点の血漿中 AC2993 濃度の記述統計量を

投与別に記載した。個々及び平均の濃度推移を投与別、投与順序別

にプロットした。薬力学：8 時間にわたる血漿中グルコース濃度の絶対値及び上昇量

（各時点の濃度からベースライン濃度を減じたもの）の薬力学的パ

ラメータ［AUC(0-8 h)、Cmax、最低血漿中濃度（Cmin）、Cave、Tmax、

最低血漿中濃度到達時間（Tmin）］を算出した。すべての薬力学の副

次的評価項目（血清中インスリン、血漿中エピネフリン、血漿中ノ

ルエピネフリン、血漿中グルカゴン、血清中コルチゾール、血清中

成長ホルモン）については、8 時間にわたる絶対値及び上昇量の

AUC(0-8 h)、Cmax、Cave、Tmaxを算出した。薬力学的パラメータの算出

は、評価可能集団（N = 12）を対象に行った。各時点におけるこれ

ら測定項目の記述統計量は投与別に記載した。血清中プロラクチン

濃度のベースラインからの変化量に関しては記述統計量を要約し

た。個々及び平均の濃度-時間曲線は投与別にプロットした。安全性：有害事象は MedDRATMで定義されているそれぞれの器官別

大分類及び基本語における発現被験者の割合及び事象数を提示して

要約した。Day 1 の無作為割付けした治験薬の投与開始から治験終了

（もしくは該当する場合は早期中止）までに発現したすべての有害

事象を要約した。臨床化学検査、血液学的検査、尿検査、身体検

査、12 誘導心電図のベースラインからの変化量の記述統計量を要約

した。バイタルサインのベースラインからの変化量の記述統計量

は、来院日別、投与順序別に記載した。


無作為化割付け被験者 14 例中 11 例（78.6%）が治験を完了し、3 例（21.4%）が治験

中止となった。ITT 被験者（13 例、92.9%）は治験薬を 1 回以上投与した全被験者を対

象とし、評価可能被験者（12 例、85.7%）は二つ以上の投与期間を完了し、血漿中グル

コース濃度の信頼できる薬力学的パラメータを評価し得る適切な測定データがある全被

験者を対象とした（図 2.7.6.2.23-1）。


344

図 2.7.6.2.23-1. 被験者の内訳

2 例の被験者［00106（投与順序 1）、00117（投与順序 4）］は治験責任医師による裁

量により治験中止となった。ほか 1 例の被験者［00123（投与順序 4）］では同意撤回が

あった。


ITT 治験集団は 2 型糖尿病患者 13 例であった。ITT 集団は、男性 61.5%、ヒスパニッ

ク 84.6%、白人 15.4%であった。白人 2 例が含まれ、両被験者とも投与順序 4 に無作為

割付けされた。被験者は平均年齢 49 ± 7.3 歳、平均 BMI 32.8 ± 5.77 kg/m2、平均身長

166.0 ± 8.29 cm、平均体重 90.6 ± 18.35 kg であった。平均体重は投与順序 2（101.3 kg）

A：プラセボ、B：0.05 µg/kg、C：0.1 µg/kg、D：0.2 µg/kg（いずれも単回皮下投与） * Day 1 投与前に中止（ITT 集団に含めず：ITT 集団 13 例） ** Day 1 のプラセボ投与後に中止

Day 7：0.1 µg/kg 単回皮下投与

3 例


3 例


3 例


3 例

投与順序 1 ADBC

4 例

投与順序 2 BACD

3 例

投与順序 3 CBDA

3 例

投与順序 4 DCAB

4 例


3 例


3 例

Day 3：プラセボ単回皮下投与

3 例


3 例


3 例

組入れ 14 例


4 例

治験完了 11 例

割付け 14 例


3 例


3 例


3 例


3 例


2 例


2 例

中止 1 例*

中止 1 例**

中止 1 例


345

及び 3（96.8 kg）の被験者の方が、投与順序 1（80.6 kg）及び 4（87.3 kg）の被験者より

重かった。糖尿病の平均罹病期間は 3.1 ± 2.93 年であり、投与順序 1、3 及び 4 の被験者

は同程度（3.5～3.6 年）であったが、投与順序 2 の被験者は短かった（1.8 年）。平均

HbA1Cは 9.8 ± 1.25%［9.2%（投与順序 4）～10.6%（投与順序 2）］であった。

表 2.7.6.2.23-1 に ITT 被験者全 13 例の被験者背景及びベースライン特性の投与順序別

の要約を示す。

LY2148568


バイエッタ注

346

表 2.7.6.2.23-1. 被験者背景の要約［ITT（N = 13）］


Variable (N=4) (N=3) (N=3) (N=3) (N = 13) Gender-n(%)

Male 3 (75.0%) 2 (66.7%) 2 (66.7%) 1 (33.3%) 8 (61.5%) Female 1 (25.0%) 1 (33.3%) 1 (33.3%) 2 (66.7%) 5 (38.5%)

Age (yr) Mean (SD) 48 (7.0) 53 (11.1) 46 (7.5) 52 (4.4) 49 (7.3) Median 47 54 47 54 47 Min, Max 40 , 57 41 , 63 38 , 53 47 , 55 38 , 63 n 4 3 3 3 13

Race -n (%) Caucasian 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (66.7%) 2 (15.4%) Hispanic 4 (100.0%) 3 (100.0%) 3 (100.0%) 1 (33.3%) 11 (84.6%)

Weight (kg) Mean (SD) 80.6 (12.60) 101.3 (30.69) 96.8 (8.96) 87.3 (17.73) 90.6 (18.35) Median 80.2 109.5 99.5 78.2 86.8 Min, Max 65.6 , 96.4 67.3 , 127.0 86.8 , 104.1 75.9 , 107.7 65.6 , 127.0 n 4 3 3 3 13

Height (cm) Mean (SD) 166.7 (11.30) 166.0 (7.94) 168.8 (3.20) 162.2 (10.65) 166.0 (8.29) Median 168.9 163.0 170.2 167.6 167.6 Min, Max 151.0 , 177.8 160.0 , 175.0 165.1 , 171.0 149.9 , 169.0 149.9 , 177.8 n 4 3 3 3 13

LY2148568


バイエッタ注

347

表 2.7.6.2.23-1. 被験者背景の要約［ITT（N = 13）］（続き）


Variable (N=4) (N=3) (N=3) (N=3) (N = 13) BMI (kg/m2)

Mean (SD) 28.9 (1.12) 36.5 (9.72) 34.0 (3.58) 33.2 (6.06) 32.8 (5.77) Median 28.5 41.4 35.6 34.8 30.5 Min, Max 28.0 , 30.5 25.3 , 42.8 29.9 , 36.5 26.5 , 38.3 25.3 , 42.8 n 4 3 3 3 13

Duration of Diabetes (yr) Mean (SD) 3.5 (1.04) 1.8 (1.31) 3.5 (4.77) 3.6 (4.73) 3.1 (2.93) Median 4.0 2.3 1.0 1.2 2.3 Min, Max 1.9 , 4.0 0.4 , 2.8 0.5 , 9.0 0.5 , 9.0 0.4 , 9.0 n 4 3 3 3 13

HbA1c (%Hb) Mean (SD) 9.9 (2.04) 10.4 (0.49) 9.8 (0.65) 9.2 (1.11) 9.8 (1.25) Median 9.9 10.2 9.8 9.0 10.1 Min, Max 7.4 , 12.3 10.1 , 11.0 9.2 , 10.5 8.2 , 10.4 7.4 , 12.3 n 4 3 3 3 13

Fasting Plasma Glucose (mg/dL) [3]

Mean (SD) 230.50 (53.146) 215.83 (51.287) 213.33 (41.633) 214.50 (30.348) 219.46 (40.575) Median 225.75 205.50 200.00 198.50 200.00 Min, Max 180.0 , 290.5 170.5 , 271.5 180.0 , 260.0 195.5 , 249.5 170.5 , 290.5 n 4 3 3 3 13

[1] All information was collected at screening except for weight (used for BMI calculation). [2] Treatment Sequence: 1 = ADBC, 2 = BACD, 3 = CBDA, 4 = DCAB; Treatment: A = Placebo; B = AC2993 0.05 µg/kg, C = AC2993 0.1 µg/kg, D = AC2993 0.2 µg/kg. [3] The summary statistics are calculated using each subject's average of 5 and 15 minutes pre-dose values at Day 1.

［2993-110 CSR Supporting Data Summary 1.3.］


348

(4) 薬物動態


3 種類の投与量（0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg）の AC2993 投与後、注入 2 時間後において

平均血漿中 AC2993 濃度はプラセボと比較し明らかな上昇を示した。各測定点で、平均

血漿中 AC2993 濃度の上昇には用量相関性が認められ、高用量投与時に血漿中濃度もよ

り高濃度を示した。AC2993 投与から 2 時間後の平均血漿中 AC2993 濃度は、0.05、0.1

及び 0.2 µg/kg 投与時で、それぞれ 100.8、205.2 及び 359.2 pg/mL であった（プラセボ投

与時：1.3 pg/mL）。個々の被験者の血漿中濃度推移は平均推移に一致し、全被験者にお

いて明瞭な用量依存性パターンが認められた。図 2.7.6.2.23-2 に各投与方法での平均血漿

中 AC2993 濃度時間推移を示す。

Treatment: Placebo AC2993 0.05 µg/kg AC2993 0.1 µg/kg AC2993 0.2 µg/kg

Mea

n P

lasm

a A

C29

93 C

once

ntra

tion

(pg/

mL)

-25

25

75

125

175

225

275

325

375

425

475

Time Relative to Injection (Hours)

-0.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8

図 2.7.6.2.23-2. AC2993を皮下投与したときの血漿中濃度推移

［平均値 ± 標準偏差、評価可能被験者（N = 12）］

［2993-110 CSR Figure 1］

2) 血漿中 AC2993薬物動態パラメータ

表 2.7.6.2.23-2 に血漿中 AC2993 濃度推移から算出した薬物動態パラメータ（AUC(0-8 h)、

Cmax、Cave、Tmax及び t1/2）を示す。AUC(0-8 h)は AC2993 を 2 倍量投与時では約 2 倍に、4

倍量投与時では約 4 倍に増加した。最低投与量である AC2993 0.05 µg/kg 投与時では

AUC(0-8 h)は 425.4 pg•h/mL であり、中間投与量 0.1 µg/kg 及び最高投与量 0.2 µg/kg 投与時

ではそれぞれ 871.7 及び 1649.8 pg•h/mL であった。AUC(0-8 h)と同様、Cmax も投与量に比

例し上昇すると考えられた。Cmaxは、0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時で、それぞれ 114.4、

216.1 及び 393.7 pg/mL であった。プラセボ投与時での測定値はいずれもベースライン付

近であった。

Tmax及び t1/2の平均値は、AC2993 の各投与量間で類似していた。Tmax の平均値は 0.05、

0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時で、それぞれ 1.82、2.12 及び 2.50 時間であった。皮下投与後の


349

t1/2の平均値は 0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時で、それぞれ 1.47、1.61 及び 1.66 時間であ

った。

表 2.7.6.2.23-2. 血漿中 AC2993の薬物動態パラメータ［評価可能被験者（N = 12）］

AC2993 Treatment Parameter/Mean±SD 0.05 µg/kg

(N = 12) 0.1 µg/kg (N = 12)

0.2 µg/kg (N = 12)

AUC(0-8 h) (pg•h/mL) 425.4 ± 121.56 871.7 ± 295.36 1649.8 ± 346.80 Cmax (pg/mL) 114.4 ± 32.32 216.1 ± 65.40 393.7 ± 97.30 Cave (pg/mL) 54.0 ± 16.1 112.1 ± 35.5 214.5 ± 52.24 Tmax (h) 1.82 ± 0.752 2.12 ± 0.628 2.50 ± 1.087 t1/2 (h) 1.47 ± 0.213 1.61 ± 0.377 1.66 ± 0.573

［2993-110 CSR Table 7］

(5) 薬力学

1) 空腹時血漿中グルコース濃度

AC2993 の 3 種類の用量（0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg）すべての投与群において、8 時間

にわたり空腹時血漿中グルコース濃度が用量依存的に顕著に減少した。平均空腹時血漿

中グルコース濃度の最低値は、AC2993 投与から 3～4 時間後に認められた。投与から 8

時間後、空腹時血漿中グルコース濃度はベースライン未満を維持していた。図

2.7.6.2.23-3 に各投与方法での空腹時血漿中グルコース濃度の平均上昇量の時間推移を示

す。

Treatment: Placebo AC2993 0.05 µg/kg AC2993 0.1 µg/kg AC2993 0.2 µg/kg

Mea

n P

lasm

a G

luco

se In

crem

enta

lC

once

ntra

tion

(mg/

dL)

-150

-125

-100

-75

-50

-25

0

25

Time Relative to Injection (Hours)

-0.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8

図 2.7.6.2.23-3. AC2993を皮下投与したときの空腹時血漿中グルコース濃度の

上昇量の時間推移［平均値 ± 標準誤差、評価可能被験者（N = 12）］

［2993-110 CSR Figure 2］


350

AC2993 投与時には、プラセボ投与時と比較し平均空腹時血漿中グルコース濃度の用

量依存的な低下が認められた。AC2993 0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与から 3 時間後の空腹

時血漿中グルコース濃度の平均上昇量は、それぞれ-75.7、-88.6、-107.0 mg/dL であった。

4 時間後の空腹時血漿中グルコース濃度の平均上昇量も同様の値であり、AC2993 0.05、

0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時でそれぞれ-76.2、-89.7、-98.5 mg/dL であった。プラセボを投与

した場合の空腹時血漿中グルコース濃度の平均上昇量は、3 時間後で-15.9 mg/dL、4 時

間後で-23.0 mg/dL であった。

空腹時血漿中グルコース濃度の絶対値も上記の結果と同様であった。AC2993 0.05、

0.1 及び 0.2 µg/kg 投与から 3 時間後の平均空腹時血漿中グルコース濃度の絶対値は、そ

れぞれ 137.6、120.6 及び 108.9 mg/dL であり、一方、プラセボ投与時で 195.0 mg/dL であ

った。

空腹時血漿中グルコース濃度の絶対値及び上昇量について、薬力学的パラメータ

（AUC(0-8 h)、Cave(0-8 h) 、Cmax、Cmin、Tmax及び Tmin）を算出した。表 2.7.6.2.23-3 に絶対値

及び上昇量についての AUC(0-8 h)及び Caveを示す。

表 2.7.6.2.23-3. 空腹時血漿中グルコース濃度の絶対値及び上昇量の薬力学的パラメータ

［評価可能被験者（N = 12）］

AC2993 Treatment Parameter Mean (SD) Placebo

(N = 11) 0.05 µg/kg (N = 11)

0.1 µg/kg (N = 12)

0.2 µg/kg (N = 12)

Inc. AUC(0-8 h) (mg•h/dL) -206.80 (122.158) -498.22 (164.017) -574.13 (177.780) -621.03 (277.195) AUC(0-8 h) (mg•h/dL) 1481.92 (319.642) 1208.69 (265.393) 1099.20 (180.751) 1106.31 (192.700) Inc. Cave(0-8 h) (mg/dL) -21.25 (14.307) -59.74 (19.549) -70.30 (21.542) -76.81 (33.487) Cave(0-8 h) (mg/dL) 185.02 (40.186) 151.09 (33.174) 137.40 (22.594) 138.29 (24.088)

［2993-110 CSR Table 8］

空腹時血漿中グルコース濃度の上昇量の AUC(0-8 h)は、プラセボ投与と比較し用量依存

的に減少した。上昇量の AUC(0-8 h)は、AC2993 0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時で、それぞ

れ -498.22 、 -574.13 及び -621.03 mg·h/dL であり、一方、プラセボ投与時で

は-206.80 mg·h/dL であった。AC2993 0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時の絶対値での AUC(0-

8 h)の平均値は、それぞれ 1208.69 mg·h/dL、1099.20 mg·h/dL 及び 1106.31 mg·h/dL であり、

上昇量の結果と対応していた。プラセボ投与時の絶対値での AUC(0-8 h) は

1481.92 mg·h/dL であった。

AC2993 投与時では、プラセボ投与時と比べ、空腹時血漿中グルコース濃度の平均上

昇量の減少は 38～55 mg/dL 大きかった。AC2993 0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時の上昇

量の Caveは、それぞれ-59.74、-70.30 及び 76.81 mg/dL であり、一方、プラセボ投与時で

は-21.25 mg/dL であった。AC2993 0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時の絶対値の Caveの平均


351

値は、それぞれ 151.09、137.40 及び 138.29 mg/dL であり、上昇量の結果と対応していた。

プラセボ投与時における絶対値の Caveの平均値は 185.02 mg/dL であった。

上昇量及び絶対値の Cmax 及び Cmin は AUC(0-8 h)及び Cave の結果と一致し、各パラメー

タともプラセボ投与時と比較し AC2993 投与時では用量依存的な減少を示した。Tmax は

いずれの AC2993 投与量においても類似していた。Tmin は AC2993 の投与量の増加に伴

い短縮した。

2) 空腹時血清中インスリン濃度

3 種類の用量（0.05、0.1、0.2 µg/kg）の AC2993 投与によって、プラセボ投与に比べて、

空腹時血清中インスリン濃度の平均上昇量は、投与後数時間以内に用量依存的に上昇し

た。投与後 2 時間までに、空腹時血清中インスリン濃度の平均上昇量は、全実薬投与群

でピークに達した。以後、空腹時血清中インスリン濃度の平均上昇量は低下し、投与か

ら 4 時間後までに、全実薬投与群でベースラインの値に近づいた。空腹時血清中インス

リン濃度の最大観測値とそれ以降の低下の時間帯は、空腹時グルコース濃度の最低値の

時間帯と一致していた。投与から 4 時間後、空腹時血清中インスリン濃度の平均上昇量

に関して、AC2993 投与時とプラセボ投与時の間にほとんど差はなかった。しかし、

AC2993 を投与した場合、プラセボ投与に比べて、有意に低下した血漿中グルコースに

反応して、同程度の血清中インスリン濃度が維持されていたことから、AC2993 の見か

け上のグルコース依存性インスリン分泌促進作用が継続して示された。

AC2993 の高用量投与時では、血清中インスリン濃度の平均上昇量はより早くピーク

に達した。AC2993 0.2、0.1 及び 0.05 µg/kg 投与時に血清インスリン濃度の平均上昇量が

ピークに達した時間は、それぞれ 45 分、1 時間及び 1.5 時間であり、これらの時点に対

応した血清中インスリン濃度の平均上昇量は、それぞれ 25.6、20.0 及び 8.8 µU/mL であ

った。

AC2993 を投与した場合、プラセボ投与に比べて、空腹時血清インスリンの薬力学的

パラメータ（AUC(0-8 h)、Cave 及び Cmax）は用量依存的に増加した。上昇量の AUC(0-8 h)は、

AC2993 0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時でそれぞれ 14.03、47.48 及び 70.99 µU•h/mL で、

プラセボ投与時では-3.77 µU•h/mL であった。絶対値の AUC(0-8 h)の平均値は、AC2993

0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時でそれぞれ 120.13、145.98 及び 193.72 µU•h/mL で、プラ

セボ投与時では 100.99 µU•h/mL であった。上昇量の Cmax は、AC2993 0.05、0.1 及び

0.2 µg/kg 投与時でそれぞれ 10.37、23.77 及び 35.58 µU/mL で、プラセボ投与時では

3.7 µU•h/mL であった。Tmax はいずれの AC2993 投与量においても類似しており、

AC2993 0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg 投与時でそれぞれ 1.36、1.40 及び 1.15 時間であった。プ

ラセボ投与時の Tmaxは 2.55 時間であった。

3) 空腹時血漿中エピネフリン濃度

AC2993 0.1 及び 0.2 µg/kg を投与した場合、空腹時血漿中エピネフリン濃度の平均上昇

量は、明らかに用量依存的に上昇した。AC2993 0.1 及び 0.2 µg/kg を投与した場合、最も


352

大きな効果が認められたのは、投与から 3～6 時間後であった。血漿エピネフリン濃度

の平均上昇量は、AC2993 0.05 µg/kg 投与時とプラセボ投与時で同等であった。

4) 空腹時血漿中ノルエピネフリン濃度

AC2993 0.1 及び 0.2 µg/kg を投与した場合、空腹時血漿中ノルエピネフリン濃度の平均

上昇量は明らかな上昇を示した。

5) 空腹時血漿中グルカゴン濃度

すべての用量（0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg）の AC2993 を投与した場合、プラセボ投与と

比べて、空腹時血漿中グルカゴン濃度の平均上昇量は、投与から 3 時間抑制された。投

与から 3 時間後では、空腹時血漿中グルカゴン濃度の上昇量は、AC2993 投与時とプラ

セボ投与時の間でほとんど差はなかった。

6) 空腹時血清中コルチゾール濃度

3 種類すべての用量（0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg）の AC2993 を投与した場合、空腹時血

清中コルチゾール濃度の平均上昇量は、投与から 3 時間にわたって用量依存的に一過性

に上昇した。投与から約 4 時間後、空腹時血清中コルチゾール濃度の平均上昇量は、

AC2993 投与時とプラセボ投与時の間で差はなかった。

7) 空腹時血清中成長ホルモン濃度

すべての用量の AC2993 を投与した場合、プラセボ投与に比べて、空腹時血清中成長

ホルモン濃度の平均上昇量は、投与から 1～2 時間後に一過性に上昇した。

8) 空腹時血清中プロラクチン濃度

平均空腹時血清中プロラクチン濃度に関しては、特に変化を認めなかった。

(6) 安全性

1) 有害事象

治験期間を通じて、合計 10 例の被験者（76.9%）に 28 件の有害事象が認められた。

この 28 件のうち、AC2993 投与中では 23 件 8 例（61.5%）、プラセボ投与中では 5 件 4

例（30.8%）であった。AC2993 0.2 µg/kg 投与時に有害事象の発現件数が最も多く［6 例

（46.2%）11 件］、その他の 3 種類の投与群における有害事象数は同程度であった［プ

ラセボ：4 例（30.8%）5 件、0.05 µg/kg：4 例（30.8%）6 件、0.1 µg/kg：4 例（30.8%）6

件］。最も多く認められた有害事象（いずれかの投与時に 2 例以上の被験者に発現した

もの）は、頭痛、嘔吐、腹痛、下痢、悪心であった。最も頻度の高かった頭痛は 4 例

（30.8%）8 件発現した（0.2 µg/kg 投与時 2 件、0.1 µg/kg 投与時 1 件、0.05 µg/kg 投与時

2 件及びプラセボ投与時 3 件）。次いで発現頻度の高かった嘔吐は、4 例（30.8%）5 件

発現した（0.2 µg/kg 投与時 4 件、0.1 µg/kg 投与時 1 件）。腹痛、下痢、悪心は、それぞ

れ 2 例（15.4%）2 件認められ、悪心の 2 件は共に 0.2 µg/kg 投与時に発現した。


353

すべての有害事象は、中等度の頭痛 1 件を除いて軽度と評価された。1 例の被験者は

AC2993 0.05 µg/kg 投与時に頭痛を発現し、治験責任医師により本事象は中等度で治験薬

との因果関係はおそらくないと判断された。治験責任医師の判断によると、有害事象 28

件のうち、治験薬と「因果関係が否定できない」、「おそらく因果関係あり」又は「明

らかに因果関係あり」であったものは 15 件であり、その他すべての有害事象は治験薬

と「因果関係なし」又は「おそらく因果関係なし」であった。治験薬との「因果関係が

否定できない」、「おそらく因果関係あり」又は「明らかに因果関係あり」と考えられ

た事象の半数以上［8 件/15 件］は、AC2993 0.2 µg/kg 投与群で認められた。

表 2.7.6.2.23-4 に各投与方法における器官別大分類及び基本語別の有害事象の発現率の

要約を示す。

LY2148568


バイエッタ注

354

表 2.7.6.2.23-4. 有害事象の要約［ITT（N = 13）］

投与方法

プラセボ (N = 13)

AC2993 0.05 µg/kg (N = 13)

AC2993 0.1 µg/kg(N = 13)

AC2993 0.2 µg/kg(N = 13)

全被験者 (N = 13)

器官別大分類/ 被験者数‡ 件数被験者数‡ 件数被験者数‡ 件数被験者数‡ 件数被験者数§ 件数基本語† n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n All Adverse Events 4 (30.8%) 5 4 (30.8%) 6 4 (30.8%) 6 6 (46.2%) 11 10 (76.9%) 28 Gastrointestinal disorders （胃腸障害）

Abdominal distension（腹部膨満） 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 Abdominal pain NOS（腹痛ＮＯＳ） 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 2 (15.4%) 2 Constipation（便秘） 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 Diarrhea NOS（下痢ＮＯＳ） 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 2 (15.4%) 2 Nausea（悪心） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 2 (15.4%) 2 2 (15.4%) 2 Vomiting NOS（嘔吐ＮＯＳ） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 4 (30.8%) 4 4 (30.8%) 5 Metabolism and nutrition disorders （代謝および栄養障害）

Diabetic neuropathy NEC （糖尿病性ニューロパチーＮＥＣ）

0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1

Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders（筋骨格系および結合組織障害）

Muscle cramps（筋痙攣） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 1 (7.7%) 1 Pain in limb（四肢痛） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1

LY2148568


バイエッタ注

355

表 2.7.6.2.23-4. 有害事象の要約［ITT（N = 13）］（続き）

投与方法

プラセボ (N = 13)

AC2993 0.05 µg/kg (N = 13)

AC2993 0.1 µg/kg(N = 13)

AC2993 0.2 µg/kg(N = 13)

全被験者 (N = 13)

器官別大分類/ 被験者数‡ 件数被験者数‡ 件数被験者数‡ 件数被験者数‡ 件数被験者数§ 件数基本語† n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n n (%) n Nervous system disorders （神経系障害）

Dizziness††（浮動性めまい） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1

Headache NOS（頭痛ＮＯＳ） 3 (23.1%) 3 2 (15.4%) 2 1 (7.7%) 1 2 (15.4%) 2 4 (30.8%) 8 Paraesthesia NEC（錯感覚ＮＥＣ） 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 Psychiatric disorders （精神障害）

Anxiety NEC（不安ＮＥＣ） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 Nervousness（神経過敏） 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1 0 (0.0%) 0 1 (7.7%) 1

† English : MedDRA Version 3.3 Japanese : MedDRA Version 11.1. ‡ Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event from the day of the treatment until the day of next treatment are counted once;

percentages are based on the number of intent-to-treat subjects. § Subjects experiencing multiple episodes of a given adverse event throughout the entire study are counted once;

percentages are based on the number of intent-to-treat subjects. †† Excludes vertigo. NOS = not otherwise specified NEC = not elsewhere classified

［2993-110 CSR Table 10］


356

2) 死亡

治験中に死亡は認められなかった。


治験中に重篤な有害事象は認められなかった。


有害事象のために治験を中止したものはいなかった。

5) 臨床検査値

血液学的検査値、臨床化学検査値及び尿検査値に臨床的に顕著なベースラインからの

変化は認められなかった。

治験依頼者により糖尿病患者において臨床的に重要と考えられた血液学的検査値、臨

床化学検査値及び尿検査値が認められた。

臨床的に重要と考えられた臨床検査値として、高値の尿中ブドウ糖が最も多数みられ

た。ベースライン時又は治験終了時のいずれかで、臨床的に重要と考えられた高値の尿

中ブドウ糖が合計 10 件認められた（ベースライン時：6 件、治験終了時：4 件）。尿中

ブドウ糖の高値は糖尿病の患者群で予想されるものである。

その他の 3 例の被験者で、臨床的に重要と考えられた検査値が認められた。被験者

00124 では治験終了時にヘマトクリット低値及び血色素量低値、被験者 00106 では治験

終了時に血清クレアチニン高値、及び被験者 00110 ではスクリーニング時に高いリン濃

度が認められた。被験者 00124 に認められたヘマトクリット低値及び血色素量低値は、

治験デザインに規定した採血による血液減少が原因である可能性が考えられた。早期治

験終了時に高い血清クレアチニンを認めた被験者 00106 は、治験中にプラセボ投与を 1

回受けたのみであった。被験者 00110 はスクリーニング時に高いリン濃度を示したが、

Day -1 及び治験終了時の測定値は正常値範囲内であった。

治験参加に影響を与える臨床的に重要な臨床検査値異常を示した被験者はいなかった。

6) バイタルサイン、身体検査及びその他の安全性に関する事項

平均血圧が治験期間中に低下した。この低下は入院による試験デザインでは予測しう

る結果である。心拍数又は呼吸数に臨床的に重要な異常又は変化は認められなかった。

治験中、いずれの被験者においても身体検査結果に臨床的に重要な異常又は所見は認

められなかった。同様に、心電図所見においても臨床的に重要な異常又は変化は認めら

れなかった。

(7) 結論

AC2993（0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg）は、空腹時血漿中グルコース濃度を 8 時間にわた

り用量依存的に効果的に低下させた。AC2993 投与時では、プラセボ投与時と比較し、

ベースライン補正平均空腹時血漿中グルコース濃度の低下は 38～55 mg/dL 大きかった。


357

血漿中グルコース濃度が最大の低下を示した期間（0～3 時間）は、血清中インスリン濃

度の最大値、及び血漿中グルカゴン濃度の最大抑制が認められた期間と一致していた。

メトホルミン単剤療法又はメトホルミンと 1 種類のチアゾリジンジオンとの併用療法

中の 2 型糖尿病患者において、AC2993（0.05、0.1 及び 0.2 µg/kg）皮下投与時の忍容性

は良好であった。安全性上の懸念事項は認められなかった。


バイエッタ注

358

2.7.6.2.24 2993-122 試験

(1) 試験の概略

項目内容

治験の標題 2 型糖尿病患者を対象とした初期インスリン分泌に対するエキセナチ

ド（LY2148568）の影響を検討するための単一施設、無作為化、単

盲検、クロスオーバー試験


実施医療機関（ドイツ）

治験実施期間 2003 年 9 月 12 日～2003 年 11 月 7 日

試験の相第 2 相

目的主要目的

2 型糖尿病患者を対象に、初期インスリン分泌に対するエキセナチド

の影響を評価する。

副次的目的

2 型糖尿病患者を対象に、後期インスリン分泌に対するエキセナチド

の影響を評価する。

試験デザインインスリン分泌に対するエキセナチドの影響を検討するための単一

施設、無作為化、単盲検、クロスオーバー試験である。

本治験に組み入れた被験者のうち、2 型糖尿病患者（グループ 1）は

4 日間（3 泊 4 日）、健康成人（グループ 2）は 2 日間（1 泊 2 日）実

施医療機関に入院させた。グループ 1 の被験者は 2 種類の投与順序

（A=生理食塩液、B＝エキセナチド、AB 又は BA の順序）に無作為

に割付けた。4 日間の治験期間の Day 3 を休薬期間（1 日間）とし、

Day 2 と Day 4 に、グループ 1 の各被験者に対して、-420 分から-30分まで血糖値を正常値（80 mg/dL～100 mg/dL）に低下させるために

インスリンの持続静脈内投与を行った後、割付けられた投与順序に

従って、エキセナチド（ -180 分から -150 分までの 30 分間は

0.05 μg/min、-150 分から 120 分まで 0.025 μg/min）又は生理食塩液の

持続静脈内投与を行った。グループ 2 の各被験者には、Day 2 に生理

食塩液の持続静脈内投与のみを行った。グルコース刺激に対する初

期及び後期インスリン分泌作用を評価するため、両グループのエキ

セナチド又は生理食塩液投与中に経静脈グルコース負荷試験

（IVGTT）を行った。

被験者数 26 例（ITT 集団 26 例、評価可能集団 25 例）

2 型糖尿病患者 14 例（男性 11 例、女性 3 例）

健康成人 12 例（男性 9 例、女性 3 例）


バイエッタ注

359

項目内容


準

グループ 1（2 型糖尿病患者）

少なくとも 3 ヵ月以上の間、食事及び運動療法のみ、又はメトホル

ミンあるいは α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法を行っている 2型糖尿病患者で、空腹時血糖値が 200 mg/dL（11.1 mmol/L）未満、

かつ HbA1c値が 6.0～8.5%の範囲の者。

グループ 2（健康成人）

耐糖能障害、空腹時血糖異常、妊娠糖尿病を含む糖尿病の既往がな

く、また直系家族にこれら糖尿病の家族歴がない健康成人で、75 g糖負荷試験で正常型にあたる、少なくとも 8 時間の絶食下での 75 gのブドウ糖経口負荷後 2 時間の血糖値が 140 mg/dL（7.8 mmol/L）未

満の者。また、臨床的に問題となる臨床検査値がない者。

グループ 1 及び 2 ともに、35～70 歳の男性又は女性で、BMI が 25～35 kg/m2の者。

用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：エキセナチド 0.25 mg/mL；用法・用量：持続静脈内投与

（投与開始～30 分まで 0.05 μg/min、30 分以降 0.025 μg/min ）

ロット番号： -0805KP

対照薬

対照薬：生理食塩液

投与期間 4 日間（グループ 1：4 日間、グループ 2：2 日間）

評価項目有効性：初期インスリン分泌（FPIR）をエキセナチドの影響を評価

するための主要有効性指標とした。後期インスリン分泌（SPIR）、

グルコース消失定数（Kg）及びインスリン分泌速度（ISR）を副次有

効性指標とした。

薬物動態：グループ 1 の被験者の Day 2 及び Day 4 に血漿中エキセナ

チド濃度測定用の血液検体を採取した。血液検体の採取時点

（IVGTT 時点を 0 分として）は、IVGTT 前の−195、−180、−165、−150、−120、−90、−60 分と IVGTT 直前（0 分）、IVGTT 後の 60、120 分とした。なお、-180 分の血液検体の採取は、エキセナチド投

与前に行った。

薬力学：インスリン、C-ペプチド、グルコース、プロインスリン、

グルカゴンの濃度を薬力学評価項目とした。血液検体の採取時点

は、Day 2、4 の IVGTT 前の−195、−180、−120、−60、−30、−15、−10、−5 分と IVGTT 直前（0 分）、IVGTT 後の 2、4、6、8、10、12、15、20、30、45、60、90、120 分に行った。-180 分の血液検体

の採取は、エキセナチド及び生理食塩液の投与前に行った。

安全性：有害事象、臨床検査値、身体検査、バイタルサイン、心電

図所見を安全性評価項目とした。


バイエッタ注

360

項目内容

評価方法有効性：評価可能集団 25 例の有効性データを示した。

FPIR は、IVGTT 直後の 10 分間におけるインスリンの基礎分泌から

の増加分（追加分泌）を台形法で算出した。IVGTT 前（-15～0 分）

のインスリン濃度の平均値を基礎分泌インスリン濃度とした。SPIRは、IVGTT 後 10～120 分間におけるインスリンの基礎分泌からの増

加分（追加分泌）を FPIR と同様の方法で算出した。グループ内の比

較は混合効果分散分析で、グループ間の比較は固定効果分散分析を

用いて行った。

薬物動態：血漿中エキセナチドの薬物動態パラメータとして、血漿

中濃度－時間曲線下面積（AUC（-180～120 min）、AUC（0～120 min））、平

均血漿中濃度（Cave（-180～120 min）、Cave （0～120 min））、最高血漿中濃度

（Cmax（-180～120 min）、Cmax（0～120 min））を標準的ノンコンパートメント

法で算出した。

薬力学：インスリン、グルカゴン、プロインスリン、C-ペプチド、

グルコースの各濃度の薬力学的パラメータとして、それぞれの

AUC （0～10 min）、AUC（10～120 min）、AUC（0～120 min）、Cave（0～10 min）、

Cave（10～120 min）、Cave（0～120 min）、Cmin（0～10 min）、Cmin（10～120 min）、

Cmin （0～120 min）、Cmax（0～10 min）、Cmax（10～120 min）、Cmax（0～120 min）、最

高血漿中濃度到達時間（Tmax（0～10 min）、Tmax（10～120 min）、

Tmax （0 ～ 120 min））を算出した。

すべての薬物動態及び薬力学的パラメータの算出には、最低 3 時点

の測定値を必要とした。

安全性：安全性評価には ITT 集団のデータを用いた。Day 2 のエキ

セナチド又は生理食塩液の投与開始後に発現又は悪化した有害事象

を治験薬投与後の有害事象（TEAE）と定義した。Day 2 の投与開始

時点から Day 4 の投与開始直前までに発現した有害事象は、Day 2 の

投与薬の有害事象とした。Day 4 の投与開始時点以降に発現した有害

事象は、Day 4 の投与薬の有害事象とした。TEAE を器官別大分類、

基本語、重症度、治験薬との関連ごとに要約した。有害事象は

MedDRATM（バージョン 5）及び WHO の DRUG Dictionary（1st

Quarter 2002 version）を用いてコード化した。低血糖症の有害事象

は、他の有害事象と同様の基準で、投与群ごとに一覧表にまとめ

た。臨床化学検査、血液学的検査、並びに尿検査の数値データに関

して、記述統計量、及びベースラインから治験終了時の変化量を投

与順序ごとに記載した。臨床検査値のベースラインと治験終了時の

推移を一覧表に要約した。バイタルサイン及び心電図のデータを要

約し、ベースラインの値と記述的に比較した。身体検査のデータを

一覧表にまとめた。


本治験に組み入れられた 2 型糖尿病患者 14 例（グループ 1）及び健康成人 12 例（グ

ループ 2）の 26 例を ITT 集団とした。26 例中 25 例（96.2%）が治験を完了し、グルー

プ 1 の 1 例（3.8%）が治験薬投与後の有害事象（白血球数の増加：中等度、治験薬と因

果関係なし）のため早期脱落した（図 2.7.6.2.24-1）。


バイエッタ注

361

図 2.7.6.2.24-1. 被験者の内訳

Saline（Day 2）持続静脈内投与

12 例

治験完了12 例

組入れ

12 例

健康成人（グループ 2）EXTD：エキセナチド

Saline：生理食塩液

* 30 分まで 0.05 μg/min 30 分以降 0.025 μg/min

2 期目（Day 4）EXTD（0.05→0.025μg/min*）

持続静脈内投与

6 例

投与順序 1（1 期：Saline /2 期：EXTD）

7 例

1 期目（Day 2）Saline


7 例

中止

1 例

治験完了13 例

投与順序 2（1 期：EXTD/2 期：Saline）

7 例

組入れ

14 例

割付け

14 例

2 期目（Day 4）Saline


7 例

1 期目（Day 2）EXTD（0.05→0.025μg/min*）


7 例

2 型糖尿病患者（グループ 1）


バイエッタ注

362



両グループの性別、年齢及びベースラインの BMI 値は同様で、すべての被験者は白

人であった。HbA1cの平均値は、グループ 1 が 6.7%、グループ 2 が 5.5%で、グループ 1

の糖尿病の平均罹病期間は、3.7 年であった。

表 2.7.6.2.24-1. 被験者の人口統計学的特性の要約（ITT 集団：26 例）

ParameterGroup 1 (Type 2 Diabetes)

(N = 14)Group 2 (Healthy)

(N = 12)Gender, n (%) [2]

Male 11 (78.6) 9 (75.0) Female 3 (21.4) 3 (25.0)

Age (y) Mean (SD) 55.5 (6.94) 57.3 (9.27) Median 55.0 59.5 Min, Max 43.0, 67.0 36.0, 67.0

Race - n (%) [2] Caucasian 14 (100.0) 12 (100.0)

Weight (kg) Mean (SD) 93.2 (12.61) 97.3 (10.27) Median 90.4 100.4 Min, Max 73.3, 120.0 78.2, 112.8

Height (cm) Mean (SD) 171.9 (7.36) 174.5 (9.96) Median 173.0 174.3 Min, Max 157.0, 185.5 157.0, 188.0

Body Mass Index (kg/m2) Mean (SD) 31.4 (2.54) 32.0 (2.95) Median 31.5 32.6 Min, Max 26.5, 34.9 26.4, 35.4

HbA1c (%) Mean (SD) 6.7 (0.84) 5.5 (0.37) Median 6.5 5.5 Min, Max 5.8, 8.4 5.0, 6.1

Fasting Plasma Glucose (mg/dL) [3] Mean (SD) 145.0 (22.56) Median 148.0 Min, Max 110.0, 183.0

Diabetes Duration (y) [4] Mean (SD) 3.7 (2.03) Median 3.6 Min, Max 1.0, 7.0

[1] Baseline refers to values collected at screening.[2] Percentages are based on the total number of intent-to-treat subjects in each treatment sequence

or group.[3] Fasting plasma glucose values obtained only for Group 1 subjects.[4] Applicable to Group 1 subjects only.

［2993-122 CSR Table 6］


バイエッタ注

363

(4) 薬物動態

エキセナチドの持続静脈内投与開始後、平均血漿中エキセナチド濃度は速やかに上昇

し、投与開始後 20 分以内に治療域濃度（>50 pg/mL）に到達した。この血漿中エキセナ

チド濃度の速やかな上昇は 30 分間持続した。その後、平均血漿中エキセナチド濃度は

緩やかに 131 pg/mL まで上昇し、糖負荷前からエキセナチド投与終了までの 150 分間は

131～152 pg/mL の濃度を保持した（図 2.7.6.2.24-2）。

0

50

100

150

200

250

-210 -180 -150 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120

Plas

ma

Exen

atid

e(p

g/m

L)

Time (Minutes)

IV Glucose Bolus

Group 1 (Type 2 Diabetes) SalineGroup 1 (Type 2 Diabetes) Exenatide

図 2.7.6.2.24-2. エキセナチドを持続静脈内投与時の血漿中エキセナチド濃度推移

［平均値＋標準偏差、評価可能被験者（N＝13）］

［2993-122 CSR Figure 2］

(5) 薬力学

1) 初期インスリン分泌（FPIR）

FPIR として、経口静脈内グルコース付加試験（IVGTT）における 0～10 分のインス

リン追加分泌の AUC（AUC(0 to 10 min)）を評価した。

治療域濃度（>50 pg/mL）の血漿中エキセナチド濃度存在下におけるグルコース負荷

後 0～10 分の FPIR は生理食塩液投与時に比べて約 4 倍上昇し、2 型糖尿病患者で損なわ

れたグルコース刺激に対する FPIR が改善した。2 型糖尿病患者（グループ 1）のグルコ

ース刺激に対する FPIR は、生理食塩液投与時に比べて、血漿中エキセナチド濃度を治

療域濃度に維持したエキセナチド投与で有意に改善し、健康成人（グループ 2）の FPIR

レベルに達した［FPIR の最小二乗平均値、エキセナチド投与時：675 mU•min/L、生理

食塩液投与時：164 mU•min/L（p=0.0002）／エキセナチド投与時：675 mU•min/L、健康

成人：443 mU•min/L（p=0.1149）］（図 2.7.6.2.24-3 及び表 2.7.6.2.24-2）。


バイエッタ注

364

0

200

400

600

800

Group 1 (Type 2 Diabetes)N = 13

Group 2 (Healthy)N = 12

Saline Exenatide Saline

p = 0.0002

Firs

t Pha

se In

sulin

Rel

ease

(mU

*min

/L)

p = 0.1149

図 2.7.6.2.24-3. 2 型糖尿病患者及び健康成人におけるグルコース刺激に対する

初期インスリン分泌

［最小二乗平均値＋標準誤差、評価可能被験者（N＝25）］

［2993-122 CSR Figure 4］

表 2.7.6.2.24-2. 2 型糖尿病患者及び健康成人における初期インスリン分泌の比較


Group 1 (Type 2 Diabetes) Group 2 (Healthy)Parameter Variable

StatisticsSaline

(N = 13)Exenatide(N = 13)

Saline(N = 12)

Analysis Within Group 1 [2] LS Mean (SE) (mUmin/L) 163.8 (90.77) 675.4 (90.77) 443.0 (76.19) 95% CI (-26.8, 354.4) (484.7, 866.0) (275.3, 610.7)

Group 1 Exenatide - Group 1 Saline LS Mean Difference (SE) 511.6 (93.83) 95% CI Difference (305.0, 718.1) p-value 0.0002

Group 1 Exenatide - Group 2 Saline [3] Mean Difference (SE) 238.0 (142.5) 95% CI Difference (-62.4, 538.5) p-value 0.1149[1] First-phase insulin release is calculated as the incremental AUC of insulin during the first 10 min after IVGTT.[2] For Group 1 subjects, analysis is based on a mixed-effect model with treatment, period, and sequence as fixed effects and subject-within-sequence as a random effect. For Group 2 subjects, LS mean represents the observed mean.[3] Exenatide treatment in Group 1 is compared with saline treatment in Group 2 using a one-way ANOVA model (two-sample t-test) after the exenatide data from the two periods are combined in Group 1. The treatment variable in the model contains only two treatments: Group 1 exenatide and Group 2 saline.

［2993-122 CSR Table 9］


バイエッタ注

365

2) 後期インスリン分泌（SPIR）

SPIR に関して、IVGTT における 10～120 分のインスリン追加分泌の AUC（AUC(10 to

120 min)）を評価した。

2 型糖尿病患者（グループ 1）の SPIR は、生理食塩液投与時に比べて、エキセナチド

存在下で有意に増加した［SPIR の幾何最小二乗平均値、エキセナチド投与時：6916

mU•min/L、生理食塩液投与時：2027 mU•min/L（p=0.0002）］。また、エキセナチド存

在下の SPIR は、健康成人（グループ 2）よりも有意に増加した［SPIR の最小二乗平均

値、エキセナチド投与時：6916 mU•min/L、健康成人：2055 mU•min/L（p=0.0029）］

（図 2.7.6.2.24-4 及び表 2.7.6.2.24-3）。

0

2000

4000

6000

8000




p = 0.0002

Seco

nd P

hase

Insu

lin R

elea

se(m

U*m

in/L

)

p = 0.0029

0

2000

4000

6000

8000




p = 0.0002

Seco

nd P

hase

Insu

lin R

elea

se(m

U*m

in/L

)

p = 0.0029

図 2.7.6.2.24-4. 2 型糖尿病患者及び健康成人におけるグルコース刺激に対する

後期インスリン分泌


［2993-122 CSR Figure 5］


バイエッタ注

366

表 2.7.6.2.24-3. 2 型糖尿病患者及び健康成人における後期インスリン分泌の比較


Group 1 (Type 2 Diabetes) Group 2 (Healthy)Parameter Variable

StatisticsSaline

(N = 13)Exenatide(N = 13)

Saline(N = 12)

Analysis Within Group 1 [2] LS Mean (SE) (mU•min/L)

2026.6 (980.00) 6915.6 (980.00) 2055.4 (405.94)

95% CI (-5.8, 4059.0) (4883.2, 8948.0) (1161.9, 2948.9)

Group 1 Exenatide - Group 1 Saline LS Mean Difference (SE) 4889.0 (1080.9) 95% CI Difference (2647.4, 7130.6) p-value 0.0002

Group 1 Exenatide - Group 2 Saline [3] Mean Difference 5009.2 95% CI Difference (1896.8, 8121.5) p-value 0.0029[1] Second-phase insulin release is calculated as the incremental AUC of insulin from 10 min to 120 min after intravenous glucose tolerance test.[2] For Group 1 subjects, analysis is based on a mixed-effect model with treatment, period, and sequence as fixed effects and subject-within-sequence as a random effect. For Group 2 subjects, LS mean represents the observed mean. [3] Exenatide treatment in Group 1 is compared with saline treatment in Group 2 using a one-way ANOVA model (two-sample t-test) after the exenatide data from the two periods are combined in Group 1. The treatment variable in the model contains only two treatments: Group 1 exenatide and Group 1 saline.

［2993-122 CSR Table 10］

3) インスリン分泌速度及びグルコース消失定数（Kg）

2 型糖尿病患者（グループ 1）の IVGTT 前の正常血糖値下（-180～0 分）におけるエ

キセナチド及び生理食塩液持続静脈内投与時のインスリン分泌速度は同様であり、エキ

セナチドは正常血糖値ではインスリン分泌を促進しなかった。インスリン分泌速度は、

IVGTT 後に速やかに増加し、2 型糖尿病患者（グループ 1）のエキセナチド投与時のイ

ンスリン分泌速度は、IVGTT の 4 分後に最高値［平均値（標準偏差）：23.4（11.73）

pmol•kg-1•min］に達した。グループ 1 のエキセナチド投与時のインスリン分泌速度の最

高値は、健康成人［平均値（標準偏差）：17.2 （9.55） pmol•kg-1•min］よりも高値であ

った（図 2.7.6.2.24-5）。

後期インスリン分泌の増加は、主に IVGTT の 10～90 分に認められた。


バイエッタ注

367

0

5

10

15

20

25

30

-210 -180 -150 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120

Insu

lin S

ecre

tion

Rat

e(p

mol

•kg-

1 •m

in-1

)

Time (Minutes)

IV Glucose Bolus

Group 1 (Type 2 Diabetes) Saline

Group 1 (Type 2 Diabetes) ExenatideGroup 2 (Healthy) Saline

0

5

10

15

20

25

30

0 4 8 12 16 20

Time (minutes)

Ins

Secr

etio

n R

ate

0

5

10

15

20

25

30

-210 -180 -150 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120

Insu

lin S

ecre

tion

Rat

e(p

mol

•kg-

1 •m

in-1

)

Time (Minutes)

IV Glucose Bolus

Group 1 (Type 2 Diabetes) Saline

Group 1 (Type 2 Diabetes) ExenatideGroup 2 (Healthy) SalineGroup 1 (Type 2 Diabetes) Saline

Group 1 (Type 2 Diabetes) ExenatideGroup 2 (Healthy) Saline

0

5

10

15

20

25

30

0 4 8 12 16 20

Time (minutes)

Ins

Secr

etio

n R

ate

図 2.7.6.2.24-5. 2 型糖尿病患者及び健康成人におけるインスリン分泌速度の推移

［平均値＋標準誤差、評価可能被験者（グループ 1：N＝13、グループ 2：N＝12）］

［2993-122 CSR Figure 6］

2 型糖尿病患者（グループ 1）におけるエキセナチド投与時のグルコース消失定数は、

生理食塩液投与時に比べて有意に高値を示した［最小二乗平均値、エキセナチド投与

時：1.5%/min、生理食塩液投与時：0.9%/min（p=0.0031）］。一方、グループ 1 のエキ

セナチド投与時と健康成人（グループ 2）の生理食塩液投与時のグルコース消失定数に

は有意差は認められなかった（p=0.0889）（図 2.7.6.2.24-6）。

0.0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8




Kg

(%/m

in)

p = 0.003 p = 0.0889

図 2.7.6.2.24-6. 2 型糖尿病患者及び健康成人におけるグルコース消失定数


［2993-122 CSR Figure 7］


バイエッタ注

368

2 型糖尿病に対するエキセナチド投与において、ブドウ糖急速静脈内投与 90 分後まで

の間、インスリン分泌は増加し、その後の経時的な血糖値の低下に伴い、健康成人で観

察されたインスリン分泌レベルに低下した。

(6) 安全性

1) 有害事象

本治験期間中に認められたすべての有害事象を表 2.7.6.2.24-4 に示す。

有害事象の発現頻度は健康成人（グループ 2）［0 例（0.0%）］に比べて 2 型糖尿病

患者（グループ 1）［8 例（57.1%）］で高かった。グループ 1 における有害事象の発現

頻度はエキセナチド投与時（38.5%）と生理食塩液投与時（35.7%）で同様であった。グ

ループ 1 では 8 例に 18 件の有害事象が認められた。最も多く認められた有害事象は、

低血糖症［4 例（28.6%）］及び嘔気［2 例（14.3%）］であった。

発現した有害事象の程度は軽度又は中等度で、高度の有害事象は認められなかった。

エキセナチド投与（全 13 例）において認められたエキセナチド投与と関連がある有

害事象は、嘔気（2 例：15.4%）、消化不良（1 例：7.7%）、嘔吐（1 例：7.7%）、低血

糖症（1 例：7.7%）及び頭痛（1 例：7.7%）であった。

LY2148568

2.7.6個々の試験

のまとめ

バイエッタ注

369

表 2.7.6.2.24-4. 治験開始後に認められたすべての有害事象（TEAE）［ITT（N=26）］

Group 1 (Type 2 Diabetes) Group 2 (Healthy)

System Organ ClassPreferred Term [2]

Saline(N = 14)

Subjects [3] Eventsn (%) n

Exenatide(N = 13)


All(N = 14)


Saline(N = 12)


All Treatment-Emergent Adverse Events 5 ( 35.7) 9 5 ( 38.5) 9 8 ( 57.1) 18 0 ( 0.0) 0Gastrointestinal Disorders（胃腸障害） 2 ( 14.3) 2 2 ( 15.4) 4 3 ( 21.4) 6 0 ( 0.0) 0 Diarrhoea NOS（下痢 NOS） 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

Dyspepsia（消化不良） 0 ( 0.0) 0 1 ( 7.7) 1 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

Nausea（嘔気） 1 ( 7.1) 1 2 ( 15.4) 2 2 ( 14.3) 3 0 ( 0.0) 0

Vomiting NOS（嘔吐 NOS） 0 ( 0.0) 0 1 ( 7.7) 1 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

General Disorders and Administration Site Conditions（全身障害および局所投与様態）

1 ( 7.1) 1 2 ( 15.4) 2 3 ( 21.4) 3 0 ( 0.0) 0

Catheter site inflammation（カテーテル留置部位炎症）

0 ( 0.0) 0 1 ( 7.7) 1 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

Catheter site rash（カテーテル留置部位発疹）

1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

Injection site thrombosis（注射部位血栓）

0 ( 0.0) 0 1 ( 7.7) 1 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

Investigations（臨床検査） 1 ( 7.1) 2 0 ( 0.0) 0 1 ( 7.1) 2 0 ( 0.0) 0 Blood triglycerides increased（血中トリグリセリド増加）

1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

White blood cell count increased（白血球数増加）

1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

Table continued

LY2148568

2.7.6個々の試験

のまとめ

バイエッタ注

370

表 2.7.6.2.24-4. 治験開始後に認められたすべての有害事象（TEAE）［ITT（N=26）］（続き）

Group 1 (Type 2 Diabetes) Group 2 (Healthy)

System Organ ClassPreferred Term [2]

Saline(N = 14)


Exenatide(N = 13)


All(N = 14)


Saline(N = 12)


Metabolism and Nutrition Disorders（代謝及び栄養障害）

2 ( 14.3) 2 2 ( 15.4) 2 4 ( 28.6) 4 0 ( 0.0) 0

Hypoglycaemia NOS（低血糖症 NOS）

2 ( 14.3) 2 2 ( 15.4) 2 4 ( 28.6) 4 0 ( 0.0) 0

Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders（筋骨格系及び結合組織障害）

1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

Back pain（背部痛） 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0 1 ( 7.1) 1 0 ( 0.0) 0

Nervous system disorders（神経系傷害） 1 ( 7.1) 1 1 ( 7.7) 1 1 ( 7.1) 2 0 ( 0.0) 0 Headache NOS（頭痛 NOS） 1 ( 7.1) 1 1 ( 7.7) 1 1 ( 7.1) 2 0 ( 0.0) 0

[1] Treatment-emergent hypoglycemia and other adverse events that occurred during or after the infusion of exenatide or saline on Day 2.[2] MedDRA (Version 5.0) terms.[3] Subjects who experienced multiple episodes of a given adverse event per treatment were counted only once for that treatment. Percentages are based on the number of

intent-to-treat subjects per treatment.[4] Subjects who experienced multiple episodes of a given adverse event throughout the entire study are counted only once. Percentages are based on the total number of

intent-to-treat subjects in each group.［2993-121 CSR Table 13］


バイエッタ注

371

グループ 1 の 4 例（エキセナチド投与時 2 例、生理食塩液投与時 2 例）に 5 件の低血

糖症［血糖値 60 mg/dL（3.3 mmol/L）未満］が発現した。なお、このうち 1 件は治験薬

投与前に発現した有害事象であった。低血糖症の程度はいずれも軽度で、エキセナチド

の投与と関連があると考えられる低血糖症は、被験者番号 33513 の 1 件のみであった。

治験薬投与と関連がある有害事象（TEAE）とした 4 件の低血糖症うち、Day 4 のインス

リン注入時に発現した 3 件に関しては、正常血糖値の維持のために必要なインスリン注

入速度を過大評価したことに起因するものであった。これら 3 件の低血糖症はインスリ

ン注入速度の調整により回復した。

2) 死亡例





本治験では、グループ 1 の 1 例（被験者番号 33509）が 1 期目の Day 2 に白血球数増

加の有害事象のため治験から脱落した。本被験者は投与順序 AB（生理食塩液－エキセ

ナチド）に割付けられた。白血球数は Day 1 時点で 14.5×103個/μL に増加し、以降 9 日

間の間に 14.5×103 個/μL から 17.2×103 個/μL まで変動した（基準値 4.3～10×103 個/μL）。

また、この間の中性脂肪値が 717 mg/dL から 2130 mg/dL の範囲で上昇した（基準値 50

～200 mg/dL）。治験責任医師は、白血球数及び中性脂肪値の上昇に関して、臨床的に

有意な変動で、おそらく診断がついていない初期の膵炎によるものであり、本治験の治

験手順との関連性はないと考えた。本被験者に関しては、1 期目の Day 1 のインスリン

注入は行ったが、白血球数増加のため、生理食塩液の持続静脈内投与開始前に脱落した。

5) 臨床検査値

本治験において、エキセナチド投与と関連がある臨床検査値の有害な変動は認められ

なかった。


本治験において、エキセナチド投与と関連があるバイタルサイン、身体検査及び心電

図の有害な変動は認められなかった。

(7) 結論

食事及び運動療法のみ、又はメトホルミンあるいは α-グルコシダーゼ阻害剤との併

用療法を行っている 2 型糖尿病患者において、エキセナチドの持続静脈内投与は糖

尿病患者で低下した初期インスリン分泌（FPIR）に対する回復作用を示した。生理

食塩液投与時に比べて、エキセナチド投与時のインスリン追加分泌の AUC(0 to 10 min)


バイエッタ注

372

は約 4 倍、IVGTT の直後 4 分間のインスリン分泌速度は約 3 倍増加した。エキセナ

チド持続静脈内投与中の FPIR は、生理食塩液を投与した健康成人（グループ 2）

の結果と同様又は健康成人の結果を上回るものであった。

食事及び運動療法のみ、又はメトホルミンあるいは α-グルコシダーゼ阻害剤との併

用療法を行っている 2 型糖尿病患者において、エキセナチドの持続静脈内投与はグ

ルコース刺激に対する後期インスリン分泌（SPIR）を改善した。生理食塩液投与時

に比べて、エキセナチド投与時の IVGTT 後 10～120 分におけるインスリン追加分

泌の AUC(10 to 120 min) は約 3.5 倍、インスリン分泌速度の IVGTT の 15 分後のピーク

は約 2.4 倍増加した。これらの結果は、生理食塩液を投与した健康成人で認められ

た結果を上回る SPIR の改善作用を示した。

2 型糖尿病患者（グループ 1）で認められた低血糖症及び嘔気が、本治験で最も多

く認められた有害事象であった。

エキセナチドの投与と関連があると考えられる低血糖症が 1 件発現した。本低血糖

症は軽度で、処置を必要としなかった。

2 型糖尿病患者（グループ 1）の 2 例に 3 件の治験薬投与と関連がある嘔気が認め

られた。これらのうち 2 件は程度が中等度でエキセナチド投与時に発現した。また、

1 件は程度が軽度で生理食塩液投与時に発現した。


373

2.7.6.2.25 H8O-EW-GWAJ試験


治験の標題 2 型糖尿病患者の食後血糖に対するエキセナチド（LY2148568）投与

時間の影響治験責任医師名実施医療機関（ドイツ）治験実施期間 2003 年 8 月 13 日～2003 年 9 月 15 日試験の相第 1 相目的主要目的

2 型糖尿病患者を対象に、食後血糖コントロールに対する食事摂取時

間とエキセナチド皮下投与タイミングの影響を検討する。副次的目的 2 型糖尿病患者を対象に、エキセナチド皮下投与の安全性及び忍容性

を評価する。試験デザインプラセボを対照とする無作為化、非盲検、固定投薬順序、6 期クロス

オーバー試験被験者数被験者 18 例を登録し、17 例が治験を完了した。被験者 11 は同意を

撤回し、エキセナチド 10 µg の 2 回目投与後、Day 2 に治験を中止し

た。診断及び選択基

準食事/運動療法又は経口血糖降下剤で血糖コントロールされていた男

女の 2 型糖尿病患者（25～75 歳）。用量・用法等被験薬：

エキセナチド 10 µg の単回投与［カートリッジ内の滅菌溶液

（0.25 mg/mL）として提供］ロット No.：3710674（Amylin 社のロット No. -0805KP）対照薬：プラセボ［被験薬と同じ製剤（エキセナチドのみ含まない）］ロット No.： 162012（Amylin 社のロット No. 02-0304KE）

投与期間 6 日間連続して（Day 1～6）、各被験者にエキセナチドの単回皮下投

与を 5 回（標準朝食開始時間を基準として-60、-15、0、30、60 分時

に投与）行い、また標準朝食開始時間の 15 分前にプラセボを単回皮

下投与した。評価項目安全性：有害事象、バイタルサイン（仰臥位/座位/立位の血圧及び心

拍数）、12 誘導心電図、臨床検査値薬物動態：該当なし薬力学：各治験日の朝食の 60 分前～360 分後まで、血液検体を採取

して、血漿中グルコース濃度及び血漿中インスリン濃度を測定し

た。


374

項目内容解析方法生物学的分析：ヘキソキナーゼ法を利用して、血漿検体中のグルコ

ースを測定した。薬力学：標準朝食開始時間を基準として-60、-15、0、30、60 分時に

投与した場合のそれぞれ投与群についてノンコンパートメント解析

により、薬力学的パラメータ［食後 6 時間までの血漿中グルコース

濃度曲線下面積（AUC0-6h）、血漿中グルコース濃度の最大値

（Cmax）及び最小値（Cmin）など］を算出した。パラメータは、血漿

中グルコース濃度の上昇量（各時点の濃度からベースライン濃度を

減じたもの）及び絶対値のプロファイルの双方の値を算出した。血

漿中グルコース濃度（上昇量）プロファイルからは、食後血漿中グ

ルコース濃度がベースライン値を超えて推移する時間（Tdur）を記載

した。血漿中インスリンデータは、図示すると共に、記述的に評価

した。統計手法：線形混合効果モデルを用いて、血漿中グルコース濃度

（上昇量）の AUC0-6h、Cmax、Cminを解析した。各投与（朝食を基準

とした投与時間）とプラセボの間の差の 95%信頼区間を算出した。


2 型糖尿病患者合計 18 例を登録し、そのうち 17 例が治験を完了した。治験中止例 1

例について以下に記載する。

被験者 11 は、標準食摂取 15 分前（Day 1）及び 60 分前（Day 2）にエキセナチド

10 µg の投与を計 2 回受けた後、 Day 2 に治験参加の同意を撤回した。本被験者の置き

換えは行わなかった（図 2.7.6.2.25-1）。


375

図 2.7.6.2.25-1. 被験者の内訳


表 2.7.6.2.25-1 に被験者背景を示す。男性は 16 例、女性は 2 例であった。全被験者

とも白人 2 型糖尿病患者で、年齢は 44～68 歳、身長は 161～196 cm、体重は

62.0 ～ 121.8 kg の範囲であった。5 例は喫煙者（1 日あたり煙草又は巻き煙草 3～20

本）で、16 例は飲酒の習慣（1 週間あたり 2～58 単位）があった。

A：プラセボ食事開始 15 分前、B：10 µg 食事開始 60 分前、C：10 µg 食事開始 15 分前、D：10 µg 食事開始と同時、

E：10 µg 食事開始 30 分後、F：10 µg 食事開始 60 分後（いずれも単回皮下投与）

組入れ 18 例

Day 1：プラセボ-15 分

3 例

治験完了 17 例

割付け 18 例

投与順序 1 AFBECD

3 例

投与順序 2 BACFDE

3 例

投与順序 3 CBDAEF

3 例

投与順序 5 EDFCAB

3 例

Day 2： 10 µg +60 分

3 例

Day 3： 10 µg -60 分

3 例

Day 4： 10 µg +30 分

3 例

Day 1： 10 µg -60 分

3 例


3 例

Day 3： 10 µg -15 分

3 例

Day 4： 10 µg +60 分

3 例

Day 1： 10 µg -15 分

3 例

Day 2： 10 µg -60 分

3 例

Day 3： 10 µg 0 分

2 例


2 例

Day 1： 10 µg 0 分

3 例

Day 2： 10 µg -15 分

3 例

Day 3： 10 µg +30 分

3 例

Day 4： 10 µg -60 分

3 例

中止 1 例

投与順序 4 DCEBFA

3 例

Day 1： 10 µg +30 分

3 例

Day 2： 10 µg 0 分

3 例

Day 3： 10 µg +60 分

3 例

Day 4： 10 µg -15 分

3 例

Day 5： 10 µg -15 分

3 例

Day 5： 10 µg 0 分

3 例

Day 5： 10 µg +30 分

2 例

Day 5： 10 µg +60 分

3 例


3 例

投与順序 6 FEADBC

3 例

Day 1： 10 µg +60 分

3 例

Day 2： 10 µg +30 分

3 例


3 例

Day 4： 10 µg 0 分

3 例

Day 5： 10 µg -60 分

3 例

Day 6： 10 µg 0 分

3 例

Day 6： 10 µg +30 分

3 例

Day 6： 10 µg +60 分

2 例


3 例

Day 6： 10 µg -60 分

3 例

Day 6： 10 µg -15 分

3 例


376

表 2.7.6.2.25-1. 被験者背景


Age (years)

Body weight (kg)

Height (cm) Origin

1 Male 6 84.6 2 Male 5 113.3 3 Male 4 108.2 4 Male 6 83.3 5 Male 5 85.5 6 Male 6 93.0 7 Male 5 77.1 8 Male 6 98.2 9 Male 6 121.8

10 Male 4 95.6 11a Male 5 95.4 12 Male 6 103.0 13 Male 5 93.0 14 Male 5 92.0 15 Male 5 79.8 16 Male 6 91.9 17 Female 5 82.3 18 Female 5 62.0

Mean (SD)

58 (6.3)

92.2 (13.99)

178 (9.5)

a Subject withdrawn

［GWAJ CSR Table GWAJ.10.1.］

(4) 薬力学

1) 血漿中グルコース濃度

図 2.7.6.2.25-2 及び図 2.7.6.2.25-3 に、各投与方法における平均食後血漿中グルコース

濃度の絶対値及び上昇量の時間推移をそれぞれ示す。

Time After Meal (min)

0 60 120 180 240 300 360 420

Abs

olut

e P

lasm

a G

luco

se C

once

ntra

tion

(mg/

dL)

0

50

100

150

200

250

Placebo- 60 min

- 15 min 0 min

+ 30 min+ 60 min

The zero timepoint plasma glucose concentrations represent the mean calculated baseline values

図 2.7.6.2.25-2. エキセナチド投与後の食後血漿中グルコース濃度の絶対値（平均値）

［GWAJ CSR Figure GWAJ.11.1.］


377

Time After Meal (min)

0 60 120 180 240 300 360

Incr

emen

tal P

lasm

a G

luco

se C

once

ntra

tion

(mg/

dL)

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

125

Placebo- 60 min

- 15 min 0 min

+ 30 min+ 60 min

図 2.7.6.2.25-3. エキセナチド投与後の食後血漿中グルコース濃度の上昇量（平均値）

［GWAJ CSR Figure GWAJ.11.2.］

表 2.7.6.2.25-2 及び表 2.7.6.2.25-3 に、食後血漿中グルコース濃度の絶対値及び上昇量

から算出した各投与方法での薬力学的パラメータの要約をそれぞれ示す。

血漿中グルコース濃度の絶対値及び上昇量の平均値プロットから、エキセナチドの各

投与時ではプラセボ投与を上回る血糖コントロールの改善が示された。しかし、2 種類

の食後投与（+30 及び+60 分）と 3 種類の食前及び食事同時投与（-60、-15 及び 0 分）と

の間には、食後血漿中グルコース濃度のピーク値に明確な差が認められた。エキセナチ

ドの食後投与では、血漿中グルコース濃度は食後約 60 分まで上昇し、その後は血漿中

エキセナチド濃度が上昇していると考えられる時間とほぼ同時間に急速な低下を示した。

一方、エキセナチドの食前及び食事同時投与では、食後初期の血漿中グルコースにはベ

ースラインを上回る変化は認められなかった。

表 2.7.6.2.25-2 に示すように、プラセボ投与時に血漿中グルコース濃度の絶対値の

AUC0-6h、Cmax 及び Cmin は最大値を示した。エキセナチド投与時では、食事摂取時間に

対し、-60 から+60 分までの投与（投与 B～F）で、AUC0-6h 及び Cmax は、一貫した増加

示した。また、Cmin においては反対の傾向がみられ、平均値はこれらの投与方法間で一

貫して低下した。


378

表 2.7.6.2.25-2. 血漿中グルコース濃度（絶対値）の薬力学的パラメータ

Treatment Pharmacodynamic Parameters

A Placebo

B -60 min

C -15 min

D 0 min

E 30 min

F 60 min

NPD 16 15 16 15 16 16 AUC0-6 h (mg⋅min/dL) Arithmetic Mean Arithmetic SD Minimum Maximum

53800 13200 35700 80200

40300 7120

29400 54200

40800 8250

29200 64200

41300 7420

28400 61200

43700 9520

31100 71900

42200 9780

28500 68800

Cmax (mg/dL) Arithmetic Mean Arithmetic SD Minimum Maximum

237 50.7 138 329

158 31.4 121 217

161 32.1 109 236

169 40.9 103 275

219 47.9 117 317

225 52.9 137 366

Cmin (mg/dL) Arithmetic Mean Arithmetic SD Minimum Maximum

91.9 21.8 54

144

75.5 16.2 47 117

70.7 19.6 44 126

67.2 15.2 52 104

61.9 18.7 20 106

55.4 12.7 34 84

Single dose administration of placebo at time -15 min (Treatment A) or single dose administration of 10 µg exenatide at times -60 min (Treatment B), -15 min (Treatment C), 0 min (Treatment D), +30 min (Treatment E) or +60 min (Treatment F) with respect to time of meal


表 2.7.6.2.25-3 に示すように、血漿中グルコース濃度（上昇量）の AUC0-6hはプラセボ

投与時において正の値となった。本結果より、プラセボ投与時での血漿中グルコース濃

度の大部分は食後 6 時間までベースライン以上の値となることが示された。エキセナチ

ド投与時では、食前又は食事摂取時の投与において血漿中グルコース濃度の大部分が負

の値であり、上昇量の AUC0-6h の平均値も負の値となった（これらの投与方法での血漿

中グルコース濃度は、6 時間のうちの大部分でベースライン以下であった）。上昇量の

Cmax 及び Cmin には、血漿中グルコース濃度（絶対値）のプロファイルと同様の傾向が認

められた。Tdur（食後初期に血漿中グルコースがベースラインを上回るか又はベースラ

インと一致する時間）の中央値は、プラセボ投与時並びに食事摂取 30 及び 60 分後の投

与時で最長となった。本結果より、食前又は食事摂取時のエキセナチド投与による血糖

コントロールは、食後のエキセナチド投与よりも良好であることが示された。


379

表 2.7.6.2.25-3. 血漿中グルコース濃度（上昇量）の薬力学的パラメータ

Treatment Pharmacodynamic Parameters

A Placebo

B -60 min

C -15 min

D 0 min

E 30 min

F 60 min

NPD 16 15 16 15 16 16 AUC0-6 h (mg⋅min/dL) Arithmetic Mean Arithmetic SD Minimum Maximum

5820 6830 -5050 20700

-7040 8170

-19400 2190

-6920 7490

-24000 3810

-7610 7390

-29300 577

-5400 6360

-18600 3260

-4870 5930

-15400 7810

Cmax (mg/dL) Arithmetic Mean Arithmetic SD Minimum Maximum

104 35.9 33

144

26.1 21.0

0 65

28.1 21.4

0 77

32.0 14.8 11.7 68

82.3 33.2 29 148

93.6 40.4 26 196

Cmin (mg/dL) Arithmetic Mean Arithmetic SD Minimum Maximum

-41.3 16.2 -72 -18

-56.5 24.7 -107 -28

-62.0 22.7 -108 -31

-69.3 32.7 -148 -17.0

-74.5 19.5 -120 -42

-76.4 20.9 -115 -48

Tdura (min) Median Minimum Maximum

181 86

300

0 0

90

37 0

360

59 0

118

90 47 152

90 0

180 Single dose administration of placebo at time -15 min (Treatment A) or single dose administration of 10 µg exenatide at times -60 min (Treatment B), -15 min (Treatment C), 0 min (Treatment D), +30 min (Treatment E) or +60 min (Treatment F) with respect to time of meal a The duration of time (min) that plasma glucose is above or at baseline glucose levels in the initial period of time post-meal


表 2.7.6.2.25-4 に、各投与における血漿中グルコース濃度（上昇量）の AUC0-6h、Cmax

及び Cminについてプラセボ投与時との差を示す。

表 2.7.6.2.25-4. 血漿中グルコース濃度（上昇量）の AUC0-6h、Cmax及び Cminの

プラセボ投与とエキセナチド投与の差

LS mean difference (95% CI)

Comparison to placeboa AUC0-6 h

(mg·min/dL) Cmax

(mg/dL) Cmin

(mg/dL) 10 µg exenatide -13163.3 -78.65 -15.91

(-60 min) (-16858.0, -9468.54) (-96.61, -60.69) (-24.99, -6.83)

10 µg exenatide -12738.5 -76.23 -20.99 (-15 min) (-16383.1, -9093.93) (-93.92, -58.53) (-29.94, -12.04)

10 µg exenatide -13024.5 -70.15 -26.55 (0 min) (-16738.0, -9310.93) (-88.19, -52.11) (-35.66, -17.43)

10 µg exenatide -10468.4 -22.06 -30.98 (+30 min) (-14122.1, -6814.74) (-39.76, -4.37) (-39.94, -22.02)

10 µg exenatide -10892.9 -11.13 -36.12 (+60 min) (-14533.2, -7252.48) (-28.82, 6.56) (-45.06, -27.17)

a Exenatide - placebo



380

AUC0-6h（主要評価項目）に関しては、エキセナチド投与時とプラセボ投与時との差の

95%信頼区間はいずれも 0 を下回り、各投与時での上昇量の AUC0-6h はプラセボ投与時

よりも低いことが示された。いずれのエキセナチド投与群においても統計的有意差は認

められなかった。本結果は、プラセボ投与時と比較し各エキセナチド投与時の血糖コン

トロールが良好であった前述のグラフによる評価結果と一致する。

Cmax（副次的評価項目）に関するエキセナチド投与時とプラセボ投与時との差の 95%

信頼区間は、投与 F（食事摂取 60 分後のエキセナチド投与）では、プラセボとの差の

95%信頼区間は 0 を含み、エキセナチド投与時の Cmaxはプラセボ投与時と比較し小さい

ものの、食後に認められる上昇量のピークの増加の程度はプラセボと区別できないこと

が示唆された。他のすべての投与方法では、信頼区間は 0 を下回り、上昇量の Cmaxの増

加の程度はプラセボ投与時と比較し小さいことが示された。

Cmin（副次的評価項目）に関するエキセナチド投与時とプラセボ投与時との差の 95%

信頼区間は、各比較において 0 を下回り、エキセナチド投与時では上昇量の Cminの増加

はプラセボ投与時よりも小さいことが示された。本結果も、上記の食後血漿中グルコー

ス濃度推移のグラフによる評価結果と一致する。

2) 血漿中インスリン濃度

食前又は食事摂取時（–60、–15 及び 0 分）におけるエキセナチド投与では、平均血漿

中インスリン濃度はプラセボ投与と比較し低下すると考えられた。一方、食後（+30 及

び+60 分）におけるエキセナチド投与時では、平均血漿中インスリン濃度はプラセボ投

与時と比較し上昇し、これは本投与時では食後グルコース濃度がより高値を示すためと

考えられた。これらの結果は、グルコース依存性のインスリン分泌を示すエキセナチド

の既知の作用メカニズムと一致する。

(5) 安全性

1) 有害事象

表 2.7.6.2.25-5 に有害事象の総発現率の要約を示す。発現件数で示した有害事象の総発

現率は、食事摂取時におけるエキセナチド投与で、その他の投与タイミングと比較しわ

ずかに高値を示し、その他の投与タイミングでは同様の値であった。このわずかな差は

臨床的に重要ではないと考えられ、エキセナチド 10 µg 投与時の忍容性は全体的に良好

であった。皮下投与に使用した投与デバイスに関連すると考えられる有害事象は認めら

れなかった。

重篤な有害事象の発現はなかった。有害事象 3 件が高度の重症度に分類された。

被験者 10 では、疲労及び悪心を発現した。疲労は食事摂取時におけるエキセナチド

10 µg 投与後約 4 時間に発現し、約 30 分間持続した。悪心は食事摂取 30 分後のエキセナ

チド 10 µg 投与後約 1 時間に発現し、約 1 時間持続した。両事象とも、エキセナチドと

の因果関係を否定できないと判断された。

被験者 11 では、食事摂取 15 分前のエキセナチド 10 µg 投与後約 7 時間に頭痛を発現

した。本事象はエキセナチドとの因果関係はおそらくないと判断された。


381

被験者 17 では、初回投与（食事摂取時にエキセナチド 10 µg 投与）の約 17 時間前に

高度の頭痛を発現し、約 1 日持続した。本事象はエキセナチドとの因果関係はないと判

断された。

表 2.7.6.2.25-5. 有害事象の要約

Treatment Number of

subjects studied




(all causalities)




(drug-relateda) Placebo (-15 min)

17 1 [5.9%] Mild 1 Moderate 0 Severe 0 Total 1


10 µg exenatide (-60 min)

18 9 [50.0%] Mild 12Moderate 4 Severe 0

Total 16




Total 18


10 µg exenatide (0 min)


Total 29


10 µg exenatide (+30 min)


Total 17




Total 15


a Adverse events considered to be possibly, probably, or definitely related to exenatide


表 2.7.6.2.25-6 に発現日ごとの有害事象の頻度を示す。各投与とも、ほとんどの有害事

象は投与初期に発現しており、その後発現率は減少した。最も高頻度に認められた有害

事象は頭痛と胃腸障害であった。表 2.7.6.2.25-7 に 1 例以上の被験者で報告のあった有害

事象の発現頻度を示す。各胃腸障害の発現頻度は、嘔吐、下痢及び悪心の例外はあるも

のの、食事摂取時におけるエキセナチド 10 µg 投与時に最も高かった。下痢の発現は食

後におけるエキセナチド投与時には認められず、ほとんどの嘔吐は食前におけるエキセ

ナチド投与時に認められた。


382

表 2.7.6.2.25-6. 発現日ごとの有害事象の発現頻度

Day Treatment 1 2 3 4 5 6 7 >7 Placebo

(-15 min) 1 0 0 0 0 0 0 0


4 7 1 2 1 0 1 0


8 3 2 2 1 1 1 0

10 µg exenatide (0 min)

13 3 2 7 4 0 0 0


5 1 6 0 2 3 0 0


5 0 3 4 2 0 1 0

All exenatide treatments 35 14 14 15 10 4 3 0


表 2.7.6.2.25-7. 有害事象の発現頻度

Number of adverse events [number of subjects with adverse event]


Placebo

(-15 min) (N=17)

10 µg exenatide(-60 min)(N=18)

10 µg exenatide(-15 min)(N=18)

10 µg exenatide(0 min) (N=17)


(N=17)


(N=17) Headache（頭痛） 0 3 [3] 4 [2] 5 [5] 2 [2] 0 Nausea（悪心） 0 2 [2] 4 [4] 3 [3] 5 [4] 3 [3] Dyspepsia（消化不良） 0 1 [1] 1 [1] 5 [5] 2 [2] 3 [3] Vomiting NOS （嘔吐 NOS） 0 3 [2] 3 [2] 2 [1] 1 [1] 1 [1]

Dizziness （浮動性めまい） 0 1 [1] 2 [2] 1 [1] 3 [2] 2 [2]

Fatigue（疲労） 0 2 [2] 1 [1] 3 [3] 0 2 [2] Stomach discomfort （胃不快感） 0 1 [1] 0 2 [2] 2 [2] 1 [1]

Diarrhoea NOS （下痢 NOS） 0 2 [2] 1 [1] 1 [1] 0 0

Abdominal pain upper （上腹部痛） 0 0 0 3 [1] 0 0

Rigors（悪寒） 0 0 1 [1] 0 0 1 [1] Polyuria（多尿） 0 0 1 [1] 0 1 [1] 0

N = Number of subjects NOS = not otherwise specified MedDRA Version 6


低血糖が発現した可能性を確認するため、治験責任医師により、治験中必要に応じて、

計画外の血中グルコース測定を行うよう指示された。血中グルコース濃度が<50 mg/dL

（<2.8 mmol/L に相当）で、低血糖症状（浮動性めまい、浮動性めまい感、発汗又は悪

心など）を伴う場合、低血糖を発現したと判断し、その場合、有害事象は治験責任医師

により特定の症状としてではなく低血糖症として記録された。試験期間中に血中グルコ

ース濃度が<50 mg/dL（<2.8 mmol/L に相当）となったケースの一覧を表 2.7.6.2.25-8 に示

した。


383

表 2.7.6.2.25-8. グルコース濃度が<50 mg/dL（<2.8 mmol/Lに相当）となったケースの

一覧

Treatment Subject Time postdose

(h:min)

Scheduled glucose value

(mg/dL) 10 µg exenatide (-60 min) 1 01:30 47 10 µg exenatide(-15 min) 10 00:30 44 10 µg exenatide (+30 min) 1 01:50 48a

10 01:00 39b 17 02:00 20c 18 01:30 48

10 µg exenatide (+60 min) 1 02:00 34 2 02:00 44 4 02:30 47 7 02:00 47 16 02:00 49 17 01:30 40 18 01:30 47

a Unscheduled blood glucose confirmed dizziness as hypoglycaemia b Scheduled plasma glucose value <50 mg/dL retrospectively associated with dizziness c Scheduled plasma glucose value <50 mg/dL retrospectively associated with dizziness and nausea


治験中、症候性低血糖の発現が計画外の血漿中グルコース測定の結果［<50 mg/dL

（<2.8 mmol/L）］、1 件確認された。本事象は被験者 1（食事療法及び運動療法のみで

糖尿病をコントロール）で認められ、浮動性めまいを発現し、このときの計画外の血中

グルコース測定値は 48 mg/dL（2.7 mmol/L）であった。したがって、上記のように本事

象は低血糖として記録された。本事象は食事摂取 30 分後におけるエキセナチド投与後 1

時間 50 分に発現し、40 分間持続した後、自然に回復した。治験責任医師により本事象

は軽度に分類され、エキセナチドとの因果関係を否定できないと判断された。本被験者

では、本投与（食後 30 分におけるエキセナチド 10 µg 投与）に関連するその他の有害事

象の発現は認められなかったが、食事摂取時及び食後 60 分におけるエキセナチド投与

では浮動性めまいを発現した。本浮動性めまい発現時に、計画外の血漿中グルコースの

測定は実施しなかった。しかし、薬力学的データを遡及的に調査したところ、本事象は

食後 60 分におけるエキセナチド投与約 2 時間後に血漿中グルコースが 34 mg/dL

（1.9 mmol/L）となった約 10 分後に発現したことが示された。浮動性めまいは 1 時間

40 分持続し、軽度に分類され、エキセナチドとの因果関係は否定できないと判断された。

投与後 2.5 時間での計画された血漿中グルコース測定の結果は 59 mg/dL（3.3 mmol/L）

であり、投与後 5 時間までに処置を行わず 102 mg/dL（5.7 mmol/L）に到達した。本被験

者において、食事摂取時のエキセナチド投与による浮動性めまいは投与約 3 時間後に発

現し、このときの血漿中グルコース濃度は<50 mg/dL（<2.8 mmol/L）ではなかった。

更に、2 例の被験者（被験者 10 及び 17、経口糖尿病治療薬としてメトホルミンを服

用）では、食後 30 分におけるエキセナチド投与時にそれぞれ浮動性めまい及び悪心を

発現した。このとき、グルコース濃度測定のための計画外の採血を実施しなかったが、

薬力学的データを遡及的に調査したところ、低い血漿中グルコース濃度［<50 mg/dL


384

（<2.8 mmol/L）］を伴うことが示された。両被験者とも、低い血漿中グルコースは処置

を行わずその後上昇した。

上記の症状に加え、薬力学的データを遡及的に調査したところ、被験者 1、2、4、7、

10、16、17 及び 18 で、低血糖の症状は伴わないものの、血漿中グルコース低下

［<50 mg/dL （<2.8 mmol/L）］が発現していたことが明らかとなった。症状を伴わない

血漿中グルコース低下のほとんどは一過性であり、食事摂取後におけるエキセナチド投

与時に発現した。ほとんどの血漿中グルコース低下は投与後 1～2 時間の間に発現し、

処置を行わず全件とも回復した。

2) 死亡

治験期間中、死亡した被験者はなかった。


治験期間中、重篤な有害事象は認められなかった。


治験期間中、有害事象により治験を中止した被験者はなかった。

5) 臨床検査値

治験中、数例の被験者で血清生化学検査、血液学的検査及び尿検査に基準値範囲外の

数値が認められたものの、低血糖（血中/血漿中）の発現を除き、検査結果に臨床的に問

題となる所見は認められなかった。

6) バイタルサイン、身体検査及びその他の安全性に関する所見

治験中、バイタルサイン及び 12 誘導心電図に臨床的に重要な所見は認められなかっ

た。また、体重及び身体検査データに臨床的に重要な結果は認められなかった。

(6) 結論

• エキセナチドの各投与によって、プラセボ投与と比較して、血糖コントロールが改

善したことが示された。エキセナチド投与では、食後投与に比べて、食前又は食事

摂取時投与の方が、食後血漿中グルコース濃度のピークは小さかった。

• エキセナチドの各投与で、プラセボ投与と比較して、食後血漿中グルコース濃度の

ベースライン補正曝露量（上昇量の AUC0-6h）は有意に減少した。

• ベースライン補正食後血漿中グルコース濃度の最大値（上昇量の Cmax）は、プラセ

ボ投与との間に差を認めなかった食後 60 分での投与を除き、すべての投与によっ

て有意に減少した。

• ベースライン補正食後血漿中グルコース濃度の最小値（上昇量の Cmin）は、プラセ

ボ投与と比較して、すべての投与群において有意に減少した。

• 食後血漿中グルコースがベースライン値を上回って推移する時間（Tdur）の中央値


385

は、プラセボ投与と比較して、エキセナチドの各投与の方が小さかった。エキセナ

チドの食前 60 分投与から食後 60 分投与にかけて、Tdur の中央値が増大する傾向に

あった。

• 2 型糖尿病患者に対して、エキセナチド 10 µg を食事摂取時に単回皮下投与、又は

食前 60 分以内に単回皮下投与した場合の安全性及び忍容性は良好であった。

• エキセナチドの至適投与時期は、食前 60 分以内である。個々の血糖値と利便性に

基づいて、食前 60 分以内に投与時期を調節することが可能である。食後 60 分以内

にエキセナチドを投与する場合、一部の患者で血漿中グルコース濃度低下のリスク

が認められることがあるため、注意が必要である。


386

2.7.6.2.26 H8O-EW-GWAM試験


治験の標題 2 型糖尿病患者を対象とした胃内容物排出に対するエキセナチド

（LY2148568）の影響を検討するためのシンチグラフィ試験治験責任医師名実施医療機関（英国）治験実施期間 2005 年 1 月 17 日～2005 年 6 月 20 日試験の相第 1 相目的主要目的

• 2 型糖尿病患者を対象に、エキセナチド又はプラセボを反復皮下

投与したときの試験食の胃内容物排出をシンチグラフィを用い

て評価する。副次的目的 • 2 型糖尿病患者を対象に、エキセナチドを皮下投与したときの胃

内容物排出の測定値と血漿中のエキセナチド曝露量の関連を探

索する。 • 2 型糖尿病患者に対するエキセナチド皮下投与の安全性及び忍容

性を探索する。 • 自律神経障害を有する 2 型糖尿病患者の胃内容物排出に対する

エキセナチド皮下投与の潜在的な効果を探索する。試験デザイン本治験は、無作為化、単盲検（被験者盲検）、プラセボ対照、3 期ク

ロスオーバー試験として実施した。各被験者は 3 期すべてに参加し、無作為に割付けられた投与順序に

従い、各期にエキセナチド 5 µg 1 日 2 回皮下投与、エキセナチド

10 µg 1 日 2 回皮下投与、又はプラセボ 1 日 2 回皮下投与を受けた。被験者数 2 型糖尿病患者 17 例（男性 16 例、女性 1 例）診断及び選択基

準 2 型糖尿病に少なくとも 1 年以上罹患している 25～75 歳の男性及び

女性患者用法・用量等被験薬、用法・用量、ロット番号

被験薬：エキセナチド 0.25 mg/mL（カートリッジ/滅菌溶液）用法・用量：エキセナチド 5 µg 投与期 Day 1～4 は、エキセナチド 5 µg を 1 日 2 回皮下投与する。 Day 5 は、朝のみエキセナチド 5 µg を皮下投与する。

エキセナチド 10 µg 投与期 Day 1～2 は、エキセナチド 5 µg を 1 日 2 回皮下投与する。 Day 3～4 は、エキセナチド 10 µg を 1 日 2 回皮下投与する。 Day 5 は、朝のみエキセナチド 10 µg を皮下投与する。

ロット番号：CT001553、CT001758、CT002228 対照薬、用法・用量、ロット番号対照薬：プラセボ（カートリッジ/滅菌溶液）用法・用量：

Day 1～4 は、プラセボを 1 日 2 回皮下投与する。 Day 5 は、朝のみプラセボを皮下投与する。

ロット番号：CT001553、CT001758、CT002228 投与にはヒューマペン®エルゴを使用


387

項目内容投与期間エキセナチド投与： 10 日間、プラセボ投与：5 日間

各期の投与開始前に 3～16 日間の休薬期間を設けた。評価項目安全性：有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12 誘導心電図

（ECG）、身体検査、血糖値薬物動態及び薬力学：各期の Day 5 にシンチグラフィを用いて胃内

容物排出を評価した。各期の Day 5 に血漿中エキセナチド濃度、血

糖値、血清インスリン濃度測定用の血液検体を採取した。各期の

Day 5 に視覚アナログスケール（VAS）を用いた食思に関する評価を

行った。評価方法生体試料分析：バリデートされた免疫測定法を用いて、血漿中エキ

セナチド濃度を測定した。バリデートされたヘキソキナーゼ法で血

糖値を、化学発光分析法で血清中インスリン濃度を測定した。薬物動態/薬力学：標準的なノンコンパートメント法を用いて、血糖

値及びインスリン濃度に関するデータの薬物動態解析を行った。血糖値及び血清中インスリン濃度の食後 6 時間の推移に関する薬力

学指標として、それぞれの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-6h）、

最高血漿中濃度（Cmax）、最低血漿中濃度（Cmin）、最高濃度到達時

間及び最低濃度到達時間を算出した。胃内容物排出の指標として、

食事の固形物及び液状物の胃内残存放射活性率（%）-時間曲線から

それぞれの AUC、T50（食物の 50%が胃から排出されるのに必要な

時間）、T10（食物の 10%が胃から排出されるのに必要な時間）を推

定した。探索的な解析として、エキセナチドの AUC と胃内容物排出の指標で

ある固形物及び液状物の T50 を用いた曝露量-反応関係について特性

評価を行った。解析方法：本治験は 18 例が治験を完了することを前提に計画とし

た。被験者数は、いずれかの投与量のエキセナチド投与とプラセボ

投与の間で、固形物に関する 50%胃内容物排出時間の平均値の 30%の差に対して約 85%の検出力、液状物に関する 50%胃内容物排出時

間の平均値の 50%の差に対して約 60%の検出力をもつ例数とした。

中間解析の結果から、少なくとも被験者数 14 例で本治験の目的とし

た評価に対して十分な検出力をもつことが示された。胃内容物排出の評価項目である AUC、T50、T10 を要約し、図示し

た。これら胃内容物排出の推定値を対数変換し、投与、順序、時期

を固定効果、被験者をランダム効果とした線形混合効果モデルを用

いて解析した。それぞれの投与量のエキセナチドとプラセボ投与時

の最小二乗（LS）平均値の差と 90%信頼区間を算出し、元のスケー

ルに累乗した。VAS の結果を要約し、図示した。VAS のベースライ

ンからの平均変化量を線形混合効果モデルに当てはめて解析し、投

与間の差及び 95%信頼区間を算出した。


本治験では、組み入れられた 17 例中 16 例が治験を完了した。1 例（被験者番号 1）

が 3 期目の Day 4 の朝の投与前に発現した有害事象（下痢及び腹部膨満）のため脱落し

た（図 2.7.6.2.26-1）。本被験者では、1 期目及び 2 期目のプラセボ投与及びエキセナチ

ド 5 µg 投与は予定通り行った。しかし、3 期目の Day 5 の朝の最後のエキセナチド

10 µg 投与は行わず、3 期目の胃内容物排出の評価は実施しなかった。


388

図 2.7.6.2.26-1. 被験者の内訳



本治験に組み入れた 17 例は、男性 16 例（94%）、女性 1 例（6%）で、年齢は 39～

69 歳の範囲であった。被験者の多くは白人（13 例、76%）で、黒人 2 例（12%）、アジ

ア人 1 例（6%）及び混血人種 1 例（6%）であった。

投与順序 3 1 期：プラセボ 2 期：EXTD 5 µg 3 期：EXTD 10 µg

7 例

1 期目 EXTD 5 µg BID

5 例

中止 1 例*

治験完了 16 例

組入れ 17 例

割付け 17 例

投与順序 2 1 期：EXTD 10 µg 2 期：プラセボ 3 期：EXTD 5 µg

5 例

投与順序 1 1 期：EXTD 5 µg 2 期：EXTD 10 µg 3 期：プラセボ

5 例


5 例

3 期目プラセボ BID

5 例


5 例


5 例


5 例


7 例


7 例


7 例

EXTD：エキセナチド BID：1 日 2 回投与 * 3 期目 Day 5 の投与前に中止


389


Subject number

Age (years)

Gender

Race

Height (cm)

Weight (kg)

BMI (kg/m2)

1 6 Male 74.5 26.1 2 6 Male 91.3 29.1 3 6 Male 91.9 31.1 4 4 Male 89.4 27.3 5 6 Male 79.1 27.7 6 4 Female 80.2 28.1 7 5 Male 97.8 31.2 9 4 Male 101.2 34.6 10 4 Male 66.3 22.7 11 4 Male 104.5 33.3 12 5 Male 105.9 32.0 13 5 Male 104.1 34.0 14 6 Male 100.0 27.7 15 6 Male 99.2 33.1 16 3 Male 68.5 22.9 17 6 Male 90.7 28.3 18 6 Male 76.6 26.8 Mean 57 174.9 89.5 29.2 SD 10.1 5.76 12.97 3.60

a African/Portuguese

［GWAM CSR Table GWAM.6.1.］

(4) 薬物動態

エキセナチド 5 及び 10 µg を皮下投与したときの平均血漿中エキセナチド濃度推移を

図 2.7.6.2.26-2 に、エキセナチドの薬物動態パラメータを表 2.7.6.2.26-2 に示す。

Time (h)0 2 4 6 8 10 12

Exe

natid

e M

ean

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (p

g/m

L)

0

50

100

150

200 A

Time (h)0 2 4 6 8 10 12

10

100

1000 B

Exenatide - 5 µg Exenatide - 10 µg

図 2.7.6.2.26-2. 2型糖尿病患者にエキセナチド 5又は 10 µgを皮下投与したときの

血漿中エキセナチド濃度推移（算術平均値±標準偏差）


［GWAM CSR Figure GWAM.7.1.］


390

表 2.7.6.2.26-2. 2型糖尿病患者にエキセナチド 5又は 10 µgを皮下投与したときの

エキセナチドの薬物動態パラメータ


Exenatide (Dose = 5 µg)


N a 16 15 Cmax, ss (pg/mL)

71.6 (48.6)

132 (32.5)

tmax, ss

b (h)

2.00 (0.50 to 3.50)

2.00 (1.00 to 3.00)

t½

c

(h) 2.15

(1.32 to 4.40) 2.05

(1.27 to 3.76) AUC0-3h,ss (pg•h/mL)

165 (47.3)

297 (32.3)

AUC0-6h,ss (pg•h/mL)

276 (43.2)

502 (29.2)

AUC0-tlast,ss (pg•h/mL)

300 (48.1)

581 (32.9)

CLp,ss/F (L/h)

14.8 (42.9)

16.4 (30.5)

Vz/F (L)

45.8 (51.1)

48.7 (33.4)

N = Number of subjects included in means a Data from subject 15 were excluded because the plasma concentrations were BQL

after the 5 µg dose and were outlier after the 10 µg dose b Median (range) c Geometric mean (range)


(5) 薬力学

1) 胃内容物排出

固形物及び液状物の胃内容物排出に関するパラメータ（AUC、T50 及び T10）の要約

を表 2.7.6.2.26-3 に示す。また、投与群ごとの固形物及び液状物の胃内容物排出のパラ

メータの比較（箱ひげ図）を図 2.7.6.2.26-3 に示す。

3 種の投与群でかなりの重なりがあるものの、エキセナチドの胃内容物排出の遅延作

用と一致した用量依存的な AUC、T50 及び T10 の値の増加が認められた。図 2.7.6.2.26-

3 に示されるように、プラセボ投与時に比べて、エキセナチド 5 又は 10 µg 投与時の胃

内容物排出は遅延し、そのバラツキも増加した。大多数の被験者では、プラセボ投与時

に比べて、エキセナチド投与時の胃内容物排出は遅延したが、数例の被験者では、エキ


391

セナチド投与時の胃内容物排出はプラセボ投与時と同様であり、エキセナチドの胃内容

物排出に対する作用が認められなかった。

表 2.7.6.2.26-3. 固形物（99mTcラベルの卵）及び液状物（111Inラベルの水）の

胃内容物排出に関する薬力学パラメータの要約

Meal Measure Dose N Mean SD CV(%) Median Min. Max.99mTc labelled AUC Placebo 17 129.76 44.26 34.11 120.0 78.0 223.0eggs (%•h) 5 µg 17 225.06 85.23 37.87 216.0 131.0 439.0(solid meal) 10 µg 16 319.00 131.64 41.27 270.5 173.0 554.0 T10 Placebo 17 16.34 10.91 66.74 13.8 1.8 39.0 (minutes) 5 µg 17 42.14 41.40 98.24 25.2 3.0 154.8 10 µg 16 96.94 81.09 83.65 62.4 11.4 237.0 T50 Placebo 17 62.51 22.34 35.75 58.8 32.4 115.8 (minutes) 5 µg 17 122.15 56.63 46.36 114.6 61.2 262.2 10 µg 16 182.66 79.38 43.46 159.0 78.0 321.6In-111 labelled AUC Placebo 17 93.94 30.46 32.42 109.0 51.0 147.0water (%•h) 5 µg 17 196.88 79.40 40.33 191.0 80.0 359.0(liquid meal) 10 µg 16 270.94 147.50 54.44 246.0 71.0 562.0 T10 Placebo 17 8.36 7.19 85.94 6.0 1.2 30.6 (minutes) 5 µg 17 24.53 29.55 120.47 18.6 2.4 132.6 10 µg 16 75.79 80.16 105.76 39.3 3.0 233.4 T50 Placebo 17 38.08 17.53 46.02 42.0 10.2 66.0 (minutes) 5 µg 17 102.92 59.37 57.69 88.8 22.2 209.4 10 µg 16 151.80 97.88 64.48 147.9 15.6 349.8



392

99mTc labelled Eggs, AUC

AUC (%*h)

0200

400

600

Dose (ug)

Placebo 5 10

In-111 labelled water, AUC

AUC (%*h)

0200

400

600

Dose (ug)

Placebo 5 10

99mTc labelled Eggs, T50

T50 (min.)

0133

267

400

Dose (ug)

Placebo 5 10

In-111 labelled water, T50

T50 (min.)

0133

267

400

Dose (ug)

Placebo 5 10


T10 (min.)

0100

200

300

Dose (ug)

Placebo 5 10


T10 (min.)

0100

200

300

Dose (ug)

Placebo 5 10

Middle line = median, Box = inter-quartiles (25th and 75th percentiles), Whiskers = the most extreme point within 1.5 interquartile ranges, Dot = value outside of 1.5 interquartile ranges

図 2.7.6.2.26-3. プラセボ、エキセナチド 5及び 10 µg投与時の

胃内容物排出に関する薬力学パラメータの比較

［左図：固形物（99mTcラベルの卵）、右図：液状物（111Inラベルの水）］


検討した共変量（ベースライン血糖値、BMI、人種、年齢、性別、並びに食後血糖値

及びインスリンの AUC0-3）のいずれも、胃内容物排出に対して統計的に有意な影響を与

える因子は認められなかった。本治験の 17 例のうち、7 例が自律神経障害を有する患者


393

で、10 例は自律神経障害を有さない患者であった。胃内容物排出速度に関して、自律神

経障害を有する患者と有さない患者の間に有意差は認められなかった（図 2.7.6.2.26-4）。


T50 (min.)

0133

267

400

Dose (ug), and Neuropathic Status

PlaceboNeuro

PlaceboNon

5 ugNeuro

5 ugNon

10 ugNeuro

10 ugNon


T50 (min.)

0133

267

400

Dose (ug), and Neuropathic Status

PlaceboNeuro

PlaceboNon

5 ugNeuro

5 ugNon

10 ugNeuro

10 ugNon

Middle line = median, Box = interquartiles (25th and 75th percentiles), Whiskers = the most extreme point within 1.5 interquartile ranges, Dot = values outside of 1.5 interquartile ranges

図 2.7.6.2.26-4. 自律神経障害の有無ごとのプラセボ、エキセナチド 5

及び 10 µg投与時における 50%胃内容物排出（T50）の比較

［上図：固形物（99mTcラベルの卵）、下図：液状物（111Inラベルの水）］



394

固形物及び液状物の AUC、T50 及び T10 に関する各投与群の比較結果を表 2.7.6.2.26-

4 及び表 2.7.6.2.26-5 に示す。固形物及び液状物共に、エキセナチド投与時の AUC、T50

及び T10 は、用量依存的に増大し、プラセボ投与時と比較して有意差を示した。エキセ

ナチド 5 及び 10 µg 投与時の固形物の T50 は、プラセボ投与時に比べて、それぞれ約 1.9

倍及び 2.8 倍に延長した（約 52 分及び 110 分の延長）。エキセナチド 5 及び 10 µg 投与

時の液状物の T50 は、プラセボ投与時に比べて、それぞれ約 2.6 倍及び 3.4 倍に延長し

た（約 53 分及び 80 分の延長）。同様に、プラセボ投与時に比べて、エキセナチド 5 及

び 10 µg 投与時の固形物の T10 は、それぞれ約 2.2 倍及び 4.8 倍に延長（15 分及び 50.5

分の延長）し、液状物の T10 は、それぞれ 2.5 倍及び 5.0 倍に延長した（9.78 分及び

26.42 分の延長）。

表 2.7.6.2.26-4. プラセボ、エキセナチド 5及び 10 µg投与時の胃内容物排出に関する薬

力学パラメータの統計解析結果（固形物：99mTcラベルの卵）

Exenatide/Placebo

Measure Dose N Least squares

geometric mean Ratio 90% CI P-Value AUC Placebo 17 123.77 (%•h) 5 µg 17 211.33 1.71 (1.46, 1.99) <0.01 10 µg 16 298.05 2.41 (2.06, 2.82) <0.01 T10 Placebo 17 13.38 (minutes) 5 µg 17 28.80 2.15 (1.46, 3.17) <0.01 10 µg 16 63.93 4.78 (3.22, 7.08) <0.01 T50 Placebo 17 59.55 (minutes) 5 µg 17 111.29 1.87 (1.57, 2.22) <0.01 10 µg 16 169.37 2.84 (2.39, 3.39) <0.01


表 2.7.6.2.26-5. プラセボ、エキセナチド 5及び 10 µg投与時の胃内容物排出に関する薬

力学パラメータの統計解析結果（液状物：111Inラベルの水）

Exenatide/Placebo

Measure Dose N Least squares

geometric mean Ratio 90% CI P-Value AUC Placebo 17 89.01 (%•h) 5 µg 17 182.36 2.05 (1.67, 2.51) <0.01 10 µg 16 231.44 2.60 (2.11, 3.20) <0.01 T10 Placebo 17 6.55 (minutes) 5 µg 17 16.13 2.46 (1.56, 3.89) <0.01 10 µg 16 32.97 5.04 (3.16, 8.02) <0.01 T50 Placebo 17 33.93 (minutes) 5 µg 17 86.99 2.56 (1.91, 3.44) <0.01 10 µg 16 114.21 3.37 (2.50, 4.54) <0.01



395

2) 血糖値及び血清中インスリン濃度

食後 6 時間までの血糖値及び血清中インスリンの平均濃度推移を図 2.7.6.2.26-5 に示す。

また、血糖値及び血清中インスリンの薬力学パラメータの要約を表 2.7.6.2.26-6 及び表

2.7.6.2.26-7 に示す。

プラセボ投与では、食事摂取後に食後血糖値の上昇が認められた。エキセナチド投与

では、食後血糖値の上昇が抑制された。また、エキセナチド投与時の血清中インスリン

濃度は、エキセナチドのグルコース依存性インスリン分泌作用を反映して低下傾向を示

した。

エキセナチド 5 及び 10 µg 投与では、食事摂取後の血糖値の上昇は認められなかった。

一方、エキセナチド 5 及び 10 µg 投与群を含むすべての投与群で食事摂取後のインスリ

ンレベルの上昇が認められた。

Time After Meal (h)-1 0 1 2 3 4 5 6

Glu

cose

Mea

n Se

rum

Con

cent

ratio

n (m

mol

/L)

6

8

10

12

14

16A B

Time After Meal (h)-1 0 1 2 3 4 5 6

Insu

lin M

ean

Seru

m C

once

ntra

tion

(pm

ol/L

)

50

100

150

200

250

300

Placebo Exenatide - 5 µg Exenatide 10 µg

図 2.7.6.2.26-5. プラセボ、エキセナチド 5及び 10 µg投与時の

血糖値及び血清中インスリン濃度推移（算術平均値）

［左図：血糖値、右図：血清中インスリン濃度］



396

表 2.7.6.2.26-6. プラセボ、エキセナチド 5及び 10 µg投与時の血糖値の

薬力学パラメータ［幾何平均値（CV%）］

Geometric Mean (CV%)

Parameter Placebo 5 µg exenatide 10 µg exenatide

N 17 17 14a

Cmax (mmol/L)

13.9 (22.2)

10.4 (28.8)

9.62 (19.6)

tmaxb

(h) 1.15

(0.65 – 1.67) 1.17

(0.08 – 4.65) 0.90

(0.12 – 4.65)

Cmin (mmol/L)

7.24 (42.3)

6.21 (36.3)

5.51 (30.8)

tminb

(h) 5.63

(0.07 – 5.73) 5.58

(1.15 – 5.70) 4.38

(1.13 – 5.67)

AUC0-3h (mmol•h /mL)

35.7 (25.4)

26.1 (30.8)

22.1 (27.4)

AUC0-6h (mmol•h /mL)

60 (29.2)

45.4 (30.8)

41.4 (24.5)

N = Number of subjects included in means a Subject 3 and 4 (10 µg treatment period) excluded due to incomplete meal information b Median (range)



397

表 2.7.6.2.26-7. プラセボ、エキセナチド 5及び 10 µg投与時の血清中インスリンの

薬力学パラメータ［幾何平均値（CV%）］


Placebo Exenatide (Dose = 5 µg)


N 17 17 14 a Cmax (pmol/L)

256 (62.5)

220 (65.3)

214 (55.3)

tmax

b (h)

1.62 (0.67 – 2.58)

2.13 (0.08 – 3.15)

2.14 (0.65 – 4.65)

Cmin (pmol/L)

67.5 (56.7)

84.5 (62.4)

86.6 (53.4)

tmin

b (h)

3.15 (0.00 – 5.75)

4.17 (0.12 – 5.70)

5.62 (0.13 – 5.67)

AUC0-3h (pmol•h /L)

526 (56.5)

470 (60.7)

447 (55.4)

AUC0-6h (pmol•h /L)

825 (55.5)

823 (55.9)

848 (50.6)

N = Number of subjects included in means a Subject 3 and 4 (10 µg treatment period) excluded due to incomplete meal information b Median (range)


3) 食思に関する視覚アナログスケール（VAS）

各質問項目に関する VAS のベースラインからの変化量の比較結果を表 2.7.6.2.26-8 に

示す。

質問事項 1 から 3（hungry：空腹感、satiety：満腹感、fullness：膨満感）のベースラ

インからの変化量には、各投与群で有意差は認められなかった。しかし、質問事項 4

（How much do you think you can eat?：食べることのできると思う量）のベースラインか

らの変化量には、プラセボ投与とエキセナチド 5 µg 投与群の間で有意差が認められ、プ

ラセボ投与に比べて、エキセナチド 5 µg 投与で食べることができると思う量の低下を示

した。


398

表 2.7.6.2.26-8. 食思に関する視覚アナログスケール（VAS）のベースラインからの

変化量の比較結果

Difference from Placebo

VAS question Dose N Least squares

mean Diff. 95% C.I. P-ValuePlacebo 17 -0.35 Q1, Change from

Baseline 5 µg 17 -0.58 -0.23 (-1.32, 0.86) 0.66 10 µg 16 -1.14 -0.79 (-1.90, 0.31) 0.15

Placebo 17 1.26 Q2, Change from Baseline 5 µg 17 1.81 0.54 (-0.72, 1.81) 0.39 10 µg 16 1.45 0.18 (-1.10, 1.47) 0.77

Placebo 17 1.11 Q3, Change from Baseline 5 µg 17 1.57 0.45 (-0.91, 1.82) 0.50 10 µg 16 1.62 0.51 (-0.88, 1.89) 0.46

Placebo 17 0.02 Q4, Change from Baseline 5 µg 17 -1.21 -1.23 (-2.31, -0.15) 0.03 10 µg 16 -0.99 -1.01 (-2.11, 0.09) 0.07

Q1: How hungry do you feel? (I am not hungry at all I have never been more hungry) Q2: How satisfied do you feel? (I am completely empty I cannot eat another bite) Q3: How full do you feel? (Not at all full Totally full) Q4: How much do you think you can eat? (Nothing at all A lot)


4) エキセナチド曝露量と反応性の評価

胃内容物排出時間（固形物及び液状物の T50）とエキセナチドの曝露量（AUC0-t）の

関係を探索的に評価した結果を図 2.7.6.2.26-6 に示す。

全体的に、エキセナチドの曝露量増加に伴い、固形物及び液状物の胃内容物排出時間

は延長した。目視的評価において、用量反応性の評価と同様、液状物の胃内容物排出時

間の方がより広範な分散を示した。


399

Exenatide AUC 0-t (pg*h/mL)0 200 400 600 800 1000 1200

T50

Liqu

id (h

)

0

1

2

3

4

5

6

Exenatide AUC 0-t (pg*h/mL)0 200 400 600 800 1000 1200

T50

Solid

(h)

0

1

2

3

4

5

6 A B

Exenatide - 5 µg Exenatide - 10 µg

図 2.7.6.2.26-6. エキセナチド 5及び 10 µg投与時の固形物及び液状物の胃内容物排出

（T50）とエキセナチドの曝露量（AUC0-t）との関係


更に、この関係を定量化するため、エキセナチドの AUC に対するプラセボ投与時の

固形物の T50 からの変化量に関して、シグモイド Emaxモデルを用いてモデル化した（図

2.7.6.2.26-7）。シグモイド Emaxモデルを次式に示す。

固形物の T50 の変化量（Effect） = (Emax • exenatide AUCγ)/(EC50γ + exenatide AUCγ)

ここで、Emax は T50 の最大変化量、EC50 は最大反応の 50%を示すときの AUC0-t を示す。

係数 γは 3 に固定した。

固形物の T50 の変化量とエキセナチドの AUC の関係における Emax及び EC50は、それ

ぞれ 3.03 時間及び 418 pg•h/mL であった。この結果から、エキセナチドによる固形物の

胃内容物排出時間の最大延長は約 3 時間であることが示唆された。


400

0 200 400 600 800 1000

01

23

45

0 200 400 600 800 1000

01

23

45 Emax = 3.03 h

EC50 = 418 pg.h/ml

Exenatide AUC (pg*h/mL)

Cha

nge

From

Bas

elin

e Fo

r Sol

id T

50 (h

)

図 2.7.6.2.26-7. 固形物の胃内容物排出（T50）に関する曝露量反応関係


(6) 安全性

1) 有害事象

治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の要約を表 2.7.6.2.26-9 に示す。

2 型糖尿病患者に対するエキセナチド 5 µg の 5 日間の 1 日 2 回皮下投与、及びエキセ

ナチド 5 µg の 2 日間の 1 日 2 回投与後におけるエキセナチド 10 µg の 3 日間の 1 日 2 回

皮下投与は、良好な忍容性を示した。有害事象の発現頻度（発現例数及び発現件数）は

エキセナチド 5 µg とプラセボ投与時で同様であったが、エキセナチド 10 µg 投与時では

有害事象の発現頻度が増加した。

本治験で認められた有害事象の多くはその程度が軽度から中等度で、エキセナチド

10 µg 投与時の 1 例（被験者番号 4）に高度な有害事象が認められた。被験者番号 4 は、

1 期目の Day 5 のエキセナチド投与約 4 日後に、治験薬投与と関連がないと考えられる

高度な歯肉感染症を発現した。なお、本治験において、重篤な有害事象は認められなか

った。

1 例（被験者番号 1）が 3 期目の Day 3 のエキセナチド 10 µg 投与後に治験薬投与と関

連があると考えられる中等度の有害事象（下痢及び腹部膨満）を発現したため、治験か

ら脱落した。


401


Treatment









Placebo (N=17)



5 µg exenatide (N=17)








治験薬投与と関連があると考えられる有害事象の発現頻度を表 2.7.6.2.26-10 に示す。

エキセナチド投与では、56 件の治験薬投与と関連がある有害事象が認められた。これ

ら 56 件の有害事象のうち 29 件（52%）は消化器系の有害事象であった。最も多く認め

られたエキセナチド投与と関連がある有害事象は、悪心、頭痛及び便秘であった。これ

ら以外の治験薬投与と関連がある有害事象の各投与時の発現例数はいずれも 2 例以下で

あった。


402

表 2.7.6.2.26-10. 治験薬投与後に認められた治験薬との関連性が否定できない有害事象

Number of adverse events [number of subjects with adverse events]


Placebo (N= 17)



Nauseaa（悪心） 1 [1] 2 [2] 7 [5] Headache（頭痛） 3 [3] 4 [2] 6 [2] Abdominal paina（腹痛） 2 [2] 3 [1] 1 [1] Flatulencea（鼓腸） 1 [1] 3 [2] 1 [1] Constipationa（便秘） 1 [1] 4 [4] Dizziness（浮動性めまい） 1 [1] 1 [1] 3 [3] Abdominal distensiona

（腹部膨満） 1 [1] 2 [2]

Diarrhoeaa（下痢） 1 [1] 2 [2] Lethargy（嗜眠） 1 [1] 2 [1] Defaecation urgencya

（切迫排便） 2 [2]

Anorexia（食欲不振） 1 [1] Bilirubin conjugated increased（抱合ビリルビン増加） 1 [1]

Dizziness postural （体位性めまい） 1 [1]

Eructationa（おくび） 1 [1] Fatigue（疲労） 1 [1] Gingival infection （歯肉感染） 1 [1]

Hiccups（しゃっくり） 1 [1] Hypoglycaemia（低血糖症） 1 [1] Influenza like illness （インフルエンザ様疾患） 1 [1]

Injection site pain （注射部位疼痛） 1 [1]

Injection site reaction （注射部位反応） 1 [1]

Loose stoolsa（軟便） 1 [1] Neutropenia （好中球減少症） 1 [1]

Sinus tachycardia （洞性頻脈） 1 [1]

Overall total 13 [7] 19 [6] 37 [12] N = Number of subjects studied a Gastrointestinal disorder MedDRA Version 7.1


本治験で認められた悪心の多くは軽度であった。悪心はエキセナチド 10 µg 投与時に

最も多く発現したが、エキセナチド 10 µg 投与時の 10 件中 7 件の悪心は 3 期目に認めら

れた。悪心は投与後 1 時間から約 2.5 日の範囲に発現し、その持続時間は 5 分から断続

的に約 2.5 日間の範囲であった。本治験において、嘔吐は認められなかった。

本治験中、2 例（被験者番号 9 及び 18）に治験薬投与と関連があると考えられる低血

糖症が認められた。本治験では、治験中に被験者が低血糖症に関連する徴候又は症状を


403

発現した場合、又は徴候や症状がなく、あるいは処置を行わない場合でも血糖値が

3.3 mmol/L 未満になった場合を低血糖症と定義した。被験者番号 9 では、エキセナチド

5 µg の初回投与の約 3 時間後に軽度の低血糖症（血糖値：2.7 mmol/L、徴候又は症状な

し）を認めた。被験者は食事又は飲料を摂取し、低血糖症は 50 分以内に回復した。本

被験者は、糖尿病の薬物治療は行っておらず、食事及び運動療法でコントロールしてい

た。被験者番号 18 では、Day 2 の夜のエキセナチド 5 µg 投与約 12.5 時間後に、血糖値

レベル 3.4 mmol/L で軽度の浮動性めまいを伴う低血糖症が認められた（有害事象として

は、浮動性めまいとして集計）。低血糖症発現時点において、血漿中エキセナチド濃度

は極めて低いと推察された。被験者は食事又は飲料を摂取し、低血糖症は 9 時間以内に

回復した。本被験者は糖尿病治療として、グリクラジド（160 mg 1 日 2 回）及びロシグ

リタゾン（4 mg 就寝前）を使用していた。

エキセナチドの 5 日間反復投与の各投与日における有害事象の発現件数は、全体的に

は同様であった。各投与日の 24 時間における治験薬投与と関連がある有害事象の発現

件数は、エキセナチド 5 µg 投与では、7 件（Day 1）、5 件（Day 2）、0 件（Day 3）、1

件（Day 4）、5 件（Day 5）、エキセナチド 10 µg 投与では、12 件（Day 1）、6 件（Day

2）、5 件（Day 3）、9 件（Day 4）、5 件（Day 5）であった。

2) 死亡例





本治験では、１例（被験者番号 1）が 3 期目のエキセナチド 10 µg 投与時に発現した

有害事象のため治験から脱落した。本被験者は、Day 3 の夜のエキセナチド 10 µg 投与

約 10 時間後に中等度の下痢及び腹部膨満を発現した。これらの症状は、処置を施す必

要なく 8 時間後に回復した。発現した有害事象はいずれも治験薬投与との関連がおそら

くあると考えられた。本被験者は、さらに Day 4 にエキセナチド 10 µg 1 日 2 回投与を

受けたが、Day 5 のエキセナチド 10 µg の最終投与は行わず、脱落となった。

5) 臨床検査値

有害事象の項に示した低血糖症を認めた 2 例（被験者番号 9 及び 18）で血糖値の低下

が認められた。

各期の治験薬初回投与前を含めた本治験中のいくつかの測定時点で、基準値下限を下

回るヘモグロビン値、ヘマトクリット値及び赤血球数が認められた。これらの所見は治

験期間中の頻回の採血によるもので、臨床的な問題はないと考えられた。

2 例（被験者番号 4 及び 6）で、治験責任医師が臨床的に問題があると判断し、有害

事象として報告した以下の臨床検査値の基準値からの逸脱が認められた。


404

被験者番号 4：2 期目の入院時（1 期目の Day 5 のエキセナチド 10 µg 投与後 3 日目）

の直接ビリルビン値が 3.8 µmol/L と基準値（0～3.4 µmol/L）を上回った。直接ビリルビ

ン値は 3 期目の入院日には、1.0 µmol/L と基準値の範囲内に低下した。本被験者の治験

期間中の総ビリルビン値はいずれも基準値（1.9～19 µmol/L）の範囲内であった。本所

見の持続期間は約 3.5 日間で、治験薬投与と関連がある軽度の有害事象（抱合ビリルビ

ン増加）として報告された。

被験者番号 6：2 期目の入院時（1 期目の Day 5 のプラセボ投与後 3 日目）の好中球数

が 1.3×109 /L と基準値（2～7.5×109 /L）を下回った。治験期間中の他の測定時点におけ

る好中球数はいずれも基準値の範囲内であった。本所見の持続期間は約 3.5 日間で、治

験薬投与と関連がある軽度の有害事象（好中球減少症）として報告された。報告後、本

被験者の 1 期目の投与がプラセボであったことから、本所見は治験薬投与と関連がない

と考えられた。

これら以外に血清生化学検査、血液学的検査又は尿検査の値で臨床的に重要な変化は

認められなかった。いくつかの臨床検査値で基準値からの逸脱は認められるものの、そ

れらの所見は、全体的に一過性及び一測定時点でのみ認められるものであった。


治験期間中の個々の被験者の臥位及び立位の収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍数に

臨床的に重要な変化は認められなかった。

個々の被験者の 12 誘導心電図検査では、以下の 2 例（被験者番号 3 及び 10）にそれ

ぞれ QTc 間隔の延長及び洞頻脈が認められた以外、臨床的に重要な所見は認められなか

った。

被験者番号 3（1 期エキセナチド 10 µg、2 期プラセボ、3 期エキセナチド 5 µg）：

3 期目の入院時（2 期目の Day 5 のプラセボ投与後約 3.5 日目/1 期目の Day 5 のエキセ

ナチド 10 µg 投与後 11 日目）に QTc 間隔の延長（441 ms）が認められた。また、治験

終了後の検査でも、その値は臨床的に有意ではないと考えられるものの、QTc 間隔は

430 ms を超えており、QTc 間隔の延長は持続していた。この所見は、治験薬投与と関連

がないと考えられる軽度の有害事象（QTc 間隔の延長）として報告された。本被験者の

治験期間中の QTc 間隔を表 2.7.6.2.26-11 に示す。


405

表 2.7.6.2.26-11. 被験者番号 3の治験期間中の QTc間隔

Occasion Screening Period 1

Admission Period 2 Admission

Period 3 Admission

Poststudy

415 442 (428a) 442 (429b) 441 433 Values in parentheses are repeat measurements a Repeat measurement performed 1 minute later b Repeat measurement performed the next day, prior to dosing


被験者番号 10（1 期エキセナチド 5 µg、2 期エキセナチド 10 µg、3 期プラセボ）：

2 期目の入院時（1 期目の Day 5 のエキセナチド 5 µg 投与後約 5.5 日目）に洞頻脈が認

められた。本被験者の 2 期目の入院時の心拍数は 94 bpm で、本所見は治験責任医師に

よって治験薬投与との関連があるかもしれないと考えられる軽度の有害事象として報告

された。洞頻脈を報告した時点で行った 12 誘導心電図の追加検査では異常が認められ

なかったことから、有害事象の持続期間は約 1 時間と判断された。本被験者は 1 期目の

初回投与前（97 bpm）及び治験終了時（97 bpm）にも同様の心拍数を示した。本被験者

の洞頻脈は臨床的な問題はないと考えられた。

スクリーニング時及び事後検査の身体検査では、被験者番号 11 に認められた治験薬

投与と関連がないと考えられる肝腫大（深吸気時の肝表面の触診）の有害事象を除いて、

臨床的に有意な所見は認められなかった。被験者番号 11 に関しては、事後検査の ALT

（54 IU/L）及び AST（44 IU/L）が基準値（ALT：5～49 IU/L、AST：5～42 IU/L）の上

限を上回っていた。しかし、本被験者の ALT 値はスクリーニング時（52 IU/L）及び 1

期目の入院時（52 IU/L）も高く、ALT の高値は 2 期目（53 IU/L）及び 3 期目（56

IU/L）の入院時も継続していた。また、本被験者の ASR 値はスクリーニング時（42

IU/L）、1 期目（42 IU/L）及び 2 期目（37 IU/L）の入院時には基準値の範囲内であった

が、3 期目の入院時には 45 IU/L とわずかに上昇した。肝腫大に関しては約 52 日後に回

復した。

(7) 結論

• エキセナチド 5 及び 10 µg 1 日 2 回皮下投与時の固形物の 50%胃内容部物排出時間

（T50）は用量依存的に遅延し、プラセボ投与時に比べてそれぞれ約 0.9 時間及び

1.8 時間延長した。

• エキセナチド 5 及び 10 µg 1 日 2 回皮下投与時の液状物の 50%胃内容部物排出時間

（T50）は用量依存的に遅延し、プラセボ投与時に比べてそれぞれ約 0.9 時間及び

1.3 時間延長した。

• 自律神経障害を有する 2 型糖尿病患者と自律神経障害を有さない 2 型糖尿病患者の

固形物及び液状物の 50%胃内容物排出時間（T50）は同様であった。

• プラセボ投与時とエキセナチド投与時の固形物の 50%胃内容物排出時間（T50）変

化量とエキセナチド曝露量のシグモイド Emaxモデルの結果から、エキセナチドによ


406

る胃内容物排出の最大遅延時間は約 3 時間であることが示された。

• 食思に関する評価結果で、hungry（空腹感）、satiety（満腹感）及び fullness（膨満

感）に関してエキセナチド投与時とプラセボ投与時で差がないことが示された。し

かし、被験者が食べることができると感じた量に関しては、プラセボ投与時に比べ

て、エキセナチド投与時で低下した。

• 2 型糖尿病患者に対するエキセナチド 5 又は 10 µg 1 日 2 回の 5 日間皮下投与は良好

な忍容性を示した。

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