lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) · lupron depot 3.75 mg está indicado para...

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201-1323703 VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL

(leuprolide acetate para suspensión de liberación retardada)Lupron Depot 3.75 mgSolo con recetaEste es un etiquetado combinado. A continuación aparecen ejemplos de diferentes fuentes y colores.• Informacióngeneral•Informaciónsobrelaendometriosis• Informaciónsobrelosfibromasuterinos

DESCRIPCIÓNLeuprolide acetate es un análogo nonapéptido sintético de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH oLH-RH)presentedemaneranatural.Elanálogoposeemayorpotenciaquelahormonanatural.Elnombrequímicoes 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamide acetate (sal)conlasiguientefórmulaestructural:

H

NO

O O

C

H

H

H

N

N

C CH

2CH

HN

NN CH

CH2

C

O H

N CH

CH

OH

2

O

C

H

N CH

CH2

OH

O

C

H

N

CH3

CH2

CH3 CH

CH

O

C

H

N CH

CH3

CH2

O

C

H

N CH

CH2

CH2

CH2

N H

C NH

NH2

O

C N

O

C

H

N CH2CH3 CH3COOH•

CH3 CH

1–2

LUPRON DEPOT está disponible en una jeringa de doble cámara precargada que contiene microesferasliofilizadasestérilesque,almezclarlasconeldiluyente,seconviertenenunasuspensiónparaadministrarenformade inyección intramuscular mensual. LacámarafrontaldelajeringadedoblecámaraprecargadadeLUPRONDEPOT3.75 mgcontieneleuprolideacetate(3.75 mg),gelatinapurificada(0.65 mg),copolímerodeácidosDL-lácticoyglicólico(33.1 mg)yD-manitol(6.6 mg). La segunda cámara del diluyente contiene carboximetilcelulosa sódica (5 mg), D-manitol (50 mg),polisorbato80(1 mg),aguaparainyección,USPyácidoacéticoglacial,USPparacontrolarelpH. DurantelafabricacióndeLUPRONDEPOT3.75 mg,elácidoacéticosepierdeydejaelpéptido.

FARMACOLOGÍA CLÍNICALeuprolideacetateesunanálogodelaGnRHdeacciónprolongada.UnainyecciónmensualúnicadeLUPRONDEPOT 3.75 mg da como resultado una estimulación inicial seguida de una supresión prolongada de lasgonadotropinashipofisarias.Ladosificaciónrepetidaenintervalosmensualesdacomoresultadounadisminuciónde la secreción de esteroides gonadales; en consecuencia, los tejidos y las funciones que dependen de losesteroidesgonadalesparasumantenimientosevuelvenquiescentes.Esteefectoesreversiblealdiscontinuarsela terapia con el fármaco. Leuprolideacetatenoesactivocuandoseadministraporvíaoral.Lainyecciónintramusculardelaformulacióndeliberaciónretardada(depot)proporcionaconcentracionesplasmáticasdeleuprolidealo largodeunperíodode un mes.

FarmacocinéticaAbsorción Se administró una dosis única de LUPRON DEPOT 3.75 mg mediante inyección intramuscular avoluntarias sanas de sexo femenino. La absorción de leuprolide se caracterizó por un aumento inicial en laconcentraciónplasmática,conunaconcentraciónmáximaqueoscilóentre4.6y10.2 ng/mla lascuatrohorasposterioresaladosificación.Sinembargo,elensayoqueseutilizóenelestudionopudodistinguirelleuprolideintactoyunmetabolito inactivo.Despuésdelaumento inicial, lasconcentracionesde leuprolidecomenzaronaalcanzarunamesetadentrodelosdosdíasposterioresaladosificación,ypermanecieronrelativamenteestablesdurantealrededordecuatroacincosemanas,conconcentracionesplasmáticasdealrededorde0.30 ng/ml.Distribución El volumendedistribuciónmedio en estado estable del leuprolidedespuésde la administraciónenbolointravenosoavoluntariossanosdesexomasculinofuede27 l.Launiónin vitroaproteínasplasmáticashumanasvariódel43 %al49 %.Metabolismo En voluntarios de sexo masculino sanos, un bolo de 1 mg de leuprolide administrado por víaintravenosarevelóqueelaclaramientosistémicomediofuede7.6 l/h,conunasemividadeeliminaciónterminaldeaproximadamente3 horas,enfuncióndeunmodelobicompartimental. Enratasyperros,sedemostróquelaadministracióndeleuprolidemarcadocon14Cesmetabolizadaapéptidosinactivosmáspequeños,unpentapéptido(metabolitoI),tripéptidos(metabolitosIIyIII)yundipéptido(metabolitoIV).Estosfragmentospuedencatabolizarseaúnmás. Lasconcentracionesplasmáticasdelmetabolitoprincipal(M-I)medidasen5 pacientesconcáncerdepróstataalcanzaronunaconcentraciónmáximade2a6horasdespuésdeladosificaciónyfueronaproximadamenteel6 %delaconcentraciónmáximadelfármacooriginal.Unasemanadespuésdeladosificación, lasconcentracionesplasmáticasmediasdeM-Ifuerondeaproximadamenteel20 %delasconcentracionesmediasdeleuprolide.Excreción DespuésdelaadministracióndeLUPRONDEPOT®3.75 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)a3pacientes,serecuperómenosdel5 %deladosiscomofármacooriginalymetabolitoM-Ienlaorina.Poblaciones especialesNosehadeterminadolafarmacocinéticadelfármacoenpacientescondeteriorodelafunciónrenalyhepática.Interacciones farmacológicas No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas basados en lafarmacocinéticaconLUPRONDEPOT.Sinembargo,debidoaqueleuprolideacetateesunpéptidodegradadoprincipalmente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se observó en estudiosespecíficos,yelfármacoseunealasproteínasplasmáticassoloenaproximadamenteun46 %,noseesperaqueocurraninteraccionesfarmacológicas.

ESTUDIOS CLÍNICOSEndometriosis: En estudios clínicos controlados, LUPRON DEPOT 3.75 mg administrado mensualmentedurante seis meses mostró ser comparable con danazol 800 mg/día para aliviar los signos/síntomas clínicosde endometriosis (dolor pélvico, dismenorrea, dispareunia, sensibilidad pélvica e induración) y para reducir eltamañode los implantes endometriales según lodemostradomediante laparoscopia.La significaciónclínicadeuna disminución en las lesiones endometriósicas no se conoce en este momento y, además, la estadificaciónlaparoscópicadelaendometriosisnonecesariamentesecorrelacionaconlagravedaddelossíntomas. LUPRON DEPOT 3.75 mg administrado mensualmente indujo amenorrea en el 74 % y el 98 % de laspacientes después del primer y el segundomes de tratamiento, respectivamente. Lamayoría de las pacientesrestantesinformaronepisodiosdesolosangradoligeroomanchado.Enelprimer,segundoytercermesposterioral tratamiento, se reanudaron los ciclosmenstruales normales en el 7 %, el 71 % y el 95 % de las pacientes,respectivamente,excluidaslaspacientesquequedaronembarazadas. LaFigura1ilustraelporcentajedepacientesconsíntomasalinicio,enlavisitadefinaldeltratamientoyconaliviosostenidoalos6y12mesesdespuésdeladiscontinuacióndeltratamientoparalosdiversossíntomasevaluadosdurantelosdosestudiosclínicoscontrolados.Estoincluyóatodaslaspacientesalfinaldeltratamientoyalasqueeligieronparticiparenelperíododeseguimiento.Estopodríaproporcionarunlevesesgoenlosresultadosenelseguimientodadoqueel75 %delaspacientesoriginalesingresóenelestudiodeseguimiento,yel36 %fueevaluadoalos6mesesyel26 %alos12meses.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10%

FIGURA 1: PORCENTAJE DE PACIENTES CON SIGNOS/SÍNTOMAS AL INICIO, EN LA VISITA DE FINAL DEL TRATAMIENTO Y DESPUÉS DE 6 Y 12 MESES DE SEGUIMIENTO

B F 6 12 B F 6 12 B F 6 12 B F 6 12 B F 6 12

DOLOR PÉLVICO DISPAREUNIASENSIBILIDAD

PÉLVICA INDURACIÓN DISMENORREA

B = INICIO

F = VISITA DE FINAL DEL TRATAMIENTO

6 = 6 M. DE SEGUIMIENTO (36 %)*

12 = 12 M. DE SEGUIMIENTO (26 %)*

se refiere al % de pacientes originales que eligieron participar en el estudio de seguimiento. Solo el 75 % de las pacientes originales se inscribieron en el estudio de seguimiento.

*

Terapia de reemplazo hormonal:Dosestudiosclínicosconunaduracióndeltratamientode12mesesindicanquelaterapiahormonalconcurrente(5 mgdiariosdenorethindroneacetate)esefectivaparareducirsignificativamentelapérdidadedensidadmineralóseaasociadaconLUPRON,sincomprometer laeficaciadeLUPRONparaelaliviodelossíntomasdeendometriosis.(Todaslaspacientesenestosestudiosrecibieronsuplementosdecalciocon1000 mgdecalcioelemental).Unestudiocontrolado,aleatorizadoyadobleciegoincluyóa51mujerestratadasconLUPRONDEPOTsoloya55mujerestratadasconLUPRONmás5 mgdiariosdenorethindroneacetate.Elsegundoestudiofueunestudioabiertoenelcual136mujeresfuerontratadasconLUPRONmás5 mgdiariosdenorethindroneacetate.Esteestudioconfirmólareducciónenlapérdidadedensidadmineralóseaqueseobservóenelestudiocontrolado.Lasupresióndelamenstruaciónsemantuvodurantetodoeltratamientoenel84 %yel73 %delaspacientesquerecibieronLD/Nenelestudiocontroladoyenelestudioabierto,respectivamente.LamedianadeltiempohastalareanudacióndelamenstruacióndespuésdeltratamientoconLD/Nfuede8semanas. LaFigura2ilustralospuntajesdedolormediosparaelgrupodeLD/Ndelestudiocontrolado.

Figura 2Puntajes de dolor medios del período de tratamiento

para pacientes tratados con LD/N*

* LD/N = LUPRON DEPOT 3.75 mg más 5 mg diarios de norethindrone acetate

Inicio

Promedio del tratamiento

4 = Intenso

3 = Moderado

2 = Leve

1 = NingunoDismenorrea Dolor pélvico Dispareunia profunda Sensibilidad pélvica Induración pélvica

Leiomiomas uterinos (fibromas):Enensayosclínicoscontrolados,laadministracióndeLUPRONDEPOT®3.75 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)duranteunperíododetresoseismesesdemostródisminuirelvolumenuterinoydelosfibromas,locualpermitióelaliviodelossíntomasclínicos(distensiónabdominal,dolorpélvicoypresión).Elsangradovaginalexcesivo(menorragiaymenometrorragia)disminuyó, locualprovocóunamejoraenlosparámetroshematológicos. Entresensayosclínicos,lainscripciónnosebasóenelestadohematológico.Elvolumenuterinomediodisminuyóun41 %yelvolumendelmiomadisminuyóun37 %enlavisitafinal,segúnlodemostradomedianteecografíaoresonanciamagnética(MRI).Estaspacientestambiénexperimentaronunadisminuciónenlossíntomas,losqueincluíansangradovaginalexcesivoymolestiaspélvicas.Losbeneficiosseprodujeronalostresmesesdeterapia,peroseobservaronventajasadicionalescontresmesesadicionalesdeLUPRONDEPOT3.75 mg.El95 %deestaspacientessevolvieronamenorreicasyel61 %,el25 %yel4 %experimentaronamenorreaduranteelprimer,elsegundoyeltercermesdetratamiento,respectivamente. El seguimientoposterior al tratamiento fue realizadoparaunpequeñoporcentajedepacientesque recibía LUPRONDEPOT3.75 mgentreel77 %quedemostróunadisminución≥25 %enelvolumenuterinomientrasrecibíaterapia.Porlogeneral,lamenstruaciónvolvióaproducirsedentrodelosdosmesesposterioresalcesedelaterapia.Eltiempomediohastaelregresoaltamañouterinoanterioraltratamientofuede8.3meses.Elnuevocrecimientonoparecióestarrelacionadoconelvolumenuterinoanterioraltratamiento. En otro estudio clínico controlado, la inscripción se basó en hematocrito≤30 % y/o hemoglobina≤10.2 g/dl. La administración de LUPRON DEPOT3.75 mg,demaneraconcomitanteconhierro,produjounaumento≥6 %delhematocritoy≥2 g/dldelahemoglobinaenel77 %delaspacientesalostresmesesdeterapia.Elcambiomedioenelhematocritofuedel10.1 %yelcambiomedioenlahemoglobinafuede4.2 g/dl.Larespuestaclínicaseconsideróunhematocrito≥36 %yunahemoglobina≥12 g/dl,locualpermitióladonacióndesangreautólogaanterioralacirugía.Alostresmeses,el75 %delaspacientescumplióconestecriterio. Alostresmeses,el80 %delaspacientesexperimentóaliviodelamenorragiaolamenometrorragia.Aligualqueconlosestudiosanteriores,seobservaronepisodiosdemanchadoysangradosimilaralamenstruaciónenalgunaspacientes. Enestemismoestudioseobservóunadisminución≥25 %enlosvolúmenesuterinosydemiomaenel60 %yel54 %delaspacientes,respectivamente.SedeterminóqueLUPRONDEPOT®3.75 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)aliviasíntomasdedistensión,dolorpélvicoypresión. Nohayevidenciadequelastasasdeembarazoseveanincrementadasoafectadasnegativamenteporelusode LUPRONDEPOT3.75 mg.

INDICACIONES Y USOEndometriosis:LUPRONDEPOT3.75 mgestáindicadoparaelmanejodelaendometriosis,loqueincluyeelaliviodeldolorylareduccióndelaslesionesendometriósicas.LUPRONDEPOTadministradomensualmentecon5 mgdiariosdenorethindroneacetatetambiénseindicaparaelmanejoinicialdelaendometriosisyparaelmanejodelarecurrenciade los síntomas. (Consulte también la información de prescripción del norethindrone acetate para conocer lasADVERTENCIAS, PRECAUCIONES, CONTRAINDICACIONES y REACCIONES ADVERSAS asociadasconelnorethindroneacetate).Laduracióndeltratamientoinicialodelretratamientodebelimitarsea6meses.Leiomiomas uterinos (fibromas): LUPRONDEPOT3.75 mgadministradodemaneraconcomitanteconterapiadehierroestáindicadoparalamejorahematológicapreoperatoriadepacientesconanemiacausadaporleiomiomasuterinos.Esposiblequeelmédicodeseeconsiderarunperíododepruebadeunmesconadministracióndehierrosolo,dadoquealgunasdelaspacientesresponderánalhierrosolo.(ConsultelaTabla 1).PuedeagregarseLUPRONsilarespuestaalhierrosoloseconsiderainadecuada.LaduraciónrecomendadadelaterapiaconLUPRONDEPOT3.75 mgesdehastatresmeses. LaexperienciaconLUPRONDEPOTenmujeressehalimitadoamujeresde18añosdeedadomás.

Tabla 1 PORCENTAJE DE PACIENTES QUE ALCANZARON UNA HEMOGLOBINA ≥ 12 GM/DL

Grupo de tratamiento Semana 4 Semana 8 Semana 12

LUPRONDEPOT3.75 mgconhierro 41* 71† 79*Hierrosolo 17 40 56*Valorp<0.01†Valorp<0.001

CONTRAINDICACIONES1. Hipersensibilidad a la GnRH, a análogos de agonistas de la GnRH o a cualquiera de los excipientes en

LUPRONDEPOT.2. Sangradovaginalanormalnodiagnosticado.3. LUPRON DEPOT está contraindicado en mujeres que están embarazadas o que puedan quedar embarazadas

mientras reciben el fármaco. LUPRON DEPOT puede causar daño fetal cuando se administra a una mujerembarazada. Se observaron anormalidades fetales importantes en conejos, pero no en ratas, después dela administración de LUPRON DEPOT durante toda la gestación. Hubo un aumento de la mortalidad fetal ydisminución de los pesos fetales en ratas y conejos. (Consulte la sección Embarazo). Los efectos sobre lamortalidad fetal son consecuencias esperadasde las alteraciones en los niveles hormonalesprovocadospor elfármaco.Sieste fármacoseusaduranteelembarazo,osi lapacientequedaembarazadamientrasestáusandoestefármaco,sedeberáinformaralapacienteacercadelposibleriesgoparaelfeto.

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Embarazo, efectos teratogénicos Categoría de embarazo X (consulte la secciónCONTRAINDICACIONES).Cuando se administró a conejos el día 6 del embarazo en dosis de prueba de 0.00024, 0.0024 y 0.024 mg/kg (1/300 a 1/3 de la dosis humana), LUPRON DEPOT ocasionó un aumento relacionado con la dosis enlas anormalidades fetales importantes. Estudios similares en ratas no lograron demostrar un aumento de lasmalformacionesfetales.HubounaumentodelamortalidadfetalydisminucióndelospesosfetalesconlasdosdosismásaltasdeLUPRONDEPOTenconejosyconladosismásalta(0.024 mg/kg)enratas.

Madres lactantes Se desconoce si LUPRONDEPOT se excreta en la leche humana. Debido a quemuchosfármacosseexcretanenlalechehumana,ydebidoaquelosefectosdeLUPRONDEPOTenlalactacióny/oenlosniñosamamantadosnosehandeterminado,LUPRONDEPOTnodebeserutilizadoporlasmadreslactantes.

Uso pediátricoLaexperienciaconLUPRONDEPOT®3.75 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)paraeltratamientodelaendometriosissehalimitadoamujeresde18añosdeedadomás.ConsulteeletiquetadodeLUPRONDEPOT-PED®(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)paraobtenerinformacióndeseguridadyeficaciaenniñosconpubertadprecozcentral.

Uso geriátricoEsteproductonohasidoestudiadoenmujeresmayoresde65añosdeedadniestá indicadoen esta población.

REACCIONES ADVERSASEnsayos clínicosLosnivelesdeestradiolpuedenaumentardurantelasprimerassemanasdespuésdelainyeccióninicialdeLUPRON,pero luegodisminuir anivelesmenopáusicos.Esteaumento transitoriodelestradiolpuedeestarasociadoconunempeoramientotemporaldelossignosysíntomas(consultelasecciónADVERTENCIAS). Como se esperaría conun fármacoquedisminuye los niveles séricosde estradiol, las reacciones adversasinformadasconmayorfrecuenciafueronlasrelacionadasconelhipoestrogenismo. La formulación de LUPRON DEPOT 3.75 mg administrada mensualmentefueutilizadaenensayosclínicoscontroladosqueestudiaronelfármacoen166pacientesconendometriosisy166pacientesconfibromas uterinos. Loseventosadversosinformadosen≥5 %delaspacientesencualquieradeestaspoblacionesyqueseconsideranpotencialmenterelacionadosconelfármacoseobservanenlasiguientetabla.

Tabla 2 EVENTOS ADVERSOS INFORMADOS COMO CAUSALMENTE RELACIONADOS

CON EL FÁRMACO EN ≥5 % DE LAS PACIENTES

Endometriosis (2 estudios) Fibromas uterinos (4 estudios)LUPRON DEPOT LUPRON DEPOT

3.75 mg N=166

Danazol N=136

Placebo N=31

3.75 mg N=166

Placebo N=163

N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)Cuerpo completo

Astenia 5 (3) 9 (7) 0 (0) 14 (8.4) 8 (4.9) Dolorgeneral 31 (19) 22 (16) 1 (3) 14 (8.4) 10 (6.1) Dolordecabeza* 53 (32) 30 (22) 2 (6) 43 (25.9) 29 (17.8)

Sistemacardiovascular

Sofocos/sudores* 139 (84) 77 (57) 9 (29) 121 (72.9) 29 (17.8)

Sistemagastrointestinal Náuseas/vómitos 21 (13) 17 (13) 1 (3) 8 (4.8) 6 (3.7) AlteracionesGI* 11 (7) 8 (6) 1 (3) 5 (3.0) 2 (1.2)Trastornosmetabólicosy nutricionales

Edema 12 (7) 17 (13) 1 (3) 9 (5.4) 2 (1.2) Aumento/pérdidadepeso 22 (13) 36 (26) 0 (0) 5 (3.0) 2 (1.2)Sistemaendocrino Acné 17 (10) 27 (20) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Hirsutismo 2 (1) 9 (7) 1 (3) 1 (0.6) 0 (0)Sistemamusculoesquelético Trastornodelasarticulaciones* 14 (8) 11 (8) 0 (0) 13 (7.8) 5 (3.1) Mialgia* 1 (1) 7 (5) 0 (0) 1 (0.6) 0 (0)Sistemanervioso Disminucióndelalibido* 19 (11) 6 (4) 0 (0) 3 (1.8) 0 (0) Depresión/labilidademocional* 36 (22) 27 (20) 1 (3) 18 (10.8) 7 (4.3) Mareos 19 (11) 4 (3) 0 (0) 3 (1.8) 6 (3.7) Nerviosismo* 8 (5) 11 (8) 0 (0) 8 (4.8) 1 (0.6) Trastornosneuromusculares* 11 (7) 17 (13) 0 (0) 3 (1.8) 0 (0) Parestesias 12 (7) 11 (8) 0 (0) 2 (1.2) 1 (0.6)Pielyapéndicescutáneos Reaccionescutáneas 17 (10) 20 (15) 1 (3) 5 (3.0) 2 (1.2)Sistemaurogenital Cambios/sensibilidad/dolorenlas

mamas*10 (6) 12 (9) 0 (0) 3 (1.8) 7 (4.3)

Vaginitis* 46 (28) 23 (17) 0 (0) 19 (11.4) 3 (1.8)Enestosmismosestudios, lossíntomas informadosen<5 %de laspacientes incluyeron:Cuerpo completo:olorcorporal, síndromegripal, reaccionesenel lugarde la inyección;Sistema cardiovascular: palpitaciones, síncope,taquicardia;Sistema digestivo:cambiosenelapetito,sequedadenlaboca,sed;Sistema endocrino:efectossimilaresa los de los andrógenos;Sistema linfático y sanguíneo: equimosis, linfadenopatía;Sistema nervioso: ansiedad*,insomnio/trastornosdelsueño*,delirios,trastornodelamemoria,trastornodelapersonalidad;Sistema respiratorio:rinitis;Piel y apéndices cutáneos:alopecia, trastornocapilar, trastornoungueal;Sentidos especiales:conjuntivitis,trastornosoftalmológicos*,alteracióndelgusto;Sistema urogenital:disuria*,lactación,trastornosmenstruales.

*=Posibleefectodeladisminucióndelestrógeno.

EnunensayoclínicocontroladoqueutilizólaformulacióndeLUPRONDEPOTadministradomensualmente,laspacientescondiagnósticodefibromasuterinosrecibieronunadosismásalta (7.5 mg)deLUPRONDEPOT. Loseventosobservados conestadosisque se consideraronpotencialmente relacionados conelfármacoynoseobservaronconladosismásbajaincluyeronglositis,hipoestesia,lactación,pielonefritisytrastornosurinarios.Porlogeneral,seobservóunamayorincidenciadeefectoshipoestrogénicosenladosismásalta. LaTabla3enumeraloseventosadversospotencialmenterelacionadosconelfármacoobservadosenalmenosel5 %de laspacientesencualquiergrupode tratamientodurante losprimeros6mesesde tratamientoen losestudiosclínicossobrerestitución. Enelensayoclínicocontrolado,50de51(98 %)pacientesenelgrupodeLDy48de55(87 %)pacientesenelgrupodeLD/Ninformaronhaberexperimentadosofocosenunaomásocasionesduranteeltratamiento.DuranteelMes6deltratamiento,32de37(86 %)pacientesenelgrupodeLDy22de38(58 %)pacientesenelgrupodeLD/Ninformaronhaberexperimentadosofocos.Lacantidadmediadedíasenloscualesseinformaronsofocosduranteestemesdetratamientofuede19y7enlosgruposdetratamientoconLDyLD/N,respectivamente.Lacantidadmediamáximadesofocosenundíaduranteestemesdetratamientofuede5.8y1.9enlosgruposdetratamientoconLDyLD/N,respectivamente.

4. Usoenmujeresqueestánamamantando.(ConsultelasecciónMadres lactantes).5. Elnorethindroneacetateestácontraindicadoenmujeresconlassiguientesafecciones: °Tromboflebitis,trastornostromboembólicos,apoplejíacerebraloantecedentesdeestasafecciones °Funciónhepáticamarcadamentedeterioradaoenfermedadhepática °Carcinomademamaconocidoosospechado

ADVERTENCIASElusosegurodeleuprolideacetateonorethindroneacetateenelembarazonosehaestablecidoclínicamente.AntesdecomenzareltratamientoconLUPRONDEPOT,debedescartarseelembarazo. Cuandoseutilizamensualmentea ladosisrecomendada,LUPRONDEPOTgeneralmente inhibe laovulacióneinterrumpelamenstruación.Sinembargo,recibirLUPRONDEPOTnoaseguralaanticoncepción.Porlotanto,laspacientesdebenutilizarmétodosnohormonalesdeanticoncepción.Sedebeaconsejaralaspacientesqueconsulten a sumédico si creen que pueden estar embarazadas. Si una paciente queda embarazada duranteel tratamiento,debediscontinuarse laadministracióndel fármacoy lapacientedebeser informadaacercadelposibleriesgoparaelfeto. Durante la fase tempranade la terapia, losesteroidessexualesaumentan temporalmenteporencimade losvalores iniciales debido al efecto fisiológico del fármaco. Por lo tanto, puede observarse un aumento en lossignosysíntomasclínicosdurantelosdíasinicialesdeterapia,peroestossedisiparánconlaterapiacontinuada. Se han informado síntomas consistentes con un proceso anafilactoide o asmático en raras ocasiones conposterioridadalacomercialización.LosiguienteseaplicaaltratamientoconcomitanteconLUPRONynorethindroneacetate: El tratamiento con norethindrone acetate debe discontinuarse si hay pérdida de la visión repentina parcial ocompletaosihayapariciónrepentinadeproptosis,diplopiaomigraña.Siunexamenrevelapapiledemaolesionesvascularesretinianas,sedeberetirarelmedicamento. Debido a que ocasionalmente hay casos de tromboflebitis y embolia pulmonar en pacientes que tomanprogestágenos,elmédicodebeestaralertaalasmanifestacionesmástempranasdelaenfermedadenmujeresquerecibennorethindroneacetate. Se recomienda laevaluaciónyelmanejode los factoresde riesgodeenfermedadcardiovascularantesdeiniciarlaterapiaderestituciónconnorethindroneacetate.Elnorethindroneacetatedebeutilizarseconprecauciónenmujeresconfactoresderiesgo,loqueincluyeanormalidadeslipídicasotabaquismo.

PRECAUCIONESInformación para pacientesLaspacientesdebenconocerlasiguienteinformación:1. Dadoque,porlogeneral,lamenstruaciónsedetienecondosisefectivasdeLUPRONDEPOT,lapacientedebe

notificarasumédicosipersistelamenstruaciónregular.LaspacientesqueomitendosissucesivasdeLUPRONDEPOTpuedenexperimentarsangradointermenstrual.

2. Las pacientes no deben usar LUPRONDEPOT si están embarazadas, amamantando, si tienen sangradovaginalanormalnodiagnosticadoosisonalérgicasaalgunodelosingredientesdeLUPRONDEPOT.

3. Elusosegurodelfármacoenelembarazonosehaestablecidoclínicamente.Porlotanto,debeutilizarseunmétodonohormonaldeanticoncepciónduranteeltratamiento.Laspacientesdebenserinformadasdeque,siomitendosissucesivasdeLUPRONDEPOT,puedeproducirsesangrado intermenstrualuovulaciónconpotencial deconcepción.Si unapacientequedaembarazadadurante el tratamiento,debediscontinuar eltratamientoyconsultarasumédico.

4. Los eventos adversos ocurridos en estudios clínicos con LUPRON DEPOT que están asociados conhipoestrogenismoincluyen:sofocos,doloresdecabeza,labilidademocional,disminucióndelalibido,acné,mialgia,reduccióndeltamañodelasmamasysequedadvaginal.Losnivelesdeestrógenoregresaronalosnormalesdespuésdequesediscontinuóeltratamiento.

5. Las pacientes deben ser asesoradas sobre la posibilidad de desarrollo o empeoramiento de la depresión y la aparición de trastornos de la memoria.

6. El estado hipoestrogénico inducido también da como resultado pérdida de la densidad ósea durante eltranscursodel tratamiento,partede lacualpodríanoserreversible.Losestudiosclínicosdemuestranquelaterapiahormonalconcurrentecon5 mgdiariosdenorethindroneacetateesefectivaenlareduccióndelapérdidadedensidadmineralóseaqueseproduceconLUPRON.(Todaslaspacientesrecibieronsuplementodecalciocon1000 mgdecalcioelemental).(ConsultelasecciónCambios en la densidad ósea).

7. Si los síntomas de endometriosis reaparecen después de un curso de terapia, puede considerarse unretratamientoconuncursodeseismesesdeLUPRONDEPOTy5 mgdiariosdenorethindroneacetate.Nopuederecomendarseunretratamientomásalládeestecursodeseismeses.Serecomiendaqueseevalúeladensidadóseaantesdequecomienceelretratamiento,paraasegurarquelosvaloresesténdentrodeloslímitesnormales.NoserecomiendaunretratamientoconLUPRONDEPOT solo.

8. Enpacientesconfactoresderiesgoimportantesdedisminucióndelcontenidomineralóseo,comoconsumocrónicodealcoholy/otabaco,antecedentesfamiliarescontundentesdeosteoporosisoconsumocrónicodefármacosquepuedenreducirlamasaósea,comoanticonvulsivosocorticoesteroides,laterapiaconLUPRONDEPOTpuedepresentarunriesgoadicional.Enestaspacientes,losriesgosybeneficiosdebenponderarsecuidadosamenteantesdeiniciarlaterapiaconLUPRONDEPOTsolo,ydeberíaconsiderarseuntratamientoconcomitantecon5 mgdiariosdenorethindroneacetate.Noserecomiendaunretratamientoconanálogosdelahormonaliberadoradegonadotropina,incluidoLUPRON,enpacientesconfactoresderiesgoimportantesdepérdidadelcontenidomineralóseo.

9. Debidoaqueelnorethindroneacetatepuedecausarciertogradoderetencióndelíquidos,lasafeccionesquepodríanverseinfluenciadasporestefactor,comoepilepsia,migraña,asma,disfuncionescardíacasorenales,requierenunaobservacióncuidadosadurantelaterapiaderestituciónconnorethindroneacetate.

10. Las pacientes que tienen antecedentes de depresión deben ser observadas cuidadosamente durante eltratamientoconnorethindroneacetate,ysedebediscontinuarlaadministracióndenorethindroneacetatesiseproducedepresióngrave.

Convulsiones Hahabido informesposterioresa lacomercializacióndeconvulsionesenpacientesquerecibíanterapia con leuprolide acetate. Estos incluyeron pacientes con y sin medicamentos concurrentes y afecciones comórbidas.

Análisis de laboratorio Consulte la sección REACCIONES ADVERSAS.

Interacciones farmacológicas Consulte FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética.

Interacciones farmacológicas/con análisis de laboratorio La administración de LUPRON DEPOT en dosisterapéuticasdacomo resultado la supresióndel sistemahipofisario-gonadal.Engeneral, la funciónnormal serestablecedentrode unplazode tresmesesdespuésde interrumpir el tratamiento.Por lo tanto, las pruebasdiagnósticasde lasfuncionesgonadotróficahipofisariaygonadalrealizadasduranteeltratamientoyhastatresmesesdespuésdeladiscontinuacióndeLUPRONDEPOTpuedenserengañosas.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidadSerealizóunestudiodecarcinogenicidaddedosañosenratasyratones.Enratas,seobservóunaumentorelacionadoconladosisdehiperplasiabenignadelahipófisisyadenomashipofisariosbenignosalos24 mesescuandoelfármacoseadministróporvíasubcutáneaendosisdiariasaltas(de0.6a4 mg/kg).Hubounaumentosignificativo,peronorelacionadocon ladosisdeadenomasdecélulasde los islotespancreáticosen lashembrasyadenomasdecélulasintersticialestesticularesenmachos(lamayorincidenciafueenelgrupodedosisbaja).Enratones,noseobservaronanormalidadeshipofisariaso tumores inducidospor leuprolideacetateenunadosisdehasta60 mg/kgdurantedosaños.Sehatratadoapacientesconleuprolideacetateporunmáximodetresañoscondosisdehasta10 mg/díaypordosañoscondosisdehasta20 mg/día,sinanormalidadeshipofisariasdemostrables. Sehanrealizadoestudiosdemutagenicidadconleuprolideacetateutilizandosistemasbacterianosymamíferos.Estosestudiosnoproporcionaronevidenciaalgunadeunpotencialmutagénico. Los estudios clínicos y farmacológicos en adultos (>18 años de edad) con leuprolide acetate y análogossimilares han mostrado la reversibilidad de la supresión de la fertilidad cuando se discontinúa el fármacodespuésdelaadministracióncontinuaduranteperíodosdehasta24 semanas.Aunquenosehayacompletadoningúnestudioclínicoenniñosparaevaluar lareversibilidadcompletade lasupresiónde la fertilidad,estudiosen animales (ratas y monos prepúberes y adultos) con leuprolide acetate y otros análogos de la GnRH handemostrado recuperación funcional.

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Los triglicéridos aumentaron por encima del límite superior de lo normal en el 12 % de las pacientes querecibieronLUPRONDEPOT3.75 mgyel6 %delaspacientesquerecibierondanazol. Al final del tratamiento, las fracciones de colesterol HDL disminuyeron por debajo del límite inferior delrangonormalenel2 %delaspacientestratadasconLUPRONDEPOT3.75 mgencomparaciónconel54 %delasquerecibierondanazol.LasfraccionesdecolesterolLDLaumentaronporencimadel límitesuperiordelrangonormalenel6 %delaspacientesquerecibieronLUPRONDEPOT3.75 mgencomparaciónel23 %delasquerecibierondanazol.NohuboningúnaumentoenlarelaciónLDL/HDLenlaspacientesquerecibieronLUPRONDEPOT3.75 mg,perohubounaumentodeaproximadamentedosvecesenlarelaciónLDL/HDLenlaspacientesquerecibierondanazol. Enotros dos ensayos clínicos se evaluóLUPRONDEPOT3.75 mgmás 5 mgdiarios de norethindrone acetatedurante12mesesde tratamiento.LUPRONDEPOT®3.75 mg(leuprolideacetatepara suspensiónde liberaciónretardada)seutilizócomogrupodecontrolenunestudio.Loscambiosporcentualesconrespectoal inicioparaloslípidosséricosylosporcentajesdepacientesconvaloresdelípidosséricosfueradelrangonormalenlosdosestudiosseresumenenlastablasquefiguranacontinuación.

Tabla 5 LÍPIDOS SÉRICOS: CAMBIOS PORCENTUALES MEDIOS CON RESPECTO A LOS VALORES INICIALES

EN LA SEMANA 24 DEL TRATAMIENTOLUPRON LUPRON más 5 mg diarios de norethindrone acetate

Estudio controlado (n=39)


Estudio abierto (n=117)

Valor inicial* Cambio % Sem. 24 Valor inicial* Cambio %

Sem. 24 Valor inicial* Cambio % Sem. 24

Colesteroltotal 170.5 9.2 % 179.3 0.2 % 181.2 2.8 %

ColesterolHDL 52.4 7.4 % 51.8 -18.8 % 51.0 -14.6 %

ColesterolLDL 96.6 10.9 % 101.5 14.1 % 109.1 13.1 %

RelaciónLDL/HDL 2.0† 5.0 % 2.1† 43.4 % 2.3† 39.4 %

Triglicéridos 107.8 17.5 % 130.2 9.5 % 105.4 13.8 %

* mg/dl†relación

Los cambios con respecto al inicio tendieron a ser mayores en la Semana 52. Después del tratamiento, losnivelesmediosdelípidosséricosdelaspacientescondatosdeseguimientoregresaronalosvaloresanterioresaltratamiento.

Tabla 6 PORCENTAJE DE PACIENTES CON VALORES DE LÍPIDOS SÉRICOS

FUERA DEL RANGO NORMAL

LUPRON LUPRON más 5 mg diarios de norethindrone acetate



Estudio abierto (n=117)

Sem. 0 Sem. 24* Sem. 0 Sem. 24* Sem. 0 Sem. 24*Colesteroltotal(>240 mg/dl)

15 % 23 % 15 % 20 % 6 % 7 %

ColesterolHDL(<40 mg/dl)

15 % 10 % 15 % 44 % 15 % 41 %

ColesterolLDL(>160 mg/dl)

0 % 8 % 5 % 7 % 9 % 11 %

RelaciónLDL/HDL(>4.0)

0 % 3 % 2 % 15 % 7 % 21 %

Triglicéridos(>200 mg/dl)

13 % 13 % 12 % 10 % 5 % 9 %

*Incluyeatodaslaspacientesindependientementedelvalorinicial.

LosnivelesbajosdecolesterolHDL(<40 mg/dl)ylosniveleselevadosdecolesterolLDL(>160 mg/dl)sonfactoresde riesgo reconocidos de la enfermedad cardiovascular. Se desconoce la significación a largo plazo de los cambiosobservadosrelacionadosconeltratamientoenloslípidosséricosdemujeresconendometriosis.Porlotanto,sedeberíaconsiderar la evaluación de los factores de riesgo cardiovasculares antes del inicio del tratamiento concurrente conLUPRONynorethindroneacetate.Leiomiomas uterinos (fibromas): Enpacientes que recibieron LUPRONDEPOT®3.75 mg (leuprolide acetate para suspensión de liberación retardada), seobservaroncambiosmediosenelcolesterol(de+11 mg/dla+29 mg/dl),enelcolesterolLDL(de+8 mg/dla+22 mg/dl),enelcolesterolHDL(de0a+6 mg/dl)yenlarelaciónLDL/HDL(de-0.1a+0.5)entodoslosestudios.Enelúnicoestudioenelcualsedeterminaronlostriglicéridos,elaumentomedioconrespectoaliniciofuede32 mg/dl.

Otros cambios:Endometriosis:Lossiguientescambiosseobservaronenaproximadamenteentreel5 %yel8 %delaspacientes.En los estudios comparativos anteriores, LUPRONDEPOT 3.75 mg estuvo asociado con elevaciones de laLDHyelfósforoydisminucionesenlosrecuentosdeglóbulosblancos(whitebloodcells,WBC).Laterapiacondanazol estuvoasociadaconaumentosenelhematocrito, el recuentodeplaquetas y laLDH.En los estudiossobrerestituciónhormonal,LUPRONDEPOTencombinaciónconnorethindroneacetateestuvoasociadoconelevacionesdelaGGTylaSGPT.Leiomiomas uterinos (fibromas):Hematología: (consulte la secciónESTUDIOS CLÍNICOS) En pacientes tratadas con LUPRONDEPOT® 3.75 mg (leuprolide acetate para suspensión deliberaciónretardada),sibienhubodisminucionesmediasestadísticamentesignificativasen losrecuentosdeplaquetasdesdeel iniciohasta lavisitafinal, losúltimosrecuentosdeplaquetasmediosestuvierondentrodel rangonormal.Seobservarondisminucionesenel recuentototaldeWBCyneutrófilos,peronofueronclínicamentesignificativas.Química:Seobservaronaumentosmediosde levesamoderadosen laglucosa,elácidoúrico,elnitrógenoureicoensangre(bloodureanitrogen,BUN), lacreatinina,laproteínatotal,laalbúmina,labilirrubina,lafosfatasaalcalina,laLDH,elcalcioyelfósforo.Ningunodeestosaumentosfueclínicamentesignificativo.

Experiencia posterior a la comercializaciónSe han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de LUPRON DEPOT posterior a laaprobación. Debido a que estas reacciones fueron informadas voluntariamente a partir de una población detamañoincierto,nosiempreesposibleestimardemodoconfiablelafrecuencianiestablecerunarelacióncausala la exposición al fármaco. Durantelavigilanciaposterioralacomercializaciónseinformaronlossiguienteseventosadversos.Aligualqueconotrosfármacosdeestaclase,sehaninformadocambiosdelestadodeánimo,queincluyendepresión.Sehaninformadoenrarasocasionespensamientossuicidaseintentodesuicidio.Muchasdeestaspacientes,peronotodas,teníanantecedentesdedepresiónuotraenfermedadpsiquiátrica.SedebeasesoraralaspacientessobrelaposibilidaddedesarrollooempeoramientodeladepresiónduranteeltratamientoconLUPRON. Sehaninformadoenrarasocasionessíntomasconsistentesconunprocesoanafilactoideoasmático.Tambiénsehaninformadoerupcióncutánea,urticariayreaccionesdefotosensibilidad. Sehaninformadoreaccioneslocalizadasqueincluyeninduraciónyabscesoenellugardelainyección.Sehaninformadosíntomasconsistentesconfibromialgia(p. ej.:dolordelasarticulacionesymuscular,doloresdecabeza,trastornodelsueño,problemasgastrointestinalesyfaltadealiento),tantodeformaindividualcomocolectiva.

Tabla 3EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO QUE SE PRODUJERON

EN ≥5 % DE LAS PACIENTES Estudio controlado Estudio abierto

LD - Solo* N=51

LD/N† N=55

LD/N†

N=136Eventos adversos N (%) N (%) N (%)Cualquier evento adverso 50 (98) 53 (96) 126 (93)Cuerpocompleto Astenia 9 (18) 10 (18) 15 (11) Dolordecabeza/migraña 33 (65) 28 (51) 63 (46) Reacciónenellugardelainyección 1 (2) 5 (9) 4 (3) Dolor 12 (24) 16 (29) 29 (21)Sistemacardiovascular Sofocos/sudores 50 (98) 48 (87) 78 (57)Sistemadigestivo Alteracióndelafunciónintestinal 7 (14) 8 (15) 14 (10) Cambiosenelapetito 2 (4) 0 (0) 8 (6) AlteracionesGI 2 (4) 4 (7) 6 (4) Náuseas/vómitos 13 (25) 16 (29) 17 (13)Trastornosmetabólicosynutricionales Edema 0 (0) 5 (9) 9 (7) Cambiosenelpeso 6 (12) 7 (13) 6 (4)Sistemanervioso Ansiedad 3 (6) 0 (0) 11 (8) Depresión/labilidademocional 16 (31) 15 (27) 46 (34) Mareos/vértigo 8 (16) 6 (11) 10 (7) Insomnio/trastornodelsueño 16 (31) 7 (13) 20 (15) Cambiosenlalibido 5 (10) 2 (4) 10 (7) Trastornodelamemoria 3 (6) 1 (2) 6 (4) Nerviosismo 4 (8) 2 (4) 15 (11) Trastornoneuromuscular 1 (2) 5 (9) 4 (3)Pielyapéndicescutáneos Alopecia 0 (0) 5 (9) 4 (3) Efectossimilaresalosdelosandrógenos 2 (4) 3 (5) 24 (18)

Reaccióncutánea/delasmembranasmucosas 2 (4) 5 (9) 15 (11)

Sistemaurogenital Cambios/dolor/sensibilidadenlasmamas 3 (6) 7 (13) 11 (8)

Trastornosmenstruales 1 (2) 0 (0) 7 (5) Vaginitis 10 (20) 8 (15) 11 (8)

*LD-Solo=LupronDepot3.75 mg†LD/N=LupronDepot3.75 mgmás5 mgdenorethindroneacetate

Cambios en la densidad óseaEn estudios clínicos controlados, las pacientes con endometriosis (seis meses de terapia) o fibromas uterinos(tresmesesde terapia) fueron tratadas con LUPRONDEPOT® 3.75 mg (leuprolide acetate para suspensióndeliberación retardada). En las pacientes con endometriosis, la densidad ósea vertebral según lasmediciones demedianteabsorciometríaderayosXdeenergíadual(DEXA)disminuyóenunpromediodel3.2 %alosseismesesen comparación con el valor anterior al tratamiento. Los estudios clínicos demuestran que la terapia hormonalconcurrente (5 mg diarios de norethindrone acetate) y los suplementos de calcio son efectivos para reducirsignificativamente la pérdida de densidad mineral ósea que se produce con el tratamiento con LUPRON, sincomprometerlaeficaciadeLUPRONparaelaliviodelossíntomasdeendometriosis. LUPRONDEPOT3.75 mgmás5 mgdiariosdenorethindroneacetateseevaluóendosensayosclínicos.Losresultadosdeeste régimen fueron similaresenambosestudios. LUPRONDEPOT3.75 mg fueutilizadocomogrupodecontrolenunestudio.LosdatosdedensidadmineralóseadelacolumnalumbardeestosdosestudiossepresentanenlaTabla4.

Tabla 4 CAMBIO PORCENTUAL MEDIO CON RESPECTO AL INICIO EN LA DENSIDAD

MINERAL ÓSEA DE LA COLUMNA LUMBAR LUPRON DEPOT 3.75 mg LUPRON DEPOT 3.75 mg

más 5 mg diarios de norethindrone acetate Estudio controlado Estudio controlado Estudio abierto

N Cambio (Media, CI del 95 %)#



Semana 24* 41 -3.2 %(-3.8,-2.6) 42 -0.3 %(-0.8,0.3) 115 -0.2 %(-0.6,0.2)Semana52† 29 -6.3 %(-7.1,-5.4) 32 -1.0 %(-1.9,-0.1) 84 -1.1 %(-1.6,-0.5)*Incluyemedicionesrealizadasduranteeltratamientodentrodelos2a252díasposterioresalprimerdía

de tratamiento.†Incluyemedicionesrealizadasduranteeltratamiento>252díasdespuésdelprimerdíadetratamiento.#CIdel95 %:Intervalodeconfianzadel95 % CuandoLUPRONDEPOT®3.75 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)seadministródurante tresmesesenpacientesconfibromasuterinos, ladensidadmineralóseatrabecularvertebralsegún loevaluadoporlaradiografíadigitalcuantitativa(quantitativedigitalradiography,QDR)revelóunadisminuciónmediadel2.7 %encomparaciónconelinicio.Seismesesdespuésdeladiscontinuacióndelaterapia,seobservóunatendenciahacialarecuperación.ElusodeLUPRONDEPOTdurantemásdetresmeses(fibromasuterinos)oseismeses(endometriosis),oenpresenciadeotrosfactoresderiesgoconocidosdedisminucióndelcontenidomineralóseo,puedecausarunapérdidaóseaadicionaly no se recomienda.

Cambios en los valores de laboratorio durante el tratamientoEnzimas plasmáticasEndometriosis:Duranteensayosclínicos tempranosconLUPRONDEPOT®3.75 mg(leuprolideacetateparasuspensiónde liberación retardada), elmonitoreode laboratorio regular revelóque losnivelesdeAST fuerondemásdedosvecesellímitesuperiordelonormalensolounapaciente.Nohuboningunaevidenciaclínicaniningunaotraevidenciadelaboratoriodefunciónhepáticaanormal. Enotrosdosensayosclínicos,6de191pacientesquerecibieronLUPRONDEPOT3.75 mgmás5 mgdiariosdenorethindroneacetateduranteunmáximode12mesespresentaronniveleselevados(almenosdosvecesellímitesuperiordelonormal)deSGPToGGT.Cincodelos6aumentosseobservaronmásalládelos6mesesdetratamiento.Ningunoestuvoasociadoconunaconcentraciónelevadadebilirrubina.Leiomiomas uterinos (fibromas): En ensayos clínicos con LUPRONDEPOT 3.75 mg, cinco (3 %) pacientes tuvieron un valor de transaminasas posterior altratamientoquefuedealmenoseldoblequeelvalorinicialyestuvoporencimadellímitesuperiordelrangonormal.Ningunodelosaumentosdelaboratorioestuvoasociadoconsíntomasclínicos.

LípidosEndometriosis:Enestudiosclínicosmás tempranos,el4 %de laspacientes tratadasconLUPRONDEPOT3.75 mgy el 1 % de las pacientes tratadas con danazol tenían valores totales de colesterol por encima del rango normal almomentodelainscripción.Estaspacientestambiéntuvieronvaloresdecolesterolporencimadelrangonormalalfinaldeltratamiento. Delaspacientescuyosvaloresdecolesterolanterioresaltratamientoestabanenelrangonormal,el7 %delaspacientestratadasconLUPRONDEPOT3.75 mgyel9 %delaspacientestratadascondanazoltuvieronvaloresposterioresaltratamientoporencimadelrangonormal. Losvaloresmedios(±errorestándardelamedia[SEM])anterioresaltratamientodecolesteroltotaldetodaslaspacientesfueronde178.8(2.9) mg/dlenlosgruposdeLUPRONDEPOT3.75 mgyde175.3(3.0) mg/dlenelgrupodedanazol.Alfinaldeltratamiento,losvaloresmediosdecolesteroltotaldetodaslaspacientesfueronde193.3 mg/dlenelgrupodeLUPRONDEPOT3.75 mgyde194.4 mg/dlenelgrupodedanazol.Estosaumentosrespectode losvaloresanterioresal tratamientofueronestadísticamentesignificativos(p<0.03)enambosgrupos.

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5. SostengalajeringaenposiciónVERTICAL.Conlamanocontrariatiredelatapadelaagujahaciaarribasingirar.

6. MantengalajeringaenposiciónVERTICAL.Empujeelémboloparaexpulsarelairedelajeringa.Lajeringaestáahoralistaparalainyección.

7. Después de limpiar el lugar de la inyección con un apósito con alcohol, debe aplicarse la inyecciónintramuscularintroduciendolaagujaenunángulode90 gradoseneláreadelglúteo,elmusloanterioroeldeltoides;loslugaresdeinyeccióndebenalternarse.

NOTA: La sangre aspirada se vería justo debajo de la conexión con cierre Luer si accidentalmente sepenetraseunvasosanguíneo.Deestarpresente,lasangrepuedeverseatravésdeldispositivodeseguridadLuproLoc®transparente.Sihaysangrepresente,retirelaagujadeinmediato.Noinyecteelmedicamento.

8. Inyecte el contenido completo de la jeringa en forma intramuscular al momento de la reconstitución. Lasuspensión se asienta muy rápido después de la reconstitución; por lo tanto, LUPRON DEPOT debemezclarseyusarsedeinmediato.

DESPUÉS DE LA INYECCIÓN 9. Retire la aguja. Una vez retirada la jeringa, active de inmediato el dispositivo de seguridad LuproLoc®

empujandolaflechaenlatrabahaciaarribaendirecciónalapuntadelaagujaconelpulgaroundedo,comosemuestraenlailustración,hastaquelatapadelaagujadeldispositivodeseguridadestécompletamenteextendidayseescucheosesientaunCHASQUIDO.

CHASQUIDO

INFORMACIÓN ADICIONAL•Desechelajeringadeacuerdoconlosprocedimientos/lasnormativaslocales.

PRESENTACIÓNCada kit LUPRONDEPOT® 3.75 mg (leuprolide acetate para suspensión de liberación retardada) (NDC0074-3641-03)contiene:•unajeringadedoblecámaraprecargada•unémbolo•dosapósitosconalcohol•unanexoconlainformacióndeprescripcióncompleta

Cadajeringacontienemicroesferasliofilizadasestériles,queconsistenenleuprolideincorporadoenuncopolímerobiodegradable de ácidos láctico y glicólico. Cuando se mezcla con diluyente, LUPRON DEPOT 3.75 mg seadministracomounainyecciónIMmensualúnica.

Almacenara25 °C(77 °F);sepermitenvariacionesentre15y30 °C(59y86 °F)[ConsulteTemperaturaambientecontrolada,USP].

REFERENCIAS 1.NIOSHAlert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare

settings. 2004.U.S.DepartmentofHealth andHumanServices,PublicHealthService,Centers forDiseaseControlandPrevention,NationalInstituteforOccupationalSafetyandHealth,DHHS(NIOSH)PublicationNo.2004-165.

2.OSHATechnicalManual,TED1-0.15A,SectionVI:Chapter2.ControllingOccupationalExposuretoHazardousDrugs.OSHA,1999.http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html

3.AmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists.ASHPguidelinesonhandlinghazardousdrugs.Am J Health-Syst Pharm.2006;63;1172-1193.

4.Polovich, M., White, J.M., & Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines andrecommendationsforpractice(2nd.Ed.)Pittsburgh,PA:OncologyNursingSociety.

Fabricado paraAbbVieInc.NorthChicago,IL60064porTakedaPharmaceuticalCompanyLimitedOsaka,Japón540-8645™:marcacomercial®:marcacomercialregistrada(Núm.3641)Ref.:03-A891octubrede2013©2013AbbVieInc.

201-1324102VERSIÓN MAESTRA EN INGLÉS


Otroseventosinformadosson:Trastorno hepatobiliar:LesiónhepáticagraveinformadaenrarasocasionesLesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos:FracturadelacolumnavertebralInvestigaciones:DisminucióndelosWBCTrastorno musculoesquelético y del tejido conjuntivo:SíntomassimilaresalosdelatenosinovitisTrastorno del sistema nervioso:Convulsión,neuropatíaperiférica,parálisisTrastorno vascular:Hipotensión Se han informado casos de tromboembolismo venoso y arterial grave, lo que incluye trombosis venosaprofunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio.Aunqueseinformóunarelacióntemporalenalgunoscasos,lamayoríadeloscasossevieronconfundidosporfactoresderiesgooelusodemedicamentosconcomitantes.SedesconocesihayunaasociacióncausalentreelusodeanálogosdelaGnRHyestoseventos. Apoplejía hipofisaria: Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han informado casos aisladosdeapoplejíahipofisaria(unsíndromeclínicosecundarioalinfartodelahipófisis)despuésdelaadministracióndeagonistasdelahormonaliberadoradegonadotropina.Enlamayoríadeestoscasos,sediagnosticóunadenomahipofisario;lamayoríadeloscasosdeapoplejíahipofisariaocurrierondentrodelas2 semanasdelaprimeradosisyalgunosenel lapsode laprimerahora.Enestoscasos, laapoplejíahipofisariasehapresentadocomodolordecabeza repentino,vómitos,cambiosvisuales,oftalmoplejia,alteracióndelestadomental y,aveces,colapsocardiovascular.Seharequeridoatenciónmédicainmediata. Consulte otros prospectos de LUPRONDEPOT y de la inyección de LUPRON para conocer otros eventosinformados en diferentes poblaciones de pacientes.

SOBREDOSISEnratas,laadministraciónsubcutáneade250a500vecesladosishumanarecomendada,expresadasegúnelpesocorporal,provocódisnea,disminucióndelaactividadeirritaciónlocalenel lugardela inyección.Nohayevidenciadequeexistaunequivalenteclínicodeestefenómeno.Enensayosclínicostempranosqueutilizaronleuprolideacetatediarioadministradoporvíasubcutáneaenpacientesconcáncerdepróstata,lasdosisdehasta20 mg/díaduranteunmáximodedosañosnocausaronefectosadversosdistintosde losobservadoscon ladosisde1 mg/día.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓNLUPRON DEPOT debe administrarse bajo supervisión de un médico.Endometriosis:LaduraciónrecomendadadeltratamientoconLUPRONDEPOT3.75 mgsolooencombinaciónconnorethindroneacetateesdeseismeses.LaeleccióndelaterapiaconLUPRONDEPOTsolooconLUPRONDEPOTmásnorethindrone acetate para elmanejo inicial de los síntomas y signosde endometriosis debe serrealizadaporunprofesionaldeatenciónmédicaenconsultaconelpacienteydebetenerencuentalosriesgosylosbeneficiosdelaadicióndenorethindroneaLUPRONDEPOTsolo. Silossíntomasdeendometriosisreaparecendespuésdeuncursodeterapia,puedeconsiderarseunretratamientoconuncursodeseismesesdeLUPRONDEPOTadministradomensualmentey5 mgdiariosdenorethindroneacetate.Nopuede recomendarseun retratamientomás alláde este cursode seismeses.Se recomiendaque seevalúeladensidadóseaantesdequecomienceelretratamiento,paraasegurarquelosvaloresesténdentrodeloslímitesnormales.LUPRONDEPOTsolonoserecomiendaparaunretratamiento.Sielnorethindroneacetateestácontraindicadoparalapacienteindividual,entoncesnoserecomiendaunretratamiento. Se recomienda una evaluación del riesgo cardiovascular y el manejo de los factores de riesgo, como eltabaquismo,antesdecomenzareltratamientoconLUPRONDEPOTynorethindroneacetate.Leiomiomas uterinos (fibromas): La duración recomendada de la terapia con LUPRON DEPOT 3.75 mg es de hasta 3 meses. Los síntomas asociados con los leiomiomas uterinos reaparecerán después de la discontinuación de la terapia. Si se contempla un tratamiento adicional con LUPRON DEPOT 3.75 mg, se debe evaluar la densidad ósea antes del inicio de la terapia, a fin de asegurar que los valores se encuentren dentro de los límites normales.La dosis recomendada de LUPRON DEPOT® es 3.75 mg (leuprolide acetate para suspensión de liberaciónretardada), incorporada en una formulación de liberación retardada.Para un desempeño óptimo de la jeringa precargada de doble cámara (PDS), lea y siga las siguientes instrucciones:

Instruccionesparalareconstituciónyadministración•Lasmicroesferasliofilizadasdebenreconstituirseyadministrarsecomounainyecciónintramuscularúnica.•Dado que LUPRON DEPOT no contiene conservantes, la suspensión debe inyectarse inmediatamente odesecharsesinoseusaenelplazodedoshoras.

•Comoocurreconotrosfármacosqueseinyectan,sedebevariarellugardelainyecciónenformaperiódica.1. DebeinspeccionarsevisualmenteelpolvodeLUPRONDEPOTyNODEBEUSARSElajeringasiseobservan

signosdeaglutinaciónoapelmazamiento.Unacapadelgadadepolvoenlapareddelajeringaseconsideranormalantesdemezclarconeldiluyente.Eldiluyentedebetenerunaspectotransparente.

2. Paraprepararlainyección,enrosqueelémboloblancoeneltapóndelextremohastaqueeltapóncomienceagirar.

3. Sostenga la jeringa en posición VERTICAL. Libere el diluyente EMPUJANDO LENTAMENTE (de 6 a 8segundos)elémbolohastaqueelprimertapónlleguealalíneaazul en la mitad del cilindro.

líneaazul

4. Mantenga la jeringa en posición VERTICAL.Mezcle lasmicroesferas (polvo) completamente agitando consuavidad la jeringa hasta que el polvo forme una suspensión uniforme. La suspensión tendrá un aspectolechoso.Sielpolvoseadhiereal tapónoseobservaapelmazamiento/aglutinación,golpeesuavemente lajeringaconeldedoparadispersar.NOUSARsialgodepolvonosehamezcladoconlasuspensión.

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Endometriosis:EnunestudiodeFase IVde farmacocinética/farmacodinámicaenpacientes, sedemostróqueLUPRON DEPOT 3 meses 11.25 mg (N=21) es comparable con LUPRON DEPOT 3.75 mg administradomensualmente (N=20) para aliviar los signos/síntomas clínicos de endometriosis (dismenorrea, dolor pélvicono menstrual, sensibilidad pélvica e induración pélvica). En ambos grupos de tratamiento, la supresión de lamenstruaciónsealcanzóenel100 %delaspacientesquepermanecieronenelestudiodurantealmenos60 días.Lasupresiónsedefinecomoausenciadenuevamenstruacióndurantealmenos60 díasconsecutivos.Enestudiosclínicoscontrolados,LUPRONDEPOT3.75 mgadministradomensualmenteduranteseismeses

mostrósercomparablecondanazol800 mg/díaparaaliviarlossignos/síntomasclínicosdeendometriosis(dolorpélvico, dismenorrea, dispareunia, sensibilidadpélvica e induración) y para reducir el tamañode los implantesendometrialessegúnlodemostradomediantelaparoscopia.Lasignificaciónclínicadeunadisminuciónenlas lesionesendometriósicasnoseconoceenestemomentoy,

además,laestadificaciónlaparoscópicadelaendometriosisnonecesariamentesecorrelacionaconlagravedaddelossíntomas.LUPRON DEPOT 3.75 mg administrado mensualmente indujo amenorrea en el 74 % y el 98 % de las

pacientes después del primer y el segundomes de tratamiento, respectivamente. Lamayoría de las pacientesrestantesinformaronepisodiosdesolosangradoligeroomanchado.Enelprimer,segundoytercermesposterioral tratamiento, se reanudaron los ciclosmenstruales normales en el 7 %, el 71 % y el 95 % de las pacientes,respectivamente,excluidaslaspacientesquequedaronembarazadas.LaFigura1ilustraelporcentajedepacientesconsíntomasalinicio,enlavisitadefinaldeltratamientoycon

alivio sostenido a los 6 y 12meses después de la discontinuación del tratamiento para los diversos síntomasevaluadosdurantelosdosestudiosclínicoscontrolados.Untotalde166 pacientesrecibieronLUPRONDEPOT3.75 mg.El75 %(N=125)deestaseligieronparticipar

enelperíododeseguimiento.Deestaspacientes,el36 %yel24 %estánincluidasenlosanálisisdeseguimientode6mesesy12 meses,respectivamente.Todaslaspacientesalasqueselesrealizóunaevaluacióndeldoloralinicioyenunavisitadeltratamientocomomínimoestánincluidasenlosanálisisdelinicio(baseline,B)ydelavisitadefinaldeltratamiento(F).

FIGURA 1: PORCENTAJE DE PACIENTES CON SIGNOS/SÍNTOMAS DE ENDOMETRIOSIS AL INICIO, EN LA VISITA DE FINAL DEL

TRATAMIENTO Y DESPUÉS DE 6 Y 12 MESES DE SEGUIMIENTO

B = INICIO

F = VISITA DE FINAL DEL TRATAMIENTO

6 = 6 M. DE SEGUIMIENTO

12 = 12 M. DE SEGUIMIENTO

B(155)

F(155)

6(45)

12 (30)

DOLOR PÉLVICO

B(129)

F(129)

6(38)

12 (25)

DISPAREUNIA PROFUNDA

B(152)

F(152)

6(40)

12 (28)

SENSIBILIDAD PÉLVICA

B(152)

F(152)

6(40)

12 (28)

INDURACIÓN

B(155)

F(155)

6(45)

12 (30)

DISMENORREA

%(n)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Terapia de restitución hormonal: Dos estudios clínicos con una duración del tratamiento de 12 mesesindican que la terapia hormonal concurrente (5 mg diarios de norethindrone acetate) es efectiva para reducirsignificativamente la pérdida de densidad mineral ósea asociada con LUPRON, sin comprometer la eficaciadeLUPRONparaelaliviode los síntomasdeendometriosis. (Todas laspacientesenestosestudios recibieronsuplementosdecalciocon1000 mgdecalcioelemental).Unestudiocontrolado,aleatorizadoyadobleciegoincluyó a 51mujeres tratadas con LUPRONDEPOT 3.75 mg solo y a 55mujeres tratadas con LUPRONDEPOT3.75 mgmás5 mgdiariosdenorethindroneacetate(LD/N).Elsegundoestudiofueunestudioabiertoenelcual136mujeresfuerontratadasconLUPRONDEPOT3.75 mgadministradomensualmentemás5 mgdiariosdenorethindroneacetate.Esteestudioconfirmólareducciónenlapérdidadedensidadmineralóseaqueseobservóenelestudiocontrolado.Lasupresiónde lamenstruaciónsemantuvodurante todoel tratamientoen el 84 % y el 73 %de las pacientesque recibieronLD/Nen el estudio controlado y en el estudio abierto,respectivamente.Lamedianadel tiempohasta la reanudaciónde lamenstruacióndespuésdel tratamiento conLD/Nfuede8semanas.LaFigura2ilustralospuntajesdedolormediosparaelgrupodeLD/Ndelestudiocontrolado.

Figura 2Puntajes de dolor medios del período de tratamiento

para pacientes tratados con LD/N*

* LD/N = LUPRON DEPOT 3.75 mg más 5 mg diarios de norethindrone acetate

Inicio

Promedio del tratamiento

4 = Intenso

3 = Moderado

2 = Leve

1 = NingunoDismenorrea Dolor pélvico Dispareunia profunda Sensibilidad pélvica Induración pélvica

Leiomiomas uterinos (fibromas):SeestudióLUPRONDEPOT3.75 mgduranteunperíododetresaseismesesencuatroensayosclínicoscontrolados.Enunodeesosestudiosclínicos, la inscripciónsebasóenhematocrito≤30 %y/ohemoglobina≤10.2 g/dl.LaadministracióndeLUPRONDEPOT3.75 mg,de

maneraconcomitanteconhierroprodujounaumento≥6 %delhematocritoy≥2 g/dlde lahemoglobinaenel77 %delaspacientesa lostresmesesdeterapia.Elcambiomedioenelhematocritofuedel10.1 %yelcambiomedioenlahemoglobinafuede4.2 g/dl.Larespuestaclínicaseconsideróunhematocrito≥36 %yunahemoglobina≥12 g/dl,locualpermitióladonacióndesangreautólogaanterioralacirugía.Alosdosylostresmeses,respectivamente,el71 %yel75 %delaspacientescumplieronconestecriterio(Tabla 1).Sinembargo,estosdatossugierenquealgunaspacientespuedenbeneficiarseconhierrosoloocon1a2 mesesdeLUPRONDEPOT3.75 mg.

Tabla 1PORCENTAJE DE PACIENTES QUE ALCANZARON

HEMATOCRITO ≥36 % Y HEMOGLOBINA ≥12 GM/DL

Grupo de tratamiento Semana 4 Semana 8 Semana 12

LUPRONDEPOT3.75 mgconhierro(N=104) 40* 71† 75*

Hierrosolo(N=98) 17 39 49

*Valorp<0.01†Valorp<0.001

Elsangradovaginalexcesivo(menorragiaomenometrorragia)disminuyóenel80 %de laspacientesa lostresmeses.Seobservaronepisodiosdemanchadoysangradosimilaralamenstruaciónenel16 %delaspacientesenlavisitafinal.Enestemismoestudio seobservóunadisminución≥25 %en losvolúmenesuterinosydemiomaenel60 %yel54 %de laspacientes, respectivamente.El

diámetromediodelosfibromaserade6.3 cmantesdeltratamientoydisminuyóa5.6 cmalfinaldeltratamiento.SedeterminóqueLUPRONDEPOT3.75 mgalivialossíntomasdedistensión,dolorpélvicoypresión.


(leuprolide acetate para suspensión de liberación retardada)Lupron Depot 3 meses 11.25 mgSolo con recetaEste es un etiquetado combinado. A continuación aparecen ejemplos de diferentes fuentes y colores.•Informacióngeneral• Informaciónsobrelaendometriosis• Informaciónsobrelosfibromasuterinos

DESCRIPCIÓNLeuprolideacetateesunanálogononapéptidosintéticodelahormonaliberadoradegonadotropina(GnRH

oLH-RH)presentedemaneranatural.Elanálogoposeemayorpotenciaquelahormonanatural.Elnombrequímicoes5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamideacetate(sal)conlasiguientefórmulaestructural:

LUPRONDEPOT3meses11.25 mgestádisponibleenunajeringadedoblecámaraprecargadaquecontienemicroesferasliofilizadasestérilesque,cuandosemezclancondiluyente,seconviertenensuspensión,paraadministrarseenformadeinyecciónintramuscularUNA VEZ CADA TRES MESES.LacámarafrontaldelajeringadedoblecámaraprecargadadeLUPRONDEPOT3meses11.25 mg

contieneleuprolideacetate(11.25 mg),ácidopoliláctico(99.3 mg)yD-manitol(19.45 mg).Lasegundacámaradeldiluyentecontienecarboximetilcelulosasódica(7.5 mg),D-manitol(75.0 mg), polisorbato80(1.5 mg),aguaparainyección,USPyácidoacéticoglacial,USPparacontrolarelpH.DurantelafabricacióndeLUPRONDEPOT 3meses11.25 mg,elácidoacéticosepierdeydejaelpéptido.

FARMACOLOGÍA CLÍNICALeuprolideacetateesunanálogodelaGnRHdeacciónprolongada.UnainyecciónúnicadeLUPRON

DEPOT3meses11.25 mgdarácomoresultadounaestimulacióninicialseguidadeunasupresiónprolongadadelasgonadotropinashipofisarias.Ladosificaciónrepetidaenintervalostrimestrales(LUPRONDEPOT 3meses11.25 mg)dacomoresultadounadisminucióndelasecrecióndeesteroidesgonadales;enconse-cuencia,lostejidosylasfuncionesquedependendelosesteroidesgonadalesparasumantenimientosevuelvenquiescentes.Esteefectoesreversiblealdiscontinuarselaterapiaconelfármaco.Leuprolideacetatenoesactivocuandoseadministraporvíaoral.

FarmacocinéticaAbsorciónDespuésdeunainyecciónúnicadelaformulaciónparatresmesesdeLUPRONDEPOT® 3 meses

11.25 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)ensujetosdesexofemenino,seobservóunaconcentraciónplasmáticamediadeleuprolidede36.3 ng/mlalas4horas.Leuprolideparecióliberarseaunatasaconstantedespuésdelaaparicióndenivelesdeestadoestabledurantelatercerasemanadespuésdeladosificación,ylosnivelesmediosluegodisminuyerongradualmenteacercadellímitemásbajodedetecciónalas12semanas.Laconcentraciónmedia(±desviaciónestándar)deleuprolidedesdelasemana3hastala12fuede0.23 ± 0.09 ng/ml.Sinembargo,elensayoqueseutilizóenelestudionopudodistinguirelleuprolideintactoyunmetabolitoinactivoprincipal.Elarranqueinicial,seguidadelarápidadisminuciónaunniveldeestadoestable,fuesimilaralpatróndeliberaciónvistoconlaformulaciónmensual.

DistribuciónElvolumendedistribuciónmedioenestadoestabledelleuprolidedespuésdelaadminis-traciónenbolointravenosoavoluntariossanosdesexomasculinofuede27 l.Launiónin vitroaproteínasplasmáticashumanasvariódel43 %al49 %.

MetabolismoEnvoluntariosdesexomasculinosanos,unbolode1 mgdeleuprolideadministradoporvíaintravenosarevelóqueelaclaramientosistémicomediofuede7.6 l/h,conunasemividadeeliminaciónterminaldeaproximadamente3 horas,enfuncióndeunmodelobicompartimental.

Enratasyperros,sedemostróquelaadministracióndeleuprolidemarcadocon14Cesmetabolizadaapéptidosinactivosmáspequeños,unpentapéptido(metabolitoI),tripéptidos(metabolitosIIyIII)yundipéptido(metabolitoIV).Estosfragmentospuedencatabolizarseaúnmás.Enunestudiodefarmacocinética/farmacodinámicadepacientesconendometriosis,seadministraron11.25 mg

deLUPRONDEPOTintramuscular(n=19)cada12semanaso3.75 mgdeLUPRONDEPOTintramuscular(n=15)cada4semanasdurante24semanas.Nohubodiferenciasestadísticamentesignificativasenloscambiosdelaconcentracióndeestradiolséricoconrespectoalinicioentrelos2gruposdetratamiento.LasconcentracionesplasmáticasdeM-Imedidasen5 pacientesconcáncerdepróstataalcanzaronunaconcen-

traciónmáximade2a6horasdespuésdeladosificaciónyfueronaproximadamenteel6 %delaconcentraciónmáximadelfármacooriginal.Unasemanadespuésdeladosificación,lasconcentracionesplasmáticasmediasdeM-Ifuerondeaproximadamenteel20 %delasconcentracionesmediasdeleuprolide.

ExcreciónDespuésdelaadministracióndeLUPRONDEPOT3.75 mga3 pacientes,serecuperómenosdel5 %deladosiscomofármacooriginalymetabolitoM-Ienlaorina.

Poblaciones especialesNosehadeterminadolafarmacocinéticadelfármacoenpacientescondeteriorodelafunciónrenalyhepática.

Interacciones farmacológicasNosehanrealizadoestudiosdeinteraccionesfarmacológicasbasadosenlafarmacocinéticaconLUPRONDEPOT.Sinembargo,debidoaqueleuprolideacetateesunpéptidodegradadoprincipalmenteporlapeptidasaynoporlasenzimasdelcitocromoP-450,comoseobservóenestudiosespecíficos,yelfármacoseunealasproteínasplasmáticassoloenaproximadamenteun46 %,noseesperaqueocurraninteraccionesfarmacológicas.

ESTUDIOS CLÍNICOSEnunestudiodefarmacocinética/farmacodinámicaensujetossanosdesexofemenino(N=20),laaparición

desupresióndeestradiolseobservóenlossujetosindividualesentreeldía 4ylasemana 4despuésdeladosificación.Alatercerasemanadespuésdelainyección,laconcentraciónmediadeestradiol(8 pg/ml)estuvoenelrangomenopáusico.Durantetodoelrestodelperíododedosificación,losnivelesséricosmediosdeestradioloscilarondelrangomenopáusicoalafasefoliculartemprana.Elestradiolséricosesuprimióa≤20 pg/mlentodoslossujetosencuatrosemanasysemantuvosuprimido

(≤40 pg/ml)enel80 %delossujetoshastaelfinaldelintervalodedosificaciónde12semanas,momentoenelcualdosdeestossujetostuvieronunvalorentre40y50 pg/ml.Cuatrosujetosmástuvieronalmenosdoselevacionesconsecutivasdelosnivelesdeestradiol(rangode43-240 pg/ml)duranteelintervalodedosificaciónde12semanas,peronohuboindicacionesdefunciónlúteaparaningunodelossujetosduranteesteperíodo.

LUPRONDEPOT®3meses11.25 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)indujoamenorreaenel85 %(N=17)delossujetosduranteelmesinicialyenel100 %delossujetosduranteelsegundomesdespuésdelainyección.Todoslossujetospermanecieronamenorreicosduranteelrestodelintervalodedosificaciónde12semanas.Lamayoríadelossujetosinformóepisodiosdesangradoymanchadolevesduranteelprimermesdespuésdelainyeccióny,enunospocossujetos,enmomentosposteriores.Lamenstruaciónsereanudó,enpromedio,12 semanas(rangode2.9a20.4 semanas)despuésdelfinaldelintervalodedosificaciónde12semanas.LUPRONDEPOT3meses11.25 mgprodujoefectosfarmacodinámicossimilaresentérminosdesupresión

hormonalymenstrualaloslogradosconlasinyeccionesdeLUPRONDEPOT3.75 mgadministradomen-sualmentedurantelosensayosclínicoscontroladosparaeltratamientodelaendometriosisylaanemiacausadas por fibromas uterinos.

6


5. Las pacientes deben ser asesoradas sobre la posibilidad de desarrollo o empeoramiento de la depresión y la aparición de trastornos de la memoria.

6. Elestadohipoestrogénicoinducidotambiéndacomoresultadopérdidadeladensidadóseaduranteeltranscursodeltratamiento,partedelacualpodríanoserreversible.Losestudiosclínicosdemuestranquelaterapiahormonalconcurrentecon5 mgdiariosdenorethindroneacetateesefectivaenlareduccióndelapérdidadedensidadmineralóseaqueseproduceconLUPRON.(Todaslaspacientesrecibieronsuplementodecalciocon1000 mgdecalcioelemental).(ConsultelasecciónCambios en la densidad ósea).

7. Silossíntomasdeendometriosisreaparecendespuésdeuncursodeterapia,puedeconsiderarseunretratamientoconuncursodeseismesesdeLUPRONDEPOTy5 mgdiariosdenorethindroneacetate.Nopuederecomendarseunretratamientomásalládeestecursodeseismeses.Serecomiendaqueseevalúeladensidadóseaantesdequecomienceelretratamiento,paraasegurarquelosvaloresesténdentrodeloslímitesnormales.NoserecomiendaunretratamientoconLUPRONDEPOTsolo.

8. Enpacientesconfactoresderiesgoimportantesdedisminucióndelcontenidomineralóseo,comoconsumocrónicodealcoholy/otabaco,antecedentesfamiliarescontundentesdeosteoporosisoconsumocrónicodefármacosquepuedenreducirlamasaósea,comoanticonvulsivosocorticoesteroides,laterapiaconLUPRONDEPOTpuedepresentarunriesgoadicional.Enestaspacientes,losriesgosybeneficiosdebenponderarsecuidadosamenteantesdeiniciarlaterapiaconLUPRONDEPOTsolo,ydeberíaconsiderarseuntratamientoconcomitantecon5 mgdiariosdenorethindroneacetate.Noserecomiendaunretratamientoconanálogosdelahormonaliberadoradegonadotropina,incluidoLUPRON,enpacientesconfactoresderiesgoimportantesdepérdidadelcontenidomineralóseo.

9. Debidoaqueelnorethindroneacetatepuedecausarciertogradoderetencióndelíquidos,lasafeccionesquepodríanverseinfluenciadasporestefactor,comoepilepsia,migraña,asma,disfuncionescardíacasorenales,requierenunaobservacióncuidadosadurantelaterapiaderestituciónconnorethindroneacetate.

10.Laspacientesquetienenantecedentesdedepresióndebenserobservadascuidadosamenteduranteeltratamientoconnorethindroneacetate,ysedebediscontinuarlaadministracióndenorethindroneacetatesiseproducedepresióngrave.

ConvulsionesHahabidoinformesposterioresalacomercializacióndeconvulsionesenpacientesquerecibíanterapiaconleuprolideacetate.Estosincluyeronpacientesconysinmedicamentosconcurrentesy afecciones comórbidas.

Análisis de laboratorioConsulte la sección REACCIONES ADVERSAS.

Interacciones farmacológicasConsulte FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética.

Interacciones farmacológicas/con análisis de laboratorioLaadministracióndeLUPRONDEPOTendosisterapéuticasprovocalasupresióndelsistemahipofi-

sario-gonadal.Engeneral,lafunciónnormalserestablecedentrodeunplazodetresmesesdespuésdeinterrumpireltratamiento.Porlotanto,laspruebasdiagnósticasdelasfuncionesgonadotróficahipofisariaygonadalrealizadasduranteeltratamientoyhastatresmesesdespuésdeladiscontinuacióndeLUPRONDEPOTpuedenserengañosas.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Serealizóunestudiodecarcinogenicidaddedosañosenratasyratones.Enratas,seobservóunaumentorelacionadoconladosisdehiperplasiabenignadelahipófisisyadenomashipofisariosbenignosalos24 mesescuandoelfármacoseadministróporvíasubcutáneaendosisdiariasaltas(de0.6a4 mg/kg).Hubounaumentosignificativo,peronorelacionadoconladosisdeadenomasdecélulasdelosislotespancreáticosenlashembrasyadenomasdecélulasintersticialestesticularesenmachos(lamayorincidenciafueenelgrupodedosisbaja).Enratones,noseobservaronanormalidadeshipofisariasotumoresinducidosporleuprolideacetateenunadosisdehasta60 mg/kgdurantedosaños.Sehatratadoapacientesconleuprolideacetateporunmáximodetresañoscondosisdehasta10 mg/díaypordosañoscondosisdehasta20 mg/día,sinanormalidadeshipofisariasdemostrables.Sehanrealizadoestudiosdemutagenicidadconleuprolideacetateutilizandosistemasbacterianosy

mamíferos.Estosestudiosnoproporcionaronevidenciaalgunadeunpotencialmutagénico.Losestudiosclínicosyfarmacológicosenadultos(>18 añosdeedad)conleuprolideacetateyanálogos

similareshanmostradolareversibilidaddelasupresióndelafertilidadcuandosediscontinúaelfármacodespuésdelaadministracióncontinuaduranteperíodosdehasta24 semanas.Aunquenosehayacompletadoningúnestudioclínicoenniñosparaevaluarlareversibilidadcompletadelasupresióndelafertilidad,estudiosenanimales(ratasymonosprepúberesyadultos)conleuprolideacetateyotrosanálogosdelaGnRHhandemostradorecuperaciónfuncional.

Embarazo Efectos teratogénicosCategoríadeembarazoX(ConsultelasecciónCONTRAINDICACIONES).

Cuandoseadministróaconejoseldía6delembarazoendosisdepruebade0.00024,0.0024y0.024 mg/kg(1/300a1/3deladosishumana),LUPRONDEPOTocasionóunaumentorelacionadoconladosisenlasanormalidadesfetalesimportantes.Estudiossimilaresenratasnolograrondemostrarunaumentodelasmalformacionesfetales.HubounaumentodelamortalidadfetalydisminucióndelospesosfetalesconlasdosdosismásaltasdeLUPRONDEPOTenconejosyconladosismásalta(0.024 mg/kg)enratas.

Madres lactantesSedesconocesiLUPRONDEPOTseexcretaenlalechehumana.Debidoaquemuchosfármacosseexcretanenlalechehumana,ydebidoaquelosefectosdeLUPRONDEPOTenlalactanciay/oenlosniñosamamantadosnosehandeterminado,LUPRONDEPOTnodebeserutilizadoporlasmadreslactantes.

Uso pediátricoNosehanestablecidolaseguridadylaefectividaddeLUPRONDEPOT® 3 meses 11.25 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)enpacientespediátricos.-LaexperienciaconLUPRONDEPOTparaeltratamientodelaendometriosissehalimitadoamujeresde18añosdeedadomás.ConsulteeletiquetadodeLUPRONDEPOT-PED®(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)paraobtenerinformacióndeseguridadyeficaciaenniñosconpubertadprecozcentral.

Uso geriátricoEsteproductonohasidoestudiadoenmujeresmayoresde65añosdeedadniestáindicado en esta población.

REACCIONES ADVERSASEnsayos clínicos La formulación de LUPRON DEPOT 3.75 mg administrada mensualmentefueutilizadaen

ensayosclínicoscontroladosqueestudiaronelfármacoen166pacientesconendometriosisy166pacientesconfibromasuterinos.Loseventosadversosinformadosen≥5 %delaspacientesencualquieradeestaspoblacionesyqueseconsideranpotencialmenterelacionadosconelfármacoseobservanenlasiguientetabla.

Tabla 2 EVENTOS ADVERSOS INFORMADOS COMO CAUSALMENTE RELACIONADOS CON EL FÁRMACO EN

Endometriosis (2 estudios) Fibromas uterinos (4 estudios)

LUPRON DEPOT 3.75 mg Danazol Placebo LUPRON DEPOT 3.75 mg Placebo

N=166 N=136 N=31 N=166 N=163N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)

Cuerpo completo Astenia 5 (3) 9 (7) 0 (0) 14 (8.4) 8 (4.9) Dolorgeneral 31 (19) 22 (16) 1 (3) 14 (8.4) 10 (6.1) Dolordecabeza* 53 (32) 30 (22) 2 (6) 43 (25.9) 29 (17.8)Sistemacardiovascular Sofocos/sudores* 139 (84) 77 (57) 9 (29) 121 (72.9) 29 (17.8)

Enotrostresensayosclínicoscontrolados,lainscripciónnosebasóenelestadohematológico.Elvolumenuterinomediodisminuyóun41 %yelvolumendelosmiomasdisminuyóun37 %enlavisitafinal,segúnlodemostradomedianteecografíaoMRI.Eldiámetromediodelosfibromaserade5.6 cmantesdeltratamientoydisminuyóa4.7 cmalfinaldeltratamiento.Estaspacientestambiénexperimentaronunadisminuciónenlossíntomas, losqueincluíansangradovaginalexcesivoymolestiaspélvicas.El95 %deestaspacientessevolvieronamenorreicas;el61 %,el25 %yel4 %experimentaronamenorreaduranteelprimer,elsegundoyeltercermesdetratamiento,respectivamente.Además,enunensayoclínicoserealizóunseguimientoposterioral tratamientoenunpequeñoporcentajedepacientesquerecibieronLUPRONDEPOT3.75 mg

(N=46)entreel77 %quedemostróunadisminución≥25 %enelvolumenuterinomientrasrecibíaterapia.Porlogeneral,lamenstruaciónvolvióaproducirsedentrodelosdosmesesposterioresalcesedelaterapia.Eltiempomediohastaelregresoaltamañouterinoanterioraltratamientofuede8.3meses.Elnuevocrecimientonoparecióestarrelacionadoconelvolumenuterinoanterioraltratamiento.Nohayevidenciadequelastasasdeembarazoseveanincrementadasoafectadasnegativamentepor

elusodeLUPRONDEPOT.

INDICACIONES Y USOEndometriosis: LUPRONDEPOT®3meses11.25 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)

está indicado para el manejo de la endometriosis, incluidos el alivio del dolor y la reducción de las lesionesendometriósicas.LUPRONDEPOTcon5 mgdiariosdenorethindroneacetatetambiénestáindicadoparaelmanejoinicial de la endometriosis y para elmanejo de la recurrencia de los síntomas. (Consulte también la informaciónde prescripción del norethindrone acetate para conocer lasADVERTENCIAS, las PRECAUCIONES, las CONTRAINDICACIONES y las REACCIONES ADVERSAS asociadasconelnorethindroneacetate).Laduracióndeltratamientoinicialodelretratamientodebelimitarsea6meses.

Leiomiomas uterinos (fibromas):LUPRONDEPOT3meses11.25 mgadministradodemaneraconcomitanteconterapiadehierroestáindicadoparalamejorahematológicapreoperatoriadepacientesconanemiacausadaporleiomiomasuterinos.Esposiblequeelmédicodeseeconsiderarunperíododepruebadeunmesconadministracióndehierrosolo,dadoquealgunasde laspacientes responderánalhierrosolo.(Consulte laTabla 1, sección ESTUDIOS CLÍNICOS).PuedeagregarseLUPRONsilarespuestaalhierrosoloseconsiderainadecuada.LaterapiarecomendadaesunainyecciónúnicadeLUPRONDEPOT3meses11.25 mg.Estaformadedosificaciónestáindicadasoloparamujeresparalascualesseconsideranecesarialasupresiónhormonalportresmeses.Laexperiencia conLUPRONDEPOT3meses11.25 mgenmujeres seha limitadoamujeresde18 añosdeedadomásque recibieron tratamientoduranteno

másde6 meses.

CONTRAINDICACIONES1. HipersensibilidadalaGnRH,aanálogosdeagonistasdelaGnRHoacualquieradelosexcipientesen

LUPRONDEPOT.

2. Sangradovaginalanormalnodiagnosticado.

3. LUPRONDEPOTestácontraindicadoenmujeresqueestánembarazadasoquepuedanquedarembarazadasmientrasrecibenelfármaco.LUPRONDEPOTpuedecausardañofetalcuandoseadministraaunamujerembarazada.Seobservaronanormalidadesfetalesimportantesenconejos,peronoenratas,despuésdelaadministracióndeLUPRONDEPOTdurantetodalagestación.Hubounaumentodelamortalidadfetalydisminucióndelospesosfetalesenratasyconejos.(ConsultelasecciónEmbarazo).Losefectossobrelamortalidadfetalsonconsecuenciasesperadasdelasalteracionesenlosniveleshormonalesprovocadosporelfármaco.Siestefármacoseusaduranteelembarazo,osilapacientequedaembarazadamientrasestáusandoestefármaco,sedeberáinformaralapacienteacercadelposibleriesgoparaelfeto.

4. Usoenmujeresqueestánamamantando.(ConsultelasecciónMadres lactantes).

5. Elnorethindroneacetateestácontraindicadoenmujeresconlassiguientesafecciones:

° Tromboflebitis,trastornostromboembólicos,apoplejíacerebraloantecedentesdeestasafecciones

° Funciónhepáticamarcadamentedeterioradaoenfermedadhepática

° Carcinomademamaconocidoosospechado

ADVERTENCIAS

1. ComolosefectosdeLUPRONDEPOT®3meses11.25 mg(leuprolide acetate para suspensión de liberaciónretardada)estánpresentesdurantetodoelcursodeterapia,elfármacosolosedebeusarenpacientesquerequieransupresiónhormonaldurantealmenostresmeses.

2. LaexperienciaconLUPRONDEPOT3meses11.25 mgenmujeressehalimitadoaseismeses;porlotanto,laexposiciónsedebelimitaraseismesesdeterapia.

3. Elusosegurodeleuprolideacetateonorethindroneacetateenelembarazonosehaestablecidoclínicamente.AntesdecomenzareltratamientoconLUPRONDEPOT,debedescartarseelembarazo.

4. Cuandoseutilizaenladosisyelintervalodedosificaciónrecomendados,LUPRONDEPOTgeneralmenteinhibelaovulacióneinterrumpelamenstruación.Sinembargo,recibirLUPRONDEPOTnoaseguralaanticoncepción.Porlotanto,laspacientesdebenutilizarmétodosnohormonalesdeanticoncepción.Sedebeaconsejaralaspacientesqueconsultenasumédicosicreenquepuedenestarembarazadas.Siunapacientequedaembarazadaduranteeltratamiento,debediscontinuarselaadministracióndelfármacoylapacientedebeserinformadaacercadelposibleriesgoparaelfeto.(ConsultelasecciónCONTRAINDICACIONES).

5. Durantelafasetempranadelaterapia,losesteroidessexualesaumentantemporalmenteporencimadelosvaloresinicialesdebidoalefectofisiológicodelfármaco.Porlotanto,puedeobservarseunaumentoenlossignosysíntomasclínicosdurantelosdíasinicialesdeterapia,peroestossedisiparánconlaterapiacontinuada.

6. Sehaninformadosíntomasconsistentesconunprocesoanafilactoideoasmáticoenrarasocasionesconposterioridadalacomercialización.

7. LosiguienteseaplicaaltratamientoconcomitanteconLUPRONynorethindroneacetate:

Eltratamientoconnorethindroneacetatedebediscontinuarsesihaypérdidadelavisiónrepentinaparcialocompletaosihayapariciónrepentinadeproptosis,diplopiaomigraña.Siunexamenrevelapapiledemaolesionesvascularesretinianas,sedeberetirarelmedicamento.

Debidoaqueocasionalmentehaycasosdetromboflebitisyemboliapulmonarenpacientesquetomanprogestágenos,elmédicodebeestaralertaalasmanifestacionesmástempranasdelaenfermedadenmujeresquerecibennorethindroneacetate.

Serecomiendalaevaluaciónyelmanejodelosfactoresderiesgodeenfermedadcardiovascularantesdeiniciarlaterapiaderestituciónconnorethindroneacetate.Elnorethindroneacetatedebeutilizarseconprecauciónenmujeresconfactoresderiesgo,loqueincluyeanormalidadeslipídicasotabaquismo.

PRECAUCIONESInformación para pacientesLaspacientesdebenconocerlasiguienteinformación:

1. Dadoque,porlogeneral,lamenstruaciónsedetienecondosisefectivasdeLUPRONDEPOT,lapacientedebenotificarasumédicosipersistelamenstruaciónregular.LaspacientesqueomitendosissucesivasdeLUPRONDEPOTpuedenexperimentarsangradointermenstrual.

2. LaspacientesnodebenusarLUPRONDEPOTsiestánembarazadas,amamantando,sitienensangradovaginalanormalnodiagnosticadoosisonalérgicasaalgunodelosingredientesdeLUPRONDEPOT.

3. LUPRONDEPOTestácontraindicadoparasuusoduranteelembarazo.Porlotanto,debeutilizarseunmétodonohormonaldeanticoncepciónduranteeltratamiento.Laspacientesdebenserinformadasdeque,siomitendosissucesivasdeLUPRONDEPOT,puedeproducirsesangradointermenstrualuovulaciónconpotencialdeconcepción.Siunapacientequedaembarazadaduranteeltratamiento,debediscontinuareltratamientoyconsultarasumédico.

4. LoseventosadversosocurridosenestudiosclínicosconLUPRONDEPOTqueestánasociadosconhipoestrogenismoincluyen:sofocos,doloresdecabeza,labilidademocional,disminucióndelalibido,acné,mialgia,reduccióndeltamañodelasmamasysequedadvaginal.Losnivelesdeestrógenoregresaronalosnormalesdespuésdequesediscontinuóeltratamiento.

(continúa)

7


Enelensayoclínicocontrolado,50de51(98 %)pacientesenelgrupodeLD(LUPRONDEPOT3.75 mg)y48de55(87 %)pacientesenelgrupodeLD/N(LUPRONDEPOT3.75 mgmás5 mgdiariosdenorethindroneacetate)informaronhaberexperimentadosofocosenunaomásocasionesduranteeltratamiento.DuranteelMes6del tratamiento,32de37(86 %)pacientesenelgrupodeLDy22de38(58 %)pacientesenelgrupodeLD/Ninformaronhaberexperimentadosofocos.Lacantidadmediadedíasenloscualesseinformaronsofocosduranteestemesdetratamientofuede19y7enlosgruposdetratamientoconLDyLD/N,respectivamente.Lacantidadmediamáximadesofocosenundíaduranteestemesdetratamientofuede5.8y1.9enlosgruposdetratamientoconLDyLD/N,respectivamente.

Cambios en la densidad óseaEnestudiosclínicoscontrolados,laspacientesconendometriosis(seismesesdeterapia)ofibromas

uterinos(tresmesesdeterapia)fuerontratadasconLUPRONDEPOT3.75 mg.Enlaspacientesconendo-metriosis,ladensidadóseavertebralsegúnlasmedicionesdemedianteabsorciometríaderayosXdeenergíadual(DEXA)disminuyóenunpromediodel3.2 %alosseismesesencomparaciónconelvaloranterioraltratamiento.Losestudiosclínicosdemuestranquelaterapiahormonalconcurrente(5 mgdiariosdenorethindroneacetate)ylossuplementosdecalciosonefectivosparareducirsignificativamentelapérdidadedensidadmineralóseaqueseproduceconeltratamientoconLUPRON,sincomprometerlaeficaciadeLUPRONparaelaliviodelossíntomasdeendometriosis.LUPRONDEPOT3.75 mgmás5 mgdiariosdenorethindroneacetateseevaluóendosensayosclínicos.

Losresultadosdeesterégimenfueronsimilaresenambosestudios.LUPRONDEPOT3.75 mgfueutilizadocomogrupodecontrolenunestudio.LosdatosdedensidadmineralóseadelacolumnalumbardeestosdosestudiossepresentanenlaTabla4.

Tabla 4CAMBIO PORCENTUAL MEDIO CON RESPECTO AL INICIO EN LA

DENSIDAD MINERAL ÓSEA DE LA COLUMNA LUMBAR

Lupron Depot 3.75 mg LUPRON DEPOT 3.75 mg más 5 mg diarios de norethindrone acetate

Estudiocontrolado

Estudiocontrolado

Estudioabierto

N Cambio (Media, CI del 95 %)# N Cambio (Media, CI del 95 %)# N Cambio (Media, CI del 95 %)#

Sem. 24* 41 -3.2 % (-3.8, -2.6) 42 -0.3 % (-0.8, 0.3) 115 -0.2 % (-0.6, 0.2)

Sem. 52 † 29 -6.3 % (-7.1, -5.4) 32 -1.0 % (-1.9, -0.1) 84 -1.1 % (-1.6, -0.5)

*Incluyemedicionesrealizadasduranteeltratamientodentrodelos2a252díasposterioresalprimerdíadetratamiento.

†Incluyemedicionesrealizadasduranteeltratamiento>252díasdespuésdelprimerdíadetratamiento.#CIdel95 %:Intervalodeconfianzadel95 %EnelestudiodeFase IVdeseismesesdefarmacocinética/farmacodinámicaenpacientesconendome-

triosisquerecibierontratamientoconLUPRONDEPOT3.75 mgoLUPRONDEPOT®3meses11.25 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada),ladensidadóseavertebralmedidaporDEXAdisminuyóencomparaciónconelinicioenunpromediodel3.0 %al2.8 %alosseismesesparalosdosgrupos,respectivamente.CuandoLUPRONDEPOT3.75 mgseadministródurantetresmesesenpacientesconfibromasuterinos,la

densidadmineralóseatrabecularvertebralsegúnloevaluadoporradiografíadigitalcuantitativa(quantitativedigitalradiography,QDR)revelóunadisminuciónmediadel2.7 %encomparaciónconelinicio.Seismesesdespuésdeladiscontinuacióndelaterapia,seobservóunatendenciahacialarecuperación.ElusodeLUPRONDEPOTdurantemásdetresmeses(fibromasuterinos)oseismeses(endometriosis),oenpresenciadeotrosfactoresderiesgoconocidosdedisminucióndelcontenidomineralóseopuedecausarunapérdidaósea adicional y no se recomienda.

Cambios en los valores de laboratorio durante el tratamientoEnzimas hepáticas El3 %delaspacientesconfibromasuterinosquerecibierontratamientoconLUPRONDEPOT 3.75 mg

manifestaronvaloresdetransaminasaposterioresaltratamientoquefueronalmenosdosveceselvalorinicialyestuvieronporencimadellímitesuperiordelrangonormal.Ningunodelosaumentosdelaboratorioestuvoasociadoconsíntomasclínicos.Enotrosdosensayosclínicos,6de191pacientesquerecibieronLUPRONDEPOT 3.75 mgmás5 mg

diariosdenorethindroneacetateduranteunmáximode12 mesespresentaronniveleselevados(almenosdosvecesellímitesuperiordelonormal)deSGPToGGT.Cincodelos6aumentosseobservaronmásalládelos6mesesdetratamiento.Ningunoestuvoasociadoconunaconcentraciónelevadadebilirrubina.

Lípidos Lostriglicéridosaumentaronporencimadellímitesuperiordelonormalenel12 %delaspacientescon

endometriosisquerecibieronLUPRONDEPOT3.75 mgyel32 %delossujetosquerecibieronLUPRONDEPOT®3meses11.25 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada).Delaspacientesconendometriosisyfibromasuterinoscuyosvaloresdecolesterolanterioresaltratamiento

estabandentrodelrangonormal,elcambiomediodespuésdelaterapiafuede+16 mg/dla+17 mg/dlenlaspacientesconendometriosisyde+11 mg/dla+29 mg/dlenlaspacientesconfibromasuterinos.Enlaspacientestratadasporendometriosis,losaumentosrespectodelosvaloresanterioresaltratamientofueronestadísticamentesignificativos(p<0.03).Esencialmente,nohuboningúnaumentoenlarelaciónLDL/HDLenpacientesdeningunadelaspoblacionesquerecibieronLUPRONDEPOT 3.75 mg.EnotrosdosensayosclínicosseevaluóLUPRONDEPOT3.75 mgmás5 mgdiariosdenorethindrone

acetatedurante12mesesdetratamiento.LUPRONDEPOT3.75 mgfueutilizadocomogrupodecontrolenunestudio.Loscambiosporcentualesconrespectoalinicioparaloslípidosséricosylosporcentajesdepacientesconvaloresdelípidosséricosfueradelrangonormalenlosdosestudiosseresumenenlastablasquefiguranacontinuación.

Tabla 5LÍPIDOS SÉRICOS: CAMBIOS PORCENTUALES MEDIOS CON RESPECTO A LOS

VALORES INICIALES EN LA SEMANA 24 DEL TRATAMIENTO

LUPRON DEPOT3.75 mg

LUPRON DEPOT 3.75 mg más 5 mg diarios de

norethindrone acetate

Estudio controlado

(n=39)

Estudio controlado

(n=41)

Estudio controlado

(n=117)

Valor inicial*

Cambio % Sem. 24

Valor inicial*

Cambio % Sem. 24

Valor inicial*

Cambio % Sem. 24

Colesterol total 170.5 9.2 % 179.3 0.2 % 181.2 2.8 %Colesterol HDL 52.4 7.4 % 51.8 -18.8 % 51.0 -14.6 %Colesterol LDL 96.6 10.9 % 101.5 14.1 % 109.1 13.1 %Relación LDL/HDL 2.0 † 5.0 % 2.1 † 43.4 % 2.3 † 39.4 %Triglicéridos 107.8 17.5 % 130.2 9.5 % 105.4 13.8 %

* mg/dl † relaciónLoscambiosconrespectoaliniciotendieronasermayoresenlaSemana52.Despuésdeltratamiento,

losnivelesmediosdelípidosséricosdelaspacientescondatosdeseguimientoregresaronalosvaloresanteriores al tratamiento.

Sistemagastrointestinal Náuseas/vómitos 21 (13) 17 (13) 1 (3) 8 (4.8) 6 (3.7) AlteracionesGI* 11 (7) 8 (6) 1 (3) 5 (3.0) 2 (1.2)Trastornosmetabólicosy nutricionales Edema 12 (7) 17 (13) 1 (3) 9 (5.4) 2 (1.2) Aumento/pérdidadepeso 22 (13) 36 (26) 0 (0) 5 (3.0) 2 (1.2)Sistemaendocrino Acné 17 (10) 27 (20) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Hirsutismo 2 (1) 9 (7) 1 (3) 1 (0.6) 0 (0)Sistemamusculoesquelético Trastornodelasarticulaciones* 14 (8) 11 (8) 0 (0) 13 (7.8) 5 (3.1) Mialgia* 1 (1) 7 (5) 0 (0) 1 (0.6) 0 (0)Sistemanervioso Disminucióndelalibido* 19 (11) 6 (4) 0 (0) 3 (1.8) 0 (0) Depresión/labilidad

emocional* 36 (22) 27 (20) 1 (3) 18 (10.8) 7 (4.3)

Mareos 19 (11) 4 (3) 0 (0) 3 (1.8) 6 (3.7) Nerviosismo* 8 (5) 11 (8) 0 (0) 8 (4.8) 1 (0.6) Trastornosneuromusculares* 11 (7) 17 (13) 0 (0) 3 (1.8) 0 (0) Parestesias 12 (7) 11 (8) 0 (0) 2 (1.2) 1 (0.6)Pielyapéndicescutáneos Reaccionescutáneas 17 (10) 20 (15) 1 (3) 5 (3.0) 2 (1.2)Sistemaurogenital Cambios/sensibilidad/dolor

en las mamas* 10 (6) 12 (9) 0 (0) 3 (1.8) 7 (4.3)

Vaginitis* 46 (28) 23 (17) 0 (0) 19 (11.4) 3 (1.8)

Enestosmismosestudios,lossíntomasinformadosen<5 %delaspacientesincluyeron:Cuerpo completo:olorcorporal,síndromegripal,reaccionesenellugardelainyección;Sistema cardiovascular:palpitaciones,síncope,taquicardia;Sistema digestivo:cambiosenelapetito,sequedadenlaboca,sed;Sistema endocrino:efectossimilaresalosdelosandrógenos;Sistema linfático y sanguíneo:equimosis,linfadenopatía;Sistema nervioso:ansiedad*,insomnio/trastornosdelsueño*,delirios,trastornodelamemoria,trastornodelaperson-alidad;Sistema respiratorio:rinitis;Piel y apéndices cutáneos:alopecia,trastornocapilar,trastornoungueal;Sentidos especiales:conjuntivitis,trastornosoftalmológicos*,alteracióndelgusto;Sistema urogenital:disuria*,lactación,trastornosmenstruales.*=Posibleefectodeladisminucióndelestrógeno.

EnunensayoclínicocontroladoqueutilizólaformulacióndeLUPRONDEPOTadministradomensualmente,laspacientescondiagnósticodefibromasuterinosrecibieronuna dosismás alta (7.5 mg) de LUPRON DEPOT. Los eventos observados con esta dosis que se consideraron potencialmente relacionados con el fármaco y no seobservaronconladosismásbajaincluyeronglositis,hipoestesia,lactación,pielonefritisytrastornosurinarios.Porlogeneral,seobservóunamayorincidenciadeefectoshipoestrogénicosenladosismásalta.Enunensayodefarmacocinéticaen20 sujetossanosdesexofemeninoquerecibieronLUPRONDEPOT® 3

meses11.25 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)seinformaronalgunoseventosadversosconestaformulaciónquenoseinformaronanteriormente.Estosincluyeronedemaderostro,agitación,laringitisydolordeoído.EnunestudiodeFaseIVenpacientesconendometriosisquerecibieronLUPRONDEPOT3.75 mg(N=20)o

LUPRONDEPOT3meses11.25 mg(N=21),ambosgruposdepacientesinformaroneventosadversossimilares.Engeneral,losperfilesdeseguridaddelasdosformulacionesfueroncomparablesenesteestudio.LaTabla3enumeraloseventosadversospotencialmenterelacionadosconelfármacoobservadosenalmenosel5 %

delaspacientesencualquiergrupodetratamientodurantelosprimeros6mesesdetratamientoenlosestudiosclínicosde restitución, en los cuales las pacientes recibieron tratamiento con LUPRONDEPOT 3.75 mg administradomensualmenteconosintratamientoconcomitanteconnorethindroneacetate.

Tabla 3 EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO QUE SE

PRODUJERON EN ≥5 % DE LAS PACIENTESEstudio controlado Estudio abierto

Eventos adversos

LD solo* LD/N † LD/N †

N=51 N=55 N=136N (%) N (%) N (%)

Cualquiereventoadverso 50 (98) 53 (96) 126 (93)Cuerpocompleto Astenia 9 (18) 10 (18) 15 (11) Dolordecabeza/migraña 33 (65) 28 (51) 63 (46) Reacciónenellugardelainyección 1 (2) 5 (9) 4 (3) Dolor 12 (24) 16 (29) 29 (21)Sistemacardiovascular Sofocos/sudores 50 (98) 48 (87) 78 (57)Sistemadigestivo Alteracióndelafunciónintestinal 7 (14) 8 (15) 14 (10) Cambiosenelapetito 2 (4) 0 (0) 8 (6) AlteracionesGI 2 (4) 4 (7) 6 (4) Náuseas/vómitos 13 (25) 16 (29) 17 (13)Trastornosmetabólicosynutricionales Edema 0 (0) 5 (9) 9 (7) Cambiosenelpeso 6 (12) 7 (13) 6 (4)Sistemanervioso Ansiedad 3 (6) 0 (0) 11 (8) Depresión/labilidademocional 16 (31) 15 (27) 46 (34) Mareos/vértigo 8 (16) 6 (11) 10 (7) Insomnio/trastornodelsueño 16 (31) 7 (13) 20 (15) Cambiosenlalibido 5 (10) 2 (4) 10 (7) Trastornodelamemoria 3 (6) 1 (2) 6 (4) Nerviosismo 4 (8) 2 (4) 15 (11) Trastornoneuromuscular 1 (2) 5 (9) 4 (3)Pielyapéndicescutáneos Alopecia 0 (0) 5 (9) 4 (3) Efectossimilaresalosdelosandrógenos 2 (4) 3 (5) 24 (18) Reaccióncutánea/delasmembranas

mucosas 2 (4) 5 (9) 15 (11)

Sistemaurogenital Cambios/dolor/sensibilidadenlasmamas 3 (6) 7 (13) 11 (8) Trastornosmenstruales 1 (2) 0 (0) 7 (5) Vaginitis 10 (20) 8 (15) 11 (8)* LD-Solo=LUPRONDEPOT3.75 mg† LD/N=LUPRONDEPOT3.75 mgmás5 mgdenorethindroneacetate

Tabla 2 continuación

Endometriosis (2 estudios) Fibromas uterinos (4 estudios)

LUPRON DEPOT 3.75 mg Danazol Placebo LUPRON DEPOT 3.75 mg Placebo

N=166 N=136 N=31 N=166 N=163N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)

8


Instruccionesparalareconstituciónyadministración•Lasmicroesferasliofilizadasdebenreconstituirseyadministrarsecomounainyecciónintramuscularúnica.•Dado que LUPRON DEPOT no contiene conservantes, la suspensión debe inyectarse inmediatamente odesecharsesinoseusaenelplazodedoshoras.

•Comoocurreconotrosfármacosqueseinyectan,sedebevariarellugardelainyecciónenformaperiódica.1. DebeinspeccionarsevisualmenteelpolvodeLUPRONDEPOTyNODEBEUSARSElajeringasiseobservan

signosdeaglutinaciónoapelmazamiento.Unacapadelgadadepolvoenlapareddelajeringaseconsideranormalantesdemezclarconeldiluyente.Eldiluyentedebetenerunaspectotransparente.

2. Paraprepararlainyección,enrosqueelémboloblancoeneltapóndelextremohastaqueeltapóncomienceagirar.

3. Sostenga la jeringa en posición VERTICAL. Libere el diluyente EMPUJANDO LENTAMENTE (de 6 a 8segundos)elémbolohastaqueelprimertapónlleguealalíneaazul en la mitad del cilindro.

líneaazul

4. Mantenga la jeringa en posición VERTICAL.Mezcle lasmicroesferas (polvo) completamente agitando consuavidad la jeringa hasta que el polvo forme una suspensión uniforme. La suspensión tendrá un aspectolechoso.Sielpolvoseadhiereal tapónoseobservaapelmazamiento/aglutinación,golpeesuavemente lajeringaconeldedoparadispersar.NOUSARsialgodepolvonosehamezcladoconlasuspensión.

5. SostengalajeringaenposiciónVERTICAL.Conlamanocontrariatiredelatapadelaagujahaciaarribasingirar.6. MantengalajeringaenposiciónVERTICAL.Empujeelémboloparaexpulsarelairedelajeringa.Lajeringa

estáahoralistaparalainyección.7. Después de limpiar el lugar de la inyección con un apósito con alcohol, debe aplicarse la inyección

intramuscularintroduciendolaagujaenunángulode90 gradoseneláreadelglúteo,elmusloanterioroeldeltoides;loslugaresdeinyeccióndebenalternarse.

NOTA: La sangre aspirada se vería justo debajo de la conexión con cierre Luer si accidentalmente sepenetraseunvasosanguíneo.Deestarpresente,lasangrepuedeverseatravésdeldispositivodeseguridadLuproLoc®transparente.Sihaysangrepresente,retirelaagujadeinmediato.Noinyecteelmedicamento.

8. Inyecte el contenido completo de la jeringa en forma intramuscular al momento de la reconstitución. Lasuspensión se asienta muy rápido después de la reconstitución; por lo tanto, LUPRON DEPOT debemezclarseyusarsedeinmediato.

DESPUÉS DE LA INYECCIÓN 9. Retire la aguja. Una vez retirada la jeringa, active de inmediato el dispositivo de seguridad LuproLoc®

empujandolaflechaenlatrabahaciaarribaendirecciónalapuntadelaagujaconelpulgaroundedo,comosemuestraenlailustración,hastaquelatapadelaagujadeldispositivodeseguridadestécompletamenteextendidayseescucheosesientaunCHASQUIDO.

CHASQUIDO

Tabla 6PORCENTAJE DE PACIENTES CON VALORES DE LÍPIDOS SÉRICOS FUERA DEL RANGO

NORMAL

LUPRON DEPOT3.75 mg

LUPRON DEPOT 3.75 mg más 5 mg diarios de

norethindrone acetate

Estudio controlado(n=39)



Sem. 0 Sem. 24* Sem. 0 Sem. 24* Sem. 0 Sem. 24*Colesterol total(>240 mg/dl) 15 % 23 % 15 % 20 % 6 % 7 %

Colesterol HDL(<40 mg/dl) 15 % 10 % 15 % 44 % 15 % 41 %

Colesterol LDL(>160 mg/dl) 0 % 8 % 5 % 7 % 9 % 11 %

Relación LDL/HDL(>4.0) 0 % 3 % 2 % 15 % 7 % 21 %

Triglicéridos(>200 mg/dl) 13 % 13 % 12 % 10 % 5 % 9 %

*Incluyeatodaslaspacientesindependientementedelvalorinicial.LosnivelesbajosdecolesterolHDL(<40 mg/dl)ylosniveleselevadosdecolesterolLDL(>160 mg/dl)son

factoresderiesgodeenfermedadcardiovascularreconocidos.Sedesconocelasignificaciónalargoplazodeloscambiosobservadosrelacionadosconeltratamientoenloslípidosséricosdemujeresconendometriosis.Porlotanto,sedeberíaconsiderarlaevaluacióndelosfactoresderiesgocardiovascularesantesdeliniciodeltratamientoconcurrenteconLUPRONynorethindroneacetate.

QuímicaSeobservaronaumentosmediosdelevesamoderadosenlaglucosa,elácidoúrico,elBUN,lacreatinina,

laproteínatotal,laalbúmina,labilirrubina,lafosfatasaalcalina,laLDH,elcalcioyelfósforo.Ningunodeestosaumentosfueclínicamentesignificativo.Enlosestudiossobrerestituciónhormonal,LUPRONDEPOTencombinaciónconnorethindroneacetateestuvoasociadoconelevacionesdelaGGTylaSGPTenentreel6 %yel7 %delaspacientes.

Experiencia posterior a la comercializaciónSehanidentificadolassiguientesreaccionesadversasduranteelusodeLUPRONDEPOTposteriorala

aprobación.Debidoaqueestasreaccionesfueroninformadasvoluntariamenteapartirdeunapoblacióndetamañoincierto,nosiempreesposibleestimardemodoconfiablelafrecuencianiestablecerunarelacióncausal a la exposición al fármaco. Durantelavigilanciaposterioralacomercialización,conotrasformasdedosificaciónyenlasmismasy/o

diferentespoblaciones,seinformaronloseventosadversosqueseindicanacontinuación.Aligualqueconotrosfármacosdeestaclase,sehaninformadocambiosdelestadodeánimo,queincluyendepresión.Sehaninformadoenrarasocasionespensamientossuicidaseintentodesuicidio.Muchasdeestaspacientes,peronotodas,teníanantecedentesdedepresiónuotraenfermedadpsiquiátrica.SedebeasesoraralaspacientessobrelaposibilidaddedesarrollooempeoramientodeladepresiónduranteeltratamientoconLUPRON.Sehaninformadoenrarasocasionessíntomasconsistentesconunprocesoanafilactoideoasmático.

Tambiénsehaninformadoerupcióncutánea,urticariayreaccionesdefotosensibilidad.Sehaninformadoreaccioneslocalizadasqueincluyeninduraciónyabscesoenelsitiodelainyección.Sehaninformadosíntomasconsistentesconfibromialgia(p. ej.:dolordelasarticulacionesymuscular,

doloresdecabeza,trastornosdelsueño,problemasgastrointestinalesyfaltadealiento),tantodeformaindividualcomocolectiva.

Otros eventos informados son: Trastorno hepatobiliar:LesiónhepáticagraveinformadaenrarasocasionesLesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos:FracturadelacolumnavertebralInvestigaciones:DisminucióndelosWBCTrastorno musculoesquelético y del tejido conjuntivo: SíntomassimilaresalosdelatenosinovitisTrastorno del sistema nervioso:Convulsión,neuropatíaperiférica,parálisisTrastorno vascular:HipotensiónSehaninformadocasosdetromboembolismovenosoyarterialgrave,loqueincluyetrombosisvenosa

profunda,emboliapulmonar,infartodemiocardio,accidentecerebrovascularyataqueisquémicotransitorio.Aunqueseinformóunarelacióntemporalenalgunoscasos,lamayoríadeloscasossevieronconfundidosporfactoresderiesgooelusodemedicamentosconcomitantes.SedesconocesihayunaasociacióncausalentreelusodeanálogosdelaGnRHyestoseventos.

Apoplejía hipofisaria:Durantelavigilanciaposterioralacomercialización,sehaninformadocasosaisladosdeapoplejíahipofisaria(unsíndromeclínicosecundarioalinfartodelahipófisis)despuésdelaadministracióndeagonistasdelahormonaliberadoradegonadotropina.Enlamayoríadeestoscasos,sediagnosticóunadenomahipofisario;lamayoríadeloscasosdeapoplejíahipofisariaocurrierondentrodelas2 semanasdelaprimeradosisyalgunosenellapsodelaprimerahora.Enestoscasos,laapoplejíahipofisariasehapresentadocomodolordecabezarepentino,vómitos,cambiosvisuales,oftalmoplejia,alteracióndelestadomentaly,aveces,colapsocardiovascular.Seharequeridoatenciónmédicainmediata.ConsulteotrosprospectosdeLUPRONDEPOTydelainyeccióndeLUPRONparaconocerotroseventos

informados en diferentes poblaciones de pacientes.

SOBREDOSISEnensayosclínicosqueutilizaronleuprolideacetatediarioadministradoporvíasubcutáneaenpacientes

concáncerdepróstata,lasdosisdehasta20 mg/díaduranteunmáximodedosañosnocausaronefectosadversosdistintosdelosobservadosconladosisde1 mg/día.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓNLUPRON DEPOT debe administrarse bajo supervisión de un médico.

Endometriosis: La duración recomendada del tratamiento con LUPRON DEPOT® 3 meses 11.25 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada),solooencombinaciónconnorethindroneacetate,esdeseismeses.LaeleccióndelaterapiaconLUPRONDEPOTsolooconLUPRONDEPOTmásnorethindroneacetateparaelmanejoinicialdelossíntomasysignosdeendometriosisdebeserrealizadaporunprofesionaldeatenciónmédicaenconsultaconelpacienteydebetenerencuentalosriesgosylosbeneficiosdelaadicióndenorethindroneaLUPRONDEPOTsolo.Silossíntomasdeendometriosisreaparecendespuésdeuncursodeterapia,puedeconsiderarseunretratamiento

conuncursodeseismesesdeLUPRONDEPOT3meses11.25 mgadministradocada3mesesy5 mgdiariosdenorethindroneacetate.Nopuederecomendarseunretratamientomásalládeestecursodeseismeses.Serecomiendaqueseevalúeladensidadóseaantesdequecomienceelretratamiento,paraasegurarquelosvaloresesténdentrodeloslímitesnormales.LUPRONDEPOTsolonoserecomiendaparaunretratamiento.Sielnorethindroneacetateestácontraindicadoparalapacienteindividual,entoncesnoserecomiendaunretratamiento.Se recomienda una evaluación del riesgo cardiovascular y el manejo de los factores de riesgo, como el

tabaquismo,antesdecomenzareltratamientoconLUPRONDEPOTynorethindroneacetate.Leiomiomas uterinos (fibromas): La dosis recomendada de LUPRON DEPOT® 3meses 11.25 mg (leuprolide acetate para suspensión de liberación

retardada)esunainyección.Lossíntomasasociadosconlosleiomiomasuterinosreaparecerándespuésdeladiscontinuacióndelaterapia.Sisecontemplauntratamientoadicional conLUPRONDEPOT3meses11.25 mg,sedebeevaluar ladensidadóseaantesdel iniciode la terapia,a findeasegurarque losvaloresseencuentrendentrodeloslímitesnormales.

Debido a las diferentes características de liberación, una dosis fraccionada de la formulación de liberación retardada de 3 meses no es equivalente a la misma dosis de la formulación mensual y no debe ser administrada.

Para un desempeño óptimo de la jeringa precargada de doble cámara (PDS), lea y siga las siguientes instrucciones:


9

Fabricado paraAbbVie Inc.North Chicago, IL 60064

por Takeda Pharmaceutical Company LimitedOsaka, Japón 540-8645

™: marca comercial®: marca comercial registrada

(Núm. 3663)

Ref.: 03-A892 octubre de 2013

©2013, AbbVie Inc.

201-1324102VERSIÓN MAESTRA EN INGLÉS


INFORMACIÓN ADICIONAL•Desechelajeringadeacuerdoconlosprocedimientos/lasnormativaslocales.

PRESENTACIÓNCadakitLUPRONDEPOT®3meses11.25 mg(leuprolideacetateparasuspensióndeliberaciónretardada)

(NDC0074-3663-03)contiene: •unajeringadedoblecámaraprecargada •unémbolo •dosapósitosconalcohol •unanexoconlainformacióndeprescripcióncompleta.Cadajeringacontienemicroesferasliofilizadasestériles,queconsistenenleuprolideacetateincorporado

enunpolímerobiodegradabledeácidopoliláctico.Cuandosemezclacon1.5 mldeldiluyente, LUPRONDEPOT3meses11.25 mgseadministracomounainyecciónIMúnicaCADA TRES MESES.Almacenara25 °C(77 °F);sepermitenvariacionesentre15y30 °C(59y86 °F)[ConsulteTemperatura

ambientecontrolada,USP].

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