Lupe Gomez (lupe.gomez@upc.edu)Olga JuliaKlaus Langohr grass

grup de recerca en anàlisiestadística de la supervivència

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Cuestiones de supervivencia:de la curva Kaplan-Meier al modelo

de Cox

Quienes somos y el GRASS

GRASS: Grup de Recerca en Analisis eStadıstic de laSupervivencia

grassgrup de recerca en anàlisiestadística de la supervivència

^

Grupo de bioestadısticos formado en 1995 por investigadoresde la UPC, la UB, la UAB, ULleida y la UVic.

Interes: Estudio y aplicacion de la estadıstica, principalmenteen el ambito de la salud.

Colaboraciones: Fund. Lluita contra la SIDA, InstitutoGuttmann, HIVCAT, Hospital Bellvitge, AZTI-Tecnalia,CNIO, ICO, ...

OBJETIVOS DEL CURSO

¿Que es un estudio de supervivencia?

¿Que son los datos censurados? ¿Por que aparecen?

¿Que explica una curva de supervivencia?

¿Que es la funcion de riesgo? ¿Porque es util?

¿Que es el estimador de Kaplan-Meier?

¿Como comparamos dos tratamientos? Prueba log-rank

¿Son los riesgos proporcionales? Modelo de regresion de Cox

Estudio cancer de mama

Fuente: 2982 diagnosticos de primer tumor mamariodetectado entre 1978 y 1993 en Rotterdam(Holanda) (Sauerbrei et al.,2007)

Respuesta: Meses desde la primera intervencion quirurgica por eltumor hasta (el primer evento que acontezca):

recurrencia locorregional o distante otumor contralateral o secundario omuerte por cancer de mama

Eventos 1518 (50,9 %)

Seguimiento (Follow-up)

Tiempo Mediana: 5,7 anos; Mın: 0,1 anos; Max: 19,3 anos.

Caracterısticas de las mujeres

Variables continuas

Mediana Mın Q1 Q3 Max

Edad 54 24 45 65 90Num. nodos linfaticos 1 0 0 4 34

Variables categoricas

Menopausia Pre (44 %) – Post (56 %)Grado del tumor Grados 1 o 2 (27 %) – Grado 3 (73 %)Tamano del tumor ≤ 20mm (47 %) –entre 21 y 50mm (43 %)

> 50mm (10 %)Tratamiento con Tamoxifen SI (11 %) – NO (89 %)Quimioterapia SI (19 %) – NO (81 %)

OBJETIVO

Diferencias en la supervivencia segun factorVariables pronosticas de la supervivencia

¿Que medimos?

T : Tiempo desde ........... hasta ........

Tiempo desde una intervencion hasta la muerte

Tiempo desde el alta hasta la rehospitalizacion

Tiempo desde la cirugıa hasta la recaıda

Tiempo desde la aleatorizacion hasta la remision de un cancer

Meses desde el inicio de la adiccion hasta la infeccion con VIHen pacientes usuarios de drogas

¿Cuales son las dificultades?

1 Los tiempos no se observan completamente =⇒ Censura

2 El histograma de los datos no es simetrico =⇒ El modelonormal no es apropiado

El fenomeno de la Censura

Informacion incompleta sobre la supervivencia de algunosindividuos. La mas comun: censura por la derecha:

Tipos de observaciones

Muertes: Pacientes 2,3,5,7,8

Finalizacion del estudioantes de que hayan ocurridotodos los sucesos: Pacientes1,6

Individuos no observados operdidos durante el perıododde estudio (lost tofollow-up): Paciente 4

¿Como actuar con tiempos censurados?

El tiempo hasta el evento de interes se mide de forma secuencial⇒ Distribucion asimetrica y presencia de censura.

No debemos

Calcular medias y desviaciones estandar

Dibujar histogramas o nubes de puntos

Basar la inferencia en la prueba de la t-Student, en analisis dela varianza o en pruebas de rangos

Debemos

Tener en cuenta la censura y calcular su porcentaje

Usar medianas y percentiles

Emplear tecnicas que tengan en cuenta la censura yproporcionen estimadores insesgados de la supervivencia

Curva de supervivencia yfuncion de riesgo

Funcion de supervivencia (teorica)T tiempo hasta evento de interes

Funcion de supervivencia S(t): la probabilidad de que el eventode interes suceda despues de t

S(t) = Prob(T > t)

Años

S(t

)

0 5 10 15 20 25 30 35 40

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Primer cuartil: 3.5, Mediana: 8.4, Tercer cuartil: 16.8 (en anos)

Estimando la funcion de supervivenciaEstimador de Kaplan y Meier

Yi : 13 14+ 15+ 16 20 24+ 28 34

di : 1 0 0 1 1 0 1 1

ni : 8 7 6 5 4 3 2 1

di/ni : 1/8 0 0 1/5 1/4 0 1/2 1

di : numero de muertes en Yi

ni : numero de individuos a riesgo justo antes de Yi

dini

: riesgo en Yi

Estimamos la funcion de supervivencia por

S(t) =∏

i :Yi≤t

(1− di

ni

)

Estimador de Kaplan y MeierGrafico escalonado

S1(0) = 1

S1(13) = (1− 18 ) = 0,778

S1(16) = S1(13)(1− 15 ) = 0,622

S1(20) = S1(16)(1− 14 ) = 0,467

S1(28) = S1(20)(1− 12 ) = 0,233

S1(34) = S1(28)(1− 1) = 0

Meses

S(x)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 360.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0Función de supervivencia

Curva de Kaplan y Meier

El análisis de supervivencia es una herramienta imprescindibleen la investigación clínica y epidemiológica. Gran número deartículos en las revistas más prestigiosas usan alguno de susmétodos. Aunque el origen del nombre se debe a la construc-ción de tablas de vida en el siglo XVII, sus aplicaciones se ex-tienden al estudio del tiempo transcurrido entre dos eventosde interés, como podría ser la aparición de un acontecimientoadverso tras una intervención terapéutica o el tiempo transcu-rrido entre el inicio de una infección y su diagnóstico.En el proceso de obtención de pruebas empíricas en las quebasar las decisiones clínicas, el análisis de supervivencia abor-dará las tres situaciones clásicas que resuelve la inferencia esta-dística:

- Estudio univariante. Descripción y resumen de los tiemposde vida, usualmente a partir de la estimación e interpretaciónde la funciones de supervivencia y de riesgo. Estos análisispermiten a su vez predecir el comportamiento futuro de pa-cientes de características similares. Por ejemplo, habiendo ob-servado que 9 de 10 pacientes intervenidos de una neoplasia

gástrica avanzada superaban los 6 meses de vida, ¿qué se sabesobre lo que sucederá en futuros pacientes?- Estudio bivariante. Comparación del patrón de superviven-cia de dos poblaciones: ¿es cierto que los miembros de ciertogrupo viven más tiempo y tienen mayor esperanza de vida o essimplemente un resultado casual observado en esta muestra,pero que no se repetirá en el futuro?- Estudio multivariante. Construcción de un modelo que, te-niendo en cuenta las características de los pacientes, ayude apredecir su tiempo de vida y a seleccionar los factores de ries-go que contribuyen a esta predicción una vez tenida en cuentala influencia de otros factores más relevantes.

En estas líneas se abordarán, en primer lugar, dos característi-cas de las variables del tipo “tiempo entre dos eventos”: la asi-metría y la censura, ya que requieren un análisis específico. Acontinuación se presentan las funciones de supervivencia yriesgo, la comparación de curvas y el modelo de riesgos pro-porcionales de Cox. El lector que desee profundizar puedeconsultar la literatura específica1-8.

51 GH CONTINUADA. JULIO-AGOSTO 2004. VOL. 3 N.o 4 185

Hablemos de... Análisis de supervivenciaGUADALUPE GÓMEZ Y ERIK COBODepartament d’Estadística i Investigació Operativa. Universitat Politècnica de Catalunya. Barcelona. España.

El análisis de supervivencia estudia el tiempo entredos eventos cualesquiera.

La función de supervivencia indica la probabilidadde que un paciente supere cierto tiempo de vida. La

función de riesgo (hazard function) representa laprobabilidad, por unidad de tiempo, de presentar el eventoen el lapso subsiguiente, condicionado a que éste no sehabía presentado antes.

El método estadístico más usual para calcular las funciones desupervivencia y de riesgo es el del producto (Kaplan-Meier

y el de tablas de vida (actuarial).

La prueba de hipótesis sobre si varias curvas provienen de la mismapoblación puede realizarse con los métodos de log-rank y de Gehan.

El modelo de riesgos proporcionales de Cox es el equivalente a laregresión lineal múltiple en el análisis de supervivencia.

Puntos clave

Àxe

l Oliv

eres

Pictoricamente se distinguen los pacientes que

han tenido el evento de interes (muerte) ⇒ han caıdo y hanhecho bajar la curva,los que siguen vivos ⇒ agarrandose fuerte a la vida y sin quela curva bajelos censurados y perdidos en el seguimiento (lost-to follow-up)⇒ salen corriendo

Funcion de riesgo (teorica)

Funcion de riesgo: Es una cantidad “instantanea” que representael riesgo de que se produzca el evento de interes. Formalmente,

λ(t) = lım∆t→0

1

∆tProb[t ≤ T < t + ∆t | T ≥ t]

= lım∆t→0

S(t)− S(t + ∆t)

∆t · S(t)

Numerador dentro del lımite: probabilidad de que el evento deinteres suceda entre T = t y T = t + ∆t dado que no hasucedido antes de tDividiendo esta probabilidad por ∆t lo transformamos en unarazonTomando el lımite cuando ∆t se hace muy pequeno, estamoscalculando una razon instantanea a la que el evento ocurre encada tiempo

Formas de la funcion de riesgo

0 1 2 3 4 5 6 7

0.5

1.0

1.5

2.0

Años

λ(x)

Riesgo decreciente

Riesgo constante

Riesgo creciente

Riesgo en forma de bañera

Posibles formas de funciones de riesgo

Estimando la funcion de riesgoGraficamente

●

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●

●

●

●

● ●

●

●

●

● ●

●

●●

●●

●

●0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

Años

λ(x)

●

●

●●

●

●

●

●

●

●●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●●

●

●

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Grados 1 o 2

Grado 3

Comparando las curvas desupervivencia

Comparacion de dos gruposFuncion de supervivencia segun grado

Años

S(x)

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.00.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Grados 1 o 2

Grado 3

Mediana Grado 3=6.3 anosMediana Grados 1,2=13.6 anos

Comparacion de dos gruposFormando tablas 2x2

Proposito: Valorar si la diferencia entre las supervivencias de losdos grupos es notable y poder afirmar que son diferentes.Establecer la eficacia de un nuevo tratamiento con respecto altratamiento control en un ensayo clınico. Valorar si hay asociacionentre la presencia de un factor y la supervivencia.

1 Ordenar los D tiempos hasta el evento (muerte, por ejemplo):t1, · · · , tD y formar intervalos (ti−1, ti ].

2 En el tiempo ti hay ni individuos a riesgo (ni1 del Grupo 1, ni2

del Grupo 2) y di muertes (di1 y di2)3 Crear una tabla 2x2 para cada tiempo ti

Grupo 1 Grupo 2 Total

muertes en ti di1 di2 di

individuos vivos en ti ni1 − di1 ni2 − di2 ni − di

individuos a riesgo ni1 ni2 ni

Comparacion de dos gruposPrueba Logrank

4 Para cada tabla se calcula el numero de muertes estimadocomo si el tratamiento no tuviese efecto en la supervivencia(hipotesis nula)

Grupo 1 Grupo 2 Total

muertes en ti di1 di2 di

muertes esperadas si no hay efecto ni1di/ni ni2di/ni di

5 La prueba Logrank resume la asociacion entre el efecto deltratamiento y la supervivencia mediante la comparacion delnumero de eventos observados con los esperados si no hubieraefecto tratamiento.

LR =(∑

(Obsi − Espi ))2

Var. Num.=

(∑Di=1(di1 − ni1di

ni))2

Var(∑D

i=1

(di1 − ni1di

ni

)) ∼ χ2

Supervivencia cancer de mamaPrueba Logrank

Pruebas sobre la diferencia entre las supervivencias seguntratamiento con tamoxifen, o con quimioterapia, esten o nomenopausicas y segun el grado y el tamano del tumor.

Variable χ2 gl Valor p

Terapia hormonal 9.5 1 0.002Quimioterapia 7.9 1 0.005Menopausia 0.8 1 0.374Grado 68.2 1 <0.001Tamano 202 2 <0.001

Diferencias estadısticas segun hayan o no recibido tamoxifen,quimioterapia, segun el grado y el tamano del tumor.No encontramos diferencias segun esten o no menopausicas

Supervivencia segun tamano de tumorGraficamente

Años

S(x)

0 4 8 12 16 20

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1387 997 530 96 5 Tamaño < 20 mm1291 702 347 66 6 20< Tamaño <50 mm304 106 43 9 Tamaño > 50 mm

Tamaño < 20 mm

20< Tamaño <50 mm Tamaño > 50 mm

Prueba logrank: p < 0,001

El numero de mujeres a riesgo se indica para cada tamano deltumor cada 4 anos

Modelo de regresion de riesgosproporcionales

Modelo de Cox: paso a paso

Z = 0 ⇔ Grupo de referenciaMujeres con tumor en Grados 1 o 2.En ensayos clınicos: Grupo control o standard of care

λ(t|Z = 0) funcion de riesgo para grupo Z = 0Z = 1 ⇔ Grupo alternativo

Mujeres con tumor en Grado 3.En ensayos clınicos: Grupo con tratamiento alternativo

λ(t|Z = 1) funcion de riesgo para grupo Z = 1

Modelo de Cox con una sola variable Z

λ(t|Z = 1) = eβλ(t|Z = 0)

RR = eβ Riesgo Relativo o Razon de Riesgos (Hazard Ratio)de un individuo del Grupo alternativo respecto un individuo delGrupo de referencia. Se supone constante a lo largo del tiempo

Supervivencia cancer de mamaSegun grado de tumor

Funciones de Supervivencia

Años

S(x)

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.00.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Grados 1 o 2

Grado 3

Mediana Grado 3=6.3 anosMediana Grados 1,2=13.6 anos

Logaritmo funciones deriesgo (hasta 12 anos)

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

● ●

●

●

●

● ●

●

●●

●●

●

−5.0

−4.5

−4.0

−3.5

−3.0

−2.5

Añoslog(λ(x))

●

●

● ●

●

●

●

●

●

●●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Grados 1 o 2

Grado 3

RR =λ(t|Grado 3)

λ(t|Grados 1, 2)= eβ = 1,4

log(RR) = β = 0, 366

Modelo de Coxpara dos variables Z y X

Z = 0 ⇔ Tumor en Grado 1, 2 y Z = 1 ⇔ Tumor en Grado 3

X = 0 ⇔ Pre Menopausia y X = 1 ⇔ Post Menopausia

Modelo de Cox para dos variables Z y X

λ(t|Z ,X ) = λ0(t)eβ1Z+β2X

λ0(t) = λ(t|Z = 0,X = 0)

Supervivencia segun grado de tumor ajustada por menopausia

λ(t|Z = 1,X = 0)/λ0(t) = eβ1

λ(t|Z = 0,X = 1)/λ0(t) = eβ2

λ(t|Z = 1,X = 1)/λ0(t) = eβ1+β2

Modelo de CoxVariables pronosticas

El modelo de Cox es un modelo de regresion lineal entre ellogaritmo de la razon de riesgos y las variables explicativas Z quepermite comparar dos grupos teniendo en cuenta el efecto de lasotras variables.

log

(λ(t|Z)

λ0(t)

)= β1Z1 + . . .+ βpZp, o de forma equivalente

λ(t|Z) = exp{β′Z}λ0(t) = exp{β1Z1 + . . .+ βpZp}λ0(t)

HR= Hazard Ratio o RR=Razon de Riesgo

RR =λ(t|Z)

λ(t|Z = 0)= exp(β′Z)

Para cada variable que se incluya en el modelo se debe validar quela relacion entre los riesgos es proporcional

Modelo de Cox para cancer de mamacon todas las variables

Grupo de referencia Z = 0: Edad: 0 anos; Meno: PreMenopausia; Grado: Tumor en Grados 1 o 2; Nodos: 0 Nodos;Quimio: Sin quimio; Tamano ≤ 20mm.

Variable β s.e.(β) RR = eβ IC(RR; 95 %) p

Edad −0,014 0,003 0,986 0.979− 0.993 <0.001Meno 0,18 0,088 1,197 1.007− 1.423 0.018Grado 0,366 0,064 1,441 1.27− 1.635 <0.001Nodos 0,077 0,005 1,08 1.071− 1.09 <0.001Quimio −0,116 0,071 0,89 0.775− 1.022 0.099Tamano − <0.001

T2 0,369 0,058 1,446 1.291− 1.62 <0.001T3 0,642 0,088 1,9 1.599− 2.257 <0.001

Supervivencia segun gradoajustada por tamano

Años

S(x)

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.00.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0Grado 2, <=20mmGrado 2, 20−−50mmGrado 2, >50mmGrado 3, <=20mmGrado 3, 20−−50mmGrado 3, >50mm

El comportamiento de las supervivencias de los 6 grupos essignificativamente diferente

Variables pronosticaspara cancer de mama. Interpretando

El riesgo de recurrencia, tumor o muerte

1 disminuye con la edad. Una mujer 10 anos mas mayor tieneun riesgo reducido en un 87 % (e−0,014∗10 = 0,87)

2 de las mujeres postmenopausicas es un 19 % mas elevado queel de las mujeres premenopausicas

3 de las mujeres con tumor en grado 3 es un 44 % mas elevadoque el de las mujeres con tumor en grados 1 o 2

4 de las mujeres con el tumor entre 21 y 50mm es un 44 % maselevado que el de las mujeres con tumor de tamano ≤ 20 mm

5 de las mujeres con tumor mayor que 50mm es un 90 % maselevado que el de las mujeres con tumor de tamano ≤ 20 mm,

si la comparacion se hace manteniendo inalteradas el resto de lascovariables, y despues de haber validado que la razon entre losriesgos es constante.

The Rotterdam Breast Cancer Data.Much more to say ...

Los datos de cancer de mama del estudio de Rotterdam se hanusado en esta presentacion con fines exclusivamente didacticos.

Mas informacion sobre la base de datos en Foekens et al(2000), Cancer Research 60, 636–643.

Sauerbrei et al. (2007). Biometrical Journal 49, 453–473analiza los datos com profundidad teniendo en cuenta entreotras cosas:

estrategia de selecion de variables mas influyentesdeterminacion de la mejor forma funcional para las variablescontinuas (aplicado al numero de nodos positivos)necesidad de un modelo que incorpore variables que dependendel tiempo (aplicado al tratamiento hormonal y a laquimioterapia)

La presentacion solo ha pretendido dar una vision intuitiva delcomplejo mundo del analisis de la supervivencia.

Recapitulando

Tiempos

+censura

Análisis de la supervivencia

Curvas de SupervivenciaKaplan-Meier Comparación tratamientos

Logrank

Variables pronósticoModelo de Cox

En el tintero ...

Otras censuras: Censura doble, en intervalo, etc.

Truncamiento en los datos

Otras pruebas de comparacion

Modelo de Cox estratificado

Modelo de Cox con covariantes cambiantes en el tiempo

Validacion del modelo de Cox. Comprobacion de laproporcionalidad de los riesgos

Otros modelos de regresion

Riesgos competitivos

Referencias

G.Gomez (2002). Tecnicas Estadısticas en Analisis deSupervivencia. ICB digital 5.www.icbdigital.org/icbdigital/pdf/articulo/articulo5.pdf

G.Gomez y E. Cobo (2004). Hablemos de ... Analisis deSupervivencia. Gastroentereologıa y Hepatologıa continuada3 (4), 185–191.

Klein, J.P. y Moeschberger, M.L. (2003). Survival Analysis.Techniques for Censored and Truncated Data. Springer.

Selvin, S. (2008). Survival Analysis for Epidemiological andMedical Research. Cambridge University Press.

Sauerbrei, W., Royston, P. and Look, M. (2007). A new pro-posal for multivariable modelling of time-varying effects insurvival data based on fractional polynomialtime-transfor-mation, Biometrical Journal 49, 453–473.