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Para obtener más información, visite http://www.abbottdiagnostics.com/Your_Health/Cancer-Oncology/Lung/default.cfm

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Put science on your side.

MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE PULMÓN:

TEORÍA y PRÁCTICA

RAFAEL MOLINA, MD, PhD

UNIDAD DE ONCOBIOLOGÍA. LABORATORIO DE BIOQUÍMICA Y GENÉTICA MOLECULAR.

IDIBAPS. HOSPITAL CLINIC, BARCELONA, ESPAÑA.

http://www.abbottdiagnostics.com/Your_Health/Cancer-Oncology/Lung/default.cfm


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TEORÍA y PRÁCTICA




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Licenciado en Medicina (Universidad de Barcelona en 1979) y especialista en Patología Clínica (Hospital Clinic 1983). En 1989, el Dr. Molina fue profesor adjunto en el Departamento de Oncología del Health Science Center, San Antonio (Texas). Desde 1996 es profesor adjunto de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Barcelona y desde 2002, Presidente de la sección de bioquímica de la Academia Catalana de Ciencias Médicas. El Dr. Molina es miembro de la junta directiva de la ISOBM (International Society of Oncodevelopmental Biology and Medicine) y miembro del comité de redacción de Tumor Biology, Journal of Biological Markers and Clinical Biochemistry. Además, es miembro activo del European Group on Tumor Markers (EGTM) y ha contribuido a la publicación de directrices sobre el uso de marcadores tumorales en el cáncer de mama y pulmón en este grupo y en la NACB (National Academy of Clinical Biochemistry). El Dr. Molina trabaja en oncología a nivel de laboratorio desde 1983 y es autor de 175 artículos originales. Es organizador de un simposio internacional sobre marcadores tumorales (cada dos años).

Dirección de correo:R. Molina, MD. PhD.Unidad de Oncobiología, Laboratorio de Bioquímica, Hospital ClinicVillarroel 170, Barcelona 08036, Españacorreo electrónico: [email protected]

MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE PULMÓN: TEORÍA y PRÁCTICADr. Rafael Molina, unidad de oncobiología, laboratorio de bioquímica clínica. IDIBAPS. Hospital Clinic, Barcelona, Spain.Palabras clave: Marcadores Tumorales, CPM, NSE, Seguimiento, ProGRP, marcadores neuroendocrinos

R. Molina, MD, PhD



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INTRODUCCIÓN

El cáncer de pulmón es el tumor mas frecuente y la primera causa de muerte por neoplasia en los países industrializados. En la Comunidad Europea, el cáncer de pulmón representa el 21% de los tumores malignos en hombres y el 29% de las muertes por neoplasia (1-2). La supervivencia a los 5 años es de tan solo el 13% (2-4). La supervivencia del cáncer de pulmón depende del estadío y tipo histológico. El cáncer de pulmón tiene diferentes tipos histológi-cos, siendo importante su clasificación en dos grandes subgrupos, carcinoma de pulmón microcítico o células pequeñas (CPM) y carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), con diferencias entre sí en el tratamiento y pronóstico. El CPM representa el 20-25% de los casos de neoplasia pulmonar. El CPM, es una neoplasia agresiva, de rápido crecimiento, con extensión a los ganglios regionales o a distancia, pero con elevada sensibilidad a la quimioterapia y radioterapia (2-4). El CPNM comprende principalmente tres tipos histológicos, adenocarcinoma, carcinoma escamoso y el carcinoma indiferenciado de célu-las grandes o macrocítico (CPMA) en los cuales, la cirugía es el tratamiento de elección y la única posibilidad de curación. Por desgracia, la enfermedad se diagnostica en fases tardías en la mayoría de pacientes. La radioterapia es principalmente paliativa y el papel de la quimioterapia en estos enfermos con CPNM avanzados, esta en debate, ya que se han conseguido pequeños incrementos en la supervivencia (2,5,6).

Los marcadores tumorales son útiles en la detección e identificación de los cánceres de pulmón. Esta monografía muestra un algoritmo que empleamos en nuestro Laboratorio en los pacientes que acuden con signos de sospecha de cáncer de pulmón. También muestra unos ejemplos de casos reales que hemos estudiado en nuestro hospital y muestra cómo los marcadores tumo-rales son capaces de ayudar en el diagnóstico y clasificación histológica del cáncer de pulmón y en algunos casos, proporcionan información sobre el estadío. Los ejemplos de casos clínicos se presentan con información clínica y los resultados de marcadores tumorales, en un formato que permite al lector revisar toda la información y realizar el diagnóstico basándose en dicha infor-mación y después comprobar las respuestas con mi interpretación en la pagi-na anexa.



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Los marcadores tumorales, solos o en combinación, tienen una considerable sensibilidad en cáncer de pulmón. La Tabla 1 muestra la sensibilidad de los marcadores obtenida en 472 CPNM y en 175 CPM estudiados en el Hospi-tal Clinic de Barcelona, España (12). Estos pacientes acudieron a nuestro hospital con signos de sospecha de cáncer de pulmón (hemoptisis, dolor torácico, o nódulos pulmonares). En nuestra experiencia, usando 3 marca-dores tumorales en el CPNM (CEA, CYFRA 21-1 y SCC) y 3 en el CPM (ProGRP, NSE, y CEA o CYFRA 21-1), es posible obtener una sensibilidad (niveles de marcadores tumorales sugestivos de cáncer en pacientes con el diagnóstico final de cáncer de pulmón) en mas del 80% de los pacientes con estadíos I-III o con enfermedad limitada (EL) y 90% en pacientes estadío IV o con enfermedad extensa (EE). Asimismo, este estudio incluye 155 pacientes con signos de sospecha de cáncer de pulmón con el diagnóstico final de “no cáncer”. La especificidad individual de cada marcador tumoral (resultados normales en individuos con sospecha no confirmada de cáncer de pulmón) fue superior al 94%, y uno u otro de los marcadores fueron pos-itivos en sólo el 15% de los pacientes (especificidad 85%). Los marcadores tumorales pueden ser positivos en algunas patologías benignas, como por ejemplo la insuficiencia renal o algunas patologías hepáticas. No obstante, cuando éstas patologías son excluídas, la especificidad de los marcadores se incrementa significativamente (> 90%). Estos resultados sugieren que la combinación de marcadores tumorales puede ser útil para discriminar el riesgo de cáncer en estos pacientes que acuden con signos de sospecha de cáncer de pulmón (especificidad del 92%, sensibilidad del 82% en CPNM y 80% en CPM).

El CA 125, CA 19-9 y TAG-72.3 también han sido estudiados por nuestro grupo y otros autores en el cáncer de pulmón. Sus sensibilidades oscilan entre el 25-40%, y algunos de ellos (CA 125 y TAG 72.3) se encuentran prin-cipalmente en los CPNM. No obstante, su inclusión en el algoritmo propues-to no incrementa la sensibilidad obtenida con los marcadores tumorales pro-puestos razón por la que, no han sido incluidos en el algoritmo. No obstante, en los casos prácticos que se incluyen en esta monografía, en los que se dispone de dichos resultados, estos han sido incluidos.

SENSIBILIDAD DE LOS MARCADORES TUMORALES EN EL CÁNCER DE PULMÓN.



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La Figura 1 muestra el algoritmo empleado para discriminar el tipo histológico en los pacientes que acuden con sospecha de cáncer de pulmón. Usando estos criterios de marcadores tumorales es posible distinguir entre CPNM y CPM. Estos criterios son útiles en los pacientes con algún marcador tumoral positivo, (aproximadamente el 80% de los casos), pero no es aplicable a aquellos pacientes con niveles normales de todos los marcadores tumorales. El CA 125 también puede ser de ayuda en el diagnostico histológico, pero el incremento de sensibilidad conlleva una perdida importante de especificidad, de ahí que se excluya del algoritmo. Los marcadores tumorales muestran globalmente una clara relación con el estadío tumoral, presentando niveles significativamente superiores en pacientes con neoplasias avanzadas. Este algoritmo está diseñado para usar los marcadores tumorales como ayuda en el diagnóstico histológico y debido a la relación entre los marcadores y el estadío, esta subdividido en función de la extensión tumoral. Esta subdivisión pretende evitar errores en un 5% de casos, con concentraciones muy elevadas de marcadores tumorales, que puede hacer que no se cumpla el algoritmo indicado para tumores loco-regionales. Por ejemplo, la ProGRP es inferior a 100 pg/ml en la mayoría de CPNM, pero en un paciente con niveles de CEA de 3500 ng/ml, podría tener niveles de ProGRP de 155 pg/ml, y ser clasificado como CPM, cuando realmente es un CPNM. En general, concentraciones muy elevadas de marcadores tumorales suelen indicar enfermedad avanzada, si bien hay tumores en estadíos iniciales que pueden dar también elevadas concentraciones de marcadores tumorales. En resumen, deberíamos utilizar la parte izquierda del algoritmo en los casos que se sospechen metástasis o en los casos con concentraciones muy elevadas de marcadores tumorales.

La histología es muy importante en el diagnóstico del cáncer de pulmón, ya que tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas, pero el diagnóstico no siempre es fácil. En pacientes con neoplasias avanzadas, donde con frecuencia el diagnóstico es citológico, se acepta que existen discrepancias entre diferentes patólogos que pueden ser superiores al 15% (2-5). Diversos estudios han mostrado claramente la relación entre algunos marcadores tumorales y el tipo histológico, como el SCC y CYFRA en carcinomas escamosos o el CEA, CA 15.3 y CA 125 en adenocarcinomas, y la ProGRP y la NSE en el CPM.

Hay tres marcadores tumorales claramente relacionados con el tipo histológico y pueden ser considerados como marcadores clave histológicos: SCC, ProGRP y NSE. Incrementos séricos de SCC indican CPNM con una probabilidad del 99% (8-15,17,18). Asimismo, como muestra la Tabla 2, elevadas concentraciones de NSE o ProGRP indican con elevada probabilidad CPM. Usando la NSE y la proGRP

ALGORITMO BASADO EN MARCADORES TUMORALES PARA LA AYUDA EN EL DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DEL CÁNCER DE PULMÓN.



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n ALGORITMO BASADO EN MARCADORES TUMORALES PARA LA AYUDA EN EL DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DEL CÁNCER DE PULMÓN.

en combinación, con niveles de sospecha de 35 - 45 ng/mL para la NSE y 150 - 200 pg/mL para la ProGRP, se obtiene una alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de los CPM. Esta sensibilidad puede incrementarse ligeramente si además usamos el SCC. La ProGRP, marcador clave en el diagnóstico diferencial se detecta elevada principalmente en el CPM, pero pequeños incrementos se pueden observar en algunos CPNM, principalmente en carcinomas escamosos. La combinación de estos marcadores típicos de CPM con el SCC, marcador tumoral que se halla elevado principalmente en carcinomas escamosos, mejora la utilidad diagnóstica (Tabla 2).

Otros marcadores tumorales como el CEA y CYFRA 21-1 tienen una mayor sensibilidad en los CPNM que en los CPM, pero su relación con la histología no es tan clara. Las mayores concentraciones de CEA se detectan en adenocarcinomas, pero también pueden hallarse elevadas concentraciones en los CPM (8-17). Resultados similares se pueden observar con el CA 15.3, o CYFRA 21-1 (10,11,13-17). No obstante, niveles séricos elevados de CEA o CYFRA 21-1 son infrecuentes en pacientes con CPM cuando la ProGRP o la NSE son negativas. La Tabla 2, muestra la probabilidad de CPNM cuando se usan estos marcadores tumorales no específicos, CEA, CYFRA 21-1 y CA 15.3, en combinación con la ProGRP y NSE.

Nuestros resultados muestran que los marcadores tumorales son útiles en el diagnóstico histológico del cáncer de pulmón. No obstante los marcadores no pueden sustituir al diagnóstico realizado por el patólogo, el estándar de referencia en oncología. A pesar de ello, la determinación de marcadores puede tener interés sobretodo en pacientes con neoplasias avanzadas, principalmente cuando necesitamos técnicas muy agresivas para llegar al diagnóstico o para indicar un subgrupo de pacientes, aquellos con discrepancias entre marcadores y el patólogo donde pueden ser necesarias otras técnicas (inmunohistoquímica) para confirmar el diagnóstico. Esta última es particularmente importante si consideramos que la sospecha de CPM con marcadores tiene una elevada especificidad (99.6%) y valor predictivo positivo VPP (98.6%). Los pacientes con un patrón de marcadores sugestivo de CPM son pacientes con una elevada probabilidad de CPM, e indirectamente con escasas posibilidades de ser tratados mediante cirugía, sea cual sea su estadío.

Los casos ejemplo que aquí se presentan, son casos seleccionados para mostrar cómo se utilizan los marcadores tumorales en el diagnóstico histológico del cáncer de pulmón en mi hospital.



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Figure 1: Algoritmo basado en marcadores tumorales como ayuda en el diagnóstico histológico del cáncer de pulmón (ref. 12).


NOTA SOBRE LOS VALORES DE SOSPECHA: La Tabla 1 y las tablas asociadas con los casos clínicos, muestran los valores de referencia usados mas frecuentemente para cada marcador tumoral. Para el cálculo de la sensibilidad y especificidad así como para indicar si un marcador tumoral está elevado o no, estos son los valores de referencia que deben ser utilizados. No obstante la Tabla 2 y el algoritmo (figura 1) muestran los intervalos que usamos en nuestro laboratorio para determinar la probabilidad del tipo histológico en los pacientes que acuden a nuestro hospital. En estos casos los criterios de sospecha utilizan puntos de corte distintos de los habitualmente empleados en las distintas publicaciones consultadas. Ello permite mejorar la especificidad del algoritmo que empleamos en el diagnóstico histológico. En algunos casos, incluimos también un nivel de sospecha diferente en algunas patologías benignas, como es el caso de ProGRP y la insuficiencia renal. El ProGRP puede estar elevado en pacientes con insuficiencia renal, de ahí que los pacientes con esta patología pero sin cáncer, puedan tener niveles de ProGRP por encima de 200 pg/mL. No obstante, en mi experiencia, incluso un paciente con insuficiencia renal y niveles séricos de ProGRP por encima de 350 pg/mL, tiene una elevada probabilidad de tener un CPM. Ejemplos de casos con estas alteraciones son discutidos en la monografía.

Es importante también reseñar que la existencia de niveles muy elevados de marcadores tumorales no excluye la posibilidad de ser un tumor en estadíos iniciales. No obstante, incrementos muy importantes de marcadores tumorales, en general superiores a los indicados en la tabla, habitualmente indican un tumor avanzado.

CPNM CPNM

CPNM

CPM CPM

CPMSCC

>2 ng/mL

Desconocido o estadío I-III (Intratorácico)Si sospechamos

Estadío IV (Extratorácico)

ProGRP < 100 pg/mL y

NSE < 30 ng/mL

CYFRA > 3.3 ng/mL CYFRA > 4.9 ng/mL

CEA > 8 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL

CEA > 5 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL

ProGRP > 150 pg/mL o

NSE > 35 ng/mL


NSE > 45 ng/mL

ProGRP < 200 pg/mL and

NSE < 45 ng/mL

< 1.5 ng/mL

< 2 ng/mL

ProGRP > 100 pg/mL and NSE > 30 ng/mL

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Tabla 1: Sensibilidad de los marcadores tumorales en pacientes con cáncer de pulmón no tratado, al diagnóstico, subdivididos en función de la histología y la extensión tumoral (ref. 12).

N CEA ProGRP>50 pg/mL

NSE>25 ng/mL

CYFRA 21-1>3.3 ng/mL

CEA>5 ng/mL

CA 15.3>35 U/mL *

CPM Intratoracico 79 36.7% 25.3 % 6.7% (45) 0% 54.4% 74.7%

Extratorácico 96 57.3% 57.3% 21.5% (51) 0% 73.9% 78.1%

TOTAL 175 48% 42.9% 14.6% (96) 0% 65.1% 76.6%

CPNM Escamosos 182 42.3% 70.3% 25.6% (133) 41.2% 13.1% 24.7%

ADC 205 69.8% 53.7% 46.5% (198) 8.3% 8.8% 8.8%

CPMA 19 26.3% 52.6% 14.3% (7) 10.5% 15.8% 21.1%

CPNM 66 47% 53% 52% (50) 10.6% 6.1% 10.6%

TOTAL 472 54.2% 60% 39.4% (388) 21.4% 10.4% 15.7%

ADC: Adenocarcinoma

CPMA: Carcinoma indiferenciado de células grandes

*CA 15.3 fue estudiado en un número menor de pacientes (en paréntesis)




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Tabla 2: Criterios usados en la discriminación del tipo histológico (CPNM vs. CPM) (ref. 12).

Criterios de CPNM Casos correctamente clasificados/Total

SCC >2 ng/mL 101/101 (100%)

SCC > 1.5 ng/mL 23/23 (100%)

y ProGRP<100 pg/mL

y NSE <30 ng/mL 23/23 (100%)

Cáncer Loco-regional (Estadíos I-III) 140/142 (98.6%)

ProGRP<100 pg/mL 51/52 (98.1%)

y NSE <30 ng/mL y

CEA >5 ng/mL 113/113 (100%)

CYFRA21-1 >3.3 ng/mL 140/142 (98.6%)

CA 15.3 > 35 U/mL 51/52 (98.1%)

Criterios de CPM

ProGRP >100 pg/mL 66/66 (100%)

y NSE >30 ng/mL

y SCC < 1.5 ng/mL 66/66 (100%)

Intratorácicos (Enfermedad limitada )

ProGRP >150 pg/mL y 108/108 (100%)

SCC <2 ng/mL 42/42 (100%)

NSE >35 ng/mL y 56/57 (98.2%)

SCC <2 ng/mL 28/28 (100%)

Extratorácicos (Enfermedad Extensa)

ProGRP >200 pg/mL

y SCC <2 ng/mL 55/55 (100%)

NSE >45 ng/mL y SCC <2 ng/mL 56/57 (98.2%)




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ABREVIACIONES

CPM: Carcinoma indiferenciado de Células pequeñas

CPNM: Cáncer de pulmón de células macrocíticas o no pequeñas

CEA: Antígeno Carcinoembrionario

CYFRA 21-1: Citoqueratina 19

CA 125: Antígeno Carbohidrato 125

CA 19-9: Antígeno carbohidrato 19-9

CA 15.5: Antígeno Carbohidrato 15.3

SCC: Antígeno asociado al carcinoma escamoso

ProGRP: Propéptido liberador de la gastrina

NSE: Enolasa Específica Neuronal

TAG-72.3: Glicoproteína asociada a Tumor 72.3

LD: Enfermedad Limitada (Intratorácico)

ED: Enfermedad extensa (Extratorácico)

ADC: Adenocarcinoma

CPMA: Carcinoma indiferenciado de células grandes

EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

GGT: Gamma glutamil transpeptidasa

AST: Aspartato aminotransferasa

ALT: Amino alanina transferasa

AINES: Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos




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Casos Prácticos - Ejemplos


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Esta monografía presenta 40 ejemplos de pacientes que han acudido a nuestro hospital con signos/síntomas de sospecha de cáncer de pulmón. En cada ejemplo indicamos una breve historia y los resultados del panel de marcadores tumorales que determinamos en nuestro laboratorio. En la pagina anexa a cada caso, presentamos nuestra interpretación de los resultados (informe que se entrega al facultativo), el diagnóstico final y los comentarios del caso con las razones que explican el porqué de la decisión en éste u otros casos similares. Estos datos permiten al lector valorar los datos de la historia clínica, los marcadores tumorales con el algoritmo y sugerir el diagnóstico en base a la información presentada. Posteriormente el lector puede comparar el diagnóstico que obtiene con nuestro informe, el diagnóstico final y valorar los comentarios que hemos efectuado en dicho caso.

Antes de empezar, les mostramos algunos ejemplos.



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Seleccione un caso y luego haga click en

HISTORIAL, MARCADOR, INTERPRETACION.

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Haga click aquí para HISTORIAL

Haga click aquí para MARCADOR

Haga click aquí para INTERPRETACION

EJEMPLO 1

Mujer de 57 años, ex-fumadora.

Historia Clínica: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), antecedentes de cáncer de mama hace 5 años (T1N0M0) y leucemia linfática crónica.

Ingresa con disnea.

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EJEMPLO 1

Marcadores Resultados Intervalo normal

SCC 0.1 ng/mL < 2 ng/mL

ProGRP 1440 pg/mL < 50 pg/mL

NSE 302 ng/mL < 25 ng/mL

CYFRA 21-1 6.9 ng/mL < 3.3 ng/mL

CEA 2.7 ng/mL < 5 ng/mL

CA 15.3 19 U/mL < 30 U/mL

CA 125 63 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 16 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 0.3 ng/mL < 10 ng/mL

Creatinina 0.8 mg/dL < 1.3 mg/dL

GGT 39 UI/L < 45 U/L

AST 39 UI/L < 45 U/L

ALT 35 UI/L < 45 U/L

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CPM CPM

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>2 ng/mL




NSE < 30 ng/mL


CEA > 8 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL

CEA > 5 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL


NSE > 35 ng/mL


NSE > 45 ng/mL


NSE < 45 ng/mL

< 1.5 ng/mL

< 2 ng/mL


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EJEMPLO 1

Informe: Elevadas concentraciones séricas de NSE y ProGRP que sugieren con elevada probabilidad CPM o tumor neuroendocrino.

Diagnostico: CPM intratorácico

Comentarios: ProGRP y NSE son los marcadores tumorales de elección en el CPM. Niveles séricos de ProGRP superiores a 150 pg/mL y/o niveles de NSE superiores a 35 ng/mL sugieren con elevada probabilidad CPM (ver Tabla 2), sobretodo si las concentraciones séricas de SCC son inferiores a 1.5 ng/mL. La NSE puede estar elevada en otros tumores malignos como el cáncer gástrico o el cáncer de páncreas. No obstante, la elevación de ProGRP (en ausencia de insuficiencia renal) indica con elevada probabilidad CPM o tumor neuroendocrino (12). El CYFRA 21-1 y el CA 125 también están elevados sugiriendo neoplasia pulmonar, pero la elevación de ProGRP y NSE, con niveles normales de SCC excluyen con elevada probabilidad los CPNM.

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EJEMPLO 2

Mujer fumadora de 37 años.

Historia Clínica: Asma. Ingresa por detección de incremento de marcadores tumorales en un control rutinario.

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CPNM CPNM

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CPM CPM

CPMSCC

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NSE < 30 ng/mL


CEA > 8 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL

CEA > 5 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL


NSE > 35 ng/mL


NSE > 45 ng/mL


NSE < 45 ng/mL

< 1.5 ng/mL

< 2 ng/mL


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EJEMPLO 2


SCC 33 ng/mL < 2 ng/mL




CEA 39 ng/mL < 5 ng/mL

CA 15.3 24 U/mL < 30 U/mL

CA 125 373 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 135 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 3.2 ng/mL < 10 ng/mL

Creatinina 1 mg/dL < 1.3 mg/dL




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EJEMPLO 2

Informe: Niveles séricos de CEA y SCC que indican neoplasia. Recomendamos excluir CPNM, principalmente carcinoma escamoso.

Diagnóstico: Carcinoma escamoso pulmonar Estadío IIIB

Comentarios: En cáncer de pulmón, ciertos marcadores tumorales son más prevalentes en unos tipos histológicos que en otros: el CEA y CA 125 se encuentran con frecuencia elevados en el CPNM (principalmente adenocarcinomas) y el SCC con mayor frecuencia en los carcinomas escamosos. Los marcadores tumorales de elección en el CPM (ProGRP y NSE) son habitualmente negativos en el CPNM (Tabla 2). En este paciente, las concentraciones de CEA y SCC son muy elevadas, sugiriendo el diagnóstico de cáncer escamoso de pulmón. La presencia de elevadas concentraciones de CA 125 y CA 19-9, en ausencia de enfermedad hepática, renal o derrames, también sugiere con elevada probabilidad cáncer de pulmón (22,28,29,32). Podemos encontrar un 10% de pacientes con sospecha de cáncer de pulmón con valores falsos positivos en marcadores tumorales, si bien las elevadas concentraciones halladas en este paciente, indican el diagnóstico. Asimismo, los falsos positivos de marcadores tumorales rara vez afectan a más de un marcador tumoral en el mismo paciente. La presencia de 2 o más marcadores elevados (en ausencia de insuficiencia renal o hepática) indica con elevada probabilidad cáncer de pulmón (32).

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EJEMPLO 3

Mujer 71 años, no fumadora.

Historia Clínica: No antecedentes de interés. Acude con hemoptisis.

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CPNM CPNM

CPNM

CPM CPM

CPMSCC

>2 ng/mL




NSE < 30 ng/mL


CEA > 8 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL

CEA > 5 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL


NSE > 35 ng/mL


NSE > 45 ng/mL


NSE < 45 ng/mL

< 1.5 ng/mL

< 2 ng/mL


y y

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o o

o o

EJEMPLO 3







CA 15.3 22 U/mL < 30 U/mL

CA 125 13 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 9 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 1 ng/mL < 10 ng/mL


GGT 21 U/mL < 45 U/L

AST 24 U/mL < 45 U/L

ALT 25 U/mL < 45 U/L

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EJEMPLO 3

Informe: Elevación de marcadores tumorales sugestivo de neoplasia epitelial. La paciente debe ser considerada como de alto riesgo de CPNM, principalmente adenocarcinoma.

Diagnóstico: Adenocarcinoma T2N0M0, Estadío IB

Comentarios: El protocolo que utilizamos identifica un grupo de pacientes con signos de sospecha de cáncer de pulmón, con alto riesgo de neoplasia. Las concentraciones de CEA son tan solo discretamente elevadas, similares a las que se pueden hallar en el 5% de los individuos fumadores sin neoplasia. A pesar de ello, nuestro protocolo, en base a estudios previos, considera que los pacientes con incremento (niveles superiores a la normalidad) de alguno de los marcadores empleados (CEA, CYFRA 21-1, CA 15.3, SCC, NSE y ProGRP) tienen alto riesgo de neoplasia y deberemos hacer otras técnicas de imagen para confirmar o no el diagnóstico. Utilizando nuestro algoritmo, solo el 10% (15% si incluimos el CA 125) de los pacientes con pequeños incrementos de marcadores no tienen neoplasia. En pacientes con resultados dudosos, el procedimiento correcto sería su repetición en 3-4 semanas, considerando sugestivo de cáncer aquellos pacientes con un incremento significativo en esta segunda determinación (25-30%) y no sugestivos de cáncer aquellos resultados con niveles similares o menores. En este caso en particular, hay que considerar que el riesgo de cáncer en aquellos pacientes con niveles elevados de 2 marcadores tumorales (excluyendo insuficiencia renal o hepatopatías crónicas) es muy elevado (98%). Sugerimos CPNM, especialmente adenocarcinoma, por el incremento de CEA y CYFRA 21-1, con valores normales de NSE y ProGRP (Tabla 2).

Quisiera resaltar de este caso que, a pesar de que las elevadas concentraciones de CYFRA 21-1 y CEA sugieren un cáncer avanzado, el diagnóstico final fue adenocarcinoma estadío IB. Niveles muy elevados de marcadores no excluyen la posibilidad de ser un estadío inicial. No obstante, los estadíos avanzados habitualmente tienen concentraciones de marcadores tumorales superiores a los indicados en el algoritmo.

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EJEMPLO 4

Varón de 67 años, ex-fumador desde hace 7 años, con una dosis acumulada de 60 paquetes/año.

Historia Clínica: Insuficiencia renal y EPOC. Acude con disnea.

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EJEMPLO 4







CA 15.3 7 U/mL < 30 U/mL

CA 125 36 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 10 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 1.1 ng/mL < 10 ng/mL





Precaución: Niveles elevados de creatinina, sugieren insuficiencia renal.

El sistema que utilizamos para evitar falsos positivos en pacientes con enfermedades benignas como por ejemplo enfermedades hepáticas (hepatitis aguda, cirrosis hepática, ictericia) o insuficiencia renal son:

1) Excluir de la evaluación el SCC. El SCC en pacientes con enfermedades dermatológicas sistémicas (pénfigo, psoriasis) o insuficiencia renal, puede ser tan elevado como en pacientes con cáncer de pulmón, siendo imposible distinguir si el origen del incremento es por causas benignas o malignas. Por lo tanto no incluimos el SCC en la evaluación de estos pacientes.

2) Emplear un segundo nivel de sospecha. La mayoría de los marcadores tumorales son excretados por vía renal y un descenso en la función renal provoca secundariamente un incremento del marcador tumoral en suero (20). La mayoría de marcadores solo muestran pequeños incrementos, por encima del intervalo normal que, en general no superan el 100% por encima del limite superior de la normalidad. En pacientes con insuficiencia renal, consideramos sospechoso de neoplasia las concentraciones de marcadores superiores a CEA > 20 ng/ml, CA 125 > 300 U/mL, ProGRP > 350 pg/ml, NSE > 45 ng/ml, CYFRA > 7 ng/ml, CA 15.3 > 100 U/mL, TAG-72.3 > 20 ng/ml, CA 199 > 300 U/ml. Los niveles de sospecha en pacientes con hepatopatías severas son similares, excluyendo ProGRP y NSE, en los que empleamos los valores de referencia habituales y del CA 19.9 en pacientes con ictericia (1000 U/ml).

3) En pacientes donde tengamos dudas en la interpretación, hay que realizar un control seriado del marcador, con una nueva determinación en unas 3 semanas. Aquellos pacientes con un resultado en la segunda determinación similar (modificación inferior al coeficiente de variación interensayo) o inferior deben considerarse como negativos. Por el contrario, los resultados con niveles superiores (valores anormales, con un incremento superior al 25%) deben ser considerados de alto riesgo de malignidad.

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EJEMPLO 4

Informe: Discreto incremento de marcadores tumorales, posiblemente debido a la insuficiencia renal.

Diagnóstico: Tromboembolismo pulmonar

Comentarios: La mayoría de marcadores tumores son excretados por vía urinaria, de ahí que la insuficiencia renal, disminuya su eliminación y produzca secundariamente un aumento de sus concentraciones séricas (20). La mayoría de marcadores tumorales tienen incrementos escasos o moderados (alrededor de un 100% del límite superior de la normalidad). A pesar de ello, algunos marcadores tumorales como ProGRP, CYFRA 21-1, y SCC pueden presentar incrementos importantes. El SCC en particular, presenta concentraciones séricas en pacientes con insuficiencia renal indistinguibles de los pacientes con neoplasias escamosas. ProGRP y CYFRA también presentan importantes incrementos, pero podemos utilizar un segundo nivel de sospecha, 350 pg/mL y 14 ng/mL, respectivamente, con una alta especificidad. En casos dudosos, con insuficiencia renal, el mejor sistema para el diagnóstico diferencial es repetir la determinación en 3-4 semanas, para distinguir el origen no tumoral (resultados similares o inferiores) o tumoral (niveles crecientes).

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EJEMPLO 5

Varón de 70 años, fumador (60 paquetes/año).

Historia Clínica: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Acude con una imagen pulmonar y otra hepática.

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CPNM CPNM

CPNM

CPM CPM

CPMSCC

>2 ng/mL




NSE < 30 ng/mL


CEA > 8 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL

CEA > 5 ng/mL

SCC 1.5 – 2 ng/mL

CA 15.3 > 35 U/mL


NSE > 35 ng/mL


NSE > 45 ng/mL


NSE < 45 ng/mL

< 1.5 ng/mL

< 2 ng/mL


y y

o o

o o

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EJEMPLO 5





CYFRA 21-1 13,5 ng/mL < 3.3 ng/mL


CA 15.3 25 U/mL < 30 U/mL

CA 125 30 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 89 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 1.1 ng/mL < 10 ng/mL


GGT 196 U/mL < 45 U/L


ALT 110 U/mL < 45 U/L

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EJEMPLO 5

Informe: Elevación de marcadores tumorales sugestivo de neoplasia epitelial, con elevada probabilidad CPM extratorácico.

Diagnóstico: CPM con metástasis hepáticas

Comentarios: Varios marcadores tumorales sugieren neoplasia: CEA, CYFRA 21-1, y ProGRP. CEA y CYFRA 21-1 pueden estar incrementados en muchas neoplasias de diverso origen: tumores gastrointestinales, neoplasias mamarias, etc. No obstante, incrementos importantes de ProGRP indican con elevada probabilidad tumor neuroendocrino o CPM. CEA es habitualmente negativo en la mayoría de tumores neuroendocrinos, de ahí que el incremento de CEA y ProGRP indiquen con elevada probabilidad CPM. El paciente presenta un daño hepático con incremento de las enzimas hepáticas GGT, AST y ALT junto con una masa hepática. En resumen, los datos anteriormente indicados sugieren un tumor avanzado, con elevada probabilidad metastásico. Por dicha razón, usaremos la parte derecha del algoritmo. En este caso en particular, usando ambas partes del algoritmo, derecha o izquierda, los resultados son iguales: CPM. No obstante en una pequeña proporción de pacientes, sobretodo en casos avanzados y con elevadas concentraciones de marcadores, los resultados pueden inducir a error. Por ejemplo, un paciente con sospecha de metástasis hepáticas y CEA de 4500 ng/ml, CA 19-9 de 7650 U/ml. Este paciente puede tener un ProGRP de 157 pg/ml. Usando el algoritmo de la parte izquierda, clasificaremos al paciente como CPM, cuando realmente es un adenocarcinoma. Si utilizamos la parte derecha del algoritmo, el diagnostico será adecuado. La parte derecha del algoritmo esta indicada para aquellos pacientes con importantes incrementos de marcadores y en los que se sospecha enfermedad avanzada (estadío IV o CPM extratorácico).

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Casos Practicos/ Interpretación

Uso de los marcadores tumorales en la detección de recidivas en CPM


TEORÍA y PRÁCTICA








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PACIENTE 1

Varón de 68 años, ex-fumador desde hace 3 años.

Historia Clínica: EPOC y quistes renales. Acude con síndrome febril. Radiografía de Tórax: Derrame pleural.

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PACIENTE 1


SCC 2.8 ng/Ml < 2 ng/mL





CA 15.3 31 U/mL < 30 U/mL

CA 125 30 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 37 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 11.1 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 1

Informe: Niveles séricos elevados de SCC que sugieren con elevada probabilidad CPNM (en ausencia de insuficiencia renal o enfermedad dermatológica sistémica), principalmente carcinoma escamoso. La elevación de TAG-72.3 también sugiere neoplasia, en ausencia de tratamiento corticoideo o con AINES.

Diagnóstico: Carcinoma indiferenciado de células grandes, estadío IIA

Comentarios: Niveles séricos de SCC por encima de 2 ng/mL en un paciente con signos de sospecha de cáncer de pulmón indican con elevada probabilidad CPNM (Tabla 2), en ausencia de las causas que invalidan el uso del SCC (19-20). El TAG-72.3 también puede estar incrementado en el CPNM. Los pacientes con neoplasia pulmonar con niveles normales de NSE y ProGRP y con valores anormales de otros marcadores tumorales (TAG-72.3, CEA) tienen con elevada probabilidad CPNM (Tabla 2, Figure 1). El SCC predomina en los carcinomas escamosos, si bien puede estar alterado en otros subtipos histológicos de CPNM. El CEA es un marcador tumoral que predomina, sobretodo a concentraciones elevadas, en los adenocarcinomas. La presencia de niveles normales de CEA y elevación de SCC sugieren como diagnóstico más probable carcinoma escamoso.

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PACIENTE 2Varón de 69 años fumador, con dosis acumulada de 50 paquetes/año.

Historia Clínica: Ingresa con un nódulo pulmonar solitario hallado en la radiografía de tórax.

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PACIENTE 2



ProGRP 12 pmol/L < 50 pg/mL




CA 15.3 19 U/mL < 30 U/mL

CA 125 6 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 9 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 1 U/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 2

Informe: Valores normales de todos los marcadores tumorales. Estos resultados indican que el paciente es de bajo riesgo de presentar neoplasia.

Diagnóstico: Granuloma

Comentarios: Todos los marcadores se hallan dentro del intervalo considerado como normal. Encontramos niveles elevados de marcadores en más del 75% de los pacientes con neoplasia pulmonar, pero una negatividad no excluye la existencia de un tumor maligno. Aproximadamente el 15-25% (variable según estadío tumoral e histología) de los pacientes con cáncer de pulmón tienen niveles normales de los marcadores tumorales (12).

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PACIENTE 3Varón de 70 años, ex-fumador.

Historia Clínica: No datos de interés. Acude con afonía. X-ray: Masa pulmonar.

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PACIENTE 3







CA 15.3 60 U/mL < 30 U/mL

CA 125 423 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 198 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 3

Informe: Niveles anormales de varios marcadores tumorales que sugieren con elevada probabilidad CPNM.

Diagnóstico: Adenocarcinoma T1N2M0, Estadío IIA

Comentarios: Los niveles séricos de CEA son sospechosos (alto riesgo) pero no diagnósticos porque niveles similares se pueden detectar en un 5% de fumadores. En un caso como éste deberíamos proponer una segunda determinación en 3-4 semanas para ver la evolución (incremento del 30%, sugestivo de neoplasia). El incremento de otros marcadores tumorales (CA 15.3, CA 125 y CA 19-9) indican con elevada probabilidad cáncer, principalmente en ausencia de derrames, insuficiencia renal o hepática (22-26). La probabilidad de cáncer en individuos con 2 o mas marcadores tumorales elevados, es muy alta. Además la elevación de CA 15.3 y CA 125 se detectan principalmente en CPNM, datos que junto con la negatividad de los marcadores de elección en el CPM (ProGRP y NSE) indican CPNM, principalmente adenocarcinoma (Tabla 2).

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PACIENTE 4Varón de 58 años, fumador.

Historia Clínica: EPOC y ulcera péptica. Acude con dolor lumbar. Radiografía de Tórax: Masa pulmonar.

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PACIENTE 4







CA 15.3 21 U/mL < 30 U/mL

CA 125 13 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 14 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 0.2 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 4

Informe: Elevación de CEA y NSE que indican neoplasia epitelial, con elevada probabilidad CPM.

Diagnóstico: CPM extratorácico (Metástasis hepáticas y óseas)

Comentarios: Niveles tan elevados de CEA indican cáncer con una probabilidad superior al 99%. Incrementos importantes de CEA aparecen principalmente en adenocarcinoma pulmonar pero también pueden verse en algunos CPM (Tabla 1). En CPNM, la NSE es normal o discretamente elevada (< 35-40 ng/mL) (Tabla 2). La valoración conjunta de ambos resultados indica CPM. La NSE está elevada en tumores neuroendocrinos, pero en ellos el CEA es habitualmente negativo (excluyendo algunos tumores neuroendocrinos gastrointestinales). Se pueden detectar pequeños incrementos de marcadores en pacientes con patología hepática (CEA habitualmente menos de 20 ng/mL). Este paciente tiene un discreto incremento de CYFRA 21-1 que es difícil de discriminar si es debido a la patología hepática o al tumor (26).

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PACIENTE 5

Varón de 67 años fumador.

Historia Clínica: EPOC y Enfermedad de Parkinson. Acude con alteración de la conducta. Radiografía de Tórax: Nódulo pulmonar.

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PACIENTE 5







CA 15.3 10 U/mL < 30 U/mL

CA 125 5 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 34 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 0.2 ng/mL < 10 ng/mL



AST 9 UI/L < 45 U/L


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PACIENTE 5

Informe: Marcadores tumorales dentro del intervalo normal.

Diagnóstico: Carcinoma escamoso pulmonar, estadío IV (Metástasis cerebrales)

Comentarios: La evaluación de los marcadores tumorales en este caso, es similar a los hallados en el paciente 2. La probabilidad de cáncer de pulmón en un paciente con marcadores tumorales negativos es inferior al 20%, pero siempre hay que tener presente que la negatividad de los marcadores no excluye una neoplasia, loco-regional o metastásica (ver Tabla 1). Los carcinomas escamosos, principalmente en estadíos iniciales, son el subtipo histológico con la mayor proporción de falsos negativos de los marcadores tumorales (ver Tabla 1).

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PACIENTE 6

Mujer de 54 años, fumadora.

Historia Clínica: Hipertensión. Ingresa con dolor en la espalda.

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PACIENTE 6





CYFRA 21-1 4 ng/mL < 3.3 ng/mL


CA 15.3 143 U/mL < 30 U/mL

CA 125 326 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 28 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 11.3 ng/mL < 10 ng/mL


GGT 139 UI/L < 45 U/L



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PACIENTE 6

Informe: Elevación de marcadores tumorales que indica con elevada probabilidad neoplasia epitelial. Recomendamos buscar CPNM.

Diagnóstico: Adenocarcinoma de pulmón Estadío IV (Metástasis hepáticas y óseas)

Comentarios: Niveles tan elevados de CEA indican con alta probabilidad neoplasia, dato que se apoya además en la presencia de otros marcadores tumorales elevados. Se pueden detectar pequeños incrementos de CA 15.3, habitualmente inferiores a 100 U/mL, en algunas hepatopatías, pero niveles superiores también sugieren cáncer (23,24). Asimismo, niveles de CA 125 superiores a 300 U/mL (excluyendo derrames) o la elevación de TAG-72.3 (excluyendo tratamientos con corticoides o AINES) también sugieren enfermedad maligna (25,27,28,33). La negatividad de ProGRP y NSE junto con los resultados de CEA y mucinas, en especial el CA 15.3 que predominan en adenocarcinomas, sugiere el diagnostico de CPNM, principalmente adenocarcinoma (ver Tabla 2).

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PACIENTE 7

Varón de 70 años, fumador.

Historia Clínica: EPOC. Acude con dolor torácico. Radiografía de tórax: Derrame pleural.

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PACIENTE 7







CA 15.3 36 U/mL < 30 U/mL

CA 125 143 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 7 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 10.2 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 7

Informe: Incremento de las concentraciones séricas de ProGRP y NSE que sugiere CPM o tumor neuroendocrino.

Diagnóstico: CPM Intratoracico

Comentarios: El paciente presenta un discreto incremento de CA 125 que podría deberse a la presencia de un derrame pleural (28,29). Las concentraciones de ProGRP están discretamente elevadas, lo que en ausencia de insuficiencia renal, sugiere neoplasia, con elevada probabilidad CPM o tumor neuroendocrino. No obstante entre un 5-10% de los pacientes con CPNM pueden presentar incrementos de ProGRP similares (ver Tabla 1). En este paciente, la presencia de incrementos de NSE también indica neoplasia, y con estas concentraciones séricas indica CPM. La valoración conjunta, muestra incremento de los dos marcadores de elección en el CPM, y por tanto elevada probabilidad de este tipo histológico (ver Tabla 2). ProGRP es el marcador de elección en el CPM, pero la NSE es un marcador tumoral complementario presentando niveles elevados en un 5-15% de tumores CPM con negatividad o discretos incrementos de ProGRP.

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PACIENTE 8

Varón de 68 años, ex-fumador (dosis acumulada 60 paquetes/año).

Historia Clínica: EPOC. Acude con disnea.

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PACIENTE 8



ProGRP 21 pmol/L < 50 pg/mL




CA 15.3 17 U/mL < 30 U/mL

CA 125 27 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 9 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 1 U/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 8

Informe: Discreto incremento de las concentraciones séricas de CYFRA 21-1, posiblemente debidas a la insuficiencia renal.

Diagnóstico: EPOC sobreinfectada.

Comentarios: El CYFRA 21-1 es el único marcador tumoral con valores superiores a la normalidad en este paciente. El CYFRA 21-1 puede incrementarse en algunas patologías no neoplásicas como la insuficiencia renal, hepatopatías o en algunas enfermedades infecciosas (26). La existencia de niveles elevados de creatinina sugiere un fallo renal agudo, que puede ser el origen del incremento de CYFRA 21-1. Con estos datos, ninguno de los marcadores sugiere neoplasia. Podríamos recomendar una nueva determinación en dos semanas, después de la resolución de la insuficiencia renal, para confirmar que el origen del CYFRA 21-1 era el fallo renal y no una enfermedad maligna.

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PACIENTE 9

Mujer de 53 años, fumadora (dosis acumulada 90 paquetes/año).

Historia Clínica: sin datos de interés. Acude con tos y dolor torácico.

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PACIENTE 9





CYFRA 21-1 10.3 ng/mL < 3.3 ng/mL


CA 15.3 30 U/mL < 30 U/mL

CA 125 51 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 122 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 69 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 9

Informe: Incremento de marcadores que sugieren enfermedad neoplásica. Recomendamos descartar CPNM.

Diagnóstico: Adenocarcinoma de pulmón, estadío IIIB

Comentarios: Las concentraciones séricas tan elevadas de CEA indican claramente una neoplasia. Los adenocarcinomas son el tipo histológico del cáncer broncopulmonar que presentan mayores concentraciones de CEA (ver Tabla 1). La elevación de las concentraciones séricas de TAG-72.3 también sugiere dicha histología ya que predominan en los adenocarcinomas. Estos datos junto con la negatividad de los marcadores de elección en el CPM, NSE y ProGRP, sugieren CPNM, principalmente adenocarcinoma. Los niveles séricos de CYFRA 21-1 también sugieren neoplasia. Por ultimo, las concentraciones tan elevadas de CEA sugieren un tumor avanzado, metastático. No obstante, este patrón de marcadores tumorales podría encontrarse en otros tumores malignos, por ejemplo en neoplásicas digestivas con metástasis, de ahí que podemos sugerir neoplasia pero no su origen. Se sugiere neoplasia pulmonar por el contexto y sintomatología del paciente.

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PACIENTE 10


Historia Clínica: Hipertensión y estenosis aórtica. Acude con fiebre Radiografía de tórax: Nódulo pulmonar.

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PACIENTE 10







CA 15.3 4 U/mL < 30 U/mL

CA 125 47 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 8 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 1.5 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 10

Informe: Discreto incremento sérico de CA 125 que puede aparecer en algunas patologías benignas (derrames, infecciones, enfermedades hepáticas, insuficiencia renal). Recomendamos una nueva determinación de CA 125 en 3 semanas para determinar el origen del incremento.

Diagnóstico: Neumonía

Comentarios: Los marcadores tumorales están en el intervalo normal, excluyendo un discreto incremento de CA 125, no diagnostico ya que puede detectarse en muchas patologías benignas, incluyendo infecciones pulmonares (20,24,25,28,33). Los resultados no sugieren neoplasia y el diagnóstico final, neumonía, nos puede explicar este pequeño incremento del CA 125. Si existiesen dudas, una nueva determinación en 3 semanas confirmaría el diagnóstico al observar un decremento del marcador por efecto de la terapia para la neumonía.

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PACIENTE 11

Varón de 69 años, ex-fumador.

Historia Clínica: Hipertensión, EPOC y diabetes mellitus. Acude con disnea. Radiografía de tórax: Derrame pleural.

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PACIENTE 11







CA 15.3 19 U/mL < 30 U/mL

CA 125 77 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 10 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 0.4 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 11

Informe: Concentraciones séricas muy elevadas de NSE y ProGRP que indican CPM o tumor neuroendocrino.

Diagnóstico: CPM extratorácico (metástasis pleurales y hepáticas)Comentarios: La ProGRP y la NSE son los marcadores tumorales de elección en el CPM. La insuficiencia renal es la causa mas frecuente de falsos positivos de ambos marcadores pero niveles séricos de NSE superiores a 60 ng/mL o de ProGRP superiores a 350 pg/mL indican con elevada probabilidad cáncer. Con estos datos podemos sugerir el diagnóstico, si bien también podríamos solicitar una nueva determinación en 3 semanas, cuando en teoría la insuficiencia renal aguda estuviese solucionada y la evolución de los resultados de ambos marcadores tumorales indicaría con claridad el riesgo de cáncer (aumento, niveles elevados) o no (normalización). Las concentraciones séricas de CA 125 y CYFRA 21-1 también están discretamente elevadas pero no podemos excluir que sean debidas a la insuficiencia renal (20,24). Para confirmar el origen de estos incrementos deberíamos pedir un segundo análisis en 3 semanas, pero no tiene sentido en este paciente porque ya otros marcadores tumorales (ProGRP y NSE) indican con elevada probabilidad neoplasia.

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PACIENTE 12


Historia Clínica: Insuficiencia renal crónica, hepatitis crónica y antecedentes de cáncer renal (Células claras). Ingresa con síndrome constitucional (astenia, anorexia y pérdida de peso).

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PACIENTE 12







CA 15.3 28 U/mL < 30 U/mL

CA 125 34 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 8 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 1.5 ng/mL < 10 ng/mL




ALT 16 UI/L < 45 U/L12



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PACIENTE 12

Informe: Discreto incremento de SCC. La insuficiencia renal es la causa mas frecuente de falsos positivos de éste marcador tumoral. Los resultados de SCC no deben ser evaluados en pacientes con insuficiencia renal. Los marcadores deben considerarse como negativos en este paciente.

Diagnóstico: EPOC sobreinfectada

Comentarios: La insuficiencia renal es la principal causa de falsos positivos con la mayoría de los marcadores tumorales. La mayoría de ellos solo presentan pequeños incrementos pero otros como ProGRP, NSE y CYFRA 21-1 pueden presentar importantes incrementos, siendo necesario un segundo nivel de sospecha en estos pacientes (19,20,26). Niveles séricos de ProGRP > 350 pg/mL, NSE > 60 ng/mL o CYFRA 21-1 > 14 ng/mL son muy sugestivos de neoplasia. Otros marcadores tumorales como SCC, presentan concentraciones tan elevadas en pacientes con insuficiencia renal que no se pueden distinguir de los pacientes con neoplasia, de ahí que deban ser excluidos y no valorados en este tipo de pacientes (19-21).

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PACIENTE 13


Historia Clínica: No datos de interés. Acude con imagen pulmonar por radiología de tórax

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PACIENTE 13







CA 15.3 12 U/mL < 30 U/mL

CA 125 45 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 187 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 5.4 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 13

Informe: Incremento de marcadores tumorales que sugieren con elevada probabilidad neoplasia pulmonar, principalmente CPM o tumor neuroendocrino.

Diagnóstico: CPM intratorácico.

Comentarios: La causa principal de falsos positivos de NSE es la hemólisis (16). Concentraciones elevadas de NSE en ausencia de hemólisis indican con elevada probabilidad CPM o tumores neuroendocrinos. Incrementos moderados de CA 19-9 en ausencia de enfermedad hepática (principalmente ictericia) también debe hacernos sospechar neoplasia (22,30). El paciente presenta también discretos incrementos de CEA, que pueden encontrarse en alrededor del 5% de los fumadores. A pesar de ello, encontrar discretos incrementos de 3 marcadores tumorales sin causa que lo explique, indica con elevada probabilidad neoplasia. Si en un paciente similar sólo se encontrase el discreto incremento de CEA, seria prudente repetir la determinación sérica en 3 semanas, valorando su evolución. En un contexto general, también se pueden detectar incrementos de NSE en otras neoplásicas como por ejemplo las pancreáticas o el cáncer gástrico. No obstante, la valoración conjunta con un discreto incremento de CA 199, marcador tumoral habitualmente muy elevado en neoplásias pancreáticas, o de CEA, permite excluir estos otros tumores con elevada probabilidad (16).

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PACIENTE 14

Mujer de 69 años fumadora.

Historia Clínica: Diabetes mellitus. Acude con imagen pulmonar detectada por radiografía de tórax.

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PACIENTE 14







CA 15.3 27 U/mL < 30 U/mL

CA 125 11 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 21 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 14

Informe: Resultados normales de marcadores tumorales

Diagnóstico: Carcinoma escamoso estadío IIA

Comentarios: Incrementos séricos de marcadores tumorales se detectan en más del 75% de los pacientes con neoplasia pulmonar, pero la negatividad no excluye la existencia de un tumor maligno. Aproximadamente un 15-25% (variable según el estadío e histología) de los pacientes con cáncer de pulmón tienen niveles normales de marcadores tumorales (Tabla 1). Los carcinomas escamosos son el tipo histológico que presenta una menor sensibilidad de los marcadores tumorales, sobretodo en estadíos iniciales.

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PACIENTE 15

Mujer de 77 años, ex-fumadora.

Historia Clínica: EPOC e infarto agudo de miocardio. Acude con disnea.

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PACIENTE 15





CYFRA 21-1 15.1 ng/mL < 3.3 ng/mL


CA 15.3 48 U/mL < 30 U/mL

CA 125 100 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 88 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 5.7 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 15

Informe: Incremento de marcadores tumorales sugestiva de CPNM, principalmente carcinoma escamoso.

Diagnóstico: Carcinoma escamoso pulmonar estadío IIIB

Comentarios: El SCC es un marcador tumoral que aparece en los CPNM, principalmente en los carcinomas escamosos. Un incremento de las concentraciones séricas de SCC (en ausencia de insuficiencia renal o enfermedad dermatológica) indica con alta probabilidad CPNM (Tabla 2). Asimismo, la presencia de elevadas concentraciones séricas de CA 15.3 y CA 125 junto con la negatividad de NSE y ProGRP confirma esta hipótesis. El CYFRA 21-1 es un marcador tumoral que presenta las mayores concentraciones en carcinomas escamosos, pero solo con este marcador, no es posible precisar el tipo histológico al detectarse también incrementos en otros tipos histológicos (Tabla 1). La valoración conjunta con incremento de los dos marcadores que predominan en los carcinomas escamosos (SCC y CYFRA 21-1) y la negatividad del CEA (marcador que predomina en los adenocarcinomas), sugieren con elevada probabilidad carcinoma escamoso.

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PACIENTE 16

Varón de 71 años, fumador con una dosis acumulada de 80 paquetes/año.

Historia Clínica: EPOC, hipertensión y antecedentes de neoplasia rectal y neoplasia vesical. Acude con disnea.

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PACIENTE 16







CA 15.3 30 U/mL < 30 U/mL

CA 125 10 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 12 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 11.8 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 16

Informe: Discreto incremento de los niveles séricos de TAG-72.3 que puede observarse en algunos pacientes con patología no neoplásica o en pacientes tratados con corticoides o AINES. Recomendamos repetir la determinación en 3 semanas para ver la evolución del marcador tumoral.

Diagnóstico: EPOC sobreinfectada

Comentarios: El TAG-72.3 es el único marcador tumoral con incrementos séricos en este paciente. Incrementos únicos del TAG-72.3 son infrecuentes en pacientes con cáncer de pulmón. Las principales causas de falsos positivos con este marcador tumoral son las gastritis, y los tratamientos con corticoides o AINES. Los pacientes con EPOC reciben con frecuencia tratamientos con corticoides y por dicha razón debemos dudar del resultado y confirmar este incremento en una determinación posterior. El paciente presentó niveles similares de TAG-72.3 en la segunda determinación, confirmando que el incremento era debido a la terapia corticoidea.

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PACIENTE 17


Historia Clínica: Hipertrofia benigna de próstata. Acude con síndrome constitucional (astenia, anorexia y pérdida de peso)

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PACIENTE 17







CA 15.3 122 U/mL < 30 U/mL

CA 125 36 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 10 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 17

Informe: Niveles elevados de CA 15.3, que recomiendan descartar neoplasia, principalmente CPNM.

Diagnóstico: Adenocarcinoma, estadío IIB

Comentarios: El CA 15.3 es un marcador tumoral muy especifico, ya que niveles séricos por encima de 100 U/mL es muy extraño encontrarlos en ausencia de cáncer. En pacientes con cáncer de pulmón, las mayores concentraciones de CA 15.3 se hallan en pacientes con adenocarcinoma. La presencia de niveles séricos elevados de CA 15.3 y normales de ProGRP y NSE sugieren con alta probabilidad CPNM, principalmente adenocarcinoma (Tabla 2). En un contexto general, el incremento de CA 15.3 también puede detectarse en otros tumores malignos, principalmente ginecológicos (mama, ovario, endometrio) o en linfomas (31).

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PACIENTE 18


Historia Clínica: Asma. Acude por incremento de marcadores tumorales en control rutinario.

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PACIENTE 18







CA 15.3 24 U/mL < 30 U/mL

CA 125 373 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 135 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 3.2 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 18

Informe: Niveles de CEA y SCC que indican neoplasia. Recomendamos excluir CPNM, principalmente carcinoma escamoso.

Diagnóstico: Carcinoma escamoso pulmonar estadío IIIB

Comentarios: En cáncer de pulmón, ciertos marcadores tumorales son más prevalentes en unos tipos histológicos que en otros: el CEA y CA 125 se encuentran con frecuencia elevados en el CPNM (principalmente adenocarcinomas) y el SCC con mayor frecuencia en los carcinomas escamosos. Los marcadores tumorales de elección en el CPM (ProGRP y NSE) son habitualmente negativos en el CPNM (Tabla 2). En este paciente, las concentraciones de CEA y SCC son muy elevadas, sugiriendo el diagnóstico de cáncer escamoso de pulmón. La presencia de concentraciones elevadas de CA 125 y CA 19-9, en ausencia de enfermedad hepática, renal o derrames, también sugieren con elevada probabilidad cáncer de pulmón (22,28,29,32). Falsos positivos de marcadores tumorales se pueden hallar en el 10% de los pacientes con sospecha de cáncer de pulmón, si bien las elevadas concentraciones halladas en éste paciente, indican el diagnóstico. Asimismo, los falsos positivos de marcadores tumorales rara vez afectan a más de un marcador tumoral en el mismo paciente. La presencia de 2 o más marcadores elevados (en ausencia de insuficiencia renal o hepática) indican con elevada probabilidad cáncer de pulmón (32).

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PACIENTE 19

Varón de 72 años, ex-fumador con una dosis acumulada de 40 paquetes/año.

Historia Clínica: EPOC. Acude con imagen pulmonar detectada en radiografía de tórax.

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PACIENTE 19







CA 15.3 13 U/mL < 30 U/mL

CA 125 18 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 13 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 19

Informe: Discreto incremento de la concentración sérica de CYFRA 21-1 que aconseja descartar cáncer de pulmón, principalmente CPNM.

Diagnóstico: Carcinoma escamoso, T3N1M0, estadío IIIA

Comentarios: Las principales causas de falsos positivos con CYFRA 21-1 son la insuficiencia renal, las enfermedades hepáticas y otras patologías benignas, principalmente infecciosas (1-7). En patología pulmonar no neoplásica, podemos encontrar concentraciones similares a las de éste paciente en el 5-8% de los casos con sospecha no confirmada de cáncer de pulmón. No obstante, el CYFRA 21-1 es el único marcador tumoral positivo en un 10-15% de CPNM, principalmente en carcinomas escamosos. Para confirmar que es un tumor maligno, podríamos sugerir una nueva determinación en 2 semanas. La vida media del CYFRA 21-1 en suero es corta y en dos semanas podremos confirmar si es un falso positivo o confirmar neoplasia. A pesar de ello, hay que tener en cuenta que nuestro protocolo pretende ayudar a detectar un grupo de riesgo, en el cual estaría incluido este paciente, fumador, con masa pulmonar e incremento de CYFRA 21-1 sin causa justificada, de ahí que consideremos lógico incluir al paciente como alto riesgo para realizar otros métodos diagnósticos que confirmen o no la existencia de un tumor maligno, sin esperar 2 semanas a la nueva determinación.

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PACIENTE 20


Historia Clínica: Sin antecedentes de interés. Acude con imagen pulmonar detectada en radiografía de tórax.

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PACIENTE 20





CYFRA 21-1 19.4 ng/mL < 3.3 ng/mL


CA 15.3 48 U/mL < 30 U/mL

CA 125 16 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 23 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 9.3 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 20

Informe: Incremento de las concentraciones séricas de CEA y CYFRA 21-1 que indican con elevada probabilidad neoplasia pulmonar, principalmente adenocarcinoma.

Diagnóstico: Adenocarcinoma de pulmón, estadío IIIA

Comentarios: Las elevadas concentraciones séricas de CEA y CYFRA 21-1 sólo pueden hallarse en pacientes con cáncer. En las neoplasias pulmonares, estos resultados de CEA sugieren principalmente adenocarcinoma, el tipo histológico con mayores concentraciones de este antígeno. Este diagnóstico es también sugerido por el incremento de las concentraciones séricas de CA 15,3 (mayores concentraciones en adenocarcinomas) y por la negatividad de NSE y ProGRP (Tablas 1 y 2). Las elevadas concentraciones séricas de CEA sugieren con elevada probabilidad enfermedad metastásica. En general las concentraciones séricas de los marcadores tumorales se relacionan con el estadío, aunque ésta relación no es lineal en todos los casos y podemos encontrarnos con estadíos I a III con concentraciones muy elevadas mientras que otros pacientes con estadío IV tienen concentraciones normales. En este paciente, el algoritmo sugiere el mismo tipo histológico, empleando la parte derecha (sospecha de metástasis por los niveles) que en la parte izquierda (tumor loco-regional), pero puede ocurrir que algunos enfermos sugieran diferente tipo histológico según que parte del algoritmo utilicemos.

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PACIENTE 21

Paciente de 65 años, fumador.

Historia Clínica: EPOC, hipertensión. Ingresa con vértigo.

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PACIENTE 21


SCC 0.8 ng/Ml < 2 ng/mL





CA 15.3 28 U/mL < 30 U/mL

CA 125 15 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 63 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 21

Informe: Incremento de marcadores tumorales sugestivo de CPNM.

Diagnóstico: Adenocarcinoma de pulmón, estadío IV (metástasis cerebrales)

Comentarios: La elevada concentración sérica de CEA observada en este paciente, en ausencia de insuficiencia renal, indica neoplasia epitelial. El paciente presenta niveles de CYFRA 21-1 y CA 19-9 discretamente elevados, insuficientes para diagnosticar una neoplasia, aunque en este grupo de pacientes, deberían por si mismos indicar que el paciente es de alto riesgo. Ya se ha comentado anteriormente, que la existencia de niveles anormales de 2 o más marcadores tumorales, en ausencia de hepatopatía o insuficiencia renal indican con elevada probabilidad cáncer de pulmón. Los marcadores CEA y CYFRA 21-1 se hallan principalmente elevados en los adenocarcinomas o carcinomas escamosos. Estos datos junto con la negatividad de los marcadores de elección en el CPM, ProGRP y NSE, sugieren con elevada probabilidad CPNM, principalmente adenocarcinoma (Tabla 2).

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PACIENTE 22

Varón de 77 años ex-fumador desde hace 15 años.

Historia Clínica: Hipertensión. Acude con imagen pulmonar en la Radiografía de tórax.

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PACIENTE 22







CA 15.3 13 U/mL < 30 U/mL

CA 125 51 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 132 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 2.9 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 22

Informe: Elevación de marcadores tumorales que sugieren con elevada probabilidad CPNM.

Diagnóstico: Adenocarcinoma de pulmón, estadío IV (Metástasis óseas)

Comentarios: CYFRA 21-1, CA 19-9 y CA 125 muestran pequeños incrementos séricos, que individualmente no indican con claridad la existencia de una neoplasia, ya que dichas concentraciones pueden detectarse también en algunas patologías benignas (22,32,33). No obstante, en ausencia de hepatopatía o insuficiencia renal, la presencia de 2 ó 3 marcadores tumorales elevados, indican con elevada probabilidad neoplasia. Asimismo, la elevación de CYFRA 21-1 y la negatividad de ProGRP y NSE sugieren CPNM. Es interesante comparar los casos 21 y 22, ambos con el mismo tipo histológico, pero con resultados muy distintos de marcadores tumorales. El CEA en el caso 21 era mucho más elevado que en los casos 22 y 23, a pesar de ser un tumor sin metástasis y estos dos últimos ser pacientes con metástasis. Estos resultados claramente indican que a pesar de que los marcadores tumorales se relacionan con la extensión del tumor, con niveles significativamente superiores en pacientes con enfermedad avanzada, individualmente es posible encontrar contradicciones, como ocurre al comparar estos pacientes. Asimismo estos datos muestran que hay tumores que no sintetizan marcador tumoral, como es este caso 22 y el CEA, independientemente del estadío o tipo histológico.

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PACIENTE 23

Varón 71 años, ex-fumador.

Historia Clínica: Diabetes, hipertensión, insuficiencia renal crónica.Acude con hemoptisis.

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PACIENTE 23







CA 15.3 16 U/mL < 30 U/mL

CA 125 7 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 10 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 23

Informe: Incremento moderado de ProGRP y CYFRA 21 posiblemente asociado a la insuficiencia renal.

Diagnóstico: No cáncer

Comentarios: La insuficiencia renal es la principal causa de resultados falsos positivos con los marcadores tumorales, incluyendo ProGRP. En estos pacientes debemos utilizar otro nivel de sospecha: 350 pg/mL. Igual ocurre con otros marcadores tumorales que deben interpretarse con cautela en pacientes con insuficiencia renal.

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PACIENTE 24


Historia Clínica: Sin datos de interés. Acude con disnea. Radiografía de tórax: Derrame pleural.

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PACIENTE 24







CA 15.3 230 U/mL < 30 U/mL

CA 125 66 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 15 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 24

Informe: Discreto incremento de las concentraciones séricas de CA 125, posiblemente debidas al derrame pleural. Los niveles séricos de CEA y CA 15.3 sugieren con elevada probabilidad CPNM, principalmente adenocarcinoma.

Diagnóstico: Adenocarcinoma pulmonar estadío IV (metástasis pleurales)

Comentarios: Los derrames son la principal causa de resultados falsos positivos con el CA 125, siendo los pacientes con ascitis los que presentan mayores concentraciones (28,29,33). Los derrames pleurales suelen tener incrementos séricos de CA 125 que rara vez superan las 350 U/mL. Por el contrario, en pacientes con cirrosis y ascitis, sobre todo en casos con infección peritoneal podemos encontrar niveles de CA 125 que superen las 700 U/mL.

Los niveles de CEA y CA 15.3 que se hallan en este paciente, indican con seguridad cáncer, y basándonos en este protocolo, cáncer de pulmón, principalmente adenocarcinoma. La negatividad de ProGRP y NSE apoyan el diagnóstico de CPNM, y los valores elevados de CEA y CA 15.3 indican adenocarcinoma. Como se ha comentado anteriormente, el CA 15.3 puede estar elevado en otros tumores como el cáncer de mama. Los resultados de este paciente indican con claridad cáncer, pero no permiten un diagnóstico diferencial con otros tumores. Si el diagnostico final es cáncer de pulmón, la histología será de adenocarcinoma.

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PACIENTE 25

Varón de 78 años, fumador con dosis acumulada de 85 paquetes/año.

Historia Clínica: EPOC. Acude con hemoptisis.

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PACIENTE 25







CA 15.3 11 U/mL < 30 U/mL

CA 125 12 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 18 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 25

Informe: Niveles séricos de CEA y ProGRP que indican neoplasia pulmonar y con elevada probabilidad CPM.

Diagnóstico: CPM intratoracico

Comentarios: Las elevadas concentraciones de CEA y ProGRP en este paciente indican cáncer con una probabilidad mayor del 99%. El CEA es un marcador de amplio especto, con valores anormales en múltiples neoplasias. En neoplasias pulmonares, el CEA a concentraciones elevadas se encuentra principalmente en los adenocarcinomas. No obstante hay que tener presente que el CEA también puede elevarse en el 45% de los pacientes con CPM. Esta falta de especificidad, hace difícil sugerir el diagnóstico histológico sólo con el CEA (Tabla 1). En nuestro laboratorio, usamos el CEA en combinación con otros marcadores tumorales (Tabla 2). ProGRP es el marcador tumoral más sensible en el CPM. No es infrecuente hallar pacientes con niveles elevados de ProGRP y normales de NSE en el CPM, sobretodo en pacientes con enfermedad limitada o intratoracica. La ProGRP es un marcador tumoral especifico de CPM o tumor neuroendocrino, y en ausencia de insuficiencia renal nos indica con elevada probabilidad el diagnóstico de CPM.

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PACIENTE 26

Varón de 46 años, fumador, dosis acumulada 80 paquetes/año.

Historia Clínica: Ulcera péptica. Acude con dolor torácico.

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PACIENTE 26







CA 15.3 11 U/mL < 30 U/mL

CA 125 8 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 23 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 0.9 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 26

Informe: Niveles séricos de CEA y ProGRP que indican neoplasia pulmonar. Recomendamos excluir preferentemente CPM o tumor neuroendocrino, sin poder descartar CPNM.

Diagnóstico: Cáncer de pulmón mixto, con áreas de adenocarcinoma y otras de tumor neuroendocrino de células grandes (T3N0M0)

Comentarios: Niveles de CEA y ProGRP que en ausencia de insuficiencia renal, indican claramente neoplasia. El diagnóstico inicial sugerido por los marcadores fué CPM. Pero pequeños incrementos de ProGRP se pueden detectar en algunos CPNM (2-5%). Por dicha razón, para considerar CPM se utiliza un nivel de sospecha superior al de la normalidad 150 pg/mL y se incluye como criterio de exclusión (CPM) niveles séricos de ProGRP < 100 pg/mL para sugerir CPNM (Tabla 2). Este paciente presenta unos niveles intermedios de ProGRP (136 pg/mL). Nuestro informe indica la probabilidad mayor de diagnostico histológico, pero no excluye otras situaciones. La citología de este paciente indica que es un adenocarcinoma, pero el estudio patológico del tumor indica que es un tumor mixto, con áreas neuroendocrinas, lo que podría explicar el patrón intermedio obtenido con los marcadores tumorales.

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PACIENTE 27

Mujer de 41 años ex-fumadora desde hace 2 años, dosis acumulada 40 paquetes/año.

Historia Clínica: No datos de interés. Acude con tos persistente.

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PACIENTE 27







CA 15.3 20 U/mL < 30 U/mL

CA 125 22 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 6 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 27

Informe: Niveles séricos de ProGRP que indican con elevada probabilidad CPM o tumor neuroendocrino.

Diagnóstico: CPM intratorácico

Comentarios: Niveles séricos de ProGRP superiores a 150 pg/mL sugieren con elevada probabilidad CPM o tumor neuroendocrino. El patrón de marcadores es similar, al del caso 25, excluyendo el CEA, y refleja otro ejemplo de que, en ocasiones ProGRP puede ser anormal con niveles normales de NSE, principalmente en pacientes con enfermedad limitada. Por ello, ambos marcadores tumorales, ProGRP y NSE deben utilizarse simultáneamente para obtener los mejores resultados.

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PACIENTE 28

Mujer de 59 años, ex-fumadora desde hace 2 años.

Historia Clínica: Hipertensión y cirrosis hepática autoinmune. Acude con afonía Radiografía de tórax: Imagen de masa pulmonar.

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PACIENTE 28







CA 15.3 23 U/mL < 30 U/mL

CA 125 14 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 28 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 28

Informe: Niveles elevados de marcadores tumorales que aconsejan descartar CPM o tumor neuroendocrino.

Diagnóstico: CPM intratorácico.

Comentarios: Las concentraciones séricas de ProGRP claramente sugieren CPM o tumor neuroendocrino. El CYFRA 21-1 también está elevado y podría sugerir enfermedad neoplásica. No obstante, incrementos moderados de CYFRA 21-1 pueden hallarse en pacientes con cirrosis hepática, de ahí que en ausencia de ProGRP, la interpretación del resultado de CYFRA 21-1 sería difícil, al estar alterados los parámetros de función hepática (26). El CYFRA 21-1 es el marcador tumoral mas sensible en CPNM, con sus concentraciones mas elevadas en carcinomas escamosos (Tabla 1). No obstante el CYFRA 21-1 también puede estar elevado en más del 50% de los CPM, de ahí que sea difícil sugerir el tipo histológico sólo con el CYFRA 21-1 (Tabla 1). La combinación de los resultados de CYFRA 21-1 y los marcadores de elección en el CPM (ProGRP y NSE) son de ayuda en el diagnóstico histológico. Los pacientes con niveles séricos elevados de CYFRA 21-1 (excluyendo insuficiencia renal y enfermedades hepáticas) y niveles séricos normales de ProGRP, tienen habitualmente un CPNM (Tabla 2, Figura 1). Por el contrario cuando ProGRP y/o NSE también están elevados, el diagnóstico habitual es CPM.

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PACIENTE 29


Historia Clínica: Psoriasis. Acude con síndrome constitucional (astenia, anorexia, perdida de peso), masa pulmonar y agudización de su psoriasis.

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PACIENTE 29







CA 15.3 8 U/mL < 30 U/mL

CA 125 40 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 7 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 0.9 ng/mL < 10 ng/mL





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PACIENTE 29

Informe: Niveles elevados de SCC, posiblemente debidos a la insuficiencia renal y a la enfermedad dermatológica. Recomendamos excluir y no solicitar el SCC en este paciente. El incremento de ProGRP también podría deberse a la insuficiencia renal.

Diagnóstico: Tuberculosis

Comentarios: Las enfermedades dermatológicas sistémicas como el pénfigo o la insuficiencia renal se acompañan de elevadas concentraciones de SCC, similares o incluso superiores a las que podemos hallar en pacientes con carcinomas escamosos (19-21). Es muy importante excluir e informar de estos resultados al facultativo para evitar confusiones o diagnósticos erróneos. Estos resultados restan credibilidad a los marcadores ya que son resultados muy elevados en ausencia de cáncer. Situaciones similares pueden aparecer con NSE en pacientes con anemia hemolítica o hemólisis intratubo, que pueden dar incrementos importantes en ausencia de cáncer (16).

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PACIENTE 30

Varón de 65 años, ex-fumador con dosis acumulada de 30 paquetes/año.

Historia Clínica: EPOC y cirrosis hepática. Acude con disnea.

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PACIENTE 30





CYFRA 21-1 12.3 ng/mL < 3.3 ng/mL


CA 15.3 20 U/mL < 30 U/mL

CA 125 186 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 98 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 0.8 ng/mL < 10 ng/mL


GGT 343 U/mL < 45 U/L


ALT 128 U/mL < 45 U/L

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PACIENTE 30

Informe: Discreto incremento de marcadores tumorales posiblemente debido a la enfermedad hepática. El CA 125 puede también incrementarse en pacientes con ascitis. Recomendamos repetir el análisis a las 4 semanas para ver la evolución.

Diagnóstico: Ascitis descompensada y sobre infección respiratoria

Comentarios: Las enfermedades hepáticas son la segunda causa mas frecuente de resultados falsos positivos con marcadores tumorales. Como ocurre en la insuficiencia renal, la mayoría de marcadores pueden estar incrementados hasta aproximadamente el doble del nivel superior de la normalidad. Algunos como el CA 19-9 pueden tener incrementos de hasta 150-200 U/mL, que en caso de ictericia pueden llegar a concentraciones de 700-1000 U/mL (22). El CA 125 se eleva en pacientes con hepatopatías, pero también en pacientes con derrames, sobretodo en los casos con ascitis (habitualmente menos de 500 U/mL), principalmente en aquellos casos con peritonitis bacteriana (habitualmente menos de 800 U/mL) (28,33). Por todo ello, las concentraciones séricas de marcadores tumorales en este paciente, deben ser consideradas como normales. Si existen dudas, siempre podríamos pedir una segunda determinación en 4 semanas, pero siempre será difícil el diagnóstico diferencial en este paciente con múltiples patologías asociadas a factores que producen resultados falsos positivos de marcadores tumorales, sobre todo con el CA 125.

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PACIENTE 31

Varón de 78 años, ex-fumador desde hace 5 años, con dosis acumulada de 45 paquetes/año).

Historia Clínica: EPOC. Acude con imagen nodular por radiografía de tórax.

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PACIENTE 31

Marker Results Normal Range






CA 15.3 19 U/mL < 30 U/mL

CA 125 12 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 19 U/mL < 37 U/mL


Creatinine 1.1 mg/dL < 1.3 mg/dL

GGT 33 U/ L < 45 U/L

AST 23 U/ L < 45 U/L

ALT 21 U/ L < 45 U/L31



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PACIENTE 31

Informe: Incremento moderado de CYFRA 21-1 que en ausencia de insuficiencia renal o enfermedad hepática sugiere con elevada probabilidad CPNM. Recomendamos descartar carcinoma escamoso.

Diagnóstico: Carcinoma escamoso de pulmón T2N0M0, estadío IB

Comentarios: El CYFRA 21-1 es el marcador tumoral más sensible en CPNM (Tabla 1). Las concentraciones mas elevadas de este marcador se hallan en carcinomas escamosos, si bien como se ha comentado anteriormente, es difícil sugerir la histología sólo con CYFRA 21-1. La combinación de CYFRA 21-1 (anormal) y de valores normales de ProGRP y NSE sugieren con alta probabilidad CPNM (Tabla 2, Figura 1).

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PACIENTE 32


Historia Clínica: EPOC y cáncer escamoso de pulmón, tratado con cirugía radical hace 4 años. Acude con desorientación.

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PACIENTE 32







CA 15.3 28 U/mL < 30 U/mL

CA 125 29 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 166 U/mL < 37 U/mL

TAG-72.3 0.5 ng/mL < 10 ng/mL




ALT 23 U/L < 45 U/L

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PACIENTE 32

Informe: Niveles de marcadores tumorales sugestivos de neoplasia. Recomendamos descartar CPNM, principalmente carcinoma escamoso (recidiva).

Diagnóstico: Metástasis cerebral de un carcinoma escamoso (recidiva). Estadío IV

Comentarios: Los niveles séricos de CYFRA 21-1 son muy elevados sugiriendo el diagnóstico de cáncer en este paciente. La existencia de pequeños incrementos de otros marcadores, CEA, CA 19-9 y SCC confirman el diagnostico de cáncer CPNM. La elevación de los marcadores principales en carcinoma escamoso, el CYFRA 21-1 y SCC así como el escaso incremento de CEA (predominio en adenocarcinomas) sugieren también el diagnóstico de carcinoma escamoso.

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PACIENTE 33

Varón de 74 años, ex-fumador desde hace 8 años, con dosis acumulada de 40 paquetes/año.

Historia Clínica: EPOC. Acude con imagen pulmonar por radiografía de tórax.

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PACIENTE 33







CA 15.3 13 U/mL < 30 U/mL

CA 125 45 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 20 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 33

Informe: Niveles de marcadores tumorales sugestivos de neoplasia. Recomendamos descartar CPNM.

Diagnóstico: Adenocarcinoma T2N2M0, Estadío IIIA

Comentarios: Niveles séricos de CYFRA 21-1, SCC, y NSE que sugieren claramente neoplasia. No obstante, los resultados no son claros en relación al tipo histológico. El incremento de NSE sugiere CPM pero el incremento de SCC sugiere CPNM. Discretos incrementos de NSE se pueden observar en el 7-10% de los CPNM, pero en general son inferiores a 35 ng/mL (Tabla 1). Hay que considerar también que niveles anormales de SCC sólo se hallan en menos del 2% de CPM. En resumen, éste caso presenta una situación infrecuente, pero decidimos sugerir CPNM, porque el SCC presenta un menor porcentaje de falsos positivos en el CPM y porque además proGRP es negativo.

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PACIENTE 34

Mujer de 54 años, ex-fumadora desde hace 4 años, con una dosis acu-mulada de 80 paquetes/año.

Historia Clínica: EPOC e histerectomía por mioma. Acude con tos persistente.

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PACIENTE 34







CA 15.3 17 U/mL < 30 U/mL

CA 125 11 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 9 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 34

Informe: Niveles séricos de ProGRP y NSE que sugieren con elevada probabilidad CPM o tumor neuroendocrino


Comentarios: Como se ha comentado anteriormente, ProGRP y NSE son los marcadores de elección en el CPM (Tabla 2).

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PACIENTE 35


Historia Clínica: Hipertensión, apendicectomía y colelitiasis aguda. Ingresa con pancreatitis.

Radiografía de tórax: Imagen de masa pulmonar.

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PACIENTE 35







CA 15.3 10 U/mL < 30 U/mL

CA 125 15 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 7 U/mL < 37 U/mL



GGT 423 U/mL < 45 U/L



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PACIENTE 35

Informe: Concentraciones séricas de ProGRP, altamente sugestivas de neoplasia, principalmente CPM o tumor neuroendocrino.

Diagnóstico: CPM extratorácico

Comentarios: ProGRP es el marcador tumoral de elección en el CPM y su positividad, con negatividad de todos los demás marcadores tumorales, puede ser detectada en un 5-10% de CPM. La NSE es un marcador complementario a ProGRP como se ha comentado en casos anteriores.

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PACIENTE 36

Varón de 58 años, ex-fumador.

Historia Clínica: Sin datos de interés. Acude con dolor torácico.

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PACIENTE 36







CA 15.3 27 U/mL < 30 U/mL

CA 125 15 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 17 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 36

Informe: Marcadores tumorales dentro del intervalo normal.

Diagnóstico: Adenocarcinoma T2 N1 Mo (estadío IIB).

Comentarios: Este caso, como otros comentados anteriormente, indica que la negatividad de los marcadores tumorales no excluye la existencia de neoplasia. Como también se ha indicado anteriormente, entre el 5-20% de los pacientes con cáncer de pulmón, tienen niveles de marcadores dentro del intervalo normal (Tabla 1). Los carcinomas escamosos, sobre todo en estadíos iniciales son los que presentan una menor sensibilidad de los marcadores tumorales.

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PACIENTE 37

Varón de 55 años, fumador con una dosis acumulada de 60 paquetes/año.

Historia Clínica: EPOC. Acude con disnea. Radiografía de tórax: masa pulmonar y adenopatías en el hilio pulmonar.

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PACIENTE 37







CA 15.3 12 U/mL < 30 U/mL

CA 125 72 U/mL < 35 U/mL

CA 19-9 7 U/mL < 37 U/mL






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PACIENTE 37 Informe: Marcadores tumorales que sugieren con elevada probabilidad CPM.


Comentarios: Como ha sido indicado anteriormente, NSE y ProGRP son los marcadores tumorales de elección en el CPM y valores anormales de uno u otro marcador son patológicos en la mayoría de pacientes con este tipo histológico.

EVOLUCIÓN: Informe: Incremento progresivo de ProGRP que sugiere progresión tumoral.

Diagnóstico: Se objetiva progresión (metástasis pulmonar) en el mes 20. El paciente es tratado con una segunda línea de quimioterapia (Carboplatino-Etopósido).

Comentarios: El incremento progresivo de la concentración sérica de marcadores tumorales es el primer signo de recidiva en muchas neoplasias. Este paciente muestra un incremento de ProGRP lo que puede sugerir recidiva tumoral o progresión. La confirmación de esta progresión se obtiene al observar un nuevo incremento en el mes 20. La detección de dos incrementos seriados, cada uno de ellos superior al 50%, indica progresión tumoral, que fue confirmada por técnicas de imagen dos meses mas tarde. La detección de recidiva mediante marcadores tumorales, no siempre sigue el mismo patrón de marcadores que se observó al diagnosticar el tumor. Este paciente presenta incrementos séricos de ProGRP con niveles normales de NSE. Este cambio en relación al diagnóstico inicial, puede reflejar un patrón tumoral distinto o que la NSE se incrementará posteriormente.

Evolución: Se observó una nueva remisión parcial, permaneciendo el paciente con enfermedad estable en el mes 48

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Segunda línea de quimioterapia: Carboplatino-etopósido. Respuesta parcial.Fecha 20 meses 24 meses 30 meses 36 meses 42 meses 48 meses Intervalo normal

SCC 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 < 2 ng/mL

ProGRP 131 28 21 15 16 19 < 50 pg/mL

NSE 8 8 12 9 8 8 < 25 ng/mL

CYFRA 21-1 1.4 1.1 0.9 0.7 0.6 0.7 < 3.3 ng/mL

CEA 3.3 1.9 2.7 2.6 2.7 2.6 < 5 ng/mL

CA 15.3 7 9 10 11 9 7 < 30 U/mL

CA 125 13 8 9 9 8 9 < 35 U/mL

CA 19-9 4 4 5 4 4 9 < 37 U/mL

TAG-72.3 4 5 3 3 2.6 3.1 < 10 ng/mL

TAG-72.3 4 5 3 3 2.6 3.1 < 10 ng/mL

Tratamiento: Cisplatino y etopósido. Respuesta parcial.

Fecha 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 18 meses Intervalo normal

SCC 0.2 0.2 0.2 0.3 0.2 < 2 ng/mL

ProGRP 82 48 30 32 55 < 50 pg/mL

NSE 8 8 8 8 12 < 25 ng/mL

CYFRA 21-1 1.4 1.1 1.1 0.8 1.2 < 3.3 ng/mL

CEA 2.4 1.9 2 2.3 2.8 < 5 ng/mL

CA 15.3 7 9 7 8 7 < 30 U/mL

CA 125 13 8 13 7 10 < 35 U/mL

CA 19-9 4 4 9 12 12 < 37 U/mL

TAG-72.3 4 5 3 2 4 < 10 ng/mL



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Los marcadores tumorales no son utilizados rutinariamente en pacientes con cáncer de pulmón porque no está claro cuales son las ventajas que obtenemos con su determinación. Con los ejemplos anteriormente presentados, les he mostrado la aplicación de los marcadores en este tumor así como el uso del algoritmo, que puede ser de ayuda tanto para el diagnóstico como en la clasificación histológica del cáncer de pulmón. En general deben recordar los siguientes puntos:

Hay una elevada probabilidad de CPM cuando:

SCC < 1.5 ng/mL y NSE > 30 ng/mL y ProGRP >100 pg/mL SCC < 1.5 y NSE > 35 ng/ml o ProGRP > 150 pg/ml Cuando hay insuficiencia renal, usar NSE > 45 ng/mL y/o ProGRP > 350 pg/mL

Tabla 3: Revisión de los 12 casos que muestran un patrón de biomarcadores típico de CPM o negatividad del SCC y elevación de ProGRP o NSE. Para cada paciente, los marcadores con resultados superiores al punto de sospecha están señalados y el resultado esta indicado.

Marcador SCC ProGRP NSE CYFRA 21-1 CEA CA 15.3 CA 125 CA 19-9 TAG-72.3 Creatinina GGT AST ALT

Punto de corte 2 ng/mL 50 pg/mL 25 ng/mL 3.3 ng/mL 5 ng/mL 30 U/mL 35 U/mL 37 U/mL 10 ng/mL 1.3 mg/dL 45 U/ L 45 U/ L 45 U/ L

PACIENTE Diagnóstico Estadío

7 CPM Intratorácico 82 45 3.9 36 143 10.2

13 CPM Intratorácico 418 6.5 45 187

25 CPM Intratorácico 334 44

27 CPM Intratorácico 207


37 CPM Intratorácico 233 83 72


4 CPM Extrathoracic 336 5.9 45 98 51

11 CPM Extrathoracic 1093 370 6.8 77 1.5 56

35 CPM Extrathoracic 427 26 423 57 92

26 Mezcla 136 27.6

23 No Cáncer 123 5.1 2.7

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Marcador SCC ProGRP NSE CYFRA 21-1 CEA CA 15.3 CA 125 CA 19-9 TAG-72.3 Creatinina GGT AST ALT

Punto de corte 2 ng/mL 50 pg/mL 25 ng/mL 3.3 ng/mL 5 ng/mL 30 U/mL 35 U/mL 37 U/mL 10 ng/mL 1.3 mg/dL 45 U/ L 45 U/ L 45 U/ L

PACIENTE Diagnóstico Estadío

7 CPM Intratorácico 82 45 3.9 36 143 10.2


25 CPM Intratorácico 334 44

27 CPM Intratorácico 207




4 CPM Extrathoracic 336 5.9 45 98 51

11 CPM Extrathoracic 1093 370 6.8 77 1.5 56

35 CPM Extrathoracic 427 26 423 57 92

26 Mezcla 136 27.6

23 No Cáncer 123 5.1 2.7

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Tabla 3: Revisión de los 12 casos que muestran un patrón de biomarcadores típico de CPM o negatividad del SCC y elevación de ProGRP o NSE. Para cada paciente, los marcadores con resultados superiores al punto de sospecha están señalados y el resultado esta indicado.



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Marker SCC ProGRP NSE CYFRA 21-1 CEA CA 15.3 CA 125 CA 19-9 TAG-72.3 Creatinine GGT AST ALT

Cutoff 2 ng/mL 50 pg/mL 25 ng/mL 3.3 ng/mL 5 ng/mL 30 U/mL 35 U/mL 37 U/mL 10 ng/mL 1.3 mg/dL 45 U/ L 45 U/ L 45 U/ L

PACIENTE Diagnóstico Stage

31 CPNM SCC 6.8

15 CPNM SCC 29 15.1 48 100 88

18 CPNM SCC 33 39 373 135

19 CPNM SCC 5.4

32 CPNM SCC 2.5 39 6.5 166

1 CPNM LCLC 2.8 31 11.1

3 CPNM ADK 7.6 60 423 198

17 CPNM ADK 122 36 59

9 CPNM ADK 10.3 696 51 122 69

20 CPNM ADK 19.4 429 48

33 CPNM ADK 2.2 30 8.4 45

6 CPNM ADK 4 171 143 326 11.3 139

21 CPNM ADK 4.6 23 63 51

22 CPNM ADK 4.7 51 132

24 CPNM ADK 93 230 66

8 No Cáncer 5.2 1.7

10 No Cáncer 47

12 No Cáncer 2.3 2.4 63

16 No Cáncer 11.8

29 No Cáncer 90 64 40 1.6

30 No Cáncer 12.3 9.5 186 98 343 75 128

En los CPNM pueden incrementarse muchos marcadores tumorales y en muchas combinaciones. Una de las dificultades es que, muchos de estos marcadores del CPNM son marcadores que pueden estar eleva-dos en otros tipos de cáncer. No obstante, en pacientes con signos sospechosos de cáncer de pulmón, la elevación de dos o más marcadores tumorales, indica con elevada probabilidad cáncer de pulmón.

Alrededor del 20% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen niveles normales de marcadores tumo-rales. Estos pacientes son en su mayoría carcinomas escamosos o cáncer en estadíos iniciales (34).

Hay una elevada probabilidad de CPNM cuando:

Dos o más marcadore tumorales están elevados (SCC, CEA, CYFRA, CA15.5, CA19-9, CA125, TAG-72.3) y ProGRP y NSE son negativos o con pequeños incrementos.

El incremento de SCC y CYFRA (ProGRP y NSE negativos) indican con elevada probabilidad CPNM, princi-palmente carcinoma escamoso.

La elevación de CEA y CA 15.3 (ProGRP y NSE negativos) indican con elevada probabilidad adenocarcinoma

Las concentraciones séricas de marcadores tumorales globalmente se correlacionan con el estadío tumoral, pero tumores pequeños pueden tener elevadas concentraciones de marcadores tumorales.

Tabla 4: Resumen de los 21 casos con patrón de marcadores tumorales típico de CPNM. Para cada paciente, los marcadores por encima del límite de sospecha están resaltados incluyendo el resultado obtenido.

Precauciones: Los falsos positivos son frecuentes en pacientes con insuficiencia hepática o renal. No utilizar el SCC en pacientes con enfermedades descamativas cutáneas o en pacientes con

insuficiencia renal. Excluir las muestras hemolizadas en la determinación de NSE. Mayores concentraciones de biomarcadores sugieren con mayor probabilidad enfermedad

avanzada.

Haga click aquí para EXPANDIR Tabla 4

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Marker SCC ProGRP NSE CYFRA 21-1 CEA CA 15.3 CA 125 CA 19-9 TAG-72.3 Creatinine GGT AST ALT

Cutoff 2 ng/mL 50 pg/mL 25 ng/mL 3.3 ng/mL 5 ng/mL 30 U/mL 35 U/mL 37 U/mL 10 ng/mL 1.3 mg/dL 45 U/ L 45 U/ L 45 U/ L

PACIENTE Diagnóstico Stage

31 CPNM SCC 6.8

15 CPNM SCC 29 15.1 48 100 88

18 CPNM SCC 33 39 373 135

19 CPNM SCC 5.4

32 CPNM SCC 2.5 39 6.5 166

1 CPNM LCLC 2.8 31 11.1

3 CPNM ADK 7.6 60 423 198

17 CPNM ADK 122 36 59

9 CPNM ADK 10.3 696 51 122 69

20 CPNM ADK 19.4 429 48

33 CPNM ADK 2.2 30 8.4 45

6 CPNM ADK 4 171 143 326 11.3 139

21 CPNM ADK 4.6 23 63 51

22 CPNM ADK 4.7 51 132

24 CPNM ADK 93 230 66

8 No Cáncer 5.2 1.7

10 No Cáncer 47

12 No Cáncer 2.3 2.4 63

16 No Cáncer 11.8

29 No Cáncer 90 64 40 1.6

30 No Cáncer 12.3 9.5 186 98 343 75 128

Tabla 4: Resumen de los 21 casos con patrón de marcadores tumorales típico de CPNM. Para cada paciente, los marcadores por encima del límite de sospecha están resaltados incluyendo el resultado obtenido.

Precauciones: Los falsos positivos son frecuentes en pacientes con insuficiencia hepática o renal. No utilizar el SCC en pacientes con enfermedades descamativas cutáneas o en pacientes con insuficiencia

renal. Excluir las muestras hemolizadas en la determinación de NSE. Mayores concentraciones de biomarcadores sugieren con mayor probabilidad enfermedad avanzada.

Haga click aquí para DISMINUIR Tabla 4

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