low-level arsenite activates the transcription of genes involved in adipose differentiation
TRANSCRIPT
��������� ���� � �� ��� � �� ����� ��� �� ���� �������� �� ������������ �� ���
�� �������� � ����� �� ��� �� ���� � ���� �� ���������� �� ������ �� �� ��������� �� ������ � ���� ������ �� �� ������������ � ����� ������������ �� ������ �� �� � ���� ��� ����� ��� ����� � !��"� #�$�%&"�'$�!�(��) �� ! *+%� ������� � ��� ��� �� ���������� �� ��
!����"�� #$ �%��� #&&'( ����%��� �) �� *��+ #&&,
,�-.���/ ���%��� ��-��� ������ ���� ��� �.��/� �� � �0%������ //�!�
�� ��
1 ���� ��*�+ 2� � ��+��� �� � �0%������ � 3�3�4''#� %������%��+�� ����� ���� ��-��� ����� � ���%���� �� � 5�����5���� ���� ��� �� �� ������ � �2� �� �� ������ � � ���� ��� 6��#�3 &�#, �5��. � � &�, �5��.7 2��� �%%���� �� ����� ��+� 2��� � � 2����*� � �*�� 6�$& 5��.7 � � �� ��0%������ � 2��� �"��*���� 8+ 9*� ������"� !��/�!� ��� �� �� � ��*��� �� �� � �0�����"�����������%� ���: ��5���0+�� ����� 6;��7 � � ��� �+%�0�� � �*��8�� ����� �� 6;14��7 �� �� � ������+���: ��<* � � =�*%%�� ��>� ����� , 6=4,7 � � �� �� ���� %��+ �5%���� � ����� � ���%��������5� ���� : � %���0���5� %���� �����������"���� ����%��� 6//�!�7 � � � �����. � �� ���8� �� � %����� 6�.��/�7� ���� ��� � �*��� ��� �0%������ � ;�� ;14�� =4, //�!� � � �.��/�� ����� ���*��� �*����� ���� * ��� �� ����� � �0�����"� ������ ���� ��� � �*��� �� �� ���� �����9*���� �� ���%��� ��-��� ������ �
�� ���� ���
� %��"��� �� � �>� �* � ��"�� � � >�� �+����� �5� �� ��55� �+ �8���"�� � %�%*������ � ���� �����+ �0%���� �� ���� ��� �2 ��"���%���� � � ��� ��� >� � 2���� ��� *�*���+ �� �������� �� ��� 5�� ��*��� � �� ��5� ���� ������*�� ��� 5���� ��5 8+ 2���� ���� ��� �*��� �� ��� ��5�� � �� ���"������ ��"�������� � �8���"���� � ��"� ������+ %�� ��� �*��0�����"� ������ �� � � � �� ��� 5�� %����8��5���� ��5 6=����� � � ��5�� #&&37� ����0�����"� ������ ��>� ���� �� �0%��*��� � �*��� *5���*� �� � �0%������ � � �.�� %����� ����*����� �� �� ��� ��� ����%��� �� ��"�� ������"��0+�� �%����� 6!��7 � � ���� �� ���� ��+� �*�� ��� �0%������ � ��5� �0+�� �����
6;��7 �� � 64����� �� ��� �???( !�� �� ���#&&3( @�� � �� ��� #&&37 1 ��� %���� �� � !�� �� � � �*���� � ��� 5������� 8+ *����� ������ �*�� �� ��� *����� ����� ��+������ #���>� # 6A� #7� ��� * *�*�� �0%������ � A� #�� � � ��� ���� �� �0%��*�� ��� 8�� ���� ��+��%����� 6�� � �� ��� #&&37 �*������ � ��5�5� 5���� ��5�� !��� ��+ �� ��� 8�� �8���"�� 6B*+ ��5 �� ��� #&&37 ���� ���� ��� �*��� ��� ����"���� � � ����� ���� ��� � >�+���� � ����*��� ���%� ��� �� �+%�0��: ����+%�0�� � �*��8�� ����� �� 6;14��7� ��� *%����*����� � ���� ����� 2�� ������� �� ������8�������� � ;14�� %����� � � �� �� ������*5*����� � ;14�� 5!A��
1 �*��*��� ����� � � � � �5�� 5��������� �� 5��*����� ��� �0%������ � ��"����
0��� �����- � 1��������-� #&&'( ��: 3$,C3),�� #&&' $2�� ���3 #�� �� � �4� '��4���� �
��� ����%��� ������ 6D��5���� �� ��� �??$7���� ��� ���������� 2��� ���� %���� ������ � ���5��� �� �%��*�*� �0�5%�� 6;* �� ��� #& ����� ���� ���� �*��� ����"���� � ��<* � � �� �� ���� ��� ��5%� � �� � ��� ����"��� � %������ � 6�/�7� ���� �� 5��*����� ��� ��� ����%���� � �/����%� �� � �� �� ��� � ��������0%������ � ���� ���*% � �� �� ����� �� ����%���� ������ � � �� ��� 8�� %��%���� ���� ������ � %����8�� %���2�+ � �� ��� � �*���� 8+���� �� 6D��5���� �� ��� �??$( =����� #&&�7�;�2�"�� ��� ��0����+ � � ����� ��� ����+ � ���� �� �� ��%� �� � � ��"���� �� ����� �: 6�7���"��� � �� %� ��"��� � ��5� ���� ��� %����*��� �*�� � ��� 5���8���� %���2�+ 6��7 5���+������ �� * 5���+����� ��5� � � 6���7 ��� ��5�.����� � �0%��*��� 1� ��� 8�� ��%����� ����5���+����� �� � � ��5���+����� �� ���� 8*� ��� ���� �� ���� �� 6%� ��"��� � �� ���"��� � ��5�7 �������+ %���*�� BA� ��5��� � E"����F�� � � ���� ����� 6���� �� ��� #&&�7� �����"��5���+����� ���"��� � ��5� � ���� �� ��� �� �������8�+ 5��� %��� � �/� � �*���� ��� � ����� ������"��� � ���� �� 6B��8 � �� ��� #&&37��/� ���� ���� �*��� ����"��+ �� �� ���"������ � �*��*��� ����� � � � � �5�� 5������ ��� �0%���*�� �� � ���������5 �*8�5����5���� �� �� ������� � ���� �� � �*��� �/� ����"��+ 2�������� �� �0%��*��� ���� �� ��������� �/� ����"���+ 6;* �� ��� #&�
����� ��-��� � �8���"���� � * ����� � �����5%��0��+ � ���� �� �-����� ���� �� � �*������ ��-��� ������ � ��*>�5�� ����� � �*��*���6��� �� ��� #&&37� 1� �� *��� �� � � �����*>�5����5%�* � 6@�* �� ��� #&� ���� %��%���+ ��%�����*����+ *�� *� �� %���� �� 2�� �� �� 8�������� 8+ ���� ��� ���� � � ���5������%+ ����%���� �� ����+� � ���� ��������%��� �����"������� � � � ��� %����8�� 5���� ��5� � ������ ��� ���� �� � �58��� �� 8��2�� �2� � ����� ����� %�������� ���� ��� ���� ���2�� � � ��-���� ������ � ��� %�����0 � ���� �� �� ���� �� 5�+��"� � �-��� � 8��� ����� %�������� ��%� ��� � � ��"���� ������ �*�� �� �����.��5�� � �0%��*��� � � ��� ���5���� ���*��*��� ��"����
��*���� � ��� ����� ��� �� �-���� � ���� ����� ���*�� ��5 � 5����� �0%���5� ��� ;�2�"������� 2��>� 5�� �+ ��*��� � ������ ���� ��"����� �� �%�%����� 8*� �� � ���� ��-��� ������ �����8������ %�����%��+�� ���� �� �� ��� 5������ ��� � 5����� ��-��� ������ 6D��� � �=��� �� �?$G7� 1 ��� ���� �2������� � ������� � %������� ��� 8�� 5��� � ��� �� +� � ���5����*��� ������� � ���� ��-��� ������ %������2��� ��� ��� ��H����� � � ����� *58�� � ������� �� ��� � ������ � �� I*� �� %���� ������ � %�����%��+��� 8���5� ���2����������� 8+�� ���� � ��8���� � � ��� � �*���� � ��� %����� �� � � �*�� � � ����� ��-��� ������ ������� �� ������ ��8���� %�����%��+��� * �������� �� �0%� ��� ������������� 8+ ���� ��+ � ������ �+���� �� ���� ����� �0%������ � �������� � �� ��� 8� �� � %����� ��� ����%���� ������ 6�.��/ � � � �7 �� � ������� ������� � %��� ����*�� ��� ����"���� � �����=.�!= 6;� �� �� ��� #&&37 %���2�+�� ��� �8�*� ����� ��+� � ���� �*��*��� ����� ������ � �*�� ��� �0%������ � %���0���5�%���� �����������"���� ����%��� 6//�!�7� ����� ����� 5����� ���*������ 5������ ��� ��9*������� � ��� ���%��+�� %�� ��+%� �������������8+ 5��%��������� ��� ��� ���*5*����� � � �������*��� ��%�� ���%���� � �*���� � ��%���� �� �� �� 5������� 8+ ���*�����+ ���5� ���*�� �� ��� ������ ���*�����+ ���5� � 8� �� � ������� 6�!��/7 � � ��� �� ��5��� � �0%������� � �.��/� 6B���� ��� �� ��� �??)7� �������� ��+ ��*���� *�� � 5��������+ 5���������+� "����*� �0%���5� ��� ����� � �� H�5�� ����������� ���� � ��� %��"��*��+ ��� ��H�� *���������%���� � � ��� ����%��� ������ 2������%���� � � ��� ��� ��� � ��� �0%������ � �"�� #&&& �� �� 6��� �� ��� #&&�( ����� � ����"� � #&� J� ��"� � ��+��� �� � �0%������� � � %������%��+�� ����� ���� ��-��� ����� � ��� %���� �� � 5����5���� ���� ��� �� �� ������� � ��*�� � � : 6�7 �� �� � 2���� �0%������ �� � ��5���"� � �0�����"� ������ � � ���� ���0%��*��� 6;�� A� # ;14�� ��<* 7 � � 6��7�� �� � 2���� �0%������ �� ��9*���� �� ���
3$G
���%��� ��-��� ������ %������ 6�.��/�//�!�7 �� ���� 5������ ��� � �*���� � ��%���� �� �� �� 6�!��/7� J� ���� � ��+��� ����0%������ � ��� =�*%%�����>� �����, 6=4,7� ��� ����%��� ����� � "��"�� � ����*� 5���%���� ����� �� ��� *58�� � %������%��+������� * ������ � ���%��� ��-��� ������ ����%� �� � � ��� %���� �� � � �*�� � �����*��*��� �� � �0%������ � 2��� �����5� �� � ��� %���� �� � � � ��� �8�� �� � � �*�� ����5%��� ���� �� �-���� � ����"��+ ��-��� ������ � ���� � � %����+ ��-��� ����� � ���� K ��������� �0%���5� ��� �� ����� � �� ��� 8�� �8���"�� ���� ��� � �*���� � ;�� =4,� � ;14�� �0%������ � 2��� �� ��5��� � 2����0%������ � � �� �� ��9*���� �� ���%��� ��-���� ������ : �.��/� � � //�!��
�� ���� ��� �� ���
0��� ������� � 4���� � ������� �
3�3�4''#� %�����%��+��� 2��� ���2 �� �� �I*� �� � B*�8����F� 5���H�� �����F� 5���*56B���7 �� ��� � � '�, �. ��*���� � � �&L �28�� ��� ���*5 � � ��5��%���� � ,L��# ?,L ��� �� 3$��� ��� �*��*�� 5���*5 2����� ��� �"��+ 3 ��+�� B��� � � ��� ���*52��� %*������� ��5 1 "������ � K=� � ��� 3��+� � �*��*�� �28�� ��� ���*5 2����%����� 8+ �&L ���� ��� ���*5� �� �� I*�� �� � �*�� 2�� ����� 6�$& 5��. H ���� �� ������ 7 �� 3 ��+��
6���
/�2����� ��#�3 2�� %*������� ��5 ���5����� M*� �� 4���"��� 4�� �� ������"�� � A��; �� � 5��. ���*��� 6���1117 ��� ���*���2��� /�� �� �8��� � �& 55��. ���*��� ����2�� ����� �������+ �� ��� �*��*�� 5���*5� ������111 �� �� ������ 2�� �0%������ �� 5������ �� ������ � ��#�3� � ���� ���111 ���*��� 2�� %��%���� �� ���� �2 �0%���5� ��
� ��-��� �7 ���� ��������-
�� �� I*� �� ����� 2��� �*��*��� �� ������������ �� ��+� � ��� %���� �� � &�&&, �� #,�5��. ���111� ��� ���111 2�� ��5�"�� �����2��� �*���"���� �� ��"� *����� ��+� � � �����"��8����+ 2�� �����5� �� *�� � ��� �@'K >��6���5������ �*�����7� ��� %�� ��%�� � ����������5����� ���� �� 8���� � 5������ ���������"��� � ��� +����2 ���������*5 ���� N�� �� ��5 � ��� �� ��5��� �+� 8+ 5���8������5%��� � ������ ��� �+����+��� %���*�� 2��9*� ��H�� 8+ �%��������%+� �%����� �� ���+6�B7 2�� 5���*��� �� ',& 5 � � G#& 56�� ��� �� 2�"� �� ���7 *�� � � 5����%���������� 6�*����>� !� �8�+���5�7� /���� ������ � �+����0�� ����"��+ � � "��8����+ 2�������*����� ��5 ��� 5���*��� �B',&C�BG#&
"��*��� ���� �0%���5� � 2�� %�� ��5�� 2������%������ �����5� ���� � �2� ��%����� �0%����5� ���
!'� 2��2������ � � ����5���� 8�� ��������!15#0!
����� !A� 2�� �������� ��5 3�3�4''#� �����*�� � ��� !A� 11 *�����%� � >�� 6�������+�A���� B*O �� D��5� +7� !A� �5�* �� � #&& � 2��� ��"�������� ����8�� *�� � ����*%������%�� 61 "������ � K=7� !� ��5 ��0�� *��������� 2��� *��� �� %��5���
!������5� 9*� ������"� !��/�! 2�� %��� ��5�� � ��1�/!1�� $&&& *�� � ���!D��� ���5����+� ��9*� ��� � ��� ������ � ���"���� %��5��� 2��� ����� �� *�� � /��5����0%����� 6/� �%%���� ����+���5� /��>� ��5��7 � � �5%�� + �� �2����� �������9*� ��� 2��� ��5%���� �� ��� �"����8��5�*�� �� �5� � � ��� ����8���� �� ������%��5��� ���� ��"� � �� ��� �5%��H����� %���*��6��8�� �7� ����� � ��%� �� � �0%���5� �� 2���%�� ��5���
��� 9*����+ � ��� ����� �� %��5��� 2���"��*���� 8+ �5%�� +� � ������ ���*��� � � �BA� 6� �:�& �:�&& �:�&&&7 � � 8+ %�� ��5�� � � 8�� > 2����*� �BA�� !��*��� 2���
3$$
�0%������ �� � �*���� ����� 61!7� 1! 2�� ����*������ �� �*������� 8+ ��� 5� * ���*��� 2��� �����5%�����"� ���� 5����� *�� � �)� !A� ��� ��� �� �� ���� 6K��� �*����� A�� # ��1/!1�� $$&& ��9*� �� B������� �+���5 /��%%���� ����+���5�7� 1!�#�& � � 1!�&�,2��� �� ������� ��� �H�� ��
$���������� � ��-���
����������� ��� �H�� �� �� ���� "��8����+ 2������*����� 2��� ��� J����0� ���� �� %���������� � 2�"��*� �&�&, 2�� �� ������� ��� �H��� �� ��5%����� � �� � �0%������ � 2���%�� ��5�� 8+ ��*�� �F� ������� �� %����� ��* %����� ���� �� �%%��%������ B�-��� ��� 2����� ������� ��� �H�� � 2�� 2�&�&,� P��*�� � � �*���� ����� 61!7 �# �� �&�, 2��� �����+�� ��������
����
�9��� �7 ���� �� � ���� ���.�4
�� �����5� � ��� �*8������� ���� �� ����0����� �� ������ � *��� �� �� � �0%������ �0%����5� �� ��� ��"��� � ��� ���� �*�"�"�� � ������� ��� �0%��*�� 2��� �"��*����� 3�3�4''#������ 2��� ���2 �� �� I*� �� ��� �0%���� ������ �� ����0��� 6���1117 � ��� %���� �� �� � ��� �8�� �� � � �*�� �� ����� ��+�� � ��� ���
�� ���� %����� �*��*�� 5���*5� 2��� ��%�����8+ ���� 5���*5 2����*� ���� �� � � ����� 2����*���"���� �� ��"� ������� �� ��+�� ���� "��8�����+ 2�� ��� �����5� �� *�� � N�� 8��������+�� ���� �� �� �� ������ � 2��� ����*������� 5���� �� �� ������ � ��#�3� ���� "��8����+��������� �� &�, �5��. ���� �� �� �� ������ �2��� ����� �0%���5� ��� �� ����� �� ;������� �� ������ � � �*��� ��� �H�� � ���� ������4� ���+ � �� �� ������ � , �5��. ���*����� ��� ��5%���� ����� � �*��*��� 64��*�� �7������ ���*��� � ������� ���� �0%��*��� ��5&�#, �5��. �� &�, �5��. ���� �� �� �� ������� � �� ����� ��+� � ���� �*��*�� 5��� ��%����8�� �� ��>� � �� ����* � ��� ����+ �-����� ���%��� ��-��� ������ � �*��� 8+ ���� ��* ��� �*8������� ������ ���%��������� ��� ���� � ���*5*����� � � �������*��� ��%�� ����%���� � ���� �� ������� ���%��+��� � �* ������� ���%��+��� 2��� �"��*���� 8+ ��� ������� � �� 1 ��� %���� �� � &�#, �5��. �� &�,�5��. ���� �� � ����� ��-��� ��� 2����8���"�� 8��2�� ������� �� * ������� ����� *%�� �,C�$ ��+� � �*��*��� ;�2�"�� �� ��� ��5��� �0%��*�� � ��8���� ��� ���%��� ���� � ����*���� � "���8�� ���� 5�������+�
#��:�� �7 �� � ��2������ ��� � ���� ����2�����
3�3�4''#� %������%��+�� ����� 2��� ���2 ���� I*� �� ��� �0%���� �� ����� ��+� ��
1���� �� ��9*� ��� � ������ � � ��"���� %��5��� *��� �� ��� �������5� 9*� ������"� !��/�!
B����� %��5�� !�"���� %��5��
�)� ,��D���D����D��DD��D����������3 ,����������DD�������D�������D3//�!� ,��DD�D�D�������D�����DD����3 ,��DD��������������D������3;�� ,�D�D���D�D�D��D��������D��3 ,���D��D������������D�D�D�D��3�.��/� ,�DD��D���D�������D���D���DD��D�3 ,������D���D�����������D���3�!��/ ,�����D�D�DD��D�D�����D�����3 ,���D�������D�������������D��3A� # ,�������D���D���D������D���3 ,���������D�����D�������D��3��<* ,�D���DD����D���������D����D�3 ,�DD��DD����D��DD��D���D��D3=4, ,�D���D���D�����������������3 ,�DDD���D��D������D����D����3;14 �� ,�������D�����D��������D���������3 ,���D�D�D��������������D�����������D�3
3$)
���� �� ����0��� � ��� %���� �� �� � ����8�� �� � � �*�� �� ������8�� �8�"�� �������+� � ���5� �� ���5*����� � ��� �� I*� ���� �������+ �� * ����� ��� ���%��� ��-��� ������� %�����5� ����� !A�� 2��� %��%���� � ���� �0%������ ��"��� � �� �� 2��� �����5� ��*�� � �������5� !��/�!� /��H��� � �� ��0%������ � 2��� �0%������ �� 5�� "��*�� � ����� ��%����� �0%���5� ��� �� "��� + ���� �� �� �*���� � ���*���� * ��� �*� �0%���5� ����� ����� � 2� ��*���� ��� �0%������ � �� ��� "��"�� � ���� �� ���%� �� �� �0�����"� ���������%� �� � � �� �� � "��"�� � ������+��� 5����H����� � ��� �H�� � *%����*����� � � ;�� � �;14�� �� �� 2��� �8���"�� 64��*�� #7� 1 �*����� � 2��� ���� � ��� %���� �� � � � ����8�� �� � �*�� � 4*�����5��� ;�� � �*���� 2�� ���� ��%� �� � �� �� �� � � �*���� � �� &�,�5��. �� �� ������ � 2��� 5*�� 5��� �-���
��"� ��� ����� �8���"�� �� &�#, �5��. �� ��� ������ �� ;14�� � �*���� ���*�� ���*���� �+ �� &�, �5��. �� �� ������ �� ��� �0%������� � A� # �� � 2�� �� 5���H�� �� 8������� �� �� �� ������ �� ��� �0%������ %����� � ����� �� �� �*������� ���� �0�����"� ���������*�� ���*��� � ��� ���� �� �0%���� %������%��+����
/��"��*� ��*���� ��"� �*������� ���� ���� ����*�� 5��*����� ��� �0%������ � �� ��� "��"�� � ��� ������+���� K�� � �*� �0%���5� ���� �� ����� � ��� �0%������ � � ��<* � �=4, �� �� 2��� ��������� P������� � � ����0%������ � =4, 2��� ��%� �� � � ���%���� �� � � �*�� � �*��*�� 5���*5 64��*��37� � � ������� �0%������ � =4, �� � 2�������5� �� �� ��� ������� �� �� ������ � ���� �� 6&�, �5��.7 2����*� � �*�� � ��5�����+��2 ��"��� � ��<* � �*���� 2��� �8���"�� ��
����� �� P��8����+ � %�����%��+��� � ��� ���� �� �0%��*��: �� �� I*� ��� ���� �*��*��� 2��� �0%���� �� ���� �� ����0��� �� ����� ��+�� ��� %���� �� �� � ��� �8�� �� � � �*�� ��� ��� ����� 2��� ����2�� �� ���2 �� ��"� ������� �� ��+�� ����� �B "��*�� � �� ����%�����%��+��� 2��� #�&&�# � � ��)&�# � ��� %���� �� � � � ��� �8�� �� � � �*�� ���%����"��+� B��� ��� 5�� ��� � �������%����� �0%���5� ���
3$?
����� "� � ��+��� � ��� 5��*����� � ;�� � � ;14�� �� � �0%������ � � ��� �0%��*�� �� ���� ��� �� I*� � ���� �*��*��� � 3�3�4''#� %������%��+��� 2��� � �*8���� �� ����� ��+� � ��� %���� �� � ���� �� ����0���� ��� � �*���� � �� � �0%������ 61 �*���� !����7 2�� �0%������ �� ��� ����� � ��� �0%������ ��"�� � ��� � ��� �� �� ���� ��5%���� 2��� ���� � ����� �*���"���� � 5���*5 2���� �*�� 6����%�� 8�0��7 �� 2����*� � �*�� 62���� 8�0��7� ��C 2����*� ���� ��( ��&�#, &�#, �5��. ���� ��( ��&�, &�, �5��. ���� ���B��� ��� 5�� ��� � ����� ��%����� �0%���5� ��� Q2�&�&,�
3)&
���� �� �� ������ 2����*� � �*�� 6���� �����2 7�
��� ����� ���*% � ��*���� �� �� � ��*����� �� � 2���� �0%������ ��� 8�� ������� �����%��� �� ��-��� ������ : //�!�� ��.��/�64��*�� '7� �0%������ � //�!� � � �.��/��� ��2��� ��� �H�� ��+ � ������� �� &�, �5��.���� �� �� �� ������ �� ��� � �*��� �0%������ � ����� �� �� 2�� ��%� �� � � ��� %���� �� � � �*�� � �*��*�� 5���*5����� � �*��� �0%������� � �.��/� 2�� 5��� �R��� � � � �*�� �������� ������ ��5�����+ ��� � �*���� � //�!�2�� 5*�� 5��� �-����"� � � �*�� �������� �����61!:�#�'7� J� ���� � ��+��� ��� �0%������ %��H�� � �!��/� �� � 6���� �� ���2 7� J��8���"�� ���� �� 2�� �� 5���H�� 8+ ���� ���� ��%� �� ��+ � ��� %���� �� �� ��� �8�� �� � � �*�� �
�������
�����*�� ��� �-��� � ���� �� � ���� %���� ������� � � ��*� � ����� ��� ���� ��� �����"���� ������8�� ���� ��� ����� �� ������ � ��5����� � ��� %������ ���� � ���� ��-��� ������ ����� �� %��8�8�+ �*� �� ��� %�����0���� �-����� ���� �� ���� 5�+ �� ��5��� ��+ � �*�� ����%���� ������ �� �%�%����� 6=����� #&&�(��� ����� #&� ��� �����5� ���� � ��� �-���� � ���� �� �� ��� ��� ����%��� �� ��"�� �*�� � ���-��� ������ %������ 2�*�� ���� �� � 8�����* ������ �� � � ��� 8��� �� 8��2�� ��� �� � ��� ������ � � %���� ������ %�������� ���� ���%��8�8�+ ��� 8���� � ����� ��� �����
1 ������*��*�� �� ����� � � ��5���� *58��� 3�3�4''#� ����� * ����� � ���%��+�� �� � ��� ������ %�����5� ��� %���� �� � � �*�� � � ����� ��-��� ������ ������ � �*��*��5���*5 ������+ � ������� ��� *58�� � �����
����� *� � ��+��� � ��� 5��*����� � =4, �� � �0%������ � ��� �0%��*�� �� ���� ��� �� I*� � ���� �*��*��� � 3�3�4''#� %������%��+��� 2��� � �*8���� �� ����� ��+� � ��� %���� �� � ���� �� ����0���� ��� � �*���� � �� � �0%������ 61 �*���� !����7 2���0%������ �� ��� ����� � ��� �0%������ ��"�� � ��� � ��� �� �� ���� ��5%���� 2��� ���� � ����� �*���"���� � 5���*5 2��� � �*�� 6����%�� 8�0��7 �� 2����*� � �*�� 62���� 8�0��7� ��C 2����*� ���� ��( ��&�#, &�#, �5��. ���� ��( ��&�, &�, �5��. ���� ��� B������ 5�� ��� � ����� ��%����� �0%���5� ��� Q2�&�&,�
3)�
����� �� � ��+��� � ��� 5��*����� � �.��/� � � //�!� �� � �0%������ � � ��� �0%��*�� �� ���� ��� �� I*� � ���� �*��*��� � 3�3�4''#� %������%��+��� 2��� � �*8���� �� ����� ��+� � ��� %���� �� � ���� �� ����0���� ��� � �*���� � �� � �0%������ 61 �*���� !����7 2�� �0%������ �� ��� ����� � ��� �0%������ ��"�� � ��� � ��� �� �� ���� ��5%���� 2��� ���� � ����� �*���"���� � 5���*5 2���� �*�� 6����%�� 8�0��7 �� 2����*� � �*�� 62���� 8�0��7� ��C 2����*� ���� ��( ��&�#, &�#, �5��. ���� ��( ��&�, &�, �5��. ���� ���B��� ��� 5�� ��� � ����� ��%����� �0%���5� ��� Q2�&�&,�
3)#
���� ��� � ����� � ��� ��-��� ������ %�����5�1� ��� 8�� ��%����� ���� ���� �� ����0��� 5����H�� ���� ��-��� ������ %�����5 6���*8� �� ���#&&&7� J�� *��� �� ���� �� �� ������ � ������5%�* � � ��8��� 5��%��������� ��� ��� � ���%��+��� 2���� 5��*���� � ��� �0%������ � ��"���� �� �� � ��*�� � �� �� 2���� �0%������� � ��� *8�9*���*� � � �� �� �%���H� �� ������%������-��� ������ %������� ��� ��� ��H������ � �"����� ��� ��� � �� � �0%������ �*��� � ��� ���%��+�� ��-��� ������ %�����5��5�� � � ���� ������ ��� ;�2�"�� �����%%����� �� ��5%������� 8+ ��� � ���� � ��5�%��0��+ � ��-��� ������ 5���� ��5�� 1 ���%���� � ��%��� *�� � !��M/�! 2� � ��+������ �0%������ � � ��5���� *58�� � �� �� � 3�3�4''#� ����� ������� 2��� 5����5�������� �� �� �� ������ � �*�� � � ����+ %����� ���%��� ��-��� ������ � K ��� ����� �� ������ � �� � ��� ����%��� � %��8�8�+ ������� ���0�����"� ������ 2��� � �*���� ��� �0%������ � ��5� �0+�� ��� � 6;��7 2�� � ������� � ���� �� ������� %������%��+���� ��� ���� ��� �*��� �0%������ � ;�� �� � ��� 8�� ��%����� � ��"���� ��*���� 6!�� �� ��� #&&3(@�� � �� ��� #&&37� ��� ;�� ��� ��5 �� ���5�<�� ��� ��5 � ����� "���� ��� 1�� �0%������ �� *8�9*���*� � � ��� ����"��+ �� � ������� 8+5� + �+%�� � ��� �� %�����*����+ ������ "��"�� � �0�����"� ������ �*�� �� ��5�5������%��%���� � � � ��� ����� 5����� 64������� ��� �???7���� �0%������ � ;�� �� * ��� ������*����� � ��� ����%��� ������ �*�� �� �/�A4=� ;14�� � � A� #� 1 ��� %���� �� � ����������� A� # ����"��+ �� � �*��� 8+ %��� ��� �����%��� �� 5���� ��5� 6D� � �� ��� #&&�( 1������ ��� #&&&( �� � �� ��� #&&37� 1� ��� 8�� ��%����� 6�� � �� ��� #&&37 ���� ���� ��� �*��� � ����+ �0%������ � A� #� ���� �� ��0��8���� ��� 5�0�5*5 ���� �# � � ��� ���8��� � � � �0%��*�� � � ���*� �� �� ��� ������ �� ��"�� � ��� #' �� ;14�� �� � �+%�0�� � �*���8�� ������ B��� ��%����� 8+ B*+ ��5 �� ���6#&&37 ���2�� ���� � ���� �� �� ������ � ���� �� ����0��� � �*��� � *%����*����� �
;14�� �*� �� ���8�������� � ��� %����� � � �� ��5 ���*5*����� � ��� 5!A�� K�� ���2���"�� ���� ��� 2� ��"� �8���"�� ��� *%����*����� � ;14�� 5!A�� �"� 5��� �*����*��� �*����� � �������%� �� � �-��� ��;14�� *%����*����� 2�� 5��� �R��� � �� &�,�5��. ��� �� &�#, �5��. ���� �� �� �� ������� �� J� �� �� ��5%��� ��� �-���� � ������"��� � ���� �� � � � ���� �+%� � � ��� �-����� "��+ ��2 ��"��� � � ������ ;�2�"�� �*����*��� �*����� ��� � "��"�5� � � � ���%��+���%���H� 5���� ��5 ���� ���*��� � �� � �0%������� 2�� �0%���� �� 5����5���� ���� �� �� ��� ������ �� 4*����� 2��>� � ���%��+�� �������>� � � �� �� ��������� %����� ����"������� � �0%������ � � � ���� �� �� �� ������ ���� �������+ �� ��H ���"��+ �� ��*�� � ����%�� �� 1 ��� %���� � ��%��� *�� � &�#, �� &�,�5��. ���� �� �� �� ������ � � � ����� ��+�� �0%��*�� 2� ��%��� � � ������� �0%������ � ;14�� � � ;�� �� �� 8*� �� A� # �� ������� �0%������ %��H��� � ��� � �����5� �2��� ����� %��"��*��+ ��%����� 61���� �� ���#&&&( D� � �� ��� #&&�( �� � �� ��� #&&37�
���� �� ��� 8�� ���2 �� � �*�� ��� �0%������� � ��<* � � �� �� �� �� �����8+ ����� � ����� ����"���� � ��� �/� ��5%�* � 6��"�������� ��� �??G7� �/� ����"���� �� � *8�9*���*�����������%� �� 5���� ��5 ���� �� �8���"�� � ��"���� �� ����� �� 1 ����� �0%���� �� ���� ���/� ����"���� �� ���� ��%� �� � �� ���� ����2����� �0%��*�� ���� �� � �*�� �/� ����"��+�� �������� ��<* � � �� �� �0%������ 6;* ����� #&� 4�� ����� ����� � 2� ������� ��5� ���� ��<* �� � �0%������ �*�� � ���� ���0%��*���J� ��� �� �8���"� ��� �H�� � � �*����� � � ��<* �� � � � �*�� ������� ����� 2���� �5������� 8*� ��� �H�� � � �*���� 2�� ���� � * ������� ������ ���� ���*�� �*������� ���� ����/� ����"���� �� ��� ��� ����%��� �� ��"��*�*���+ �8���"�� � ���� �� �������� ����� ��� �� ���*� * ��� �*� �*��*�� �� ����� �� ;�2��"�� �/� ����"���� ��*�� ��"� ��>� %����� ��� %������� ����%��� �� �"� �� �*�� �� ��<* %���%���+����� � ;�2�"�� ���� %���%���+���
3)3
��� 2�� �� �������� � ���� ��%���� ��� =4, ����� � 5�58�� � ��� =4 �5��+ %��+� � �5%���� � ���� � 5��%���� ���� � � ����� ���� ���� %��� �����+ "�� � �������� � 2��� A4���6�*� �� ��� #&� 1 %������%��+�� ����� ���� ��� �*��� =4, �� � �0%������ � � �������%� �� � 5� ��� ;�2�"�� ������� �� ��*����� ��� �������+ �� %�������+ � ��+�� ���=4, �0%������ �� � ��� �H�� � � �*���� 2�� � �+ �8���"�� � ��� %���� �� � &�, �5��. ���� ��� ��5���� �8���"���� � 2��� ���� � 3�3�� ���� �� �� 6� ����� %������%��+�� ������ �7 � 2���� ��-��� ������ �� ��%� �� � � � �*�� ��0�5������ � � � 1��N 6���8*�+�5���+� 0� ��� �7� 1 ����� ���� �*��*��� � �*�� ��� � � �*��� ��� �0%������ � =4, �� � � ���� ������� � ���� �� �� �*��*�� 5���*5��������� ���� � �*���� %������� ����� ���*����*����� ���� � �*�� � � ���� �� ���5*���� =4,�0%������ 8+ ��-��� � 5������ %���2�+� ������*�� 8� � ��5%������ 2��� ���� ������
1 �3; �&��.# ����� � ����� %�����%��+������ �� � �� ��� 8�� ��%����� ���� ���� ��%��"� �� ���%��+�� ��-��� ������ 8+ ��������� � ��"��� � 5!A� �� ��5� ������ %�����*�����+ //�!� � � �.��/� 6J�*�� �� ���#&� ;�2�"�� ���� ��*�+ 2�� 8���� � ���������5� �� �� �� � %������ 6� 5� �5*5 � �2�5� ���7 2��� ���� ���� ��� �� �� ������ � 6G�5��.7� K ��� �*� �0%���5� ��� �� ����� �2� ��*���� ��� �0%������ � �� �� �*�� � ���� ����� ���%� � ��� ��-��� ������ %������ �������� 2��� ������� 2��� � ��2 ��"�� � ���� ���6&�#, �� &�, �5��.7� ��� %��������� � ���%���+�� ��-��� ������ �� 8� ��"���� � � �*�������� � �"� �� ���� ��� �5�� "��+ ����+ ����+� ���5������ � � ���� ���%� 6!��� � � �%������5� #&&&7� 1 � �*�� ������� ����� 2� ��*������ � �0%������ �*�� � ��� � ���5������ ���% � ��� ��-��� ������ %�����5� ��� ���� ���� �*��� �� � �0%������ ��5*����� ��� %���������� � ��� ��5�� �� � �0%������ � 1 ���%���� �� �� ��� �8�� �� � � �*�� 2� �8���"������ 5����5���� �5�* �� � ���� �� � ���������� �0%������ � //�!� � � �.��/� � ���
����� ��+� � ���� �*��*��� �� �%%���� �� ���� �*���� � =4, �� � ��� �-���� � ���� ��� � � �*�� � //�!� � � �.��/� �� �� 2����*5*����"�� �*� ���*��� � ������ ���� 1! ������� ��� %���� �� � � �*�� � � ���� �� 2����� ����� ��+ ������ ��� ��� ������ 2��� ���� ����� � �� � �*�� ��� �� B*�� � ���%��� ��-���� ������ //�!� � � �.��/� �� � � �*���� ����> %���� ����*���+ � ��� � ���% � ������ � ������"���� � �*� ���*��� �*����� ���� ���� �� ��� �� �%%��%������+ � �*�� �� � �0%������ 8*������� ���5*����� ��� ����%��� �� ���*����� �"� �� ���� ���*� �%� �� ��*��+ �*�� � �����-��� ������ %������� ;�2�"�� �*�� � ���H��� ��+� � ���%��+�� �*��*��� ��� � ��������� � �0%������ ��� ������ �� � �-��� � ���%��+�� %�� ��+%��� � �55������ �� ��*���� ��*�� 8� ���� //�!� � � �.��/� �0%������� �� �������+ 8*� �� �*R��� � �� ���%�����-��� ������ � ����� ������ ���� 2�*�� �*-�� ��5 ���� �� �0%��*�� ��*�� 8� � "��"��� ����8���"���� ���� �� �����5 �*��*��� 65��� ��� �,C�$ ��+�7 � ��� %���� �� � ���� �� ���*����� ���� ����� �*������� ���� ��� ��5� � � �������%� �� �� ���� �� �0%��*�� 2�� �%�%������
���� �� �� � ��*��� �� ����*� � � ���� � �2���� � � ��*� �*5� �0%��*�� �� � �"���8������ ����� ��� �� �-���� � ��� ��0�� ��"�� � ���� �� ��� �2 2��� ���*5� ���� ;�2�"�� ���� "��"�5� � � ���� ��-��� ������ ��5�� � �������+ �� 8� �����5� �� �� ���� �� ���� 8���>� ���* ��-��� ������ ����� � ������ ���� %��%���+ ����� 8���� � ��� *�� �� � ����� ��� ��*�� ����8���"���� ���� ��2 ��"��� ���� �� ��*�� ���5*����� ��� �0%������ � �� �� ���� ���*���� ���%���� �� ��-��� ������ 5�+ 8� ������� �� ��� ���*�� ��2 ���� �� �� ������ ����� ��� ���� %����������
�������������
���� 2��> 2�� �*%%����� 8+ ��� �� ��5 ���E�� ����� �� �� �F�5%��� �� �� �� ����������� ���F1 ����*� A���� �� �� P����� �� ������F � � ���
3)'
E4� ����� /����%%� B���� 64� ����� ��4�� ��7F� ��� �*����� ��� > /���� �*�>�� � ������� B� ��� � �� ���% *� � �������� �*�����"��2 � ��� 5� *����%��
��������
�� � � �� ���2� � 1��� = �� ��� ����"���� � A� # � ����*5*����� � *8�9*��� ���� ��$& 8+ ���� �� � ������8������ ������5 ���%�+� !�� ��55* � #&&3(3&,6#7:#$�C$�
��"������ � � JJ � � �* � ������>� = =��� �� ����*5�� %��5���� ���� ��� ���5*����� �/�� ����"��+ 8+ � ��8���� � � �A= %���%������� ���� �� �??G(�,6##7:G#G?C$?�
��� DM @��* ��+8�� � �� ��� ����+����� 5���8������ � ���� �� ����0��� ��� 5��� %��� � ��� ���� �� ����0��� ���%�%����� 8*� �� ��-��� ������ � �*���� � ��*>�5�� � ��+5%��5� ������ �� ��� !��� #&&3(G36)7:�),3C?�
��� ; �* � ������> �� J���>�� �/� D� ���� �"� ������������ 2��� ���� ���� �*��� 5���� � � ��� � ��5���� :�%%������� � � �BA� 5��������+ ���� ����+� ��� ����� ���� � #&&�(3&6#7:$?C)$�
B���� ��� D� !��� �� ���B�*���� ��� ��� ���� � �.��/�� �� � ���%��+�� ��-��� ������ � � ���� ���5� �??)(#$36'G7:3&&,$CG&�
B��8 � @ ���%��� 1 ���5�� B� ��+8�� �� B�-��� ��������"���� � �/�� � �*5� 8������ �%�������� ����� 8+� ���� �� � � 5���+����� ���� ������ 4���� �� #&&3(�$6�7:G$C?�
B*+ ��5 �� ;*������ �� "� ��� J��� � /� ��� ;���"� �� �"��� �� �� � ���� � %3) >� ��� � �+%�0���� �*��8�� ����� ��� ��%� �� � � �*���� � "���*��� � ���������� ���2�� ����� �0%������ 8+ ����*5 ���� ���� ����� ���5� #&&3(#$)6?7:G)),C?,�
4����� �B ��-��+ �! ��2� � �� ��� ;��5 �0+�� �����%��"� �� ���� ����� 8+ ���*���� � ����*��� ��� � A�� ���� ������???(�637:�,#C$�
D��5���� B! �%���� � � ����5� D� �� ��� ���� �� �� 5������ �>� ��%����� 8+ ���� �� ���5*����� � >����� ���+�������"�� ���2�� ������� �*��� !��� �??$(3)G637:#&?C�)�
D� � / ;* � ���2��� B �� ��� ��8��� � �*��� ��5� �0+�� ����� �0%������ 8+ � �+%�0���� �*��8�� ������� ��%� �� �5���� ��5 � ��� ��� ��5���� �"��+ �����: ���*����� 8+A� # � � �� D ��� ����%��� ������� � ���� ���5� #&&�(#$G6#?7:#$&�)C#,�
D��� ; =��� �� �� �%� �� ��*� ������8�� ��� ��� ����� � ��� ������� ���%��� �� "����� � 3�3 ������ ����� �?$G($6�7:�&,C�3�
;� �� /! D� �5 D ��� �� ��5�5��� � �� ����� �!���!� � � �!=���%� �� � %���2�+� * ���� �+ ������������+ �� 5������ #3$)��������������8� ���2����0� �*%�
%������ � %���0���5� %���� �����������"���� ����%������55�� �0%������ � � �*8��9*� � ���%��+�� ��-��� ������� � ��0���� �%%� /���5����� #&&3(�)?6�7:��C#$�
;* � �� N � �2 ��� �-��� � ���� �� � ��� ����%��� ������/�� � � A4�>�%%�� BA� 8� �� � ����"��+ � � ��������� � �0%������ � ��0���� ���� #&&#(�336�7:33C',�
1���� � 1��� = ��>������ � �� ��� ��� ����%��� ����� A� #������ ����+ ���*����� � ���*% � �0�����"� �������� �*��8���� �� � 5����%������ � ���� ���5� #&&&(#$,6#�7:�GC?�
����� �� ���"� � D�� �0%������ %��H�� � �*�� � ���%��+����-��� ������ � 3�3�� H8��8������ D� �� #&&#(#??6�C#7:?,C�&&�
=����� =�� !��� � ��"� ��� � ���� �� ����� ��� ����: 5����� ����� � �5�� 5���� �+���5� � � 5���+����� ���� ��5���8������� ��0���� �%%� /���5����� #&&�(�$#637:#'?CG��
=����� =� ��5�� �� �0�����"� ������ �� � %����8�� 5��� � ����� �� ���� �� ����� ��� ����� ��0���� ���� #&&3(�3$6��#7:3C�3�
���� �� �� � � � !��% �� �� ��� ����+����� ���"��� ����� �� �%����� ��� �� ���0��� ���5 !�� ��0����� #&&�(�'6'7:3,,CG��
!�� �� D���� �/ M� M /�����%� �� !��� !;� D��8����������� � �� � �0%������ � �*5� >����� ��+��� 8+� ���� �� ���� ��� ����� ��� ����� #&&3(#'6'7:$'$C,G�
!��� �B �%�����5� ��� �����*��� ���*����� � ���%��� ������ � * !�" ���� B�" ����� #&&&(�G:�',C$��
�*� 1 K �� �� �� ����� !� ;*5� =�*%%�����>� �����,.=4,: �+ ���+ 2��� A4�>�%%��.!�� ������ � � �0%������ � �*5� �>� � � ���� ��������� �*� � ���� ����� #&&#()�6G7:3#3C3'�
���*8� =� J�*�� �� P���� !� ����*5 ���� ��� � ��8������5� �� ��-��� ������ � 5*�� � �3; �&��.# %�����%���+���� ��0���� �%%� /���5����� #&&&(�G)6�7:#,C3,�
J�*�� �� � �� �� P���� !� ����*5 ���� ��� � ��8���� � ��"����� �0%������ � ���%��� �� � � �� ������%���H��� �� �*�� � � ����� ���%��� ����� ��0���� ���� #&&#(G,6#7:#��C?�
��� ; /��> = ����� ��� ��� � �� � �0%������ %��H��� � �*5� H8��8����� � ���%� �� �� ����*5 ���� ��� �����5� ������� ��� ����� #&&#(#36,7:)G$C$G�
@�� � N; J���� D� P�*��� � D� ���H ��� �2���"������ ��� � �*��� �� � �0%������ � ;�=#?3 ������ ��0�������+� #&&3(�)$6�7:3?C')�
@�* � ��� @ ����5� �������� 8��� P �� ��� ;� ;�2 ��*��%��5+����+��� ��*>��5�� ��"�"�� ���� ��� A�� !�" �� ����#&&#(#6?7:$&,C�3�
����� 7�� ������2� � ��/ ��� ��*�� ������ �� �� � �8��������� �� ������ ���0�������� �� 5*���� �� �� � "��� �5� ����4��*���� �� 5�� ���� � #$ ��*��"��� ��� ��*�� �33), ���������� ����0 &, 4�� �����5���: <��8������� �� �S5����� ��* �"�5��� �
3),