DOKSISYKLIINI MALARIAN ENNALTAEHKÄISYSSÄ JA HOIDOSSA

Sanna Marika Pihlaja Helsingin yliopisto Farmasian tiedekunta Farmaseuttisen biologian osasto

Huhtikuu 2015

Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion – Faculty Laitos Institution – Department

Farm asian tiedekunta H elsingin yliopisto

Tekijä Författare – Author Sanna Pihlaja

Työn nimi Arbetets titel – Title Doksisykliini malarian ennaltaehkäisyssä ja hoidossa

Oppiaine Läroämne – Subject Farmaseuttinen biologia

Työn laji Arbetets art – Level Aika Datum – Month and year Sivumäärä Sidoantal – Number of pages Lopputyö Huhtikuu 2015 24

Tiivistelmä Referat – Abstract Malaria on hyvin suuri maailmanlaajuinen ongelma. Siihen sairastuu vuosittain satoja miljoonia ihmisiä sekä kuolee noin miljoona henkeä.Koska malarian lääkeresistenssi on huomattavasti lisääntynyt, on tarvetta uusille ennaltaehkäisy-ja hoitokeinoille. Doksisykliinin tehoa ja vaikutuksia yhtenä vaihtoehtona on tutkittu paljon. Tämä työ on kirjallisuuskatsaus erilaisista doksisykliinin käyttöä malarian ennaltaehkäisyssä ja hoidossa koskevista tutkimuksista. Tietoa työtäni varten hain erilaisia tieteellisiä tietokantoja, kuten Google Scholaria ja EBSCOa käyttäen.

Tutkimuksista kävi ilmi, että doksisykliini soveltuu etenkin monilääkeresistentin P. falciparum -malarian ennaltaehkäisyyn meflokiini-resistenteillä alueilla tai niillä, jotka eivät meflokiinia siedä. Jos taas doksisykliini on jostain syystä vasta-aiheinen, voisi atsitromysiini olla hyvä vaihtoehto malarian profylaksiassa. Mitä tulee doksisykliinin eri suolamuotoihin, näyttäisi monohydraattimuoto olevan paremmin siedetty kuin hydrokloridimuoto.

Doksisykliiniä ei voi käyttää malarian hoidossa yksinään, koska tetrasykliinien vaikutus ilmenee elimistössä verraten hitaasti. Malariaa hoidettaessa doksisykliini siis vaatii rinnalleen nopeavaikutteisen skitsontteihin eli ns. jakaantuviin solumuotoihin tehoavan lääkkeen. Tutkimusten mukaan doksisykliinistä on saatu hyvä apu monilääkeresistenttiä P. falciparum -malariaa ajatellen ja sitä voidaan käyttää yhdessä kiniinin, klorokiinin, meflokiinin tai artemisiinijohdannaisten kanssa. Joidenkin tutkimusten mukaan artemeetterin ja lumefantriinin tai dihydroartemisiinin ja lumefantriinin yhdistelmä olisi tehokkaampi. Tämän suhteen tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia laajemmilla populaatioilla.

Doksisykliinin kohdalla ei toistaiseksi ole havaittu merkittävää resistenssiä. Koska nuo resistenssiongelmat kuitenkin tulevat tulevaisuudessa lisääntymään, tarvitaan myös vaihtoehtoisia ennaltaehkäisymuotoja, kuten malariarokote. Yleensä ottaen malarian ennaltaehkäisyssä ja hoidossa tärkeintä on hyvän ja tehokkaan profylaktisen lääkityksen käyttäminen, taudin nopea diagnosointi sekä hoidon riittävän aikainen aloitus.

Avainsanat – Nyckelord – Keywords malaria, doksisykliini, hoito, ennaltaehkäisy, profylaksia, parasiitti, resistenssi Säilytyspaikka – Förvaringställe – Where deposited

Farmaseuttisen biologian osasto Muita tietoja – Övriga uppgifter – Additional information Ohjaaja: FT Terttu Tiirola

Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion – Faculty Laitos Institution – Department

The Faculty of Pharmacy The University of Helsinki

TekijäFörfattare – Author Sanna Pihlaja

Työn nimi Arbetets titel – Title Doxycycline in the Prevention and Treatment of Malaria

Oppiaine Läroämne – Subject Pharm aceutica l B iology

Työn laji Arbetets art – Level Aika Datum – Month and year Sivumäärä Sidoantal – Number of pages The Degree Work April 2015 24

Tiivistelmä Referat – Abstract Malaria is a very big health problem worldwide. Every year hundreds of millions of people get the disease and about one million persons die because of it. Because the drug resistance of malaria is a growing problem, new ways to treat and prevent it are needed. During the past years doxycycline as one option has been a lot under research. This work is a literature review that covers many different kinds of studies concerning of the use of doxycycline in the prevention and treatment of malaria. I found all the information for this work by using scientific databases like Google Scholar and EBSCO.

According to the most of the studies it turned out that doxycycline is an appropriate drug especially in preventing the multidrug resistant P. falciparum-malaria in mefloquine resistant areas or for those who for some reason cannot tolerate mefloquine. On the other hand, if one cannot use doxycycline, could azithromycine be a good option in the prevention of malaria. What comes to the different salt forms of doxycycline, the monohydrate form seems to be better tolerated than the hydrochloride form.

Doxycycline cannot be used as an only drug in the treatment of malaria, because the effect of tetracyclines shows up rather slow in the human body. That's why doxycycline needs to be used together with a drug that effects quicker to the dividing cell forms named schizogonies. According to the studies doxycycline is a good help in treating the multidrug resistant P. falciparum-malaria and it can be also used together with quinine, chloroquine, mefloquine and the derivatives of artemisinin. In some studies they also suggest that the combination of artemether and lumefantrine or dihydroartemisinin and lumefantrine would be even more effective, but to confirm this more research with bigger populations will be needed.

What comes to doxycycline, the significant resistance is not yet discovered. Because it will be a bigger problem in the future however, alternative prevention forms like malaria vaccination will be needed. In common, the most important thing in the prevention and treatment of malaria is the use of the good and effective preventive medication, quick diagnosing of the disease and the beginning of the treatment early enough.

Avainsanat – Nyckelord – Keywords

malaria, doxycycline, treatment, prevention, prophylaxis, parasite, resistance Säilytyspaikka – Förvaringställe – Where deposited

The Department of Pharmaceutical Biology Muita tietoja – Övriga uppgifter – Additional information The supervisor of this work: PhD Terttu Tiirola

Sisällysluettelo1 JOHDANTO................................................................................................................................1

2 MALARIA SAIRAUTENA..............................................................................................................2

2.1 Malarian esiintyvyys ja oireet.............................................................................................2

2.2 Malarian hoito....................................................................................................................4

2.3 Malarian ennaltaehkäisy....................................................................................................5

3 DOKSISYKLIINI LÄÄKKEENÄ........................................................................................................6

4 DOKSISYKLIININ KÄYTTÖ...........................................................................................................8

4.1 Doksisykliini malarian ennaltaehkäisyssä...........................................................................8

4.1.1 Doksisykliiniä ja meflokiinia vertailevat tutkimukset...................................................9

4.1.2 Muut vertailevat tutkimukset....................................................................................11

4.2 Doksisykliini malarian hoidossa........................................................................................13

4.2.1 Hoidon onnistumista ja malariaparasiitin herkkyyttä koskevat tutkimukset.............14

4.2.2 Yhdistelmälääkityksiä vertailevat tutkimukset..........................................................16

5 TULEVAISUUDEN NÄKYMIÄ.....................................................................................................18

6 POHDINTA...............................................................................................................................19

7 JOHTOPÄÄTÖKSET...................................................................................................................21

KIRJALLISUUSLUETTELO.............................................................................................................22

1

1 JOHDANTO

Malaria on hyvin suuri maailmanlaajuinen ongelma. On arvioitu, että maailmassa on

tälläkin hetkellä 104 malaria-endeemistä maata tai aluetta ja noin 3,4 biljoonaa ihmistä

on vaarassa sairastua tautiin (World Malaria Report 2013). WHO:n mukaan arviolta 207

miljoonaa ihmistä sairastui malariaan vuonna 2012 ja 627 000 kuoli siihen. Tautia on

ilmennyt eniten Afrikassa ja suurin osa malariaan kuolleista on ollut alle 5-vuotiaita

lapsia.

On olemassa viisi erityyppistä Plasmodium -sukuun kuuluvaa parasiittilajia, jotka

voivat aiheuttaa malariaa ihmiselle (Srikanth ym. 2012). Niitä ovat P. falciparum,

P.vivax, P. ovale, P. malariae ja P. knowlesi. Näistä tärkeimmät sekä samalla

ongelmallisimmat taudin aiheuttajat ovat P. falciparum ja P.vivax (World Malaria

Report 2013). Ensiksi mainittua esiintyy eniten Afrikassa, jälkimmäistä laajemminkin.

P. falciparum on yleisin kuolemaan johtanut malarian muoto. Suurimmaksi ongelmaksi

etenkin kyseisen malariatyypin ennaltaehkäisyssä ja hoidossa on alkanut muodostua sen

resistenssi tavallisimmille malaria-lääkkeille kuten klorokiinille, sulfadoksiini-

pyrimetamiinille ja meflokiinille (Srikanth ym. 2012). Tämän vuoksi kysyntä uusille

malarian ennaltaehkäisy- ja hoitokeinoille on kasvanut ja doksisykliinin tehoa sekä

vaikutuksia yhtenä vaihtoehtona on tutkittu paljon.

Tässä työssä kerron aluksi yleisiä asioita malariasta sairautena sekä sen

hoitoperiaatteista. Pääosin aion kuitenkin keskittyä doksisykliiniin lääkkeenä ja käsitellä

tutkimuksia, joista käy ilmi, mitä sen tehosta ja vaikutuksista nimenomaan malarian

ennaltaehkäisyssä ja hoidossa on saatu selville. Monissa tutkimuksissa todettiin

doksisykliinillä olevan tehoa malarian yhdistelmähoidossa ja ennaltaehkäisyssä

edellyttäen, että henkilö ei matkusta monilääkeresistentille P. falciparum -alueelle kovin

pitkäksi aikaa ja meflokiini on hänellä kontraindisoitu (Tan ym. 2011). Doksisykliinin

teho ns. kausaalisessa profylaksiassa eli pre-erytrosyyttisen maksavaiheen estossa ei

kuitenkaan ole riittävän hyvä (Shmuklarsky ym. 1994).

2

2 MALARIA SAIRAUTENA

Kuten jo edellä totesin, on malaria hyvin suuri maailmanlaajuinen ongelma ja vuosittain

siihen sairastuu satoja miljoonia ihmisiä sekä kuolee noin miljoona henkeä (Bharti ym.

2009). Lisäksi malarian lääkeresistenssi on huomattavasti lisääntynyt, joten tarvetta

uusille hoito- ja ennaltaehkäisykeinoille on. Seuraavaksi kerron hieman malarian

esiintyvyydestä ja oireista sekä kartoitan taudin yleiset hoito- ja

ennaltaehkäisyperiaatteet.

2.1 Malarian esiintyvyys ja oireet

Vaikka malariatapausten määrää onkin viime vuosina saatu jonkin verran vähenemään,

esiintyy sitä edelleen hyvin paljon etenkin trooppisessa Afrikassa sekä subtrooppisilla

alueilla. Kuolemaan johtaneista sairaustapauksista 90 % on P. falciparumin aiheuttamia.

(Terveysportti, 1.7.2013). Eurooppaan malariaa tulee lähinnä matkailijoiden ja

maahanmuuttajien mukana yli 10 000 tapausta vuodessa ja yksin Suomessa

sairastuneita on vuosittain noin 30–50 henkeä (Terveysportti, 12.9.2013).

Malarian aiheuttajana toimii Plasmodium -sukuun kuuluva alkueläin, joka infektoi

punasoluja (Terveysportti, 1.7.2013). Parasiittilajeja, jotka voivat aiheuttaa malarian

ihmiselle on viittä eri tyyppiä. Kyseiset lajit ovat P. falciparum, P. vivax, P. malariae,

P. ovale ja P. knowlesi. Näistä P. knowlesi -lajia esiintyy pääosin apinalla, mutta se voi

siis tarttua myös ihmiseen. Ihmisestä toiseen malaria puolestaan tarttuu Anopheles-lajin

hyttysen piston välityksellä. Kullakin parasiittilajilla on sille ominaiset itämisaikansa. P.

falciparumin aiheuttamassa malariassa itämisaika on kahdesta neljään viikkoa, muilla

lajeilla tuo aika on usein kuukausia.

Plasmodium -parasiitin elämänkierto on melko monimutkainen. Kun malarialoinen

malariainfektion alkaessa siirtyy hyttysestä ihmiseen, kutsutaan sitä sporotsoiitiksi

(Karunamoorthi 2014). Jotkut sporotsoiiteista saattavat kulkeutua maksaan ja infektoida

maksasolut eli hepatosyytit. Hepatosyytin sisällä parasiitti proliferoituu massiivisesti ja

tunkeutuu muihin maksasoluihin edelleen lisääntyen. Lopulta osa parasiiteista siirtyy

3

veren punasoluihin, jolloin niitä kutsutaan merotsoiiteiksi. Juuri nuo sykliset

erytrosyyttivaiheet saavat aikaan malarian oireet ja mahdolliset komplikaatiot sekä

tekevät taudista kohtalokkaan. Viimein osa infektoituneista erytrosyyteistä erilaistuu

gametotsyyteiksi muutaman aseksuaali-vaiheen jälkeen. Tällöin ne ovat ikään kuin

lepotilassa. Gametotsyytit voivat päätyä jälleen hyttyseen sen imiessä ihmisestä verta.

Hyttysen ookystassa ne hedelmöittyvät suurien sukusolujen eli makrogameettien ja

pienien sukusolujen eli mikrogameettien yhtyessä. Ookystassa tuotetut sporotsoiitit

päätyvät lopulta hyttysen sylkirauhasiin, jolloin ne ovat valmiita infektoimaan

seuraavan isännän. Tällöin koko kierros voi alkaa jälleen alusta. Parasiittilajeista kaksi,

P. vivax ja P. ovale, voivat maksavaiheessa ollessaan olla ns. lepotilassa, jolloin niitä

kutsutaan hypnotsoiiteiksi. Tästä johtuu nk. relapsi eli taudin uusiutuminen viikkojen

tai kuukausien kuluttua primaari-infektion jälkeen. Malariaparasiitin elämänkierto vaihe

vaiheelta on nähtävissä vielä oheisessa kuvassa (Kuva 1).

Kuva 1: Malariaparasiitin elämänkierto (http://ocw.jhsph.edu. Katsottu internetistä 12.12.2014.)

4

Malarian oirekuva voi olla hyvin moninainen ja se riippuu usein sairastuneen henkilön

iästä. Yleisimpiä oireita ovat jaksoittainen ja horkkamainen kuume, lihaskivut,

päänsärky, vatsakivut ja ripuli (Terveysportti, 1.7.2013). Imeväisikäisillä kuumeilua ei

välttämättä esiinny lainkaan, sen sijaan he kärsivät erilaisista yleis- ja keskushermosto-

oireista. Näitä yleisoireita ovat ruokahaluttomuus, levottomuus ja ärtyneisyys. Kyseisiä

oireita esiintyy herkästi pikkulapsilla yleensäkin kuumeen lisäksi. Mitä tulee malariaan

liittyviin laboratoriolöydöksiin, kuuluvat niihin yleensä leuko- ja trombosytopenia,

hemolyysi sekä anemia. Myös maksaentsyymiarvot, P-CRP ja P-Krea ovat usein

koholla.

2.2 Malarian hoito

Ennen hoidon aloittamista on tärkeää tyypittää, mikä malarialaji on kyseessä, mutta

ennen tuota tyypitystä voi malariaa hoitaa kuten P. falciparum -malariaa (Terveysportti,

1.7.2013). Ensisijainen lääkitys P. falciparum- ja P. knowlesi-malarian hoidossa

huonokuntoisella potilaalla on laskimonsisäinen artesunaatti, jota annetaan 2,4 mg/kg.

Annos tulee toistaa 12 ja 24 tunnin kuluttua, minkä jälkeen lääkettä annetaan kerran

viikossa kunnes voidaan siirtyä p.o.-lääkitykseen. Jos potilas tulee Thaimaan,

Myanmarin tai Kambodžan alueelta, on artemisiinihoitoon syytä yhdistää doksisykliini

i.v. On kuitenkin syytä muistaa, ettei artesunaattia pidä käyttää raskauden ensimmäisen

kolmanneksen aikana. Myös atovakonin ja proguaniilin yhdistelmä on P. falciparum -

malarian hoidossa yleensä hyvin siedetty, samoin artemeetterin ja lumefantriinin

yhdistelmä potilaan ollessa hyväkuntoinen (Drugs Ther Perspect, 2004). Meflokiiniakin

käytetään.

Mikäli kyseessä on P. malariae-, P. ovale- tai P. vivax -malaria käytetään hoitoon suun

kautta otettavaa klorokiinia (Terveysportti, 1.7.2013). Näistä kolmesta sekä P. vivax-

että P. ovale -malaria vaativat klorokiinihoidon jatkoksi primakiinikuurin. Primakiinia

ei kuitenkaan tule käyttää lainkaan raskauden ja imetyksen aikana. Myös P. falciparum

-malariaan käytetyt lääkkeet ovat em. lajien aiheuttamissa tartunnoissa tehokkaita.

5

2.3 Malarian ennaltaehkäisy

Ennaltaehkäisevän lääkityksen lisäksi on hyttysten pistojen välttäminen sekä

mekaanisesti että hyttyskarkotteiden avulla tärkeää (Terveysportti, 1.7.2013).

Anopheles-hyttyset pistävät etenkin hämärän ja pimeän aikana, joten vaaleiden ja

peittävien vaatteiden käyttö iltaisin ja öisin on suositeltavaa. Vaatteet voi myös käsitellä

permetriinillä ja paljaat ihoalueet suihkuttaa DEET (dietyylitoluamidi)-

hyttyskarkotteella. Asuinhuoneistossa tulisi käyttää ikkuna- ja oviverkkoja sekä

permetriinillä käsiteltyä vuodeverkkoa.

Malarian estolääkitys valitaan aina yksilöllisesti matkakohteen ja matkan keston,

mahdollisen raskauden, matkailijan iän ja sairauksien sekä lääkkeiden vasta-aiheiden

mukaan (Terveysportti, 1.7.2013). Myös matkakohteen lääkeresistenssi-tilanne

vaikuttaa (Knobloch, 2004). Alueille, joilla esiintyy klorokiini-resistenttiä P.

falciparum- malariaa, sopii ennaltaehkäiseväksi lääkitykseksi meflokiini (Terveysportti,

1.7.2013). Kyseisen lääkkeen käyttöä on kuitenkin rajoittanut neuropsykiatristen

sivuvaikutusten esiintyminen etenkin naisilla (Knobloch, 2004). Niille alueille, joilla

esiintyy klorokiini- tai meflokiini-resistenttiä P. falciparum -malariaa, estolääkitykseksi

suositellaan joko doksisykliiniä tai atovakonin ja proguaniilin yhdistelmää

(Terveysportti, 1.7.2013). Klorokiini puolestaan sopii P. falciparum -malarian

estolääkkeeksi ainoastaan Väli-Amerikassa, Karibialla, Lähi-Idässä sekä joillakin

Aasian alueilla (Terveysportti, 1.7.2013).

Lapsilla malaria voi kehittyä tavallista nopeammin hyvin vaikeaoireiseksi, minkä

vuoksi malarian esto on heillä ensiarvoisen tärkeää (Terveysportti, 1.7.2013).

Hyttyskarkotteina toimivia DEET-tuotteita voidaan käyttää yli 2 kk:n ikäisillä lapsilla.

Lasten näkökulmasta malariatabletit ovat usein pahanmakuisia, joten ne on hyvä

murskata ja antaa suoraan suuhun esim. makean mehun seassa lääkeruiskulla. Joistakin

maista (ei tosin Suomesta) saa myös lapsille tarkoitettuja klorokiinisiirappeja. Olen

koonnut lasten malarian estolääkityksen ja niiden annostelun periaatteet oheiseen

taulukkoon (Taulukko 1).

6

7

Taulukko 1. Lasten malarian estolääkitys (Terveysportti, 1.7.2013). Kg = kilogramma, tbl = tabletti, mg = milligramma, v = vuosi, vrk = vuorokausi.

Annostelu (tabletteja) alle 1 v 1–4 v 5–8 v 9–15 vYli 45 kg:n painoisille aikuisen annos Meflokiini (Lariam®) 250 mg 1/4 (5–10 kg

painaville)1/4 1/2 3/4 viikossa

Atovakoni 62.5 mg + proguaniili 25 mg (Malarone Pediatric®), erityislupavalmiste

– 11–20 kg: 1 tbl

21–30 kg: 2 tbl

31–40 kg: 3 tbl

vrk:ssa

Doksisykliini 100 mg – – – 1/2–1 vrk:ssa Klorokiinifosfaatti 250 mg 1/4 1/2 1 1½ viikossa

3 DOKSISYKLIINI LÄÄKKEENÄ

Doksisykliini on laajakirjoinen tetrasykliinien ryhmään kuuluva bakteriostaattinen eli

bakteerien lisääntymistä estävä antibiootti. Vaikutusmekanisminaan lääke estää

prokaryoottisolujen proteiinisynteesiä (Terveysportti, 1.1.2011). Lisäksi sen teho

anaerobisia bakteereja vastaan näyttäisi olevan

parempi kuin muilla tetrasykliineillä. Ohessa

kuva doksisykliinimolekyylistä (Kuva 2).

Doksisykliiniä tarvitsee yleensä annostella vain

kerran vuorokaudessa, sillä vaikka lääke

imeytyy nopeasti, se eliminoituu suhteellisen

hitaasti (Terveysportti, 1.1.2011). Nopean

vaikutuksen aikaansaamiseksi saattaa joskus olla

tarpeen kaksinkertaisen kyllästysannoksen

ottaminen ensimmäisenä päivänä. Elimistössä doksisykliini kulkeutuu hyvin kaikkiin

kudoksiin, jossain määrin myös aivo-selkäydinnesteeseen. Se eliminoituu pääasiassa

maksassa, virtsaan lääkeaineesta kulkeutuu vain noin 30 %. Mikäli doksisykliiniä

otetaan samanaikaisesti rautasulfaatin, antasidien, fenobarbitaalin tai suuren

alkoholimäärän kanssa, lääkkeen puhdistuma nopeutuu (Newton ym. 2005). Samalla

tavoin vaikuttaa potilaan aliravitsemus. Doksisykliini voi myös muodostaa kelaatteja

Kuva 2. Doksisykliinimolekyylin rakenne (www.drugbank.ca, 16.9.2013).

8

maidon ja muiden meijerituotteiden kalsiumin kanssa, joten lääkkeen ja maitotuotteiden

annostelussa tulisi pitää 2-3 tunnin väli.

Muiden tetrasykliinien tavoin myös doksisykliini saattaa ärsyttää vatsan limakalvoa

sekä aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua (Terveysportti, 1.1.2011). Varsinainen

allergia doksisykliiniä kohtaan on harvinaista, mutta ihon herkistyminen valolle eli ns.

fototoksinen reaktio on melko tavallinen haittavaikutus. Näin ollen runsasta auringossa

oleskelua on syytä välttää doksisykliinikuurin aikana. On myös hyvä muistaa, ettei

doksisykliiniä tule käyttää raskaana olevien ja imettävien naisten eikä alle 8-vuotiaiden

lasten lääkitsemiseen. Doksisykliinin on nimittäin todettu aiheuttavan hampaiden

pysyvää värjäytymistä alle 8-vuotiailla lapsilla. Vaikutus johtuu lääkeaineen

sitoutumisesta kalsiumioneihin hammasluuston kalsifikaation aikana. Myös sikiön

verenkiertoon jouduttuaan voi doksisykliini hidastaa sikiön luuston kehittymistä.

Edellä mainittujen haittojen lisäksi doksisykliini voi aiheuttaa ruokatorven syöpymiä.

Vuonna 2000 raportoitiin kahdesta eri tapauksesta, joissa doksisykliini oli aiheuttanut

ruokatorven haavaumia Yhdysvaltain armeijan sotilaille (Morris ym. 2000). Näihin

vaurioihin arvioitiin olevan kaksi syytä. Ensinnäkin doksisykliini muodostaa vedessä

melko happaman liuoksen, jonka pH on välillä 2,5–3,0. Lisäksi lääke aiheuttaa herkästi

suoria kudosvaurioita joutuessaan kosketuksiin ruokatorven limakalvon kanssa. Näiden

vaurioiden riski pystytään minimoimaan, kun doksisykliini otetaan kapselimuodossa

pystyasennossa hyvissä ajoin ennen nukkumaan menoa riittävän (noin 100 ml)

nestemäärän kera (Morris ym. 2000, Tan ym. 2011). Vuonna 1996 raportoitiin myös

tapauksesta, jossa 51-vuotias mies, joka sai lääkitystä (kiniiniä ja doksisykliiniä) P.

falciparum-malariaa vastaan Länsi-Afrikkaan kohdistuneen matkan jälkeen, sai vakavia

hikka-kohtauksia doksisykliinin aiheuttamaa esofagiittia sairastaessaan (Tzianetas ym.

1996). Tapauksen yhteydessä paljastui kuitenkin, että mies oli ottanut lääkkeensä juuri

ennen nukkumaan menoa nauttimatta riittävästi nestettä.

Doksisykliinin harvinainen, mutta yleensä ohimenevä haittavaikutus voi olla

aivopaineen hyvänlaatuinen kasvu, joka ilmenee päänsärkyinä sekä papillaödeemana

(Terveysportti, 1.1.2011). Vuonna 2003 raportoitiin kahdesta tapauksesta, joissa 21-

9

vuotiaan afrokaribialaisen naisen sekä 19-vuotiaan valkoisen naisen aivopaineet olivat

merkittävästi kohonneet doksisykliinin indusoimana (Lochhead ja Elston 2003).

Naisista toisella näkö heikkeni tämän johdosta noin 70 %. Selkeää mekanismia näille

tapahtumille ei tiedetä. Kyseisen haittavaikutuksen harvinaisuudesta huolimatta

doksisykliiniä kannattaa raportin mukaan määrätä hyvin varoen ylipainoisille

hedelmällisyysiässä oleville naisille tai henkilöille, jotka ovat kärsineet idiopaattisesta

intrakraniaalisesta hypertensiosta.

4 DOKSISYKLIININ KÄYTTÖ

Doksisykliiniä voidaan käyttää sekä malarian ennaltaehkäisyssä että sen

yhdistelmähoidossa. Doksisykliinin tehosta ja vaikutuksista näissä tarkoituksissa on

julkaistu useita tutkimuksia. Monissa niistä tutkittavina henkilöinä ovat olleet armeijan

sotilaat. Aion seuraavaksi käydä läpi näiden tutkimusten tuloksia ja kertoa samalla

doksisykliinin annosteluperiaatteista niin malarian ennaltaehkäisyn kuin hoidonkin

yhteydessä.

4.1 Doksisykliini malarian ennaltaehkäisyssä

Doksisykliiniä voidaan käyttää useiden eri malariatyyppien ennaltaehkäisyssä kaikilla

malaria-alueille matkaavilla, mutta erityisesti lääke näyttäisi soveltuvan

monilääkeresistentin P. falciparum -malarian ehkäisyyn. Malarian profylaksiassa

doksisykliiniä otetaan yksi 100 mg:n tabletti päivittäin. Lapsilla annostelu puolestaan on

2,2 mg/kg päivässä. Lääkkeen ottaminen pitäisi aloittaa 1–2 päivää ennen matkaa ja

lääkitystä on jatkettava vielä neljä viikkoa matkan jälkeen.

Vuonna 2010 julkaistiin tutkimus, missä analysoitiin malarian kemoprofylaksian

kustannustehokkuutta Länsi-Afrikkaan matkustavien kohdalla sveitsiläisen

terveydenhuoltojärjestelmän näkökulmasta (Widmer ym. 2010). Kemoprofylaksialla

tarkoitetaan juuri antimalarialääkityksen käyttöä ennaltaehkäisevässä tarkoituksessa.

Tutkimus oli siinä mielessä aiheellinen, että matkustelun myötä malarian tuonti myös

10

Eurooppaan on lisääntynyt, mikä on lisännyt matkustamiseen liittyvää sairastuneisuutta

ja hospitalisaatiota. Länsi-Afrikkaan matkustaville kolme tärkeintä profylaktista

lääkitysvaihtoehtoa ovat meflokiini, atovakoni/proguaniili ja doksisykliini.

Sveitsiläisessä tutkimuksessa haluttiin siis selvittää halvimman malarian

profylaksialääkityksen kustannustehokkuutta, jos asiakkaalle maksetaan osa lääkityksen

kuluista (80 %) takaisin verrattuna tilanteeseen, jossa tuota korvattavuutta ei ole

lainkaan. Halvimpana profylaksia-lääkityksenä tutkimuksessa pidettiin meflokiinia.

Tutkijat tulivat siihen lopputulokseen, että nimenomaan tuon halvimman

lääkitysvaihtoehdon osittainen korvaaminen olisi kustannustehokkainta sveitsiläiselle

terveydenhuoltojärjestelmälle.

4.1.1 Doksisykliiniä ja meflokiinia vertailevat tutkimukset

Doksisykliinin ja meflokiinin tehoa ja siedettävyyttä malarian profylaksiassa vertailtiin

turkkilaisten ISAF-joukkojen keskuudessa Kabulissa Afganistanissa (Sonmez ym.

2005). Afganistan on yksi maista, joissa esiintyy klorokiinille resistenttiä P. falciparum

-malariaa ja mm. doksisykliiniä ja meflokiinia suositellaan ennaltaehkäiseväksi

lääkitykseksi sinne matkaaville. Tutkimukseen osallistui kaiken kaikkiaan 1400

sotilasta, joista 986:lle annettiin päivittäin 100 mg doksisykliiniä ja 414:lle viikoittainen

250 mg:n meflokiiniannos. Profylaksiajakso kesti yhteensä 12 viikkoa. Tuona aikana

mahdollisten sivuvaikutusten esiintymistä ja annosohjeiden noudattamista mitattiin

kyselyin. Kaikkia sotilaita tarkkailtiin vielä kuuden kuukauden ajan kotiinpaluun

jälkeen. Kyseisessä tutkimuksessa havaittiin, että kummassakaan tutkimusryhmässä ei

esiintynyt malariatapauksia eikä vakavia sivuvaikutuksia. Doksisykliinin käyttäjien

ryhmässä sivuvaikutusten kokonaismäärä oli kuitenkin hieman suurempi, mutta

komplianssi eli hoitomyöntyvyys pienempi kuin meflokiinin käyttäjien ryhmässä. Tästä

tutkijat tulivat siihen johtopäätökseen, että meflokiinin siedettävyys malarian

profylaksiassa on parempi. Meflokiinin käyttöä rajoittaa kuitenkin jossain määrin

lisääntynyt resistenssi sekä sen aiheuttamat neuropsykiatriset sivuvaikutukset etenkin

naisilla (Knobloch 2004, Srikanth ym. 2012). Lisäksi tutkijat itsekin toteavat

tutkimuksessaan, että Kabulin ollessa ns. subendeemistä malaria-aluetta, eivät he voi

vetää kovin suoria johtopäätöksiä kummankaan lääkeaineen tehosta. Myös sotilaiden

11

vastausprosentti heidän tekemiinsä kyselyihin oli alhainen lähes puolen jättäessä

vastaamatta (Sonmez ym. 2005).

Samansuuntaiset meflokiinin käyttöä puoltavat tulokset saatiin tutkimuksessa, joka

suoritettiin australialaisten sotilaiden keskuudessa Itä-Timorissa (Kitchener ym. 2005).

Sotilaat oli sijoitettu sinne rauhanturvatehtäviin puoleksi vuodeksi. Tutkimuksen

tuloksista huomattiin, että meflokiinia lääkkeenään käyttäneistä 1157 sotilaasta 75

lopetti lääkkeen käytön kesken sivuvaikutusten vuoksi. Näiden lääkityksen

keskeyttäneiden joukosta löydettiin kolme tapausta, joissa sivuvaikutukset olivat

luonteeltaan neuropsykiatrisia. Yleensä ottaenkin 57 % meflokiinia käyttäneistä

sotilaista kertoi havainneensa ainakin yhden sivuvaikutuksen, vastaava luku

doksisykliiniä käyttäneillä oli 56 %. Molempien lääkkeiden raportoitiin aiheuttavan

unihäiriöitä, väsymystä, päänsärkyä ja pahoinvointia. Sijoituksen loppuvaiheessa 968

sotilasta käytti meflokiinia ja 388 sotilasta doksisykliiniä. Meflokiinia käyttäneistä 94 %

oli sitä mieltä, että he voisivat käyttää lääkettä uudelleenkin. Doksisykliiniä

käyttäneiden kohdalla tuo määrä oli 89 %. Tästä tutkimuksesta vedettiin se johtopäätös,

että meflokiini oli yleisesti hyvin siedetty sotilaiden keskuudessa. Näin ollen sitä

voitaisiin edelleenkin käyttää profylaktisena lääkityksenä niillä, jotka eivät

doksisykliiniä siedä.

Doksisykliinin suhteen rohkaisevammat tulokset saatiin vuonna 1997, kun meflokiinin

ja doksisykliinin profylaksiatehoa verrattiin keskenään Indonesialaisten sotilaiden

keskuudessa tehdyssä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lume-kontrolloidussa

tutkimuksessa (Ohrt ym. 1997). Tuolloin meflokiinin suojaavaksi tehoksi P. falciparum

-malariaa vastaan saatiin 100 %, kun taas doksisykliinin suojaavaksi tehoksi saatiin 99

%. Yleensäkin erot meflokiinin ja doksisykliinin tehoissa ovat olleet pieniä, mutta

etenkin tämän tutkimuksen johtopäätökseksi muodostui, että kummatkin lääkkeet ovat

yhtä tehokkaita ja hyvin siedettyjä. Doksisykliini voisi sopia profylaktiseksi

lääkitykseksi etenkin niille, jotka eivät meflokiinia siedä tai jotka matkustavat

meflokiini-resistentille alueelle.

12

4.1.2 Muut vertailevat tutkimukset

Sen lisäksi, että doksisykliiniä ja meflokiinia on verrattu keskenään malarian

profylaksiassa, on myös primakiini otettu tähän vertailuun mukaan. Tällainen tutkimus

tehtiin ei-immuunien matkustajien keskuudessa vuonna 2001 (Schwartz ym. 2001).

Primakiini tehoaa myös ns. pre-erytrosyyttivaiheen parasiitteihin ja on näin ollen hyvin

potentiaalinen lääke malarian kausaalisessa profylaksiassa. Tutkimuksessa seurattiin

vuosina 1995—1998 retrospektiivisesti matkailijoita, jotka osallistuivat lauttamatkoihin

Etiopian alueella, missä sekä P. vivax- että P. falciparum -malariaa esiintyy runsaasti.

106:sta primakiinia lääkkeenään käyttävästä matkailijasta 5,7 % sai malarian, 19:stä

doksisykliinin käyttäjästä 53 % sai malarian ja 25:stä meflokiinin käyttäjästä 52 % sai

nimenomaan P.vivax -malarian. Tuloksista voitiin siis päätellä, että primakiini on hyvin

turvallinen ja tehokas sekä P. vivax- että P. falciparum -malarian profylaksiassa.

Samankaltaisiin tuloksiin päädyttiin jo vuonna 1990 Papuassa Indonesiassa tehdyssä

satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa (Baird ym. 1990).

Malarian profylaksiassa on doksisykliiniä verrattu myös atsitromysiiniin. Tällainen

kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu tutkimus tehtiin Irian Jayassa Indonesiassa ja se

julkaistiin vuonna 1999 (Taylor ym. 1999). Tehoa tutkittiin lähinnä monilääke-

resistenttiin P. falciparum -malariaan ja klorokiinille resistenttiin P. vivax -malariaan.

Osa tutkittavista henkilöistä sai atsitromysiiniä, osa doksisykliiniä ja osa lumetta.

Verrattuna plaseboon, atsitromysiinin suojaavaksi tehoksi P. falciparum -malariaa

vastaan saatiin 71,6 % ja P. vivax -malariaa vastaan 98,9 %. Vastaavat luvut

doksisykliinin kohdalla olivat 96,3 % ja 98 %. Tuloksista voitiin päätellä, että

atsitromysiini tarjoaa erittäin hyvän suojan P. vivax -malariaa vastaan, mutta vain

kohtalaisen suojan P. falciparum -malariaa vastaan. Kyseisen malariatyypin

ensisijaiseksi profylaksia-lääkkeeksi atsitromysiini ei siis sovellu. Samansuuntaisiin

tuloksiin päädyttiin Länsi-Keniassa eräässä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja

lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa sekä päivittäin että viikoittain annettavaa

atsitromysiiniä ja doksisykliiniä vertailtiin keskenään malarian profylaksiassa yleensä

13

(Andersen ym. 1998). Kyseisessä tutkimuksessa etenkin päivittäin annosteltava

atsitromysiini sekä doksisykliini osoittautuivat tehokkaiksi. Tuota päivittäistä

atsitromysiiniä voitaisiin käyttää malarian profylaksiassa etenkin niillä, joilla

doksisykliini on kontraindisoitu.

Seuraava tutkimus, jota käsittelen, on vuodelta 2003. Siinä tutkittiin malarian

kemoprofylaksiaan käytettävien lääkkeiden yleistä siedettävyyttä ei-immuuneilla

Saharan eteläpuoliseen Afrikkaan matkustavilla henkilöillä (Schlagenhauf ym. 2003).

Tutkimus toteutettiin ns. matkaklinikoilla Israelissa, Saksassa ja Sveitsissä ja siihen

osallistui kaikkiaan 623 Saharan eteläpuoliseen Afrikkaan matkaavaa, joista 153:lle

annettiin joko doksisykliiniä, meflokiinia tai klorokiinin ja proguaniilin yhdistelmää ja

164:lle atovakonin ja proguaniilin yhdistelmää. Loput osallistujat saivat lumelääkitystä.

Klorokiinin ja proguaniilin yhdistelmää käyttävien keskuudessa havaittiin eniten lieviä

tai kohtalaisia sivuvaikutuksia. Vakavia yhteisvaikutuksia esiintyi eniten klorokiinin ja

proguaniilin yhdistelmää sekä meflokiinia käyttävien ryhmissä. Tämänkin tutkimuksen

yhteydessä meflokiinin havaittiin aiheuttavan eniten neuropsykiatrisia oireita naisten

keskuudessa, mikä tukee Knoblochin päätelmiä (Knobloch, 2004). Klorokiinin ja

proguaniilin taas todettiin aiheuttavan eniten vakavia iho-ongelmia. Johtopäätöksenään

tutkijat totesivat, että doksisykliini sekä atovakonin ja proguaniilin yhdistelmä ovat

hyvin siedettyjä antimalarialääkkeitä (Schlagenhauf ym. 2003). Samalla he kuitenkin

myönsivät, että laajempaa tutkimusta molempien lääkkeiden kohdalla tarvitaan, jotta

pystyttäisiin havaitsemaan ja raportoimaan niiden aiheuttamat mahdolliset harvinaiset

sivuvaikutukset.

Vuonna 2002 julkaistiin tutkimus, missä doksisykliinin monohydraattimuodon

siedettävyyttä verrattiin klorokiini-proguaniili-yhdistelmän siedettävyyteen malarian

kemoprofylaksiassa (Pagés ym. 2002). Idea tähän tutkimukseen tuli siitä, että

doksisykliinin toisen suolamuodon, hydrokloridin, oli aiemmin todettu aiheuttavan

enemmän gastrointestinaalisia sivuvaikutuksia johtuen sen happamuudesta (pH 3).

Tämän vuoksi hydrokloridimuoto korvattiin monohydraattimuodolla, joka on

vähemmän hapan (pH 6) ja paremmin siedetty. Sen teho on silti sama. Lisäksi

tutkimuksen aiheellisuutta perusteltiin sillä, että P. falciparumin resistenssi klorokiini-

14

proguaniili-yhdistelmää kohtaan on Afrikassa lisääntynyt. Tutkimus suoritettiin

satunnaistettuna ryhmätutkimuksena 522 ranskalaissotilaan keskuudessa, jotka oli

sijoitettu Gaboniin ja Tšadiin neljän kuukauden ajaksi. Doksisykliini-monohydraatin

käyttäjien ryhmässä komplianssi oli parempi ja sivuvaikutuksia esiintyi vähemmän.

Todettiin siis, että doksisykliini-monohydraattia voidaan turvallisesti käyttää

lyhytaikaiseen malarian kemoprofylaksiaan.

Kuten jo johdannossa mainitsin, doksisykliini ei kuitenkaan sovellu ns. kausaaliseen

profylaksiaan eli pre-erytrosyyttisen maksavaiheen estoon. Tämä todettiin vuonna 1990

terveillä ja ei-immuuneilla vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa (Shmuklarsky ym.

1990). Tutkimuksessa havaittiin, että doksisykliinillä on kyllä jonkin verran

kausaaliseen profylaksiaan soveltuvaa aktiivisuutta, mutta epäonnistumisprosentti

kyseisessä indikaatiossa on liian suuri. Syyksi arveltiin, että tutkimuksessa käytetty 100

mg:n päiväannos oli liian pieni. Se, riittäisikö 200 mg:n päiväannos pre-erytrosyyttisen

maksavaiheen estoon, vaatisi puolestaan lisätutkimuksia.

Tässä vaiheessa voinemme siis yhteenvetona todeta, että doksisykliini soveltuu etenkin

monilääkeresistentin P. falciparum -malarian ennaltaehkäisyyn meflokiini-resistenteillä

alueilla tai niillä, jotka eivät meflokiinia siedä. Jos taas doksisykliini on jostain syystä

vasta-aiheinen, voisi atsitromysiini olla hyvä vaihtoehto malarian profylaksiassa. Mitä

tulee doksisykliinin eri suolamuotoihin, näyttäisi monohydraattimuoto olevan paremmin

siedetty kuin hydrokloridimuoto.

4.2 Doksisykliini malarian hoidossa

Malarian hoidossa doksisykliiniä annostellaan aikuisille yleensä 100 mg kahdesti

päivässä ja lapsille 2,2 mg/kg kahdesti päivässä. Monoterapiaan lääke ei kuitenkaan

sovi, koska tetrasykliinien vaikutus ilmenee elimistössä verraten hitaasti (Tan ym.

2012). Malariaa hoidettaessa doksisykliini siis vaatii rinnalleen nopeavaikutteisen

skitsontteihin eli ns. jakaantuviin solumuotoihin tehoavan lääkkeen, kuten kiniinin tai

kinidiinin. Kiniini-doksisykliiniyhdistelmää on syytä käyttää etenkin silloin, kun

kyseessä on klorokiinille resistentti P. falciparum- tai P. vivax -malaria. Erittäin

15

vaikeahoitoisessa malariassa annetaan potilaalle doksisykliiniä laskimonsisäisen

kinidiinin kera. Myös artemisiini-johdannaisia voi malarian hoidossa käyttää yhdessä

doksisykliinin kanssa (Briolant ym. 2010).

Yleensä ottaen doksisykliini tappaa punasoluvaiheessa olevat malariaparasiitit, mutta

sen teho maksavaiheen parasiitteihin on rajallinen. P. falciparum -malariassa

doksisykliini estää kyseisen parasiitin geenien ilmentymisen, jolloin eläviä ja

toimintakykyisiä parasiitteja ei kehity. On myös syytä huomioida, ettei doksisykliini

tehoa ns. lepovaiheessa oleviin parasiitteihin eli hypnotsoiitteihin. Tämän vuoksi

erityisesti P. vivax- ja P. ovale -malariaa kiniinillä ja doksisykliinillä hoidettaessa on

lääkitystä syytä jatkaa kahden viikon primakiini-kuurilla, jotta myös nämä

lepovaiheessa olevat parasiitit tuhoutuisivat. Seuraavaksi käyn läpi doksisykliiniä

malarian hoidossa käsitteleviä tutkimuksia.

4.2.1 Hoidon onnistumista ja malariaparasiitin herkkyyttä koskevat tutkimukset

Vuonna 2013 Turkissa suoritettiin tutkimus, jolla haluttiin selvittää malarian hoidon

onnistuneisuutta malariatapausten yhteydessä (Çaşkurlu ym. 2014). Tutkimuskohteina

käytettiin 25:ttä Seman sairaalassa vuosina 2006–2012 esiintynyttä malariatapausta,

joista 5 oli naisia ja 20 miehiä. Potilaiden keski-ikä oli 34,5 vuotta. Tutkimustuloksista

havaittiin, että kaikilla potilailla oli ollut P. falciparum -malaria. Potilaista kolme oli

käyttänyt ennaltaehkäisyyn doksisykliiniä, mutta he lopettivat profylaktisen lääkityksen

käytön liian aikaisin. Malarian hoitoon oli 18 potilaalla käytetty artemisiinia ja

lumefantriinia, kolmella kiniinin ja doksisykliinin yhdistelmää ja neljällä klorokiinia.

Kaikilla näillä lääkkeillä malaria oli parantunut ilman komplikaatioita. Tutkimuksessa

kuitenkin painotettiin nimenomaan profylaksian tärkeyttä.

Malarian hoidon onnistuneisuutta ja P. falciparum -malarian kliinistä ilmenemistä

tutkittiin myös vuonna 2012 julkaistussa tutkimuksessa, missä aineistona käytettiin 100

Peshawarissa Pakistanissa sairaalaan joutunutta potilasta tammi-marraskuun 2011

välisenä aikana (Haider ym. 2012). Potilaita oli kumpaakin sukupuolta ja iältään he

kaikki olivat yli 12-vuotiaita. Tutkimuksessa ilmeni, että yleisimmät oireet P.

16

falciparum -malariassa ovat kuume horkkajaksoineen, oksentelu, päänsärky sekä

alentunut tajunnantaso. Yleisimpiä komplikaatioita, mitä taudin yhteydessä voi esiintyä

ovat puolestaan anemia, hepatiitti ja keuhkoödeema. Potilaista 98 sai hoidoksi

doksisykliinin ja kiniinin yhdistelmää, heistä 7 kuoli. Vain kaksi potilasta hoidettiin

artemeetterin ja lumefantriinin yhdistelmällä, ja he molemmat toipuivat täydellisesti.

Tutkimuksessa painotettiin, että asian tiimoilta tarvittaisiin vielä laajempia tutkimuksia,

mutta tärkeintä P. falciparum -malarian hoidon ja kuolleisuuden ehkäisyn kannalta on

nopea diagnosointi ja hoidon riittävän aikainen aloitus.

Seuraava tutkimus, jota käsittelen, on julkaistu vuonna 2013. Siinä tutkittiin P.

falciparum -parasiitin herkkyyttä antimalarialääkkeille Dakarissa Senegalissa vuonna

2010 (Fall ym. 2013). Kyseessä oli ex vivo -tutkimus, jossa selvitettiin

lääkeaineresistenssiä ilmentävien markkerimolekyylien esiintyvyyttä. Idea tähän

tutkimukseen saatiin, kun kansallinen senegalilainen malarian kontrollointi-ohjelma

(Senegalese National Malaria Control Programme) ehdotti artemisiini-pohjaista

yhdistelmähoitoa ensilinjan hoidoksi malariassa. Oli havaittu, että tämän

hoitovaihtoehdon käyttöönoton jälkeen resistenssiä P. falciparum -malarialle esiintyi

vain hyvin vähän. Niinpä haluttiin selvittää, missä määrin noita lääkeaineresistenssiä

ilmentäviä markkerimolekyylejä havaitaan kunkin antimalarialääkehoidon yhteydessä

eli mikä on malariaparasiitin herkkyys ko. lääkeaineelle. Eniten herkkyyden

heikkenemistä ilmeni meflokiinin ja klorokiinin kohdalla, vähiten puolestaan

dihydroartemisiinin ja lumefantriinin kohdalla. Tämä antaisi ymmärtää, että artemisiini-

pohjainen yhdistelmälääkitys tosiaan olisi paras vaihtoehto malarian hoidossa, mutta

kuten tutkimuksessakin todettiin, tulisi lääkitysten tehoa P. falciparum -malarian

hoidossa tutkia myös in vitro.

Eräässä vuonna 2010 julkaistussa tutkimuksessa tutkittiin P. falciparum -parasiitin

proteomi-muutoksia vasteena doksisykliinihoidolle (Briolant ym. 2010). Doksisykliinin

molekulaarisia mekanismeja P. falciparum -malarian hoidossa etenkään proteiinitasolla

kun ei ole vielä täysin selvitetty. Tätä proteomi-lähestymistapaa haluttiin tutkimuksessa

käyttää analysoimaan proteiinin ilmentymisessä tapahtuvia muutoksia skitsonttivaiheen

P. falciparum -parasiitin kohdalla doksisykliinihoidon yhteydessä. Tuloksissa todettiin,

17

että doksisykliini tosiaan aiheuttaa lukuisia proteiinitason muutoksia ilmeisesti

vaikuttamalla mitokondrioihin sekä häiritsemällä apikoplasti-metaboliaa. Tätä tulosta

voitaisiin jatkossa hyödyntää lääkkeen vaikutuskohteen tarkentamiseksi sekä

mahdollisten resistenssi-mekanismien löytämiseksi.

4.2.2 Yhdistelmälääkityksiä vertailevat tutkimukset

Kiniinin ja doksisykliinin yhdistelmää on P. falciparum -malarian hoidossa verrattu

artemeetteri-lumefantriini-yhdistelmään Länsi-Amazonin alueella Brasiliassa (Alecrim

ym. 2006). Kyseessä oli avoin, satunnaistettu tutkimus, missä tutkittavat henkilöt olivat

sairaalahoidossa. Hoito artemeetterin ja lumefantriinin yhdistelmällä kesti kolme päivää

ja hoito kiniinin ja doksisykliinin yhdistelmällä viisi päivää. Kolmanteen hoitopäivään

mennessä infektoituneita potilaita artemeetteri-lumefantriini-ryhmässä ei ollut yhtään,

mutta kiniini-doksisykliini-ryhmässä heitä oli 48,8 %. Myös keskimääräinen

parasiiteista puhdistautumisaika oli artemeetteri-lumefantriini-ryhmässä lyhempi.

Lisäksi kiniini-doksisykliini-ryhmästä kaksi potilasta keskeytti hoidon joko

lääkeyhdistelmän tehottomuuden tai sivuvaikutusten vuoksi. Näin ollen todettiin, että

artemeetterin ja lumefantriinin yhdistelmä on tehokas ja turvallinen hoito P. falciparum

-malariassa Etelä-Amerikan alueella, missä lääkeaineresistenssiä esiintyy paljon.

Vuonna 2001 julkaistiin Irian Jayassa Indonesiassa tehty tutkimus, missä klorokiinin ja

doksisykliinin yhdistelmää verrattiin klorokiiniin ja doksisykliiniin yksinään P.

falciparum -ja P. vivax -malarian hoidossa (Taylor ym. 2001). Idea tähän tutkimukseen

saatiin siitä, että Indonesiassa juuri klorokiinia yksinään pidettiin ensilinjan

malarialääkityksenä vaikka sen teho P. falciparum -malariaa vastaan ei ole kovin hyvä

ja P. vivax -malaria on klorokiinille pitkälti resistentti. Tutkimus suoritettiin sairaalassa

28 päivän mittaisena in vivo -tutkimuksena. P. falciparum -malariaa sairastavia potilaita

oli kaiken kaikkiaan 89 ja 30 heistä hoidettiin klorokiinilla, 20 doksisykliinillä ja 39

klorokiinin ja doksisykliinin yhdistelmällä. 63 P. vivax -potilaan kohdalla vastaavat

luvut olivat 23, 16 ja 24. Tutkimustuloksista havaittiin, että klorokiinin ja doksisykliinin

yhdistelmä oli hyvinkin tehokas P. falciparum -malariaa vastaan, mutta vain jokseenkin

tehokas P. vivax -malariaa vastaan. Näin ollen klorokiinin ja doksisykliinin yhdistelmä

18

olisi edullinen ja hyvä vaihtoehto meflokiinille klorokiinille resistenttiä P. falciparum -

malariaa hoidettaessa.

Thaimaassa puolestaan tutkittiin atovakonin tehoa sekä yksinään että yhdessä muiden

malarialääkkeiden kanssa käytettynä akuutin ei-komplisoituneen P. falciparum -

malarian hoidossa (Looareesuwan ym. 1996). Tutkimuksen mukaan atovakonilla

yksinäänkin päästiin tyydyttävään hoitotulokseen, paranemisprosentin ollessa 67 %.

Havaittiin kuitenkin, että malariaparasiittien herkkyys atovakonille väheni ajan myötä

tutkimuksen kuluessa. Niinpä hoitoa haluttiin tehostaa yhdistämällä atovakoni muihin

antimalarialääkkeisiin. Lääkkeiksi, joihin atovakonihoito voitaisiin yhdistää, valittiin

proguaniili, tetrasykliini, doksisykliini ja pyrimetamiini. Tutkijat päätyivät siihen

lopputulokseen, että atovakonin ja proguaniilin yhdistelmä kolmen päivän mittaisena

hoitojaksona on sekä turvallinen että tehokas akuutin ei-komplisoituneen

monilääkeresistentin P. falciparum -malarian hoidossa.

Akuutin ja ei-komplisoituneen P. falciparum -malarian hoidossa on myös doksisykliinin

ja meflokiinin sekä doksisykliinin ja artesunaatin yhdistelmiä verrattu toisiinsa eräässä

satunnaistetussa tutkimuksessa (Looareesuwan ym. 1994). Tutkimusaineistona

käytettiin 109 aikuista kyseistä malariatyyppiä sairastavaa potilasta. Heistä 54:lle

annettiin meflokiinin ja doksisykliinin yhdistelmää ja 55:lle artesunaatin ja

doksisykliinin yhdistelmää. Koehenkilöistä 12 jätti tutkimuksen kesken joko

komplikaatioiden vuoksi tai muista syistä. Meflokiinin ja doksisykliinin yhdistelmää

käyttäneiden paranemisprosentti oli 96 % ja artesunaattia ja doksisykliiniä käyttäneiden

80 %. Kuitenkin keskimääräinen parasiiteista puhdistautumisaika oli artesunaatin ja

doksisykliinin yhdistelmää käyttäneiden ryhmässä lyhempi. Näistä tuloksista tutkijat

päättelivät, että meflokiinin ja doksisykliinin yhdistelmä on tehokas ja hyvin siedetty

akuuttia ei-komplisoitunutta malariaa sairastavien keskuudessa. Näin ollen se on hyvä

hoitovaihtoehto P. falciparum -malariassa niillä alueilla, jotka kärsivät vakavasta

resistenssiongelmasta.

Yhteenvetona voimme siis todeta, että doksisykliini on tehokas malarian

yhdistelmähoidossa niin yhdessä kiniinin, klorokiinin, meflokiinin kuin

19

artemisiinijohdannaistenkin kanssa käytettynä. Erityisesti se näyttäisi olevan tehokas

monilääkeresistentin P. falciparum -malarian hoidossa. Monessa tutkimuksessa

kuitenkin painotettiin ennen kaikkea profylaktisen lääkityksen, nopean diagnosoinnin ja

hoidon riittävän aikaisen aloituksen tärkeyttä. Jotkut tutkimukset antoivat ymmärtää,

että esim. artemeetterin ja lumefantriinin tai dihydroartemisiinin ja lumefantriinin

yhdistelmät olisivat doksisykliiniyhdistelmiä tehokkaampia, mutta näissä tapauksissa

tutkijat itsekin totesivat asian vaativan vielä lisätutkimuksia laajemmilla populaatioilla.

Lisäksi artemisiinipohjaisen yhdistelmälääkityksen kohdalla in vitro -näyttö puuttui.

Yhdessä tutkimuksessa myös atovakonin ja proguaniilin yhdistelmää pidettiin

tehokkaana malarian hoidossa. Se, mikä lääkeyhdistelmä toimii parhaiten, näyttäisi

kuitenkin olevan hyvin aluekohtaista, sillä eri alueilla esiintyy resistenssiä eri

lääkeaineille. Myös doksisykliinin tarkan vaikutuskohdan selvittäminen sekä

resistenssimekanismin löytäminen vaatii lisätutkimuksia. Lisäksi, kuten jo aikaisemmin

mainitsin, doksisykliini ei tehoa ns. lepovaiheessa oleviin parasiitteihin eli

hypnotsoiitteihin P. vivax -ja P. ovale -malarian yhteydessä, jolloin jatkolääkitykseksi

vaaditaan kahden viikon mittainen primakiini-kuuri.

5 TULEVAISUUDEN NÄKYMIÄ

Käsittelen seuraavaksi hieman malarian hoitoon ja ennaltaehkäisyyn liittyviä

tulevaisuuden haasteita sekä mahdollisia uusia markkinoille tulevia hoitomuotoja.

Kysyntää uudenlaisille antimalarialääkkeille nimittäin on osin nykyisten lääkkeiden

kalleuden, mutta myös resistenssiongelman vuoksi (Karunamoorthi, 2014). Tämän takia

on jo pitkään yritetty kehittää turvallista, hinnaltaan kohtuullista ja potentiaalista

lääkemuotoa. Tällainen olisi malariarokotus ja kyseistä rokotetta on pyritty kehittämään

nimenomaan P. falciparum -malariaa vastaan. Maailmanlaajuisesti onkin meneillään

useita kliinisiä tutkimuksia, joiden alustavat tulokset ovat toiveikkaita ja rohkaisevia.

Lukuisia malariarokotukseksi kelpaavia vaihtoehtoja on jo löydetty ja nykyinen

bioteknologian nopea kehittyminen tekee niiden geneettisen manipulaation entistä

helpommaksi. Tällä hetkellä joko prekliinisessä tai kliinisessä tutkimusvaiheessa on 38

P. falciparum – ja 2 P. vivax -rokotetta.

20

Mitä tulee näihin malariarokotteisiin, on huomiota pyritty keskittämään etenkin

vaiheeseen, missä malariaparasiitti proliferoituu maksassa ja infektoi punasoluja

(Karunamoorthi, 2014). Jos juuri kyseiseen vaiheeseen vaikuttava rokote saadaan

kehitettyä, vähenisi malariaan sairastuvuus ja kuolleisuus merkittävästi. Tarkoituksena

olisi, että rokote stimuloisi ihmisen seerumia tuottamaan vasta-aineita, jotka

neutraloisivat sporotsoiitit ennen kuin ne ehtisivät tunkeutua maksasoluihin. Olisi myös

hyvä, jos T-solut tunnistaisivat rokotteen tuottaen näin immunologisen muistin, jolloin

immuunivaste tehostuisi mahdollisten seuraavien sporotsoiiteille altistumisten

yhteydessä. Myös merotsoiitteja inaktivoiva rokote on kehitteillä. Rokotteita on siis

pyritty kehittämään eri parasiittivaiheisiin. Ongelmia etenkin sporotsoiitteihin tehoavan

rokotteen kehittämisessä on kuitenkin aiheuttanut mm. malariaparasiitin geneettinen

vaihtelevuus. Lisäksi kaupallinen kiinnostuvuus rokotteita kohtaan on matala johtuen

lähinnä siitä, että suurimmat potentiaaliset markkina-alueet ovat maailman köyhimmissä

maissa, joilla ei suuresta tarpeesta huolimatta ole varaa niitä ostaa. Tällä hetkellä

mahdollisuudet ovat kuitenkin hyvät sille, että ensimmäinen lisensoitu malariarokote

saataisiin markkinoille muutaman vuoden kuluessa. Todennäköisesti rokote ei tule

olemaan riittävän tehokas ja lisää ns. toisen polven rokotteita tarvitaan.

6 POHDINTA

Antimalarialääkkeiden kalleus, lisääntyneet resistenssiongelmat sekä joidenkin

lääkkeiden aiheuttamat sivuvaikutukset ja komplikaatiot ovat saaneet aikaan sen, että

vaihtoehtoisia lääkkeitä niin malarian hoitoa kuin ennaltaehkäisyäkin varten tarvitaan.

Eniten ongelmia aiheuttaa monilääkeresistentti P. falciparum -malaria, joka on

malariatyypeistä myös kohtalokkain. On monia alueita, missä esim. klorokiini ja

meflokiini eivät enää tule kysymykseen lisääntyneen resistenssin ja meflokiinin

aiheuttamien neuropsykiatristen sivuvaikutusten vuoksi. Näistä edellä mainituista syistä

tetrasykliineihin lukeutuva doksisykliini on yksi hyvä vaihtoehto sekä malarian

ehkäisyä että sen yhdistelmähoitoa ajatellen. Lääkkeenä se on yleensä ottaen hyvin

21

siedetty kunhan vain muistaa oikean annostelutavan. Raskaana olevien naisten ja alle 8-

vuotiaiden lasten ei kuitenkaan tule sitä käyttää.

Mitä tulee malarian ennaltaehkäisyyn, on doksisykliini hyvä vaihtoehto meflokiinille

resistenteillä alueilla tai niillä, jotka eivät meflokiinia siedä. Etenkin doksisykliinin

monohydraattimuoto näyttäisi olevan hyvin siedetty ja niille, joille tämäkään ei sovi,

voisi atsitromysiini olla potentiaalinen. Monessa doksisykliiniä malarian

ennaltaehkäisyssä käsittelevässä tutkimuksessa meflokiinia pidettiin paremmin

siedettynä ja edullisimpana vaihtoehtona. Myös komplianssi oli joissakin tutkimuksissa

meflokiinin käyttäjien kohdalla parempi. Tulee kuitenkin muistaa, että se mikä lääke

kulloinkin toimii, on hyvin paljon kiinni alueesta. Lisäksi vastausprosentti oli joissakin

käsittelemissäni tutkimuksissa melko alhainen ja tutkimus olisi ehkä pitänyt tehdä

laajempaa populaatiota käyttäen. Kaikki tutkittavat eivät varmasti myöskään aina

annostelleet doksisykliiniä oikealla tavalla. Kuitenkin nuo erot doksisykliinin ja

meflokiinin välillä olivat hyvin pieniä. Voidaan myös sanoa, että doksisykliinin käytön

kohdalla malarian ennaltaehkäisyssä tarvittaisiin lisätutkimuksia mahdollisten

harvinaisten sivuvaikutusten havaitsemiseksi. Lisäksi yhdessä tutkimuksessa selvitettiin

doksisykliinin soveltuvuutta kausaaliseen profylaksiaan. Tähän liittyen olisi myös hyvä

tutkia, voisiko doksisykliiniä käyttää tuolloin isommalla annostuksella.

Malarian hoidossa doksisykliiniä ei sovi käyttää yksinään, sillä se vaatii ehdottomasti

rinnalleen nopeavaikutteisemman skitsontteihin tehoavan lääkkeen. Doksisykliinistä on

saatu hyvä apu juurikin monilääkeresistenttiä P. falciparum -malariaa ajatellen ja sitä

voidaan käyttää yhdessä kiniinin, klorokiinin, meflokiinin tai artemisiinijohdannaisten

kanssa. Vaikka joidenkin tutkimusten mukaan artemeetterin ja lumefantriinin tai

dihydroartemisiinin ja lumefantriinin yhdistelmä olisi tehokkaampi, törmätään jälleen

samaan ongelmaan kuin doksisykliinin profylaksiakäytössäkin. Tarvittaisiin

lisätutkimuksia laajemmilla populaatioilla ja etenkin artemisiini-pohjaisen

yhdistelmälääkityksen kohdalla in vitro -näyttö puuttui. Lisätutkimuksia vaatii myös

doksisykliinin tarkan vaikutuskohdan selvittäminen ja resistenssimekanismin

löytäminen nimenomaan malarian hoidossa.

22

7 JOHTOPÄÄTÖKSET

Mitä tulee kaikkiin näihin edellä käsiteltyihin doksisykliiniä malarian ennaltaehkäisyssä

ja hoidossa koskeviin tutkimuksiin, voidaan päätellä, että doksisykliini soveltuu hyvin

kumpaankin tarkoitukseen, malarian hoitoon tosin vain yhdessä toisen lääkkeen kanssa.

Kun doksisykliinin vain annostelee oikealla tekniikalla, on se lääkkeenä hyvin siedetty.

Sen kohdalla ei ole myöskään havaittu merkittävää resistenssiä, minkä vuoksi siitä on

saatu merkittävä apu etenkin monilääkeresistentin P. falciparum -malarian

ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Koska nuo resistenssiongelmat kuitenkin tulevat

tulevaisuudessa lisääntymään, tarvitaan myös vaihtoehtoisia ennaltaehkäisymuotoja,

kuten aikaisemmin mainitsemani malariarokote. Yleensä ottaen malarian

ennaltaehkäisyssä ja hoidossa tärkeintä on hyvän ja tehokkaan profylaktisen lääkityksen

käyttäminen, taudin nopea diagnosointi sekä hoidon riittävän aikainen aloitus.

23

KIRJALLISUUSLUETTELO

Andersen SL, Oloo AJ, Gordon DM, Ragama OB, Aleman GM, Berman JD, Tang DB, Dunne MW, Shanks GD: Successful Double-Blinded, Randomized, Placebo-Controlled Field Trial of Azithromycin and Doxycycline as Prophylaxis for Malaria in Western Kenya. Clin Infect Dis 26: 146−150, 1998.

Baird JK, Lacy MD, Basri H, Barcus MJ, Maguire JD, Bangs MJ, Gramzinski R, Sismadi P, Krisin, Ling J, Wiady I, Kusumaningsih M, Jones TR, Fryauff DJ, Hoffman SL: Randomized, Parallel Placebo-Controlled Trial of Primaquine for Malaria Prophylaxis in Papua, Indonesia. Clin Infect Dis 33: 1990−1997, 2001.

Bharti C, Sachidanand A, Mukyaprana P, Bairy KL: Evaluation of Efficacy and Toxicity of Different Treatment Regimens in Plasmodium falciparum Malaria. JPRHC 1(1): 134−140, 2009.

Briolant S, Almeras L, Belghazi M, Boucomont-Chapeaublanc E, Wurtz N, Fontaine A, Granjeaud S, Fusaї T, Rogier C, Pradines B: Plasmodium falciparum Proteome Changes in Response to Doxycycline Treatment. Malaria Journal 9:141, 2010.

Çaşkurlu H, Pakir E, Çolak A: Evaluation of Malaria Cases in Individuals after Traveling to Endemic Regions of the World. Turk J Med Sci 44: 168−170, 2014.

Drug Reactions and Interactions: The Risks and Benefits of Treatments Must Be Considered When Treating or Preventing Malaria. Drugs Ther Perspect 20(12): 22−26, 2004.

Fall B, Pascual A, Sarr FD, Wurtz N, Richard V, Baret E, Diémé Y, Briolant S, Bercion R, Wade B, Tall A, Pradines B: Plasmodium falciparum Susceptibility to Antimalarial Drugs in Dakar, Senegal, in 2010: an ex vivo and Drug Resistance Molecular Markers Study. Malaria Journal 12:107, 2013.

Haider I, Saleem M, Subhan F, Khan I, Muhammad I, Badshah A: Clinical Presentation and Outcome of 100 Cases of falciparum Malaria. Khyber Med Univ J 4(2): 58−62, 2012.

http://www.drugbank.ca/drugs/DB00254 (Viitattu 12.12.2014).

http://ocw.jhsph.edu/ (Viitattu 12.12.2014).

Karunamoorthi K: Malaria Vaccine: A Future Hope to Curtail the Global Malaria Burden. Int J Prev Med 5(5): 529−538, 2014.

Kitchener SJ, Nasveld PE, Gregory RM, Edstein MD: Mefloquine and Doxycycline Malaria Prophylaxis in Australian Soldiers in East Timor. Medical Journal of Australia 182(4): 168, 2005.

24

Knobloch J: Long-Term Malaria Prophylaxis for Travelers. J Travel Med 11: 374−378, 2004.

Lochhead J ja Elston JS: Doxycycline Induced Intracranial Hypertension. BMJ 326: 641−642, 2003.

Looareesuwan S, Viravan C, Vanijanonta S, Wilairatana P, Charoenlarp P, Canfield CJ, Kyle DE: Randomized Trial of Mefloquine-Doxycycline, and Artesunate-Doxycycline for Treatment of Acute Uncomplicated Falciparum Malaria. Am J Trop Med Hyg 50(6): 784−789, 1994

Looareesuwan S, Viravan C, Webster HK, Kyle DE, Hutchinson DB, Canfield CJ: Clinical Studies of Atovaquone, Alone or in Combination with Other Antimalarial Drugs, for Treatment of Acute Uncomplicated Malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg 54(1): 62−66, 1996.

Malaria (online). Lääkärin tietokannat. Kustannus Oy Duodecim 2014 (Päivitetty 1.7.2013). Saatavilla Internetissä:http://www.terveysportti.fi/dtk/ltk/koti?p_artikkeli=ykt00037&p_haku=malaria

Malarian epidemiologiaa. Lääkärin tietokannat. Matkailijan terveysopas. Terveyden- ja hyvinvoinnin laitos 2014 (Päivitetty 12.9.2013). Saatavilla Internetissä:http://www.terveysportti.fi/dtk/ltk/koti?p_artikkeli=ykt00037&p_haku=malaria,%20esiintyvyys

Maria G, Alecrim, Lacerda MV, Mourão MP, Alecrim WD, Padilha A, Cardoso BS, Boulos M: Successful Treatment of Plasmodium falciparum Malaria with a Six-Dose Regimen of Artemether-Lumefantrine Versus Quinine-Doxycycline in the Western Amazon Region of Brazil. Am J Trop Med Hyg 74(1): 20−25, 2006.

Morris TJ: Doxycycline-Induced Esophageal Ulceration in the U.S. Military Service. Military Medicine 165(4): 316, 2000.

Newton PN, Chaulet JF, Brockman A, Chierakul W, Donora A, Ruangveerayth R, Looareesuwan S, Mounier C, White NJ: Pharmacokinetics of Oral Doxycycline during Combination Treatment of Severe falciparum Malaria. Antimicrob Agents Chemother 49(4): 1622−1625, 2005.

Ohrt C, Richie TL, Widjaja H, Shanks GD, Fitriadi J, Fryauff DJ, Handschin J, Tang D, Sandjaja B, Tjitra E, Hadiarso L, Watt G. Wignall FS: Mefloquine Compared with Doxycycline for the Prophylaxis of Malaria in Indonesian Soldiers. Ann Intern Med 126: 963−972, 1997.

Pagès F, Boutin JP, Meynard JB, Keundjian A, Ryfer S, Giurato L, Baudon D: Tolerability of Doxycycline Monohydrate Salt vs. Chloroquine-Proguanil in Malaria Chemoprophylaxis. Tropical Medicine and International Health 11(7): 919−924, 2002.

25

Schlagenhauf P, Tschopp A, Johnson R, Nothdurft HD, Beck B, Schwartz E, Herold M, Krebs B, Veit O, Allwinn R, Steffen R: Tolerability of Malaria Chemoprophylaxis in Non-Immune Travelers to Sub-Saharan Africa: Multicenter, Randomized, Double Blind, Four Arm Study. BMJ 327, 2003.

Schwartz E ja Regev-Yochay G: Primaquine as Prophylaxis for Malaria for Nonimmune Travelers: A Comparison with Mefloquine and Doxycycline. Clin Infect Dis 29: 1502−1506, 1999.

Shmuklarsky MJ, Boudreau EF, Pang LW, Smith JI, Schneider I, Fleckenstein L, Abdelrahim MM, Canfield CJ, Schuster B: Failure of Doxycycline as a Causal Prophylactic Agent against Plasmodium falciparum Malaria in Healthy Nonimmune Volunteers. Ann Intern Med 120: 294−299, 1994.

Sonmez A, Harlak A, Kick S, Polat Z, Hayat L, Keskin O, Dogru T, Yilmaz MI, Acikel CH, Kocar HI: The Efficacy and Tolerability of Doxycycline and Mefloquine in Malaria Prophylaxis of the ISAF Troops in Afghanistan. Journal of Infection 51: 253−258, 2005.

Srikanth BA, Abd alsabor Ali NM, Babu SC: Choloroquine-Resistance Malaria. J Adv Sci Res 3(3): 11−14, 2012.

Tan KR, Magill AJ, Parise ME, Arguin PM: Doxycycline for Malaria Chemoprophylaxis and Treatment: Report from the CDC Expert Meeting on Malaria Chemoprophylaxis. Am J Trop Med Hyg 84(4): 517−531, 2011.

Taylor WRJ, Richie TL, Fryauff DJ, Picarima H, Ohrt C, Tang D, Braitman D, Murphy GS, Widjaja H, Tjitra E, Ganjar A, Jones TR, Basri H, Berman J: Malaria Prophylaxis Using Azithromycin: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Irian Jaya, Indonesia. Clin Infect Dis 28: 74−81, 1999.

Taylor WRJ, Widjaja H, Richie TL, Basri H, Ohrt C, Tjitra, Taufik E, Jones TR, Kain KC, Hoffman SL: Choloroquine/Doxycycline Combination Versus Choloroquine Alone, and Doxycycline Alone for the Treatment of Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax Malaria in Northeastern Irian Jaya, Indonesia. Am J Trop Med Hyg 64(5, 6): 223−228, 2001.

Tetrasykliinit (online). Duodecim Oppikirjat. Kustannus Oy Duodecim 2014 (Päivitetty 1.1.2011). Saatavilla Internetissä: http://www.terveysportti.fi/dtk/oppi/koti?p_artikkeli=isa00805&p_haku=doksisykliini

Tzianetas I, Habal F, Keystone JS: Short Report: Severe Hiccups Secondary to Doxycycline-Induced Esophagitis during Treatment of Malaria. Am J Trop Med Hyg 54(2): 203−204, 1996.

Widmer LL, Blank PR, Van Herck K, Hatz C, Schlagenhauf P: Cost-Effectiveness Analysis of Malaria Chemoprophylaxis for Travellers to West-Africa. BMC Infect Dis

26

10:279, 2010.

World Malaria Report 2013. WHO Global Malaria Programme.