logistique d’un essai clinique
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Jean-Roch Fabreguettes
Département Essais Cliniques AGEPS
Logistique d’un essai clinique:
Du produit au patient, contraintes et
organisation
Logistique d’un essai clinique:
Du produit au patient, contraintes et organisation
Jean-Roch Fabreguettes
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Du produit au patient, contraintes et organisation
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Etablissement
Pharmaceutique
Promoteur
Centres
PUI + Service
Fabrication
Circuit général du
médicament
Circuit local du
médicament
Traitement
ASPECTS PHARMACEUTIQUES DES ESSAIS CLINIQUES
Conception protocole
Soumission réglementaire
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Promoteurs industriels
Molécule
Recherche commerciale vs Recherche académique
Développement clinique
Développement pharmaceutique
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Promoteurs institutionnels
+ Développement clinique
Recherche commerciale vs Recherche académique
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CIRCUIT DU MEDICAMENT
POURQUOI ?
MOTIFS TECHNIQUES
ME parfois spécifique à l’essai
Assurance de disponibilité
Nécessité de traçabilité
Garantie de la qualité et la sécurité de l’essai
MOTIFS ECONOMIQUES : ME fourni par le promoteur pour les besoins exclusifs de
la recherche
MOTIFS ETHIQUES : le traitement annoncé au volontaire doit se dérouler
conformément au protocole
MOTIFS REGLEMENTAIRES : responsabilité du promoteur sur qualité et traçabilité
(BPC et BPF)
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ADAPTATION A CHAQUE PROTOCOLE
Nombre de patients – de centre – durée prévisionnelle
Méthodologie :
• comparatif / randomisation
• Ouvert / insu
• Stratifications
• ITT / remplacement des patients …
Schéma thérapeutique : posologie, durée, intervalle entre les visites, marges
Contexte clinique : urgence – hospitalisation – ambulatoire
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RÔLE D’UNE STRUCTURE
PHARMACEUTIQUE CENTRALE
Analyse du protocole :
Bon usage
Statut des pdts au sein de la recherche (ME ou MNE)
1ere évaluation des difficultés liées au circuit
Définition des besoins (quali et quanti)
Modalités d’obtention et contractualisation associée
Modalités de distribution
Modalités d’utilisation locale
Aide à la constitution des dossiers règlementaires
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ANALYSE DU PROTOCOLE
BON USAGE
Dose
Voie d’administration
Interactions potentielles
Pb peu fréquents car :
Rédaction par un investigateur connaissant bien le contexte
Evaluation scientifique/médicale préalable
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ANALYSE DU PROTOCOLE
STATUT DES PRODUITS AU SEIN DE LA RECHERCHE
« Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM , mais utilisé ou présentés ou conditionnées différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée, ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée. »
(article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6 §1.33, Annexe 13 glossaire, article L.5121-1-1 du CSP)
Médicament expérimental
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ANALYSE DU PROTOCOLE
STATUT DES PRODUITS AU SEIN DE LA RECHERCHE
Médicament expérimental
« un médicament expérimenté ou utilisé comme référence, y compris
comme placebo, lors d'un essai clinique »
(Article 2, RÈGLEMENT (UE) No 536/2014)
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Fourniture (exception possible pour promoteurs institutionnels = recherches
interventionnelles à finalité non commerciale)
Déclaration et information réglementaire
Étiquetage selon modalités spécifiques
Pharmacovigilance spécifique
Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de l’observance (BPC
appelées par art. 1.3. de la directive)
Conséquence pour le promoteur de la classification en
ME
ANALYSE DU PROTOCOLE
STATUT DES PRODUITS AU SEIN DE LA RECHERCHE
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Médicaments auxiliaires
Pas nécessairement fourni par le promoteur : à étudier au cas par cas selon l’intérêt, les
contraintes…
Etiquetage spécifique non obligatoire mais parfois utile
- Médicament(s) de secours
- Médicaments réactif(s) (« challenge agents »)
- Médicament(s) correspondant à un traitement de fond ou concomitant
ANALYSE DU PROTOCOLE
STATUT DES PRODUITS AU SEIN DE LA RECHERCHE
- Médicament(s) d'évaluation
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Quantitatifs
Besoin étude = Besoin 1 patient x Nb de patients ?
Non !
Essai clinique cas particulier car stock spécifique et délimité dans le temps
Pertes sur les stocks possibles
+ Incertitude sur les inclusions
+ Incertitude sur les consommations
+/- Perte liées à la fabrication (contrôle, stabilité, échantillothèque…)
DÉFINITION DES BESOINS
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Qualitatifs
En lien direct avec l’organisation de l’étude (ex: rythme des visites)
Nécessite une première idée du circuit: modalités de distribution,
randomisation, traçabilité…
DÉFINITION DES BESOINS
Définir la formulation et la présentation (conditionnement,
étiquetage…) les plus adaptées
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CAS DU DOUBLE AVEUGLE
L’obtention d’un placebo pose de nombreux problèmes techniques surtout lorsque l’on
n’est pas le fabricant de l’actif :
- Développement d’une formule permettant de reproduire l’apparence de l’actif (couleur,
goût, odeur)
- Pour les comprimés : fabrication spécifique d’un poinçon pour reproduire la forme
- Étudier la stabilité du placebo : maintien de l’apparence dans le temps
- Absence d’équipements techniques adaptés : forme galénique, impression…
Le placebo a un coût, parfois plus élevé que l’actif
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CAS DU DOUBLE AVEUGLE
ADC de l’actif généralement imprimés ou de forme spécifique et non disponibles pour le placebo
Or, impossibilité technique pour certaines formes (dont injectables)
Lorsque c’est possible : coût à prévoir !
Modification de l’actif et changement de conditionnement 1aire indispensable
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MODALITÉS D’OBTENTION ET CONTRACTUALISATION
ASSOCIÉE
But : garantir la qualité et la continuité d’approvisionnement
Dépend de la disponibilité et du statut des produits
• AMM
• ATU
• Essais cliniques
Commercialisé en France, en Europe…
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La certification pharmaceutique
ANSM (Evaluation, inspection)
Référentiel
= AMM, DME
Environnement
= BPF
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Achat dans le circuit de distribution pharmaceutique local
Sauf cas particulier, disponibilité garantie
Pour structure publique pb des marchés publics
Obtention par le biais d’un don industriel
Convention définissant les engagements et les responsabilités de
chacun (pharmaceutique, PV, PI…)
MODALITÉS D’OBTENTION ET CONTRACTUALISATION
ASSOCIÉE
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Fabrication spécifique par prestataire autorisé (ex.: insu)
- PUI (si autorisée pour cela)
- Établissement pharmaceutique : autorisation spécifique de
l’ANSM
MODALITÉS D’OBTENTION ET CONTRACTUALISATION
ASSOCIÉE
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Fabrication par un établissement pharmaceutique
Rédaction du cahier des charges définitif
Mise en concurrence de prestataires sélectionnés
(audits)
Étude critique des propositions + négociations;
Évolution éventuelle de la prestation
Demande de devis : expression des besoins
! Processus industriel de fabrication = +sieurs mois et fige les décisions
Importance du planning !
MODALITÉS D’OBTENTION ET CONTRACTUALISATION
ASSOCIÉE
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CONSTITUTION DES DOSSIERS RÈGLEMENTAIRES
Problématique pour :
- Développement institutionnel (peptide…)
- Produits frontières : acides aminés, compléments alimentaires…
- « Médicament réactif » (usage diagnostic…)
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Dépendent de :
- Caractéristiques du produit : coût, conditions de conservation…
- Méthodologie de la recherche : randomisée ou non, ouverte ou insu,
multicentrique…
- Contexte clinique : urgence, hospitalisation, ambulatoire…
- Schéma thérapeutique et durée de traitement
- Gestion informatisée ou non
MODALITÉS DE DISTRIBUTION
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Impact de la randomisation
Randomisation : attribution d’un bras de traitement de manière aléatoire pour
homogénéiser les populations comparées (éviter les biais)
Objectifs du circuit pharmaceutique :
• garantir la disponibilité du bon produit au bon endroit;
• garantir le respect de la randomisation.
Pb pour les essais en double insu
MODALITÉS DE DISTRIBUTION
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Impact de la randomisation
Soit produit mis en insu après la randomisation:
• Mise en insu locale par PUI;
• Envoi non urgent et mise en insu à la demande
Soit existence d’un « tiers » en ouvert qui attribue un N° d’UT / rando
Tiers doit être informé des stocks (centraux et/ou locaux)
Tiers peut être une (des) personnes ou un logiciel
MODALITÉS DE DISTRIBUTION
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Randomisation
Détermination du bras Attribution du traitement
Bras A Bras B N° UT
N° Rando N° Rando
Stocks centres
Réapprovisionnement
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Impact de la randomisation
Possibilité de gestion de la rando / disponibilité des UT
Si 1 seule UT/ patient :
• Attribution du 1er N° disponible;
• Gestion des envois par blocs équilibrés;
• Surtout pour monocentrique.
MODALITÉS DE DISTRIBUTION
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MODALITÉS D’UTILISATION LOCALE
Objectif : fournir aux acteurs locaux (pharmacien, investigateur, infirmière…) les
outils nécessaires à la mise en place du circuit local
Prévoir :
• un circuit d’information de l’ensemble des acteurs de la recherche et les documents
associés.
• les éléments nécessaires à la traçabilité (étiquetage, ordonnance, fiche de suivi…)
• les informations utiles concernant le ME (stabilité, conditions de conservation…)
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Centre Fabricant/Distributeur Lieu
Fabrication
Distribution
Stockage
Réception
Stockage
Dispensation
Administration
Opérations
Promoteur Investigateur
Délégation pharmacien
Responsables Contrôle par l’ARC
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RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE
Réception et comptabilité des produits reçus
A minima :
Au-delà :
Stockage dans les conditions spécifiées
Préparations (sous réserve d’autorisation)
Dispensations
Retours
Comptabilité et réconciliation
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RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE
Spécificité des essais cliniques
Circuit de prescription et de dispensation particulier (procédures)
Traçabilité poussée
Particularité de chaque essais (personnel dédié)
Randomisation
Préparation
Surcharge de travail / hospitalisation classique
Zone de stockage dédiée
Archivage
Monitoring - audit
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RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE
Surcoûts pharmaceutiques
Prestation standard Forfait pharmaceutique 150 €
Forfait dispensation nominative
(par ordonnance)
28€ / ordonnance ;
Actes
pharmaceutiques
supplémentaires
Destruction 80 €
Reconstitution 50 € si conditions stériles
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RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE
Susceptible de fournir une aide technique précieuse en particulier pour la
préparation des solutions injectables en insu
Dispose de moyens techniques adaptés à l’utilisation locale
= limites aussi bien sur la nature que sur la quantité des prestations
A une obligation de résultats = peut refuser s’il estime ne pas avoir les moyens de faire
Toujours consulter le pharmacien rapidement dans la genèse du projet
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Spécificité des dispositifs médicaux
- Equipements associés éventuels
- Nombre de références : taille…
- Dispositifs de secours
- Fabrication sur mesure ?
- Formation
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Prélèvements
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Prélèvements
- Nature du prélèvement
- Modalités de prélèvement
- Traitement nécessaire (centrifugation…)
- Conservation possible ou envoi systématique
- Conditions de transport
- Modalités de conservation / destruction
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Prélèvements: Cas des MTI
Prélèvements
Transformation
Médicaments
Traçabilité donneur
receveur
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Une problématique récurrente:
FOCUS SUR LES TRANSPORTS
FROIDS
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La chaine du froid
- Conditionnement isotherme validé ou transport à température dirigée
Transport
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Validation d’un conditionnement
Prend en compte:
- Charge
- Températures extérieures
Possibilité d’adapter le conditionnement aux conditions de transport
Avantage = coût, pas de rupture de charge
Inconvénient = nécessite standardisation ou validations multiples, durée limitée
La chaine du froid
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La chaine du froid
- Conditionnement isotherme validé ou transport à température
dirigée
- Traçabilité complète des températures
Transport
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Traçabilité des températures
- Enregistrement continu: dans les conditionnements, dans les équipements…
- Lecture à réception par destinataire, ou renvoi à l’expéditeur (quarantaine)
- Qualification des enregistreurs
La chaine du froid
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La chaine du froid
- Conditionnement isotherme validé ou transport à température dirigée
- Traçabilité complète des températures
- Conduite à tenir en cas d’excursion
Décision prise à réception ?
Congélation: attention changement de phase +++
Transport
Stockage: contrôle, traçabilité, alarmes…
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Imagerie
Essentiellement au format numérique
Mais problème potentiel d’anonymisation
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Patients
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Du produit au patient, contraintes et organisation
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Le calendrier patient
Un équilibre à trouver:
Contrainte patient
Contrainte soins
Coût
Besoin thérapeutique
Sécurité
Evaluation
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Lieux
- Hôpitaux
- Centres spécialisés
- Cabinets de ville
- Domicile du patient
Article L1121-13
Les recherches ne peuvent être réalisées que dans un lieu disposant des moyens humains, matériels et
techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent.
Ce lieu doit être autorisé, à cet effet, pour une durée déterminée, lorsqu'il s'agit de recherches mentionnées au
1° de l'article L. 1121-1 réalisées en dehors des lieux de soins, ainsi que dans des services hospitaliers et dans
tout autre lieu d'exercice des professionnels de santé lorsque ces recherches nécessitent des actes autres que
ceux qu'ils pratiquent usuellement dans le cadre de leur activité ou lorsque ces recherches sont réalisées sur
des personnes présentant une condition clinique distincte de celle pour laquelle le service a compétence. (…)
La première administration d'un médicament à l'homme dans le cadre d'une recherche ne peut être effectuée
que dans des lieux ayant obtenu l'autorisation mentionnée au deuxième alinéa du présent article.
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Randomisation
IWXRS
Inclusion Visites