Lo stress ossidativo ed i radicali liberi

Dott. Alessio Dini Medico ChirurgoDietologia – Medicina Estetica

Come l’ossigeno danneggia: i radicali liberi

Specie chimica capace d'esistenza indipendente, che contieneuno o più elettroni spaiati cioè liberi, nell'orbitale più esterno.

§ Ai radicali liberi manca un elettrone e questa instabilità strutturale porta le molecole a cercare compensazione sottraendolo alle molecole viventi circostanti ed attaccando:

>Enzimi>Proteine>Membrana cellulare>DNA

Il danno dei radicali liberi

L’attacco alla membrana cellulare porta a patologiedegenerative: arteriosclerosi, artrosi, patologieinfiammatorie croniche. L’attacco al DNA può favorire lanascita di tumori maligni.

§ Danno al DNA

§ Danno ai mitocondri

§ Danno alla membrana cellulare

§ RADICALI LIBERI

Cosa favorisce la produzione dei radicali liberi?

La produzione è funzione del metabolismo individuale,dell’alimentazione, dello stile di vita e del carico diaggressioni che subiamo.

Gli aggressori:

§ Inquinamento§ Fumo di sigaretta§ Cattiva alimentazione§ Eccesso di alcool§ Eccesso di farmaci§ Sovrappeso§ Stress cronico§ Vita sedentaria

Lo stato ossidativo

Lo stato ossidativo èl’espressione di unbilancio tra pro-ossidanti (radicaliliberi e metabolitiattivi dell’ossigeno) esistemi antiossidanti

Le difese

Tutte le forme di vita aerobiche hanno dei sistemi didifesa o sistemi antiossidanti

§ Enzimi: proteine complesse che disattivano i radicali dell’ossigeno(superossido çè superossido dismutasi)

§ Nutrienti: vitamine, betacarotene, bioflavonoidi forniscono elettroni per saturare i radicali liberi

§ Sistema di riparazione di danni al DNA

Alimentazione

Il cibo come medicina quotidiana. Le sostanzeantiossidanti in natura sono oltre 5000 e potenziano ilsistema immunitario con cinque modalità:

1. Migliorano le comunicazioniall’interno della cellula

2. Aumentano il numero di celluleimmunitarie rendendole più attive

3. Rallentano e bloccano i radicaliliberi

4. Migliorano l’ambiente all’internodel quale lavorano le cellule delsistema immunitario

5. Agiscono control’invecchiamento riducendo ildeterioramento a livellomolecolare

Il glutatione o GSH è un tripeptide con proprietà antiossidanti costituito da cisteina e glicina, legate da un normale legame peptidico, e glutammato che invece è legato alla cisteina con un legame peptidico atipico tra il gruppo carbossilico della catena laterale del glutammato ed il gruppo amminico della cisteina.

Il glutatione è un forte antiossidante, sicuramente uno dei più

importanti tra quelli che l'organismo è in grado di produrre.

Rilevante è la sua azione sia contro i radicali liberi o

molecole come perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati

e altre. Svolge un'importante azione nel globulo rosso,

proteggendo tali cellule da pericoli ossidativi che

causerebbero l'emolisi. Elemento importante per il suo

funzionamento è il NADPH. Tale molecola è un derivato

della vitamina PP (acido nicotinico) e funziona da cofattore

ossido-riduttivo dell'enzima glutatione reduttasi (o GSR).

L'enzima rigenera il glutatione ossidato (o GSSG) attraverso

gli elettroni ceduti dal NADPH, che vengono trasferiti sul

GSSG rigenerando questo a glutatione ridotto (o GSH).

Nei soggetti favici l'assenza dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) porta ad una minore produzione di NADPH; le

fave contengono sostanze ossidanti che portano in queste persone all'emolisi, in quanto il glutatione non possiede abbastanza potere

riducente da poter contrastare il danno ossidativo di tali sostanze. C'è da dire inoltre, che svolge un'azione benefica contro l'invecchiamento

cellulare.

In medicina, il GSH viene usato come antidoto diretto e "veloce" nell'avvelenamento da paracetamolo (conosciuto anche come

acetaminofene). Tale molecola è un analgesico ed anti-febbrile il cui principale metabolismo avviene a livello del fegato. Quando in

eccesso, il paracetamolo ossida il glutatione secondo la reazione:paracetamolo + 2GSH = para-acetamido-chinone + GSSG.

La tossicità del farmaco si esplica perciò in due meccanismi: con la deplezione del GSH e con l'azione diretta del para-acetamido-chinone che provoca necrosi

delle cellule epatiche.Può anche trovare impiego come tampone nei casi di avvelenamento da metalli pesanti (come mercurio,

cadmio, piombo, ecc.), dato che sposta gli ioni tossici formando dei solfuri (coniugati) più facilmente

eliminabili dall'organismo.

L'esercizio fisico favorisce la produzione di specie reattivedell’Ossigeno (ROS). Se però eccede una certa intensità o

durata, aumenta la produzione di ROS dalla catena respiratoriamitocondriale e comporta danno ossidativo a lipidi, proteine e

DNA.• Tuttavia, l'esercizio fisico regolare può aumentare la formazione

di ROS a un livello che può essere tollerabile e a sua voltaindurre adattamenti benefici mediante l'up-regolazione dei

sistemi antiossidanti cellulari e la stimolazione dei sistemi diriparazione del danno ossidativo.

• in individui sani, la produzione di ROS è necessaria perl'allenamento dei muscoli scheletrici.

• In individui giovani, di mezza età e anche anziani, l'esercizioregolare e continuato è associato a ridotti livelli di marcatori di

stress ossidativo e ad aumento della capacità antiossidanteenzimatica e non enzimatica.

Gomes MJ et al, Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 12), pp: 20428-20440

Docosahexaenoic Acid Supplementation PromotesErythrocyte Antioxidant Defense and ReducesProtein Nitrosative Damage in Male AthletesMartorell M et a, Lipids, 2015, 50, 2, 131–148https://doi.org/10.1007/s11745-014-3976-6

Studio volto a determinare l’effetto dell'integrazione con acidoomega3 docosaesaenoico (DHA) sugli acidi grassi eritrocitari e sulbilancio ossidativo in giocatori di calcio, dopo allenamento e dopo unesercizio acuto.L'allenamento aumenta l'attività degli enzimi antiossidanti neglieritrociti. La supplementazione di DHA aumenta l'attività dellasuperossido dismutasi negli eritrociti e determina una riduzione deldanno perossidativo indotto dall'allenamento o dall'esercizio fisico.In conclusione, la supplementazione con DHA ha cambiato lacomposizione della membrana eritrocitaria, ha migliorato la difesaantiossidante e ridotto il danno perossidativo proteico nei globuli rossidegli atleti professionisti, dopo 8 settimane di allenamento e dopo unesercizio acuto.

Simioni C et al, Oncotarget, 2018, Vol. 9, (No. 24), pp: 17181-17198

È noto che la prestazione fisica può indure stress ossidativo,infiammazione e affaticamento muscolare.

• Sono stati fatti molti sforzi per identificare i micronutrienti e

i composti naturali, noti anche come nutraceutici, in gradodi prevenire o attenuare lo stress ossidativo indotto

dall'esercizio e l'infiammazione.• L'attenzione si è concentrata principalmente su tre

antiossidanti naturali, quali la quercetina, il resveratrolo e la

curcumina.• Si prevede che le loro proprietà e i loro benefici

sull'invecchiamento aumentino nel corso degli anni epossano associarsi alle favorevoli ricadute di una costante

attività fisica.

Qualsiasi tipo di attività fisica produce SpecieReattive dell’Ossigeno (ROS), quando l’esercizio

richiede il metabolismo dell’Ossigeno• La produzione di ROS è tanto maggiore quanto

più intenso e prolungato è l’esercizio.• L’allenamento all’esercizio consente

un’adeguata produzione di antiossidantiendogeni, capaci di contrastare la generazione

del danno ossidativo.• Se si configura overtraining il rischio di danni

ossidativi è elevato.• Il monitoraggio dello Stato Redox può essere di

grande utilità sia nell’attività amatoriale sia,soprattutto, in quella agonistica.

QUERCITINAE' uno dei flavonoidi più potenti che ci siano, utilissimo anche per gli sportivi perché fondamentale nella riduzione dello stress ossidativo: parliamo della quercetina (o quercitina).Lo troviamo nei broccoli, negli spinaci e in generale nella verdura a foglia verde, nei capperi, nei pomodori e nelle cipolle, e poi nelle mele, nell’uva, negli agrumi e nei frutti di bosco.

Tra le sue funzioni più importanti vi sono:

ripristinare il tocoferolo (Vitamina E), dopo che questo si è trasformato in radicale libero (tocoferil-radicale),disintossicare la cellula dal superossidofrenare la produzione di ossido nitrico durante le infiammazioni.

Ha inoltre un interazione diretta con la sequenza telomerica, è in grado di stabilizzarne la lunghezza proteggendone il logoramento.

RESVERATROLOIl resveratrolo (3,5,4′-triidrossi-trans-stilbene) è una sostanza di origine vegetale

vegetale che fa parte del gruppo degli stilbeni, composti non flavonoidi appartenenti

alla famiglia dei polifenoli.

La fonte alimentare più abbondante di resveratrolo è l’uva rossa. Discrete quantità si

trovano anche nei mirtilli, nei frutti di bosco e nella pianta di polygonum cuspidatum.

Il resveratrolo è stato scoperto nel 1992 in seguito ad un fenomeno chiamato

“paradosso francese”: nonostante in Francia il consumo di alimenti ricchi di grassi

saturi sia molto alto, la mortalità per malattie cardiovascolari era nettamente più bassa

rispetto ad altri paesi con abitudini alimentari simili (ad esempio gli Stati Uniti)

Resveratrolo e invecchiamento

Il resveratrolo si è visto capace di attivare il gene della longevità in alcuni ceppi di lievito ed

estende l’aspettativa di vita del 70%. Lavora nello stesso modo della restrizione calorica

attivando il gene SIRT1. Inoltre sembrerebbe aumentare l’attività della telomerasi, un enzima che

protegge i nostri cromosomi e la cui attività diminuisce durante l’invecchiamento cellulare.

Resveratrolo e infiammazione

Il resveratrolo, proprio come tutti i polifenoli, è dotato di proprietà antinfiammatorie: mediante l’attivazione di sirt1 è in grado di inibire, infatti, la formazione nel nostro organismo di una serie di fattori infiammatori tra cui:

NF-kB, un fattore di trascrizione che aumenta la produzione da parte delle cellule del sistema immunitario delle citochine pro-infiammatorie (come TNF-alfa, IL-1beta, IL-6) e della ciclossigenasi (COX-1 e 2) ossia l’enzima che trasforma l’acido arachidonico in prostaglandine e trombossani infiammatori

Resveratrolo e stress ossidativo

Proprio come gli altri polifenoli, anche il resveratrolo riduce lo stress ossidativo e lo fa aumentando la produzione di molecole ad azione antiossidante. Queste molecole, in grado di ridurre la produzione di radicali liberi, sono la inibisce la glutatione S-transferasi (GST), glutatione perossidasi (Gpx), NQO1, catalasi e superossido dismutasi (SOD) (4).

Il meccanismo mediante il quale il resveratrolo è in grado di aumentare la produzione nel nostro corpo di enzimi antiossidanti è l’attivazione dell’espressione del gene Nrf-2, coinvolto nella sintesi delle molecole antiossidanti sopra elencate.

Resveratrolo e proprietà anti-aterogena

Il resveratrolo protegge l’apparato cardiovascolare mediante diversi meccanismi:

inibisce l’accumulo di colesterolo e trigliceridi nel sangue mediante l’attivazione di SIRT1 e mediante l’inibizione di AMPKa.

riducendo la produzione di ROS nelle piastrine il resveratrolo è in grado di ridurre l’aggregazione piastrinica con la conseguente formazione di trombi.

impedisce la perossidazione lipidica e l’ossidazione delle LDL mediante l’aumento delle difese antiossidanti (CAT, SOD e Gpx).

blocca la produzione di eicosanoidi proaterogeni mediante l’attivazione di eNOS aumenta la produzione di ossido nitrico che aiuta le arterie a rilassarsi e dilatarsi.

riduce il danno tissutale indotto da una dieta ricca di colesterolo.

La curcuma è la spezia più studiata al mondo, in particolare il suo principio attivo curcumina. Un ampio spettro di studi ha infatti dimostrato la capacità della curcumina di indurre numerosi effetti biologici e farmacologici:

La curcumina è un potente antiossidante: è in grado di attivare diverse proteine antiossidanti attraverso la via Nrf2. La via Nrf2 è un sistema di difesa cellulare che si attiva in presenza di stress ossidativo, inducendo l’espressione di proteine ad azione antiossidante. La curcumina è un potente antinfiammatorio: è in grado di bloccare il fattore di trascrizione NF-kB e quindi la produzione di molecole che aumentano i processi infiammatori (citochine proinfiammatorie) come il TNF e varie interleuchine. Anche in questo caso, la curcumina è molto utile nella prevenzione e trattamento di malattie su base infiammatoria (colite, pancreatite, malattie neurodegenerative, malattie cardiovascolari, malattie autoimmuni, malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn, obesità, diabete, malattie respiratorie tipo asma e bronchite, psoriasi, cancro)

utile anche nel trattamento del diabete mellito di tipo 2: uno studio del 2019 ha mostrato che trattando topi diabetici con curcumina si assiste ad un miglioramento della sensibilità insulinica, riduzione della glicemia e ad un miglioramento della dislipidemia

La curcumina è molto efficace nel trattamento delle malattie cardiovascolari attraverso diversi meccanismi: riduzione dei lipidi plasmatici, aumento dei livelli di HDL, riduzione della perossidazione lipidica, riduzione delle lesioni aterosclerotiche e miglioramento della funzione endoteliale