Lipiidide biosüntees

20.09.2004

Lipiidide süntees.• MalonüülCoA süntees• Rasvhapete pikendamine• AcCoA süstik• Rasvhapete biosüsnteesi regulatsioon• Rasvhapete desaturatsioon• Pika ahelaga rasvhappe biosüntees• Eikasonoidide süntees• Triatsüülglütseroolide süntees• Membraanilipiidide süntees

Ketogenees

Maksas on võimalik AcCoA baasil sünteesida ketokehasidKetogenees toimub kui süsivesikute tase ei ole piisav organismi energiaga varustamiseks

Nälja korral (ka diabeetikutel) on hepatotsüütides oksaalatsetaadi tase madal (eellasmolekulid puuduvad), vere glükoositaseme tõstmiseks kasutatakse oksaalatsetaati glükoneogeneesiks

Rasvhapete oksüdatsioonil tekkiv AcCoA akumuleerub, sest teda ei saa tsitraaditsüklis piisava kiirusega lagundada

Käivitub atseetoatsetaadi, hüdroksübutüraadi ja atsetooni süntees ning nende transport teistesse kudedesse

Ketogeneesi tulemusel alaneb vere pH

Ketokehasid kasutatakse teistes kudedes energiaallikanaSüda kasutab ketokehasid eelsitatult isegi normaaltingimustesAju hakkab ketokehasid kasutama nälja korral ja diabeetikutel

Hüdroksübutüraat reoksüdeeritakse atseetoatsetaadiks

Atseetoatsetaat konverteeritakse suktsinüülCoA-d kasutades atseetoatsetüülCoA-ks

AtseetoatsetüülCoA lõigatakse kaheks atsetüülCoA molekuliks

Lipiidide metabolism

Degradatsioon Biosüntees

Kompartm. Mitokonder, peroksüsoom

Tsütosool, kloroplast

Oksüd./reduts. NAD+, FAD NADPH

Kandja CoA ats. kand. valk(ACP)

Intermediaat AcCoA malonüülCoA

Ensüüm AtsüülCoA süntaas,karnitiini atsüültransferaas, atsüülCoA dehüdrogenaas, enoüülCoA hüdrataas, L-3-hüdroksüatsüülCoA DH ß-ketotiolaas

AcCoA karboksülaas, atsetüüli transatsülaas, malonüüli transatsülaas, atsüül-malonüül ACP kond. ens., ß-ketoatsüül ACP reduktaas, 3-hüdroksüatsüül ACP dehüdrataas enoüül ACP reduktaas

Malonüül-CoA süntees

Vajalik ensüüm: AcCoA karboksülaas

1. Biotiini kandev valk (BCP)biotiin + BCP BCP-biotiin

---------------------------------------------------------------------------2. Biotiini karboksülaas

BCP-biotiin + HCO3- BCP-biotiin-CO2

3. Transkarboksülaas

BCP-biotiin-CO2 + AcCoA BCP-biotiin + malonüül CoA

ATP ADP + Pi

AcCoA + HCO3- + ATP => malonüül CoA + ADP + CoA + Pi

AcCoA karboksülaasi reaktsiooni mehhanism

Prosteetiline rühm

Rasvhappe molekuli elongatsioon

• Rasvhappe süntaas

• 4 etapiline tsükkel– Kondensatsioon – 1 taandamine NADPH sõltuv– Dehüdratatsioon– 2 taandamine NADPH sõltuv

• Tsüklis liituvad 2 C aatomit• Tsükkel termineerub C 16 tasemel

(palmitaat)

Rasvhappe sünteesiks on vajalik ACP

• Atsetüüli kandev valk (ACP)– Väikesed valgud (E.coli MW = 8860)

– Prosteetiline rühm (4’-fosfopanteteiin)

Atsetüül ACP ja malonüül ACP teke

• Elongatsiooni algus

1. AcCoA + ACP atsetüülACP + CoA

propionüülCoA + ACP propionüülACP + CoA

2. malonüülCoA + ACP malonüülACP + CoA

Atsetüüli transatsülaas

Malonüül transatsülaas

Atsetüüli transatsülaas

Kondensatsioonireaktsioon

atsetüül-ACP + malonüül-ACPatseetoatsüül -ACP +ACP + CO2

Ens.

ACP

ACP

ACP

ACPß-ketoatsüül-ACP süntaas ehk Atsüül-malonüül ACP kondenseeriv ensüüm

C2

+

C3

- [C1]

C4

Esimene redutseerimine

ACP

ACP

ß-ketoatsüül ACP reduktaas

Atseetoatsüül ACP D-3-hüdroksübutürüül ACPNADPH NADP+

Dehüdratatsioon

ACP

ACP

3-hüdroksüatsüül ACP dehüdrataas

D-3-hüdroksübutürüül ACP Krotonüül ACPH2O

sama mis trans 2 -enoüül ACP

Teine redutseerimine

Krotonüül ACP Butürüül ACPNADPH NADP+

enoüül ACP reduktaas

ACP

ACP

Palmitaadi süntees• 1)

7 AcCoA + 7 CO2 + 7 ATP

7 malonüül CO2 + 7 ADP + 7 Pi

• 2)AcCoA + 7 malonüülCoA + 14 NADPH

palmitaat + 7 CO2 + 8 CoA + 14 NADP + + 6 H2 0

• Kokku 8 AcCoA + 14 NADPH +7ATP

palmitaat + 8 CoA + 6 H2 0 + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP +

subühik = 3 aktiivsust

ß-subühik = 4 aktiivsust

1 polüpeptiid = 7 aktiivsust

MW= 240,00, töötab kui dimeer, pea ja saba kokku pandud

7 eraldi valku

Rasvhappe süntaasid erinevates organismides

AcCoA süstik

• AcCoA metabolism:– Püruvaadi oksüdatsioon ja aminohapete degradatsioon (Ac-

CoA produtseerimine mitokondris) – Rasvhapete biosüntees (AcCoA tarbimine tsütosoolis)* Mito sisemembraan ei ole AcCoA-le läbitav

• Lahendus:“AcCoA süstik”– Tarbib: 2 ATP, 1 CO2 (mitokondris), 1 NADH (tsütosoolis)– Tekib: 1 NADH (mitokondris), 1 NADPH +1 CO2 (tsütosoolis), – Transpordib: C2 ühikuid

• Võtmekomponendid– tsitraadi transporter - püruvaadi transporter– malaadi - -ketoglutaraadi transporter, tsitraadi lüaas

AcCoA süstik

Rasvhapete biosünteesi regulatsioon

• Rxn2 (imetajatel)– Kiirust limiteeriv

– Defosforüülitud aktiivne

– Fosforüülitud inaktiivne

• Rxn2 (taimed, bakterid) – Ei ole reguleeritud

tsitraadiga

Rxn2

Rxn1

Pika ahelaga rasvhapete biosüntees

• Esmane sünteesi produkt:– Palmitaat (16:0)

• Rasvhapete elongatsiooni süsteem: – ER, mitokondrid– ER mehhanism analoogiline

• Kondenseerimine, redutseerimine, dehüdratatsioon, redutseerimine

• malonüül-CoA as 2 C doonor

• Erinevad ensüümid ja CoA , mitte ACP

Desaturatsioon• Atsüül-CoA desaturaas (segafunktsiooniga oksidaas)

– Imetajatel: viib sisse kaksiksideme positsiooni 9• palmitaat [16:0] muutub palmitoleaadiks [16:1; 9] • stearaat [18:0] to oleaadiks [18:1; 9]

– Taimedes: viib kaksiksidemeid sisse erinevates positsioonides• Linoleaat [18:2; 9,12] & linolenaat [18:3; 9,12,15] on hädavajalikud

rasvhapped imetajatele

AtsüülCoA desaturaas

Oksidaas, oksügenaas

• Oksidaas: katalüüsivad oksüdatsioone, kus hapnik on elektronide akseptoriks

R-CH2OH + O2 R-CHO + H2O2

• Oksügenaasid: katalüüsivad oksüdatsioone, kus hapnik lülitatakse otse substraadi molekuli koosseisuMonooksügenaas (inkorporeeritakse 1 O-aatom)

XH + YH2 + O-O X-OH + Y + H2OSegafunktsiooniga oksidaasid, hüdroksülaasid

Dioksügenaasid (inkorporeeritakse mõlemad O-aatomid)R-CH=CH-CH2-R’-CH=CH-R’’ + O-O

R-CH2-CO-CH2-R’-CH2-CO-R’’

Eikosanoidid

• Signaalmolekulid• Mõjupiirkond väike• Arahhidoonhappe derivaadid [20: 4; (5,8,11,14)]• Perekonna liikmed:

– Prostaglandiinid

– Leukotrieenid

– Vaheühendid HPETE ja HETE

HPETE = hydro-peroxy-eicosa-tetra-enoic acid

HETE = hydroxy-eicosa-tetra-enoic acid

Prostaglandiinide / tromboksaanide süntees

• “Tsükliline rada”

• Fosfolipaas A2 vahendatud arahhidonaadi hüdrolüüs membraanilipiide pos 2 juurest

• Bifunktsionaalne prostaglandiin H2 süntaas (PGHS) ehk tsüklooksügenaas (COX):

– (A) tsüklooksügenaasi aktiivsus

– (B) peroksüdaasi aktiivsus (vajab glutatiooni)

A

B

aspiriin, ibuprofeen

Kuidas töötavad NSAID ravimid

• NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs ehk mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (aspiriin, atseetaminofeen, ibuprofeen, naprokseen)

• Aspiriin (atsetüülsalitsülaat) inhibeerib pöördumatult COXi tsüklooksügenaasse aktiivsuse

• Ibuprofeen inhibeerib olles sarnane substraadile.

Leukotrieenide süntees• “Lineaarne rada”

– Ei inhibeerita NSAID poolt

• Lipoksügenaasid – Konverteerivad arahhidonaadi leukotrieenideks – Leukotsüüdid, süda, aju, kopsud, põrn– taimedes

• Konverteerib linolaadi jasmonaadiks

Leukotrieenide süntees

Triatsüülglütseroolid• neutraalsed rasvad, triglütseriidid • Funktsioon: metaboolse energia salvestamine

– Kõrge energiasisaldus ~38 kJ/g – Saadakse metaboliseeritavate süsivesikute ülejäägist– rasvkude

• Biosüntees lähtub järgmistest prekursoritest– L-glütserool 3-fosfaat– AtsüülCoA– Sünteesil tekib vaheühendina fosfatidaat

Glütserool 3-fosfaadi süntees

Fosfatidaadi süntees• Fosfatidaati (diatsüülglütserool

3-fosfaati) leidub väga vähestes kogustes

• Prekursoriks: a) triatsüülglütseroolile,

Fosfaat eemaldada, atsüleerida kolmanda rasvhappe poolt

b) glütserofosfolipiidid

Pearühm liita

rasvhapemonoatsüül-glütserool 3-P

Triatsüülglütseroolide sünteesi hormonaalne regulatsioon

• Kõrge insuliini tase stimuleerib rasvhapete biosünteesi ja sellega TG sünteesi Glükagoon stimuleerib glükoneogeneesi

Membraanide fosfolipiidid• Membraanide fosfolipiidid

(1) Glütserofosfolipiidid (2) Sfingolipiidid ( selgroog = glütserool) ( selgroog= sfingosiin)

• Pearühmad(1) etanoolamiin, koliin, seriin, glütserool...(2) fosfokoliin, glükoos, oligo ja polüsahhariidid …

P Pearühm 1 Pearühm 2

Membraanilipiidide süntees

Üldskeem:1. Selgroo molekuli süntees

2. Rasvhappe jääkide sidumine

3. Hüdrofiilse pearühma kinnitamine

4. Mõnel juhul pearühma asendamine

Lookused:– ER– Mitokondri sisemembraan

Fosfodiesterside seob pearühma selgrooks oleva molekuliga

Alkohol + Hape <=> Ester

R1-OH + R2-COOH <=> R1-O-CHO-R2

Pearühmade liitmine