Linfomas agresivos en el paciente anciano o frágilg p gFrancisco Lobo

Fundación Jiménez Díaz

“One should die young as late as possible”

El “continuo” de los fenomenos de la Naturalezafenomenos de la Naturaleza

Crepúsculo civil

Crepúsculo náutico

Crepúsculo astronómico

Definición de paciente “anciano” según diversos criterios (Coiffier 1998)según diversos criterios (Coiffier, 1998)

Criterio Definición “Anciano” (años)Criterio Definición “Anciano” (años)Edad Edad mediana de pacientes con LNH > 60 – 65Trabajo Edad de jubilación > 65 - 70Trabajo diario Capacidad de realizar trabajo cotidiano > 75Trabajo diario Capacidad de realizar trabajo cotidiano > 75Enfermedades Alteración de diferentes órganos > 65Función renal tasa de filtración glomerular y de la de

secreción tubular a menos del 50%> 70

Estado hormonal Menopausia en la mujer > 50 – 55Tratamiento Capacidad de tolerar un trasplante alogénico > 50Tratamiento Capacidad de tolerar un trasplante autólogo

d it d ifé i> 60 (65?)

de progenitores de sangre periféricaPronóstico Modificacón de las curvas de supervivencia

en el IPI> 60 - 65

Definición más ecléctica: edad por encima de la cual el tratamiento debe ser modificado en relación con el administrado a pacientes más jóvenes. Probablemente en Europa esta edad sería 70 años.

(La OMS ha definido paciente anciano como aquél de más de 65 años).

¿Son los LDBCG del anciano un tema relevante?• La mitad de los paciente con LDBCG son

mayores de 65 años.• Los LDBGC son el 40% de los linfomas del

anciano.• En ausencia de enfermedad concomitante los

pacientes de más de 70 años pueden sobrevivirpacientes de más de 70 años pueden sobrevivir al linfoma igual que los pacientes más jóvenes... pero...haciendo el tratamiento correctamente.pero...haciendo el tratamiento correctamente.

• La edad “per se” no debe ser la justificación para hacer un tratamiento paliativo en un LDBCGhacer un tratamiento paliativo en un LDBCG.

Expectativa de vidaExpectativa de vida

http://www.ine.es/ss/

PK and pharmacodynamic parametersparameters

Composición corporal ( agua)Albúmina séricaConcentración de hematíes

Restricción de Vd potencia toxicidadAnemia: antraciclinas, taxanos,epipodofilotoxinas… (único parámetro manipulable)p p ( p p )

Descenso de GFR

Reducción de la excreción deFármacos activos (MTX, Bleo,CbDCAReducción de excreción demetabolitos activos cuyos yfármacos parentales no seeliminan por riñón: idarubicinol,Daunorubicinol…

Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237

PK and pharmacodynamic parametersparameters

Descenso del metabolismo hepático

Enzimas de fase IEnzimas de fase IIEnzimas de fase II

Alteraciones de la farmacodinámica

Influye en toxicidad y en laactivación (ej: descenso de DPDactivación (ej: descenso de DPDen ancianos)

Cambios en la susceptibilidad de lostejidos normales a la toxicidadtejidos normales a la toxicidad

Reducción reserva stemReducción de catabolismoReducción de tejido funcional

Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237

(micoardiopatía, neurotoxicidad)

Complicaciones comunes de la QT en ancianos• Mielosupresión:

– neutropenia• Neuropatía periférica• Neurotoxicidad

– trombopenia– anemia?

central:– declinación cognitiva

• Mucositis– orofaríngea,

g– delirio– disfunción cerebelosag ,

esofagitis...– Enterocolitis

• Depresión cardiaca

Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237

Edad cronológica vs edad biológicabiológica

Elements of a comprehensive geriatric assessmentgeriatric assessment

• A CGA includes an evaluation of an older individual’s functionalindividual s functional status, comorbid medical conditions, cognition, , g ,nutritional status, psychological state, and

i l dsocial support; and a review of the patient’s medicationsmedications.

Extermann M, et al. J Clin Oncol 25:1824-1831.

Extermann M, et al. J Clin Oncol 25:1824-1831.

Actuarial overall survival curves of elderly patients with diffuse large cell lymphoma classified as fit or unfit according to comprehensive geriatric assessment are shown. Unfit patients are subdivided into 2 subgroups according to the type of treatment received (log rank analysis: P < 0001) pall indicates

Tucci A, et al. Cancer 2009; 115: 4547-53

subgroups according to the type of treatment received (log-rank analysis: P < .0001). pall indicates palliation; intens, intensive treatment.

Age: 70-89, median 75

Spina, et al. The Oncologist 2012; 17: 838-46

Age: 70 89, median 75

Significant factors in multivariate analysis of survival

Spina, et al. The Oncologist 2012; 17: 838-46

• Grupo I (Fit): R-CHOP21Grupo I (Fit): R CHOP21• Grupo II (Intermedio): R-DOP21• Grupo III (Frail): R-miniCHOP21

Olivieri A, et al. The Oncologist 2012; 17: 663-72

Algunas preguntas sobre el CGAAlgunas preguntas sobre el CGA

• ¿Cómo se seleccionan los pacientes para hacer CGA?– 70 años o < 70 con síntomas de

envejecimientoenvejecimiento• ¿Quién lo hace?• ¿Cuánto tiempo lleva? • ¿Hay alguna forma de realizar una¿Hay alguna forma de realizar una

evaluación menos demandante?

Abbreviated CGA (aCGA)Abbreviated CGA (aCGA)

Overcash, JA, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2005;54:129-36.

F h d i d i• For the depression domain, a score of 2 or more toward depression indicates that the entire GDS be administered.

• For the MMSE, a score of 6 or lower indicates necessity oflower indicates necessity of the entire MMSE.

• For the ADL/IADL, any deficit ith l ( don either scale (needs

assistance or complete assistance) requires further clinical evaluation using the entire instruments.

Overcash, JA, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2005;54:129-36.

Tipos de pacientes reconocibles por CGA• GRUPO I: pacientes funcionalmente

independientes y sin comorbilidad seriaindependientes y sin comorbilidad seria.• GRUPO II: pacientes dependientes en una o

más de las IADL y/o una o dos comorbilidadesmás de las IADL y/o una o dos comorbilidades.• GRUPO III: paciente frágiles:

– considerar en 85 años– dependencia en una o más ADL– tres o más comorbilidades– uno o más síndromes geriátricos

Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237

Algorithm for the management of the older cancer patient based on CGAolder cancer patient based on CGA

Balducci et al. Oncologist 2000; 5: 224-237

Histología y estadificación

Diferencias morfológicas entre pacientes jóvenes y mayores

• “Activated B-cell” (ABC): más frecuente en ancianosancianos.

• “Germinal Center B-cell”: edad mediana 8 años antes que el anterior (translocación bcl-2 y amplificación c-rel).

• “Mediastinal large B-cell”: más frecuente en jóvenes.j

• “EBV-positive DLBCL of the elderly”.

The proportion of activated B-cell like subtype among de novo diffuse large B-cell lymphoma i ithincreases with age

p=0.04

p= 0.001

Mareschal S, et al. Haematologica 2011; 96: 1888-90

Epstein-Barr Virus-Positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma of the Elderly: What We Know So Far

• Entidad provisional de la l ifi ió d l OMS 2008

Lymphoma of the Elderly: What We Know So Far

clasificación de la OMS 2008.• Proliferación clonal B EBV+ en >50

años sin otra enfermedad inmune 1ª 2ª1ª o 2ª.

• La mayoría son ABC. Diagnóstico por expresión de LMP-1 y EBNA 2 en el interior de las células tumorales.

• Relación con el deterioro inmunológico asociado a la edad.

• Más frecuente en asiáticos.• 70% se presentan con enfermedad p

extranodal• Más del 50% tienen enfermedad

avanzada y alto IPI.avanzada y alto IPI.• Supervivencia de aprox. 24 meses.

Castillo JJ, et al. The Oncologist 2011; 16: 87-96

Evaluación inicialEvaluación inicialSimilar a la q e se efectúa en jo enes• Similar a la que se efectúa en jovenes:– analítica, TAC o PET-TAC, BMO, PL?, EKG,

ECOTT, serología viral.• Comorbilidades:Comorbilidades:

– >61% en > 70 años, >85% en >80 años. Solo 20% en jóvenes20% en jóvenes.

– Charlson index y Cumulative Ilness Rating S l tá lid d lScale están validadas para evaluar comorbilidades.

• CGA o alguna escala abreviada.

Índices de pronóstico en LDBCGÍndices de pronóstico en LDBCG

IPI IPI R IPI E IPIIPI aaIPI R-IPI E-IPIEdad + (60 a) - + (60 a) + (70 a)

LDH + + + +

A A bAnn Arbor + + + +

ECOG PS + + + +

Localiz. ganglio. + - + +

N d i 4 3 3 4N de riesgo 4 3 3 4

Tratamiento

Reglas de Loeb + consideraciones de Balducci = reglas de Lobog“Primun non nocere” (Hipócrates c500 B.C.)

• Is the patient going to die with cancer or of cancer? I th ti t bl t

• If what you are doing is doing good, keep it doingIf h t d i i • Is the patient able to

tolerate the stress of antineoplastic therapy?

• If what you are doing is not doing good, stop doing it antineoplastic therapy?

• Is the treatment producing more benefits

doing it• If you don´t know what to

do, do nothing p oduc g o e be e sthan harm?

do, do o g• Never make the

treatment worse than the Balducci (2000)

diseaseLoeb (c. 1950)

La edad: razón sin base científica para reducir la dosis de QTpara reducir la dosis de QT

Only in half of thed ticases reduction

was secondary to toxicity

Proportions of patients receiving relative dose-intensity less than 85% in the firstfive cycles of chemotherapy and overall. Results are shown for all patients, those age 60 years and patients older than 60 yearsage 60 years, and patients older than 60 years.(Incidence and Predictors of Low Chemotherapy Dose-Intensity in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma: A Nationwide Study)

Lyman GH, et al. JCO 2004; 22: 4302-4311

0 001p=0.001

“When the reasons for doxorubicin dose reduction in 45 elderly patients who ultimately / f

Keun-Wook L, et al. Cancer 2003; 98: 2651-6

received doxorubicin at dose intensities < 10 mg/m2 per week were analyzed, it was found that 20 patients received reduced doses from the start of treatment because of their old age alone”

TratamientoTratamiento

Paciente “fit” con LDBCG localizado y de bajo riesgoPaciente “fit” con LDBCG de riesgoPaciente “muy anciano” (>85 años)Pacientes con contraindicación a antraciclinasRecidivas

Paciente “fit” con LDCG localizado y de bajo riesgo [aaIPI = 0]de bajo riesgo [aaIPI = 0]

¿Son cuatro ciclos suficientes?

Bonnet C, et al. JCO 2007; 25: 787-92

Paciente “fit” con LDCG de riesgoPaciente fit con LDCG de riesgo

1.01.0

0.8

0 6bilit

y al

CHOP + rituximab

0.6

0.4

eral

l pro

bab

of s

urvi

va

CHOP

0.2

0

Ove

P = 0.007

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0No at risk Y ft d i tiNo. at riskCHOP +rituximab 202 187 167 118 64 21CHOP 197 171 136 96 58 16

Years after randomisation

Coiffier B, et al. N Engl J Med. 2002;346:235-242.

Paciente “fit” con LDCG de riesgoPaciente fit con LDCG de riesgo

Stages I and IIi l d d

Of the four regimens assessed in this study, six cycles of R-CHOP-14 is the preferredtreatment for

included

elderly patients, with which other approaches should be compared.

Pfreundschuch, et al. Lancet Oncol. 2008;9:105-16.

R CHOP21 vs R CHOP14R-CHOP21 vs R-CHOP14Edades 60-80 añosEdades 18 años

1 2 8 (14) vs 8( 21) cycles6 (14) vs 8 (21)cycles

1.- Cunningham D, et al.Lancet 2013; 381: 1817-26 2.- Delaure R, et al. Lancet Oncol 2013; 14:525-35

Pacientes “muy ancianos” (>80años)Pacientes muy ancianos (>80años)• Estos pacientes y los pacientes con p y p

comorbilidades se excluyen habitualmente de los ensayos clínicosde los ensayos clínicos.

• Se han planteado esquemas adaptados d i á b jcon dosis más bajas

Mediana 29 m (95% CI 21 )Mediana 29 m (95% CI 21- )

Mediana 21 m (95% CI 13- )

• La mayoría de toxicidades G 3-4-5 ocurren durante los dos primeros ciclos.La mayoría de toxicidades G 3 4 5 ocurren durante los dos primeros ciclos.• El grupo alemán sugiere el uso rutinario de la “prefase de tratamiento”.• Incluye: soporte, prevención de lisis, VCR y corticoides una semana.

N i d i ECOG 0 1

Peyrade F, et al. Lancet oncol 2012; 13: e344-52

• No apropiada si ECOG 0-1.• No confirmado en estudio prospectivo.

Otras consideraciones:Otras consideraciones:

• Pacientes con contraindicación a antraciclinas (LVEF <50%).( )– Sustitución de ADR por VP-16?

R B d ti ?– R-Bendamustina?– Doxorubicina liposomal no pegilada.o o ub c a poso a o peg ada

• Profilaxis de neutropenia febril (riesgo en jó enes 18% s riesgo en ancianos 40%)jóvenes 18% vs riesgo en ancianos 40%).– Guías ESMO, ASCO...

RecidivasRecidivas

• Problema no resuelto• Esquemas “estándar” de quimioterapia:Esquemas estándar de quimioterapia:

– R-DHAP, R-ESHAP, R-IFO/VP-16 (supervivencias a 2 años entre 26 y 31%)(supervivencias a 2 años entre 26 y 31%)

– R-DHAOx (semejante a DHAP con li l ti ) t j lt doxaliplatino) y aparentes mejores resultados.

– R-GEMOX (cada 2-3 semanas).• Son estudios en no candidatos a TAMO y

no evalúan directamente la edadno evalúan directamente la edad.

Altas dosis con TAMOAltas dosis con TAMO

• Quizás posible en un grupo muy seleccionado y con alta mortalidad y(Haematologica 2008; 93: 1837-42).

ConclusionesConclusiones• Los ancianos deben tratarse igual que los• Los ancianos deben tratarse igual que los

jóvenes si su estudio funcional lo permite.• La idea de que son más frágiles influye

negativamente y muchas veces no reciben g ytratamiento correcto.

• La evaluación geriátrica raramente se• La evaluación geriátrica raramente se realiza en la práctica clínica. Hay que usar l d l l (CGA Ch l )alguna de las escalas (CGA, Charlson...).

• El prejuicio de que el anciano “irá mal”El prejuicio de que el anciano irá mal debe evitarse (“profecía autoinducida”).