linfadenectomia no câncer de próstata -...

Linfadenectomia no

câncer de próstata

William C Nahas

Câncer de próstata

– Neoplasia não cutânea + comum

– 2ª causa de morte por câncer em homens nos países ocidentais

– PSA / rastreamento

• Mudança no estadio ao diagnóstico

• Hoje: órgão confinado

• EUA

– Maioria T1c

– 10-20% dç localmente avançada ou metástase linfonodal

Linfadenectomia no câncer de próstata

Câncer de próstata

– Disseminação hematogênica

• Esqueleto axial

– Disseminação linfática

• Sensibilidade TC: 35%

– LND > 1 cm

• RM não é melhor que TC

• Nanoparticulas linfotrópicas ; PET [11C]colina;Zr PSMA não padronizadas##

Katz et al 2006 Radiol Clin North Am 44:723-34 Haringhani et al 2003 N Engl J Med 348:2491-9 Heesakkers et al 2008 Lancet Oncol 9:850-6 Thoeny et al 2009 Eur Urol 55:761-9


Linfadenectomia: padrão ouro para estadiamento

• CaP não segue um padrão de disseminação

• Taxa de LND + aumenta com o número de LND dissecados

• LND + >>> blocos separados por região

• Estadiamento adequado com 20 LNDs

– < 10 ruim

– ≥ 30 perfeito


Linfadenectomia limitada subestima significativamente a real incidência de metástase linfonodal

Qual pt e sua extensão

• Frente a gravidade da doença

• Associada a riscos

• Impacto na sobrevida em discussão: ausência de estudo prostectivo


Valor da LND no tto do Ca prostáta

LND +

• Mortalidade cancer específica 23 -42%

• pts de alto risco (PSA>20,Gleason ≥ 8,cT3a): LND + 25 a 30%

• eLND 3xs maior a chance na detecção de ganglio +

• Ausência de consenso extensão da LND Eggener et al 2011 J Urol;185:869 Heidenreich et al 2002 Jurol;167:1681 Touijer et al 2007;178:120

74 pts (risco envolvimento ganglionar ≥ 10% ou cT3) 37pts (46%) com comprometimento ganglionar

Number of positive lymph nodes (LN+) per region

EUROPEAN UROLOGY 63 (2013 ) 450–458

Bifurcação aorta

Ilíaca comum

Pré sacral

Fossa n. obturador

I. externa

I. interna

1%

3%

9%

25%

26%

35%

lLND (Il Ext + F. obturador): diag. em 76% dos pts eLND : diag. em 94% dos pts Novo template eLND + pré sacral: diag. em 97%


• Sobrevida livre de recorrência bioquímica

• 10 anos pós PR

• Pts de baixo risco

• Randomizados: LND limitada vs. Não LND

• 83,8% vs. 87,9% (p = 0,33)

Linfadenectomia no Câncer de Próstata

• LND +

103 pts Estendida vs. 100 pts Limitada

• 26% vs. 12% (p < 0,03)

• 2X >



• Série retrospectiva VLP

• Estendida (média 13,1 LND dissecados)

• LND+ (Estendida vs. Limitada)

• 11,4% vs. 4,1% (p = 0,009)

• 2,8 X >

Guideline: Indicação de eLND

• Risco Intermediário – Gleason = 7 // cT2b // PSA 10-20 ng/mL

• Alto risco

– Gleason ≥ 8 // cT2c-T3 // PSA > 20 ng/ml 2015: qdo chance > 5% de LN+ nomograma Briganti


• LND reservada para pacientes com maior risco de invasão linfonodal

• Não indica extensão da LND

• LND pode ser excluída em pacientes com risco de invasão linfonodal < 7%

• Alguns pacientes com metástases linfonodais serão perdidos

Guideline: Indicação de eLND


• 963 pts: > série que analisa complicações

• Estendida vs. Limitada

• Taxa geral → 19,8% vs. 8,2% (p < 0,001)

• Taxa por complicação individual

– Apenas linfocele foi significativa

– 10,3% vs. 4,6% (p = 0,001)

• Apenas 2,1% → hospitalização prolongada

• Intra / perioperatórias =


• Pts submetidos a PR (1992 -2003)

– 2279 eLND x 1986 lLND

– 94 pts (2,2%) LND +: 22% lLND x 78% eLND

• Linfocele sintomática < 1 %

• Heparina profilática (aumenta risco de linfocele)

– Fator de risco independente (6,7 vezes maior)

– Linfocele sintomática


30,1%

22,2%

62,2%

52,6%

83,6%

7,1%


• Sobrevida câncer específica 10 anos

• Sem receber qq adjuvância

• ≤ 2 vs. > 2 linfonodos positivos

• 78,6% vs. 33,4% (p < 0,001)

• Taxas N+ (≤ 2) = taxas N0


• Sobrevida câncer específica 15 anos (uso de adjuvância ADT)

• ≤ 2 vs. > 2 linfonodos positivos

• 84% vs. 62% (p < 0,001)

• 1,9 X > risco de óbito por CaP – > 2 LND +


• 261 N+ em média 14 LN removidos

– Segm m 4,6 anos 155/261 pts (59%) c/ BCR

• ≥ 3 linfonodos + → preditor de recorrência bioquímica

• Tamanho médio do linfonodo metastático = 9 mm

• Maior foco de metástase no linfonodo = 3 mm

– Não disponível métodos imagem

Habilidade de detectar micrometastases → dissecção linfonodal

LND → parte integrante do manejo cirúrgico do paciente com CaP


• Avalia relação número de LN removidos e mortalidade câncer específica em pts c/ pN1 submetidos a eLND

• 315 pts PR + eLND. ADT adjuvante por período variável em 147 pt (46,7%) e ou receberam Rd adjuvante (indicação individual)


• Análise multivariada

– Associação independente p/ mortalidade Ca específica

Maior

• Gleason 8-10

• Maior numero de LN +

Menor

• Maior num de gânglios removidos

• Rd adjuvante


Num de LND removidos 8 17 26 36 45

Sobrevida CSM (10 anos) 75% 86% 92% 96% 98%



Nº gânglios removidos 10 40

CSM aos 10 anos 79% 97%

Extended vs limited pelvic lymphadenectomy during

radical prostatectomy for intermediate- and high-risk

prostate cancer: a prospective randomized trial

[Clinical Trials #NCT01812902]

Jean F P Lestingi Giuliano B Guglielmetti

Jose Pontes Jr

Leonardo L Borges

Juliana Ravanini

Mauricio D Cordeiro

Rafael F Coelho

Miguel Srougi

William C Nahas

Sao Paulo Cancer Institute – School of Medicine

University of Sao Paulo – Brazil

Methods – Trial Design

Eligibility •D'Amico intermediate- or high-risk prostate cancer (≥ cT2b or PSA ≥ 10 ng/mL or Gleason score ≥ 7) •Absence of bone metastasis •No previous radiotherapy or hormonal treatment •No other malignant neoplasia •No previous abdominal / pelvic surgery •To sign a free and informed consent

R A

N D

O M

I Z E

Extended lymph node dissection:

Obturator, external iliac internal iliac, common iliac

pre-sacral (bilaterally)

Limited lymph node dissection:

Obturator fossa bilaterally 1 : 1

Primary end point: biochemical recurrence-free survival

Secondary end points: metastasis-free and cancer-specific survival

Methods

• Interim analysis – ongoing trial

• May 2012 – October 2014

• Sao Paulo Cancer Institute

• Sample calculated

• 260 patients

• Trial designed with 80% power to detect 5 year

biochemical recurrence-free survival rate from 78% on

extended group to 67% on limited group assuming an

a error rate = 0.05

Consort 2010 flow diagram

applied to this trial

Patient characteristics

Median ± IQR or n(%) variable ePLND lPLND Total

Number of patients 103 114 217

Age 64.4 (59.2–66.9) 61.8 (58.3–66.8)

PSA (ng/mL) 10.3 (6.5–15) 10.4 (6.8–13.7)

BMI (Kg/m2) 27.3 (24.8-29.3) 27.2 (24.3–29.4)

Intermediate D'Amico risk 73 (70.9) 83 (72.8) 156 (71.9)

High D'Amico risk 30 (29.1) 31 (27.2) 61 (28.1)

ePLND: extended pelvic lymph node dissection lPLND: limited pelvic lymph node dissection IQR: interquartil range

Median ± IQR or n(%) variable ePLND lPLND P value

Number of patients 103 114

Operative time, min 180 (160-240) 115 (85.25-135) < 0.001

Blood loss, mL 800 (575-1125) 600 (300-800) 0.001

Transfusion (patients) 7 (6.9) 0 0.047

Length of hospital stays, hours 72 (48-96) 48 (48-72) < 0.001

Intraoperative complications 8 (7.7) 1 (0.5) 0.015

Postoperative complications (Clavien) 23 (22.33) 17 (14.91) 0.21

Minor (≤ 2) 18 13

Major (> 2) 5 4

Surgical data

Histological findings n (%) variable ePLND lPLND P value

Gleason grade 0.2

6 4 (3.9) 3 (2.6)

7 90 (87.4) 92 (80.7)

≥ 8 9 (8.7) 19 (17)

T stage 0.6

≤ 2 47 (45.6) 46 (40.4)

3a 43 (41.7) 45 (39.5)

≥ 3b 13 (12.6) 23 (20.1)

Positive surgical margin 42 (40.8) 45 (39.5) 0.97

Present lymph nodes, median (IQR) 17 (14-23) 3 (2-4) < 0.001

Lymph nodes metastasis (N+) 11 (10.7) 5 (4.4) 0.053

D' Amico intermediate risk 7 (9.6) 0 0.004

D' Amico high risk 4 (14.3) 5 (17.9) 0.72

54.3% 59.6%

Pre-sacral 0

54.5

27.3

27.3

72.7

Percentage of positive node patients per region -

extended lymph node dissection (11 pts LN +)

73% -> outside the obturator

chain

Oncological results

n (%) variable ePLND lPLND P value

Median follow-up (months) 13.4 13.2

Biochemical recurrence (PSA > 0.2 ng/mL)

15 (14.5) 20 (17.5) 0.46

Radiotherapy 10 (9.7) 19 (16.6) 0.13

Salvage radiotherapy 10 (9.7) 14 (12.3)

Adjuvant radiotherapy 0 5 (4.3)

Salvage hormone therapy 6 (5.8) 10 (8.8) 0.4

Oncological results Kaplan-Meier estimates of biochemichal recurrence-free survival of

patients according lymph node dissection (A;B) and D’Amico risk (B)

High Risk Log-rank p-value = 0.55 HR = 0.7501 (95% CI: 0.2839 – 1.9343)

Intermediate Risk Log-rank p-value = 0.41 HR = 0.6726 (95% CI: 0.2671 – 1.6963)

Log-rank p-value = 0.4135 HR = 0.7582 (95% CI: 0.3903 – 1.4689)

Conclusions

• EPLND is associated with

– improved staging of intermediate- and high-risk PCa patients

– increased intraoperative complications

• This interim analysis still does not have sufficient power

to determine the role of extended lymph node

dissection in prostate cancer treatment

• Larger population and longer follow-up are necessary

Linfadenectomia no

câncer de próstata

William C Nahas

74 pts (risco envolvimento ganglionar >= 10% ou cT3) 37pts (46%) com comprometimento ganglionar

Number of positive lymph nodes (LN+) per region

EUROPEAN UROLOGY 63 (2013 ) 450–458

Bifurcação aorta

Ilíaca comum

Pré sacral

Fossa n. obturadora

Íleo externo

Íleo interno

1%

3%

9%

25%

26%

35%

lLND (Il Ext + F. obturador): diag. em 76% dos pts eLND : diag. em 94% dos pts Novo template eLND + pré sacral: diag em 97%

Pelvic node dissection in prostate cancer: extended, limited, or not at all? Hyndman ME1, Mullins JK, Pavlovich CP.

50%

25% LND + não removidos (acima do ureter)


Curr Opin Urol. 2010 May;20(3):211-7.

Introduction

• Recommendation: prostate cancer patients at increased risk

of lymph node invasion (intermediate and high risk) should be

submitted to extended lymphadenectomy

• Lack of prospective randomized trials

• Objective: To determine the role of extended lymph node

dissection in the treatment of prostate cancer

Intraoperative pictures (A and B) illustrating extended lymph node dissection (template) that was

performed bilaterally to patients; external iliac region (blue), obturator fossa region (green),

internal iliac region (yellow), common iliac region (white), and pre-sacral region (black)

• Retrospectiva / banco de dados

• 7036 Prostatectomia radicais

• pT1-T3 pN0

• 77% baixo risco

Sem qq vantagem oncológica para LND estendida


Qual pt e sua extensão

• Frente a gravidade da doença

• Associada a riscos

• Impacto na sobrevida em discussão: ausência de estudo prostectivo


Valor da LND no tto do Ca prostáta

Intraoperative pictures (A and B) illustrating extended lymph node dissection (template) that was performed bilaterally to patients; external iliac region (blue), obturator fossa region (green),

internal iliac region (yellow), common iliac region (white), and pre-sacral region (black)


• 139 pts , segm m 69,4 ms (baixo risco)

– PSA < 10 ng/ml/ Gleason ≤ 6/

estadio ≤ T2a ( baixo risco)

• 85 pts lLND x 54 pts não LND

• BCR 18 pts : 9,4% lLND x 18,5% noLND

– lLND : V Il Ext e N Obturador



• Cir. Robótica: N = 134 – PSA > 10

– G ≥ 7

• Mediana linfonodos dissecados = 14 (11-19) – LND estendida

• Complicações 5,9%

• 13,4% N+


• Prospectivo randomizado

• LND+ (Estendida vs. Limitada)

• 4% vs. 3,2% (p = 0,1)

– 72% baixo risco

– Estendida unilateral

– Sem padrão dissecção

– Estudo manipulado para permitir uma conclusão de não inferioridade


Complicações relacionada a extensão LND


Baixo risco Gleason ≤ 6 // cT1-T2a // PSA < 10 ng/mL

• LND + < 8% (estendida)

Risco intermediário Gleason = 7 // cT2b // PSA 10-20 ng/ml

• Probabilidade de LND + 20 a 25% pts

Alto risco Gleason ≥ 8 // cT2c-T3 // PSA > 20 ng/mL

• Probabilidade de LND + 30-40% pts

Guidelines não recomendam linfadenectomia nos pts de baixo risco

• 614 pT2-T4 pN0

• > 9 linfonodos

• < recidiva bioquímica


linfadenectomia no câncer de próstata -...

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