LI CASE 4 NBSS

LEVODOPA

or

inadequatecontrol

inadequate control andwearing off

inadequate control andwearing off Failed

maximalmedicaltherapy

Failed maximal

medicaltherapy

Dopamine tidak dapat melewati BBB sehingga jika diberikan ke sirkulasi peripheral tidak akan menghasilkan efek terapi.

(-)-3(3,4-dihydroxyphenil)-L-alanine (levedopa),metabolic precursor perantara dopamine dapat masuk ke otak (melalui L-amino acid transporter, LAT), kemudian dikarboxilasi menjadi dopamine.

Reseptor dopamine

Add COMT inhibitor or add MAO-B inhibitor Consider surgical options

including DBS

Levodopa/carbidopa dosed more frequently or with higher dose

Adjunct Therapy

For tremor : add antocholigernicFor drug-induced dyskinesias: add amantadineFor freezing(“off”) episodes : add apomorphine

Add levodopa/carbidopa

Levodopa/CarbidopaDOPAMINE AGONIST

Dopa merupakan amino acid precursor dopamine dan norephineprhin Pharmakokinetik

Levodopa cepat diserap usus kecil, namun absorbsinya tergantung kecepatan pengosongan lambung dan pH gastric. Ingestion makanan dapat menunda terdeteksinya levodopa di plasma. Selain itu asam amino tertentu dari makanan yang decerna dapat berkompetisi dengan obat untuk diserap gut yang akan ditransportasikan melalui darah ke otak. Konsentrasi dalam plasma peak antara 1-2 jam setelah dikonsumsi secara oral, dan waktu paruhnya antara 1-3 jam. 2/3 dosis akan ditemukan di urine 8 jam setelah dikonsumsi.

Hasil terbaik pengobatan levodopa diperoleh dalam beberapa tahun pertama pengobatan. Daily dosis levodopa harus dikurangi seiring waktu untuk mencegah efek samping yg berbahaya. Beberapa pasien menjadi tidak responsive terhadap levodopa, mungkin karena kehilangan dopaminergic nigrostriatal nerve terminal atau beberapa proses patologis lainnya yg melibatkan striatal dopamine receptor.

Dalam pemberian Levodopa, biasanya dikombinasikan dengan pemberian carbidopa, peripeheral dopa decarboxilase inhibitor, yg berfungsi untuk mengurangi konversi peripheral dopamine. Kombinasi treatment (sinement) dimulai dengan dosis yang rendah misalnya Sinement-25/100 (carbidopa 25mg, levodopa 200mg) 3x sehari, dan secara bertahap ditingkatkan. Dikonsumsi 30-60 menit sebelum makan.

Levodopa dapat mengurangi keparahan clinical feature Parkinson disease, sangat efektif dalam mengurangi bradykinesia.

ADVERSE EFFECTa. Gastrointestinal effectKetika levedopa diberikan tanpa peripheral decarboxylase inhibitor, anorexia dan nausea dan vomiting terjadi sekitar 80% pada pasien. efek samping ini dapat dikurangi dengan pembagian dosis denga atau segera setelah makan, dan menaikkan total daily dosis perlahan-lahan, konsumsi antacid 30-60 menit sebelum pemberian levodopa jg dapat mengurangi efek samping. Vomiting dikaitkan dengan stimulasi chemoreseptor trigger zone yang berlokasi di brain stem tapi di luar BBB. Namun pemberian antiemetic seperti phenothiazines harus dihindari karena dapat mengurangi efek antiparkinsonism dan mungkin bias memperparah penyakit. Ketika levodpa dikombinasikan dengan carbidopa, efek pada GI tract berkurang.b. Cardiovascular effectCardiac arrhythmias terjadi pada pasien yg mengkonsumsi levodopa termasuk tachycardia, ventricular extrasystoles, atrial fibrilasi. Efek ini terjadi karena peningkatan pembentukan catecolamin peripherally. Postural hypotension juga sering terjadi, namun biasanya asymptomatic dan cenderung hilang dengan continuing teraphy. Hypertensi juga mungkin terjadi, khususnya karena adanya nonselective monoamine oxidase inhibitor atau sympathomimetic atau ketika pengkonsumsian levodopa dalam jumlah besar.c. DyskinesiasTerjadi pada pasien yg mengkonsumsi levodopa dalam jangka panjang.d. Behavioral effectAdverse mental efek dilaporkan terjadi seperti depresi, anxiety, halusinasi, mimpi buruk, euphoria, dan beberapa perubahan mood atau personality. Efek samping ini paling banyak terjadi pada pasien yg mengkonsumsi kombinasi levodopa dengan dekarboxilasi inhibitor karena tingginya level dopamine yg ada di otak.e. Fluctuations in responseFluktuasi ini berhubungan dengan waktu levedopa intake, dan kemudian disebut sebagai reaksi wearing-off (Wearing off’ is a common phrase used in PD. It describes the period of time between the end of the effect of one dose of medication, and the beginning of the next one. That is, the beneficial effects of the previous dose appear to be ‘wearing off’ ) atau end-of-dose akinesia.

A drug holiday (discontinuance selama 3-21 hari) untuk sementara dapat meningkatkan respon ke levodopa dan meringankan efek samping. Namun drug holiday ini dapat meningkatkan resiko terhadap pneumonia, venous thrombosis, pulmonary embolism, dan depresi sehingga tidak disarankan.

Drug interactionPyridoxine (vitamin b6) meningkatkan metabolism extracerebral levodopa yg dapat menghambat efek terapi kecuali jika diberikan bersamaa dengan peripheral decarboxilase inhibitor. Levodopa tidak dapat diberikan bersamaan dengan monoamine oxidase A inhibitor

(mis: rasagline -> terapi buat Parkinson juga) atau dalam 2 minggu setelah discontinue pengkomsumsian obat karena dapat menyebabkan krisis hypertensi.

CONTRAINDIKASITidak boleh diberikan kepada psychotic pasien karena dapat memperburuk gangguan mental. Angle closure glaucoma, cardiac disease harus diberikan kombinasi dengan carbidopa. Karena levodopa merupakan precursor skin melanin dan diduga dapat mengaktivasi malignant melanoma, maka harus dimonitor oleh dermatologist secara teratur khususnya bagi pasien yg memiliki riwayat melanoma atau undiagnosed lesi yg mencurigakan.

DOPAMINE RECEPTOR AGONIST Obat bereaksi secara langsung dengan receptor dopamine. Tidak seperti levodopa,

dopamine receptor agonist tidak membutuhkan konversi enzymatic menjadi metabolit aktif, tidak berpotensi menjadi metabolit beracun, dan tidak berkompetisi dengan senyawa lain untuk transport aktif ke otak dan dapat melewati BBB.

Dopamine agonis memiliki peran penting sebagai first-line therapy for Parkinson’s disease, dan penggunaannya memiliki insidensi yg lebih rendah terhadap terjadinya dyskinesia yg biasa terjadi akibat penggunaan levodopa jangka panjang. Pemberian dopamine agonist dapat dilakukan bagi pasien yg mengalami resisten terhadap levodopa.

Beberapa contoh dopamine agonista. Bromocriptine

Merupakan D2 agonist. Sekarang jarang digunakan seiring ditemukannya dopamine agonist yang terbaru. Diserap dalam GI tract, dan dieksresikan dalam feses. Dosis biasanya antara 7,5-30 mg.

b. PergolideTurunan ergot, langsung menstimulasi reseptor D1 dan D2. Lebih efektif dari bromocriptine. Sekarang tidak tersedia lagi karena dapat mengakibatkan vulvar heart disease.

c. PramipexoleHigh affinity terhadap family reseptor D3, dan efektif sebagai monoterapy buat mild Parkinson disease.

d. RopiniroleNonergoline derivative, sekarang tersedia dalam preparasi generic dan relative pure D2 receptor agonist.

e. Rotigotine Dopamine agonist rotigotine.

EFEK SAMPING DOPAMINE AGONISTa. Gastrointestinal efek

Anorexia dan nausea dan womitting, dapat diminimalisir dengan memakan obat bersama dengan makanan, konstipasi, dyspepsia (berkurangnya fungsi pencernaan), bleeding ulceratin juga dilaporkan pernah terjadi.

b. Cardiovascular efekPostural hypotension. Ketika terjadi cardiac arrhythmias mengindikasina pemberhentian konsumsi obat.

c. Dyskinesiad. Mental disturbancese. Miscellaneous

sakit kepala, pleural dan retroperitoneal fibrosis.

MONOAMINE OXIDASE INHIBITORSa. SELEGILINE

Selective irreversible inhibitor monoamine oxidase B, memperlambat breakdown dopamine sehingga meningkatkan dan memperpanjang antiparkinsonism efek levodopa. Dosis standart yaitu 5mg saat sarapan pagi dan 5mg saat makan siang. Dapat menyebabkan insomnia.B. RASAGILINELebih berpotensi dari selegiline. Standart dosis 1mg/d.

ACETYLCOLINE-BLOCKING DRUGS MOA : antagonist pada M receptor pada basal ganglia Efek : mengurangi tremor dan rigidity Efek samping : urinary retention, dry mouth

Drug Usually daily dose (mg)Benztropine mesylate 1-6Biperidin 2-12Orphenadrine 150-400Procycline 7,5-30Tryhexyphenidyl 6-20

Drug treatments (http://www.patient.co.uk/doctor/Parkinson's-Disease-Management.htm)There is no universal first-choice drug - this depends on the patient's age, clinical

symptoms, lifestyle and personal preferences.

Initial drug treatments

Levodopa  is the most effective drug in the treatment of Parkinson's disease (PD). Virtually all patients respond to it and treatment is associated with reduced morbidity.

o It is given with a peripheral dopa-decarboxylase inhibitor, which prevents destruction in the bloodstream. Sinemet® and Madopar® are the main preparations.

o Use the lowest effective dose that maintains good function:4 e.g. Sinemet® 62.5 mg tds (at mealtimes) increased to 125 mg after 2 weeks.

o It is usually well tolerated and adverse effects (nausea and dizziness) are quite rare and mild.

o There is no evidence that using modified-release levodopa initially delays onset of motor complications.4

o Clinicians should be aware that prolonged levodopa use may be associated with weight loss.6

Dopamine agonists :o They are effective in treating motor features of PD and can be used in

early disease. In the long term they are associated with fewer dyskinesia and motor fluctuations compared with levodopa and may therefore be more appropriate for use in younger patients.

o Acute adverse effects are similar to levodopa but more common and severe and are associated with increased treatment withdrawal and poorer motor scores. These occur at the start of treatment and abate over several days to weeks.

o They are less effective than levodopa, and levodopa is eventually required.o Prolonged monotherapy (longer than 1 year) is not always successful

because of side-effects.o In people with response fluctuations to levodopa, adjuvant dopamine

agonists reduce 'off' time, improve motor impairment and activities of daily living and reduce levodopa dose but increase dopaminergic adverse effects and dyskinesias.7

o Non-ergot-derived agonists are preferred (pramipexole and ropinirole); the ergot-derived drugs (bromocriptine, cabergoline, lisuride and pergolide) need renal function, ESR and CXR before treatment, and repeated annually (see individual drug monographs).2Apomorphine is not used first-line and is considered in the section 'Adjuvant therapy for more advanced Parkinson's disease', below.

Monoamine-oxidase-B inhibitors (MAO-BIs):o Random controlled trials confirmed improvement of symptoms and a delay

in the need for levodopa.8

o Early research suggesting that selegiline had a neuroprotective effect has been disproved.9,10

o There has also been concern that selegiline may be associated with excess mortality in some people also taking levodopa,11 but, again, there is no convincing evidence for this.12

o One study suggested that addition of selegiline to a levodopa/decarboxylase inhibitor combination was more effective when introduced at 5 years than 10 years from the onset of the disease.13

o An orally disintegrating formulation increases bioavailability and can be administered at lower doses than conventional selegiline, with similar clinical effect. It also leads to less variable blood concentrations and produces significantly fewer methamfetamine metabolites. It may be especially useful for patients who report adverse events after initial treatment with conventional selegiline or who suffer from swallowing difficulties.14

o Rasagiline  is a new MAO-BI. Studies suggest it has a protective effect against neurodegeneration and may exert more disease-modifying effects.15

Common management problems16,17,18

Long-term levodopa treatment is associated with adverse motor effects that limit its use.

These are motor fluctuations (on-off phenomena, wearing off, dose failures and freezing)

and dyskinesias (peak-dose dyskinesias, diphasic dyskinesia and dystonia). They are best

managed by a specialist.

'Wearing off' phenomenon - several strategies are available:o Add in or adjust dose of dopamine agonist.o Smaller, more frequent doses of levodopa.o Prolonged-release levodopa preparations (ideally taken at bedtime).

Taking both sorts early in the morning may be effective in 'jump starting' the system.

o Severe fluctuations may be helped by a liquid carbidopa.o Adding selegiline or a dopamine agonist may help.o Dietary adjustments: take levodopa 30 minutes before food.o Catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors (e.g. entacapone) can be

used to prolong the action of levodopa and increase the 'on-time', reduce the levodopa dose and modestly improve motor impairment and disability.16

'On-off' fluctuations (patients may switch from severe dyskinesia to immobility in a few minutes):

o Combine levodopa with a dopamine agonist. Cabergoline can be used to reduce the levodopa dose and modestly improve motor impairment and disability19.

o Fewer doses of levodopa with intermittent injections or subcutaneous infusion of apomorphine.

o Liquid forms of levodopa (enable more close titration of the dose).o Diet: small snacks and one large evening meal.

Dyskinesias (may occur either at the beginning or end of a dose, or sometimes at its peak):

o At peak dose (usually choreic): Reduce each dose of levodopa but make it more frequent so that

the total daily dose remains the same. Add a long-acting dopamine agonist. Frequent dyskinesias may respond to slow-release or liquid

levodopa. Surgery may be indicated.

o At the beginning or end of a dose: Try soluble levodopa before meals. Add a COMT inhibitor.

Complications

Depression and anxiety

Depression and anxiety are common in patients with Parkinson's disease (PD). It is very

important to detect and differentiate from dementia and to treat. Either tricyclics or

selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) can be used.

Use tricyclic antidepressants if the sleep pattern is disturbed. Nortriptyline has the lowest anticholinergic effects and so may have the fewest side-effects.

SSRIs can be helpful if apathy is a predominant feature (but should not be used with selegiline).

Psychotherapy and support groups are helpful (both for the patient and carers).

Compulsive behaviours Dopamine agonists have been linked to the development of compulsive or

disinhibited behaviours, including pathological gambling, hypersexuality, and compulsive eating and shopping, which can have a major impact on the lives of

those affected. In rare cases, this may also be observed in some patients on levodopa.20

Patients and their families/carers should be made aware of this potential side-effect and significant behavioural changes should be monitored.

A patient's drug regime should be reviewed by a Parkinson's disease specialist if compulsive behaviour is observed.

Hallucinations and psychosis May be related to dopaminergic therapy, PD dementia or due to a confusional

state (e.g. infection, malnutrition, dehydration or sudden withdrawal of a dopaminergic drug). Consider gradual withdrawal of PD drugs - which may have triggered the psychosis.

Confusion and hallucinations imply a bad prognosis with high mortality within 1-2 years. Management is very difficult and admission to a nursing home is often required.

Always consider other causes; it is not always due to PD or drugs. Mild symptoms may not need any treatment but atypical antipsychotics should be

used rather than typical ones. Clozapine  (selective D4 antagonist) may be used on occasions (only by

specialists). It reduces hallucinations without aggravating the motor disability of PD.

Adjuvant therapy for more advanced Parkinson's disease First-choice adjuvant drugs in later Parkinson's disease (PD) are dopamine

agonists, MAO-BIs, or COMT inhibitors.4

Catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors:o Reversibly inhibit the peripheral breakdown of levodopa by the COMT

enzyme, increasing the amount available for conversion to dopamine in the brain and reducing fluctuations in plasma levels.

o Produce clinical benefits in people with levodopa motor fluctuations and in those with stable responses to levodopa.

o Entacapone should ideally be offered as a combination drug (levodopa carbidopa entacapone) because of poor patient compliance. One study found that early addition of entacapone to combined therapy produced more benefit than if it were introduced at a later stage (after 5 years). Tolcapone should only be used if entacapone fails (needs 2-weekly LFTs for the first year).4

Antimuscarinic drugs (orphenadrine, procyclidine and trihexyphenidyl) - evidence for efficacy is poor4:

o May be effective in improving motor function but neuropsychiatric and cognitive adverse events occur frequently and are a more common reason for withdrawal than lack of efficacy.

o May have beneficial effects on tremor in some people. They are useful in reducingsialorrhoea.

o Adverse effects include confusion, hallucinations and memory impairment (particularly common in the elderly but may also occur in younger individuals).

o Reduce the symptoms of drug-induced Parkinsonism. They have no beneficial effect on tardive dyskinesia, however, and may make it worse.

Amantadine  can be used as monotherapy in early PD (for tremor or bradykinesia) but has a weak and short-lived benefit - and evidence for efficacy is poor.4 It can be used as an adjuvant in later PD for reducing dyskinesia but other drugs are usually considered better.

Apomorphine is given subcutaneously. It can be used as a rescue agent in advanced disease to provide rapid but short-lived benefit for sudden, severe 'off' episodes - use intermittent injections to reduce 'off-time' and continuous infusion to reduce 'off-time' and dyskinesias.21

Modified-release levodopa can also help with symptom control in later stages. A whole host of drugs is currently being explored for the treatment of cognitive

decline in PD, of which entacapone and amantadine are but two examples.22

Surgical23,24

The surgical treatment of PD was developed in the mid-twentieth century before the

advent of effective medical therapy. It still has a place in treatment and recently enjoyed

a resurgence, as various procedures are required to deliver advances in scientific

therapy:

Pallidotomy: indicated for unilateral dyskinesia, severe 'on-off' fluctuations and drug failure. One systematic review found that unilateral pallidotomy improved motor examination and activities of daily living compared with medical treatment but there is a high incidence of adverse effects. Procedure is only performed on one side, as bilateral pallidotomy may cause speech and memory disorders.

Thalamic surgery: an effective method of controlling tremor but it has no effect on bradykinesia. There are no randomised trials comparing this with medical treatment.

Subthalamic surgery: can improve tremor, bradykinesia and rigidity but may provoke dyskinesias and hemiballismus.

Deep brain stimulation: electrodes are placed in the basal ganglia and attached to an internal stimulator, which is placed subcutaneously below the clavicle. May be used to provide unilateral or bilateral stimulation. The subthalamus is the preferred target for stimulation. It may reverse akinesia, rigidity and tremor. Complications include intracerebral haemorrhage and confusion. The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) has recommended that patients receiving this treatment should be carefully counselled about the risks and benefits and that it should only be considered after drug treatment has failed.

Recent scientific advances - e.g. gene therapy, nanotechnology and neural transplantation - require surgical techniques for their application and hold much promise.25

HYPERKINETIC MOVEMENT DISORDERS

Hyperkinetic movement disorders ditandai oleh gerakan-gerakan tak terkendali yang mungkin terjadi tersendiri atau kombinasi. Gangguan gerak disini dibagi dalam :

TremorOsilasi ritmik dari bagian tubuh karena kontraksi otot intermiten

DystoniaKontraksi otot berulang sering dikaitkan dengan gerakan memutar dan postur yang abnormal

AthetosisLambat, distal, menggeliat, gerakan tak terkendali yang mempengaruhi lengan dan tangan

ChoreaCepat, semipurposeful, graceful, gerakan tidak sadar berpola melibatkan kelompok otot distal atau proksimal

MyoclonusTiba-tiba, singkat (<100 ms), seperti tersentak, berkedut arrhythmic

Tic

Singkat, diulang, kontraksi otot stereotip yang sering suppressible. Dapat melibatkan kelompok otot tunggal atau kompleks dan mempengaruhi berbagai kegiatan motorik.

TREMOR

Tremor adalah kontraksi dimana otot antagonis dan antagonis berosilasi dengan cara dan ritmik yang sama. Tremor bisa dilihat berdasarkan distribusi, frekuensi, dan disfungsi neurologis. Ada beberapa macam tremor yaitu :

Rest Tremor Postural Tremor Kinetiic Tremor

Orang normal biasanya juga bisa memiliki tremor fisiologi, dengan tremor yang ringan, frekuensi yang tinggi (11 Hz) atau tremor pada tubuh atau pada tindakan. Tremor ini bisa meningkat karena adanya kecemasan, kelelahan, gangguan metabolik, medikasi, atau pengaruh alkohol. Bisa muncul pada masa anak-anak, dan mulai meningkat lagi pada usia 60-70 tahun. Tremor ini bisa timbul hanya pada satu sisi ataupun simetris. Perbedaan tremor dengan PD biasanya bisa dilihat dari adanya bradykinesia, rigidity, atau microphagia.

Etiologi dari tremor ini jarang diketahui, namun 50 % dari kasus yang terjadi disebabkan adanya faktor warisan atau genetic autosomal atau masih diteliti bahwa bisa jadi adanya gangguan dari cerebellum ataupun hilangnya sel-sel purkinje.

Dystonia

Gangguan kontraksi otot tidak sadar yang menimbulkan gerakan seperti memutar-mutar, berulang-ulang, dan postur abnormal, yang terjadi pada suatu kelompok otot dan bisa bertambah parar hingga dapat melumpuhkan beberapa kelompok otot. Hal ini disebabkan adanya gangguan sinkronisasi kelompok otot agonis dan antagonis, disebabkan danya hambatan rangsangan kortikal pada berbagai tingkat sistem saraf. Hal ini bisa diperburuk oleh stres dan kelelahan, dan bisa berkurang dengan diberikan trik sensorik. Dystonia dapat diklasifikasikan sesusai dengan usia onset, distribusi dan etiologinya.

CHOREA

Huntington Disease

Penyakit ini ditemukan oleh dokter bernama George Huntington pada abad ke-19. Penyakit ini adalah gangguan autosomal yang progressif yang ditandai dengan adanya disfungsi motorik, perilaku dan kognitif. Onset ini biasanya muncul antara 25-45 tahun. Awalnya, penyakit ini cenderung fokal dan berkembang menjadi segmental yang berlangsung sepanjang waktu melibatkan beberapa daerah tubuh. Biasanya muncul dysarthria, gait disturbance, dan kelainan occulomotor. Selain itu, biasanya muncul bradikinesia, distonia, rigidity dan juga muncul penurunan berat badan yang cukup signifikan. Juga terdapat gangguan psikis seperti rasa ingin bunuh diri, agresif. Juga bis menyebabkan kelainan hipothalamus.

Penyakit ini menyerang striatum. Atrofi progresif dari inti caudate, yang membentuk margin lateral ventrikel lateral dan atrofi kortikal menyebar. Aktivitas metabolisme berkurang dalam nukleus dan putamen. Uji genetik dapat digunakan untuk mengkonfirmasi diagnosis dan untuk mendeteksi reisiko di keluarga, tetapi ini harus dilakukan dengan hati-hati dan dalam hubungannya dengan konselor yang terlatih, ditakutkan dapat memperburuk depresi dan menghasilkan reaksi bunuh diri. Para neuropatologi berpendapat, HD itu kehilangan neuron dan gliosis dalam inti caudate dan putamen, perubahan serupa juga tersebar luas di korteks serebral. Inklusi Intraneuronal mengandung agregat ubiquitin dan huntingtin protein.

TICS

Tourette Syndrom

Gangguan neurobehaviour, laki-laki lebih rentan terkena sindrom ini. Ditandai dengan beberapa tic disertai dengan tics phonic. Tic sederhana, hanya mempengaruhi kelompok otot individu dan tics kompleks, mempengaruhi beberapa kelompok otot atau tics vocal, seperti echolalia, palilalia, coprolalia dana terkahir adalah tics sensorik. Tics dapat bervariasi dalam intensitas, bisa berhari-hari atau berminggu-minggu, kadang-kadang dalam pola yang berbeda. Tics cenderung hadir antara usia 2 dan 15 tahun (rata-rata 7 tahun) dan bekurang atau hilang saat dewasa. Gangguan perilaku seperti kecemasan, depresi, hiperaktif, dan gangguan obsesif-kompulsif. Pasien mungkin mengalami gangguan kepribadian, perilaku merusak diri sendiri, kesulitan belajar, dan hubungan interpersonal terganggu. Tics dapat hadir di masa dewasa dan bisa muncul dengan berbagai gangguan lain, termasuk PD, HD, trauma, distonia, obat (misalnya, levodopa, neuroleptik), dan racun.

Sindrom ini adalah kelainan genetik. Patofisiologi TS tidak diketahui, tetapi perubahan dalam neurotransmisi dopamin, opioid, dan keduanya bisa saja menjadi penyebabnya. Beberapa kasus muncul akibat konsekuensi dari respon autoimun terhadap infeksi streptokokus-hemolitik [gangguan neuropsikiatri autoimun terkait dengan infeksi streptokokus], namun, ini tetap kontroversial.

Myoclonus

Myoclonus terjadi sangat singkat, cepat (<100 ms), shock, gerakannya terdiri dari pembuangan otot tunggal atau berulang. Myoclonic dapat terjadi fokal, multifokal, segmental, atau umum dan dapat terjadi secara spontan, hubungan dengan gerakan volunter (tindakan mioklonus) atau dalam menanggapi stimulus eksternal (refleks atau mioklonus). Myoclonus negatif terdiri dari kedutan karena hilangnya aktivitas otot (misalnya, asteriksis dalam kegagalan hepatik). Myoclonic berbeda dari tics, myoclonic mengganggu pergerakan normal dan tidak suppressible. Mereka dapat dilihat dalam patologi di kortikal, subkortikal, atau tulang belakang dan kerusakan hypoxemic (cardiac arrest), ensefalopati, dan neurodegeneration. Myoclonus reversibel terdapat adanya gangguan metabolik (gagal ginjal, ketidakseimbangan elektrolit, hipokalsemia), racun, dan medikasi.

Parkinsonism

Muncul di semua grup ethnic, dengan prevalensi yang sama di semua gender. Dan bertambahnya umur dapat menjadi risk factor dari parkinsonism ini.Ditandai dengan tremor, hypokinesia, rigidity, dan abnormalitas dalam gaya berjalan dan postur.

Etiology

A. IdiopathicJenis yang paling sering terjadi muncul tanpa alasan yang jelas disebut Parkinson disease atau paralysis agitans.

B. Encephalitis LethargicaPada saat abad ke 20 awal, parkinsonism biasanya berkembang pada pasien dengan von Economo encephalitis, namun sekarang sudah jarang terjadi sehingga postencephalitic Parkinson sangat jarang terjadi.

C. Drug atau Toxin Induced Parkinsonism1. Theurapeutic drugs- Banyak obat seperti phenotiazines, butyrophenones,

metoclopramide, reserpine, dan tetrabenezine dapat menyebabkan reversible parkinsonian syndrome.

2. Toxic substances- environmental toxins seperti debu mangan atau carbon disulfide yang dapat menyebabkan parkinsonism, kelainan ini dapat terjadi ketika ada exposure berulang-ulang dari karbon monoksida yang parah dan asap ketika mengelas. Bisa juga karena pestisida,

3. MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine) – obat yang menginduksi pembentukan parkinsonism pada individu yang mensintesis dan memberikan obatnya terhadap dirinya sendiri dengan meperidine analogue, MPTP. Bahan ini dapat merusak dopaminergic neurons di substantia nigra dan adrenergic neurons di locus ceruleus dan dapat menyebabkan parkinsonism yang parah.

D. Vascular ParkinsonismInfarct dari subcortical white matter yang banyak dapat menimbulkan sign and symptomps yang diduga parkinsonism, biasanya dibarengi dengan reflex tendon yang cepat dan extensor plantar responses. Tremor kadang terjadinya tidak diketahui dan pada beberapa pasien biasanya terdapat keabnormalitasan pada gaya berjalannya (lower-body parkinsonism). Jarang terjadi masklike face. Cara berjalannya agak aneh dengan hanya melibatkan lower body, jarang sampai ke lengan dan wajah.

E. Familial ParkinsonismAutosomal-dominant parkinsonism mungkin disebabkan dari mutasi beberapa gen yaitu α-synuclein gene di 4q21, leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene pada 12cen, dan gen UCHL1. Mutasi di gen parkin (6q25.2-q27) merupakan penyebab

utama dari early onset, autosommal recessive, familial parkinsonism dan sporadic juvenile-onset Parkinson disease.

Pathology

Pada idiopathic parkinsonism, pathologic examination menunjukkan kehilangan pigmentasi dan sel di substantia nigra dan pusat brainstem lainnya, kehilangan sel di globus pallidus dan putamen, dan adanya filamentous eosinophilic intraneural inclusion granules (Lewy bodies), mengandung protein α-synuclein di basal ganglia, brainstem,spinal cord, dan sympathetic ganglia.

Pathogenesis

Dopamine dan acethylcoline keduanya muncul di corpus striatum sebagai neurotransmitter. Pada idiopathic parkinsonism dipercaya bahwa keseimbangan antara kedua neurotransmitter yang saling berkebalikan terganggu karena kekurangan dopamine di dopaminergic nigrostriatal system. Kesalahan pada keseimbangan inhibition dan excitation pada basal ganglia dan koneksinya lewat direct dan indirect pathway menjelaskan terjadinya gangguan pada fungsi motoric yang terlihat pada Parkinson disease.

Clinical Findings

A. Tremor4-6 Hz tremor dari parkinsonism merupakan cirri yang paling terlihat pada saat beristirahat. Meningkat ketika terjadi stress emosional dan kadang dipengaruhi juga oleh gerakan sadar. Biasanya dimulai dari tangan atau kaki dimana membentuk rhythmic flexion- extensi dari jari atau tangan dan kaki atau rhythmic pronasi-supinasi dari punggung tangan. Bisa juga terjadi di daerah wajah dan mulut.

B. RigidityRigidity atau meningkatnya tone seperti menaikkan resistensi terhadap pergerakan pasif merupakan cirri dari parkinsonism. Kerusakan pada tone menyebabkan postur yang bungkuk (flexi) pada banyak pasien yang menderita parkinsonism. Pada beberapa contoh rigidity sering disebut cogwheel rigidity karena interupsi searah dengan roda berputar (a ratchet type of fluctuating resistance felt at the wrist in synchrony with tremor burst) dari pergerakan pasif munculnya tremor. Lead pipe rigidity ( abnormal resistance which remains constant throughout the range of movement when passively stretching muscle around a joint in relax subject).

C. Hypokinesia

Merupakan pergerakan yang melambat dan pergerakan otomatis yang berkurang seperti mengayunkan lengan ketika berjalan. Muka pasien biasanya immobile atau kaku ( masklike facies) dengan palpebral fissure yang melebar, berkedip yang jarang, ekspresi wajah yang tetap (datar) dan senyum yang berkembangnya secara perlahan. Suaranya mengalami penurunan volume (hypophonia) . Tulisan tangannya menjadi kecil dan sulit dibaca.

D. Abnormal Gait dan PosturesPasien biasanya sulit untuk bangun dari tempat tidur atau kursi dan postur tubuhnya dalam keadaan flexi (membungkuk). Sulit untuk memulai berjalan, jadi pasien harus terus menerus bertumpu untuk dapat berjalan maju. Cara berjalannya sendiri dicirikan sebagai langkah-langkah kecil, berjalannya diseret dan ketiadaan ayunan dari lengan ketika berjalan. Pada kasus yang sudah berkembang lebih lanjut pasien berusaha berjalan lebih cepat untuk mencegah jatuh ( festinating gait) karena adanya perubahan pada pusat gravitasi yang dikarenakan postur yang abnormal.

Differences between Parkinsonism and Parkinson’s disease

Perbedaannya bisa dilihat dari waktu progresivitasnya, asymetriv vs asymmetric motor signs, dan respon terhadap pharmacological property.

Parkinson’s disease merupakan penyakit kronis, dengan progresivitas yang pelan dari penyakit degenerative dari dopamine neuron di basal ganglia. Degenerasi ini berpengaruh pada keseimbangan senyawa kimia yang dapat menimbulkan ejala baik dari masalah motor maupun non-motor (loss of smell, depression, anxiety, cognitive decline, sleep disorder, bladder and bowel symptoms, sexual dysfunction etc) .Ditandai dengan setidaknya 2 dari 3 tanda cardinal : resting tremor, bradykinesia yang menyebabkan rigiditas, dan gangguan reflex postural.Resting teremor yang terjadi biasanya unilateral dan asimetris. Pada PD yang sudah parah, pasien akan merasa kakinya seperti ‘menempel terhadap lantai’ ketika mau mulai berjalan. Ketika diberikan dopamine replacement therapy, symptomps yang muncul akan hilang. Lebih baik prognosisnya dibandingkan dengan Parkinsonism. Parkinsonism kondisi dimana termasuk Parkinson’s disease, Parkinson-like syndrome ((including drug-induced Parkinsonism), dan kondisi lain yang mirip Parkinson’s. Biasanya parkinsonism meliputi setidaknya 3 dari 4 tanda penting, yaitu tremor yang dia tidak pernah rasakan sebelumnya, hypokinesia, kesulitan untuk memulai gerakan yang nantinya dapat berujung pada rigiditas, dan postur yang tidak stabil atau kesulitan untuk mengatur postur tubuh yang benar. Kekurangan asymmetric motor sign secara cepat selama beberapa bulan ke satu tahun. Dapat juga muncul tanda-tanda dementia. Resting tremor jarang terjadi di parkinsonism. Rasa kaki seperti menempel di tanah bisa menjadi cirri utama parkinsonism.

FISIOLOGI BASAL GANGLIA

Struktur otak yang memiliki fungsi penting sebagai motorik adalah cerebellum dan basal ganglia. Fungsi cerebellum :

- pengontrol dari waktu aktivitas motorik dalam keadaan yang cepat, membuat kemajuan yg lembut dari satu otot ke otot yang lainnya dalam suatu pergerakan ke pergerakan selanjutnya.

- mengontrol intensitas dari kontraksi otot ketika otot mengalami perubahan (mengontrol gerakan agonist-antagonist).

Fungsi Basal ganglia : (secara general)

- merencanakan dan mengatur pola kompleks dari pergerakan otot

- mengontrol intensitas dari pergerakan yg berlainan, arah dari suatu pergerakan, mengurutkan pergerakan yang lebih dari satu secara berturut-turut&paralel demi tercapainya suatu gerakan motorik yang rumit&spesifik.

- accessory motor system yang fungsinya berikata erat dengan cerebral cortex dan corticospinal motor control system (sinyal input paling banyak dari cerebral cortex)

Komponen basal ganglia : caudate nucleus, putamen, globus pallidus, substansia nigra, subhtalamic nucleus (kesemuanya berlokais lateral dan mengelilingi thalamus, memenuhi interior regions dari cerebral hemisphere keduanya).

Internal capsule = space/ruangan terletak antara caudate nucleus dan putamen yg menjadi tempat bagi Nerve fiber sensorik dan motorik yg berasal dari spinal cord yg menghubungkan cerebral cortex dan spinal cord. Ini menjadi penghubung yang intim antar basal ganglia dan sistem corticospinal untuk kontrol motorik.

gambar disamping menunjukan hubungan antara basal ganglia dan sistem corticospinal. Sebelah kiri menunjukan sirkuit dari motor cortex,thalamus, barin stem. Sebalah kanan menunjukan sirkuit dari sistem basal ganglia.

FUNGSI BASAL GANGLIA

a. Putamen Circuit (eksekusi aktivitas motorik)

Sirkuit ini berfungsi untuk mengatur pola kompleks dari gerakan motorik yang berhubungan dengan corticospinal, contoh: menulis huruf-huruf alphabet. Kerusakan pd bagian ini akan menyebabkan seseorang tidak bisa menulis dengan baik (seperti anak kecil yg pertama kali belajar menulis). Contoh kegiatan lainnya : mengguntinh kertas,memaku,melempar bola

basket, penontrolan gerakan mata semuanya dilakukan dalam keadaan setengah tersadar.

Neural pathaway dari putamen circuit

Dimulai dari area motor cortex pd area premotor dan supplementary + area somatosensory

Melewati putamen

internal dari global pallidus eksternal g.pallidus

Relay nuclei thalamus pd Ventroanterior dan ventrolateral

Kembali ke cerebral primary motor cortex + cerebral area premotor dan supplemental (yg sangat berasosiasi dengan primary motor cortex)

Substansia nigra subthalamus motor cortex

Catatan ; di sirkuit ini input berasal dari daerah sekitar primary motor cortex (bukan dari primary motor cortex itu sendiri), output tapi kebanyakan menuju primary motor cortex/daerah dekat premotor dan supplementary.

Fungsi abnormal pd sirkuit putamen

Lesi pd globus pallidus muncul gerakan menggeliat secara spontan dan kontinyu sari tangan, lengan, leher,muka dinamakan atheosis

Lesi pd subthalamus muncul gerakan memukul-mukul secara tiba-tiba dari seluruh limb hemiballism

Lesi pd subtansia nigra penyakit parah berupa akinesia(slowness of movement),kekakuan, & tremor (gajal penyakit parkinson)

Lesi pd putamen gerakan menjentikkan pd tangan,muka,dan bagian tubuh lainnya chorea

b. Caudate Circuit (kontrol kognitif dari pola motorik yang sekuens)

Cognition/kesadaran berarti proses berpikir dari otak dengan menggunakan sensory input ke otak + informasi yg sebelumnya sudah tersimpan (memory). Gerakan motorik yg terjadi karena hasil dari proses pemikiran yg berlangsung di otak = cognitive control pd motor activity. Sirkuit ini berpengaruh dalam kontrol cognitive dlm aktivitas motorik.

Neural pathaway of caudate circuit

Input dari sinyal di cerebral cortex caudate nucleus transmisi ke internal globus pallidus relay nuclei di Ventroanterior dan ventrolateral thalamus kembali ke area motorik prefontral,premotor,& supplementary (ga ada yg kembali ke primary motor cortex)

Contoh kegiatan yg menggunakan sirkuit ini : adalah ketika kita melihat seekor singa secara refleks kita akan berputar dan berbalik arah untuk berlari bahkan ketika melihat pohon kita berinisiatif untuk memanjat. Tanpa fungsi kognitive seseorang tdk akan memiliki insting untuk merespon dgn sangat cepat

c. Mengubah pengaturan tempo ke skala dalam intensitas gerakan

Otak memiliki fungsi dalam pengaturan gerakan berupa : 1. Menentukan seberapa cepat gerakan yg akan dilakukan, 2. Mengontrol seberapa besar gerakan ini akan dilakukan, seperti seberapa cepat seseorang akan menulis dan apakah dia akan menulis dengan huruf besar-besar atau kecil-kecil.

Orang dengan lesi parah pd basal ganglia-nya fungsi ini sangat terganggu, sehingga fungsi skala dan pengaturan tempo akan sangat kacau. Salah satu area yg terkena pd cortical area adalah postreior parietal cortex. Yg mana area ini mengatur kooordinasi spasial untuk kontrol motorik dari bagian tubuh. Contoh : org yg lacking di left posterior parietal cortex akan menggambar wajah org dengan jelas bag.kanannya tapi tdk mengacuhkan gambar sebelah kirinya. Menghindar untuk menggunakan tangan kanan/kaki/bag tubuh sebelah kanan.

NEUROTRANSMITTER PADA BASAL GANGLIA

a. Dopamine (substansia nigra caudate nucleus dan putamen), inhibitory.

b. GABA (caudate nucleus&putamen globus pallidus dan substansia nigra), inhibitory.

c. Acetylcholine (cortex caudate nucleus dan putamen)

d. Multiple General Pathaway dari Brain Stem. Beruoa sinyal eksitatori, penyeimbang bagi sinyal inhibitor dari dopamine

Sindrom Klinis hasil dari kerusakan Basal ganglia

Parkinson Disease

Disebut juga sebagai paralysis agitant. Penyakit ini merupakan hasil dari kerusakan substansia nigra yg mengirimkan dopamine-secreting nerve fiber ke caudate nucleus&putamen.

Tanda-tanda penyakit :

1. Kekakuan pada seluruh otot tubuh

Dopamine berfungsi untuk neurotransmitter inhibisi yg disekresikan di caudate nucleus&putamen. Kerusakan pada dopaminergic neuron di substansia nigra caudate nucleus&putamen sangat aktif (tdk aada yg menginhibisi) output sinyal eksitatori ke corticospinal motor control system sinyal banyak disebar di otot-otot kekakuan

2. Involuntary tremor (bahkan dalam keadaan istirahat sekalipun)

Sirkuit feedback menjadi mudah teromabang-ambing karena tdk ada penginhibisi termor secara terus menerus

3. Kesulitan dalam melakukan gerakan inisiasi (akinesia)

Menurunnya sekresi dopamin di system limbic (nukelus acumbens) menurunnya dopamine di ganglia basalis menurunkan dorongan fisik untuk aktivitas motorik akinesia.

L-DOPA

Dalam otak l-dopa dopa diubah jadi dopamine dopamin memulihkan keseimbangan antara inhibisidan eksitasi dalam nukelus kaudatus dan putamen. Pemberian dopamin tidak akan berpengaruh karena dopamine tdk dapat emelwayi BBB, l-dopa dapat lewat walaupun hanya sedikit jumlahnya

L-deprenil

Menghambat oksidase monoamine yg berfungsi untuk penghancuran dopamin stelah disekresikan dopamine yg direlease masih akan bertahan di jaringan ganlia basalis untuk waktu yg lama. Treatmen ini dpt memperlambat kerusakan pd dopamone-secreting neuron di susbtansia nigra

Dudi sobarudin 1301-1009-0001 C2-NBSS

NeurotransmitterSumber dari guyton

Sistem saraf terdiri dari banyak neuron yang berhubungan satu sama lain. Tempat dimana 2 neuron berada pada jarak yang berdekatan dan terjadi komunikasi interneuronal, maka tempat ini disebut synapse. Terdapat 2 tipe synapse, yaitu:

Chemical synapseTerdapat substansi kimia yang disebut neurotransmitter (transmitter substance). Transmitter ini berikatan dengan reseptor protein pada membrane neuron setelahnya sebagai excitatory dan inhibitor. Chemical synapse biasanya mentransmisikan sinyal hanya 1 arah (principle of one way conduction) yaitu dari presynaptic neuron (neuron yang menghasilkan neurotransmitter) ke postsynaptic neuron (dimana neurotransmitter ini bekerja).Presynaptic terminal dipisahkan dari postsynaptic neuronal oleh synaptic cleft (biasanya 200-300 angstrom). Presynaptic terminal ini memiliki 2 komponen yaitu transmitter vesicle (yang berisi neurotransmitter) dan mitokondria (terdapat ATP yang menyuplai energy untuk sintesis neurotransmitter baru).

Mekanisme perjalanan neurotransmitter:Aksi potensial di presynaptic membrane (depolarisasi)

↓Volgate-gated calcium channel di presynaptic membrane terbuka

↓Banyak ion Ca yang masuk ke sitoplasma presynaptic neuron

↓Ion-ion Ca berjalan ke presynaptic terminal

↓Berikatan dengan molekul protein special di permukaan dalam presynaptic membrane yang disebut

release sites↓

Menyebabkan release sites membuka membrane sehingga vesikel transmitter mengeluarkan neurotransmitternya ke synaptic cleft

↓

Setelah melewati synaptic cleft, kemudian berikatan dengan reseptor protein di postsynaptic neuron↓

Menghasilkan efek excitatory atau inhibitory

Reseptor protein di postsynaptic neuron memiliki 2 komponen:1. Binding component (tempat neurotransmitter berikatan)2. Ionophore component (semua jalan untuk melewati postsynaptic membrane ke

interior postsynaptic neuron)Terdapat 2 tipe ionophore, yaitu:

Ion ChannelKation channel yang memungkinkan ion Na untuk masuk ke dalam membrane sehingga di dalam membrane menjadi lebih positif. Neurotransmitter yang membuka kation channel disebut excitatory transmitter.Anion channel memungkinkan ion Cl masuk ke dalam membrane sehingga keadaan di dalam membrane lebih negative. Neurotransmitter yang membuka channel ini disebut inhibitory transmitter.

Second Messenger SystemSalah satunya adalah G-protein. G-protein terdiri dari 3 komponen yaitu α (activator), β dan γ (yang menempel pada α). Di sitoplasma, komponen α dapat menimbulkan beberapa perubahan diantaranya membuka ion channel spesifik di postsynaptic membrane (contohnya potassium channel terbuka menyebabkan ion K keluar dari membrane sehingga keadaan di

dalam membrane lebih negative. Beberapa neurotransmitter inhibitory menggunakan ini).

Small-Molecule Neurotransmitter1) Acetylcholine

Dilepaskan oleh neuron PNS dan beberapa neuron CNS. ACh ada yang excitatory (di neuromuscular junction) dan inhibitory.

2) Amino acidKebanyakan merupakan neurotransmitter di CNS. Glutamate dan aspartate memiliki efek excitatory. Gamma aminobutyric acid (GABA) dan glycine merupakan inhibitory neurotransmitter. GABA hanya terdapat di CNS.

3) Biogenic aminesContohnya norepinephrine, epinephrinem dopamine, dan serotonin. Biogenic amine dapat menyebabkan efek excitatory atau inhibitory.

4) ATP and other purineATP, ADP, dan AMP merupakan excitatory neurotransmitter di CNS dan PNS.

5) Nitric oxidetidak disintesis dan disimpan di synaptic vesicle. NOmemiliki peran dalan memory dan learning.

Electrical synapseKarakteristiknya yaitu impuls (aksi potensial) langsung berjalan dari satu sel ke sel lain melewati gap junction (memungkinkan pergerakan ion secara bebas). Tidak memiliki chemical transmitter.

Central nervous system synapsesTipe dari synapses

1. Chemical synapse2. Electrical synapse

Kebanyakan semua synapses digunakan untuk signal transmission di central nervous system dari human being are chemical synapses. Pertama neuron mengeluarkan chemical substance called a neurotransmitter (or often

called simply transmitter substance) di synapse, dan transmitter in turn acts on receptor proteins pada membrane dari neuron selanjutnya pada excite neuron, inhibit, atau modifikasi sensitivitas di beberapa yang lainnya. Lebih dari 40 substances mempunyai penemuan lebih jauh. Beberapa dari best known are acetylcholine, norepinephrine, histamine, gamma-aminobutyric acid (GABA), glycine, serotonin, dan glutamate.Electrical synapses, pada perbedaan, karakteristik oleh direct open fluid channels that conduct electricity dari satu sel dan selanjutnya. Selebihnya mengandung dari struktur protein tubular yang kecil yang memanggil gap junction memberikan gerakan bebas dari ion di interior dari satu sel pada interior selanjutnya. Hanya gap jaunction yang bisa ditemukan di central nervous system. Akan tetapi, jalannya dari gap junction dan other similar junction that action potentials are transmitted dari one smooth muscle fiber to the next in visceral smooth muscle dan dari satu cardiac muscle cell to the next in cardiac muscle.

Satu jalan, conduction at chemical synapsesChemical synapses mempunyai satu karakter yang sangat penting that makes them highly desirable as the form of transmission dari nervous system signals. Selalu transmit the signals pada satu direction. Dari neuron mengeluarkan transmitter substance, called the presynaptic neuron, to the neuron on which the transmitter acts, called the postsynaptic neuron. Prinsip dari one-way conduction di chemical synapses, dan sungguh dufferent dari conduction through electrical synapses, yang mana biasanya dapat transmit signals di either direction.Berfikir untuk moment tentang extreme importence dari one-way conduction mechanis. Membrikan sinyal pada pada tujuan directed toward specific. Tentu saja, specific transmission dari signals to discrete dan tingginya focus area both in the nervous system dan terminal dari pheriperal nerve that allows the nervous system to perform its myriad functions dari sensasi, motor control, memory, dan banyak yag linnya.

Physiologic anatomy dari synapseTypical anterior motor neuron di anterior horn dari spinal cord. Composed dari tiga major parts : soma, yang mana main body dari neuron; satu axon, yang mana extend dari soma ke dalam peripheral nerve that leaves spinal cord; dan dendrites, yang mana great number dari cabang projection dari soma that extend as much as 1 millimeter kedalam surrounding area of the cord. Banyak 10,000 mungkin lebih dari 200,00 small knobs called presynaptic terminals lie on the permukaan dari dendrites dan soma dari motor neuron, sekitar 80-95% dari dendrites dan hanya 5-20% dari soma. Presynaptic terminals adalah akhir dari nerve fibrils originate dari banyak neuron yang lainnya.Neuron di bagian yang lainnya dari cord dan brain berbeda sekali dari anterior motor neuron

1. Ukuran dari cell body2. Length, size, and number dari dendrites, ranging in length dari almost zero to many centimeters3. The length dan ukuran dari axon dan4. The number of presynaptic terminals, yang mana mungkin hasil dari hanya sedikit pada banyak

200.000. perbedaan neurons pada bagian different dari nervous system react differently to incoming signals dan, therefore, perform different functions.

Presynaptic terminalsElectron microscopic studies dari presynaptic terminals menunjukkan that have aried anatomical forms, tapi banyak resemble small round atau oval knobs dan, therefore, are called terminal knobs, boutons, end-feet, atau synaptic knobs. Separated dari postsynaptic neuronal soma oleh synaptic cleft mempunyai lebar biasanya dari 200 – 300 angstroms. Terminal mempunyai dua struktur internal yang penting pada excitatory atau fungsi inhibitory dari synapse: transmitter vesicles dan mitokondira. Transmitter vesicles mengandung transmitters substances that, when released into the synaptic cleft, salah satu excites atau inhibits postsynaptic neuron-excites jika neuronal membrane mengandung excitatory receptors, inhibits jika membrane mengandung inhibitory receptors. Mitokondira menyediakan adenosine triphosphate, yang mana menyediakan energy pada synthesis transmitter substance baru.Ketika aksi potensial spread over presynaptic terminal, depolarization dari membrane menyebabkan small number dari vesicles kosong di dalam cleft. Pelepasan transmitter di turn menyebabkan immediate changes di

karakteristik permeability dari postsynaptic neuronal membrane, dan leads to excitation atau inhibiton dari postsynaptic neuron, tergantung karakteristik dari reseptor neuron.

SUMBER DARI SNELL (CLINICAL NEUROANATOMY)

Neurotransmitter at chemical synapsesPresynaptic vesicle dan mitokondria berperan dalam pelepasan dari neurotranmitter substances di synapses. Vesicle mengandung neurotranmitters substances di dalam pelepasan synaptic cleft; mitokondria memberikan adenosine triphosphate (ATP) untuk synthesis dari new transmitter substance.Most neuron produce dan pelepasan hanya satu prinsip transmitter di semua their nerve endings. Untuk contoh, acetylcholamine adalah secara luas digunakan transmitter oleh different neurons di bagian central dan pheripheral dari nervous system, dimana dopamine adalah pelepasan oleh neurons di substantia nigra. Glycine, transmitter yang lainnya, ditemukan prinsip di synapses di spinal cord.The following chemical substances act as neurotransmitters, dan banyak yang lainnya : acetylcholine (Ach), norephineprine, epinephrine, dopamine, glycine, serotonin, gamma-aminobutyric acid (GABA), enkephalins, substance P, dan glutamic acid.It should be noted that all skeletal neuromuscular junction use only acetylcholamine as the transmitter, whereas synapses between neurons use a large number of different transmitters.

Action of neurotransmittersSemua neurotransmitters adalah pelepasan dari nerve endings by the arrival dari nerve impulse (action potential). Hasil di influx dari calcium ion, yang mana menyebabkan synaptic vesicles ke fuse dengan presynaptic membrane. Neurotransmitter mengeluarkan cairan extraccelullar didalam synaptic cleft. Once in the cleft, they diffuse across the gap to the postsynaptic membrane. There they achieve their objective by raising or lowering the resting potensial of the postsynaptic membrane for a brief period of time.Reseptor protein di postsynaptic membrane mengikat transmitter substance dan melalui immediate conformational membuka ion channel, generating immediate tapi brief excitatory postsynaptic potential (EPSP) atau inhibitory postsynaptic potential (IPSP). Rapid excitation is seen dengan acetylcholine (nicotinic) dan L-glutamate, atau inhibisi dilihat dengan GABA. Reseptor protein yang lainnya mengikat transmitter substance dan activate a second messenger system, biasanya melalui moleculer transducer, a G-protein, receptor mempunyai periode latent yang panjang, dan durasi dari respon yang mungkin last several minutes atau panjang. acetylcholine (muscarinic), serotonin, histamine, neuropeptides, dan adenosine are good. Contohnya dari tipe transmitter, yang mana seringkali reffered to as a neuromodulator.Excitatory dan efek inhibitory di postsynaptic membrane dari neuron akan bergantung pada summation dari postsynaptic response di different synapses. Jika semua efek is one of depolarization neuron akan excited, aksi potensial akan memulai di initial segment dari axon, dan nerve impulse akan travel along the axon. Jika, yang lainnya, semua efek adalah satu dari hyperpolarization, neuron akan mencegah dan no nerve impulse will arise.

Distribution and fate of neurotransmittersDistribusi dari neurotransmitter bervariasi di bagian defferent dari nervous system. Acetylcholine, untuk contohnya, is found at the neuromuscular junction, di autonomic ganglia, dan di parasympathetic nerve endings. Di central nervous system, motor neuron collaterals to the renshaw cells are cholinergic. Di hippocampus, ascending reticular pathways, dan afferent fibers untuk visual dan auditory systems, neurotransmitter are also cholinergic.Norepinephrine ditemukan di sympathetic nerve endings. Di central nervous system, ditemukan di pada konsentrasi tinggi di hypothalamus. Dopamine ditemukan di pada konsentrasi tinggi di bagian differents dari central nervous system, seperti dibasal nuclei (ganglia).The effect produced oleh neurotransmitter adalah limited by its destruction atau reabsorption. Untuk contohnya, kasus dari acetylcholine, efek limited oleh destruction dari transmitter di synaptic cleft oleh

enzyme acetylcholinesterase (AChE). Akan tetapi, dengan catecholamines, efeknya limited oleh kembalinya dari transmitter ke presynaptic nerve ending.

Neuromodulators at chemical synapsesCatatan menarik pada banyak synapse, beberapa substances yang lainnya dari prinsip neurotransmitter adalah keluar dari presynaptic membrane ke dalam syanaptic cleft. Substansinya mampu mengatur dan memodifikasi aktivitas dari postsynaptic neuron dan neuromodulators.Aksi dari neuromodulatorsNeuromodulator dapat coexist dengan prinsip neurotransmitter pada satu synapse. Biasanya, tapi tidak selalu, neuromodulators adalah separate presynaptic vesicles. Dimana on release into the synaptic cleft the principal neurotransmitter have rapid, brief effect on the postsynaptic membrane, neuromodulators on release into the cleft tidak mempunyai efek direct pada postsynaptic membrane. Rather, they enhance, memperpanjang, inhibit, atau limit the effect dari prinsip neurotransmitter pada postsynaptic membrane. Neuromodulators act through a second messenger system, biasanya melewati molecular transducer, seperti G-protein, dan merubah repson dari reseptor neurotransmitter. In a given area dari nervous system, banyak different efferent neurons yang dapat release beberapa different neuromodulators efek postsynaptic neuron. Seperti susunan yang dapat dengan mudah meluas variasinya dari respon, tergantung pada input dari afferent neurons.

Electrical synapsesElectrical synapses adalah gap junction yang mengandung channels yang memperpanjang dari cytoplasm dari presynaptic neuron ke postsynaptic neuron: mereka jarang di central nervous system manusia. The neurons communicate electrically; disana tidak ada chemical transmitter. Penghubung channels membolehkan ionic current flow to take place dari satu sel dengan minimum of delay. Pada electrical synapses, dengan cepat melebar dari aktivitas dari satu neuron kepada yang lainnya yang memastikan kelompok dari neuron performing an identical function act together. Electrical syanpses juga mempunyai keuntungan that they are bidirectional; chemical synapses are not.

PARKINSON’S DISEASE

Definisi : Penyakit degeneratif syaraf yang pertama ditemukan pada tahun 1817 oleh Dr. James Parkinson. Penyakit Parkinson adalah suatu penyakit degeneratif pada sistem saraf, yang ditandai dengan adanya tremor pada saat beristirahat, kesulitan untuk memulai pergerakan dan kekakuan otot dan juga adanya ekspresi wajah kosong seperti topeng dengan saliva berlebihan.

Etiology : Jauh di dalam otak ada sebuah daerah yang disebut ganglia basalis. Jika otak memerintahkan suatu aktivitas (misalnya mengangkat lengan), maka sel-sel saraf di dalam ganglia basalis akan membantu menghaluskan gerakan tersebut dan mengatur perubahan sikap tubuh. Ganglia basalis mengolah sinyal dan mengantarkan pesan ke talamus, yang akan menyampaikan informasi yang telah diolah kembali ke korteks serebri.

Keseluruhan sinyal tersebut diantarkan oleh bahan kimia neurotransmiter sebagai impuls listrik di sepanjang \jalur saraf dan diantara saraf-saraf. Neurotransmiter yang utama pada ganglia basalis adalah dopamin.

Pada penyakit Parkinson, sel-sel saraf pada ganglia basalis mengalami kemunduran sehingga

pembentukan dopamin berkurang dan hubungan dengan sel saraf dan otot lainnya juga lebih sedikit.

Penyebab dari kemunduran sel saraf dan berkurangnya dopamin biasanya tidak diketahui. Tampaknya faktor genetik tidak memegang peran utama, meskipun penyakit ini cenderung diturunkan. Kadang penyebabnya belum dapat diketahui. Pada beberapa kasus, Parkinson merupakan komplikasi yang sangat lanjut dari ensefalitis karena virus (suatu infeksi yang menyebabkan peradangan otak). Kasus lainnya terjadi jika penyakit degeneratif lainnya, obat-obatan atau racun mempengaruhi atau menghalangi kerja dopamin di dalam otak. Misalnya obat anti psikosa yang digunakan untuk mengobati paranoia berat dan skizofrenia menghambat kerja dopamin pada sel saraf.

Clinical Features : Penyakit Parkinson dimulai secara samar-samar dan berkembang secara perlahan.

- Tremor : Pada banyak penderita, pada mulanya Parkinson muncul sebagai tremor (gemetar) tangan ketika sedang beristirahat, tremor akan berkurang jika tangan digerakkan secara sengaja dan menghilang selama tidur. Stres emosional atau kelelahan bisa memperberat tremor. Pada awalnya tremor terjadi pada satu tangan, akhirnya akan mengenai tangan lainnya, lengan dan tungkai. Tremor juga akan mengenai rahang, lidah, kening dan kelopak mata. Pada sepertiga penderita, tremor bukan merupakan gejala awal. Terdapat 85 % dari patient yang menderita Parkinson’s disease.

- Rigidity and Bradykinesia : Penderita mengalami kesulitan dalam memulai suatu pergerakan dan terjadi kekakuan otot. Jika lengan bawah ditekuk ke belakang atau diluruskan oleh orang lain, maka gerakannya terasa kaku. Kekakuan dan imobilitas bisa menyebabkan sakit otot dan kelelahan. Kekakuan dan kesulitan dalam memulai suatu pergerakan bisa menyebabkan berbagai kesulitan. Otot-otot kecil di tangan seringkali mengalami gangguan, sehingga pekerjaan sehari -hari (misalnya mengancingkan baju dan mengikat tali sepatu) semakin sulit dilakukan.

- Stooped Posture : Penderita mengalami kesulitan dalam melangkah dan seringkali berjalan tertatih-tatih dimana lengannya tidak berayun sesuai dengan langkahnya. Jika penderita sudah mulai berjalan, mereka mengalami kesulitan untuk berhenti atau berbalik. Langkahnya bertambah cepat sehingga mendorong mereka untuk berlari kecil supaya tidak terjatuh. Sikap tubuhnya menjadi bungkuk dan sulit mempertahankan keseimbangan sehingga cenderung jatuh ke depan atau ke belakang.

- Masked Facies : Wajah penderita menjadi kurang ekspresif karena otot-otot wajah untuk membentuk ekspresi tidak bergerak. Kadang berkurangnya ekspresi wajah ini disalah artikan sebagai depresi, walaupun memang banyak penderita Parkinson yang akhirnya mengalami depresi. Pandangan tampak kosong dengan mulut terbuka dan matanya jarang mengedip.

Penderita seringkali ileran atau tersedak karena kekakuan pada otot wajah dan tenggorokan menyebabkan kesulitan menelan. Penderita berbicara sangat pelan dan tanpa aksen (monoton) dan menjadi gagap karena mengalami kesulitan dalam mengartikulasikan fikirannya. Sebagian besar penderita memiliki intelektual yang normal, tetapi ada juga yang menjadi pikun.

Dan akan semakin memperburuk keadaan pasien dikarenakan adanya vague feelings of weakness, lemah, incoordination, rasa sakit dan ketidknyamanan.

Differential Diagnosis :

Primary Parkinson’s :I. Familial

Penelitian menunjukkan adanya mutasi genetik yang berperan pada penyakit parkinson. Yaitu mutasi pada gen -sinuklein pada lengan panjang kromosom 4 (PARK1) pada pasien dengan Parkinsonism autosomal dominan. Pada pasien dengan autosomal resesif parkinson, ditemukan delesi dan mutasi point pada gen parkin (PARK2) di kromosom 6. Selain itu juga ditemukan adanya disfungsi mitokondria.

II. Idiophatic : fenotipe dapat di pengaruhi oleh gen vulnerability dan factor lingkungan Xenobiotik : berhubungan dengan paparan peptisida yang dapat menimbulkan

kerusakan pada mitokondria.

III. Other neurodegenerative disorder : a. Disorder associated with alfa-synuclein pathology

Multiple system atrophies ( glial dan neural inclusions ) Dementia with Lewy bodies ( cortical dan brainstem neural inclusions

b. With primary tau pathology Progressive aupranuclear palsy Corticobasal degeneratin Frontotemporal dementia

c. With primary amyloid pathology ( amyloidopathies ) Alzheimer’s disease with parkinsonism

IV. Genetically mediated disorders with occasional parkinsonian features Wilson’s disease Hallervorden-Spatz disease SCA-3 spinocerebral ataxia Huntington’s disease Prion disease

V. Miscellaneous acquired conditions Vascular parkinsonism Normal pressure hydrocephalus Catatonia cerebral palsy

Secondary Parkinson’s :I. Repeated head trauma ( dementia pugilistica with parkinsonian features )II. Infectious and postinfectious diseaseIII. Metabolic condition

Hypoparathyroidism or pseudohpoparathyroidism with basal ganlia calcifications

Non-Wilsonian hepatolenticular degenerationIV. Drugs

Neuroleptics ( typical antipsychotics ) Antiemetics Dopamine-depleting agent Alfa-methyldopa Lithium carbonate Valproic acid Fluoxetine

V. Toxins 1-methyl-1,2,4,6 tetrahydropyridine Manganese Cyanide Methanol Carbon monoxide Carbon disulfide

Pathophysiology :

Gejala klinis akan timbul apabila adanya >70% neuron di substantia nigra telah rusak.

Kelainan genetic trauma, inflamasi, penurunan perfusi, keracunan

Kematian sel pada substantia nigra

Menurunkan persarafan dopaminergik @ striatum

Mengurangi penghambatan Aktifitas dopaminergik @ striatum berhenti

Neuron glutamatergik @Nucleus subthalamus

Meningkatkan aktivasi di bag dalam

Palidum dan pars retikulatum subs-

tansia nigra

menghambat neurontransmiter di substantia nigra dan bag. Palidum

menghambat thalamus yang berlebihan dangan transmitter GABA

menghambat pergerakan voluntary

Rigid ( kaku ) Hypokinesia Rigor Rest tremor

Mikrografia Stooped Posture mask face

Descending Tract of Spinal Cord

(Pyramidal and Extrapyramidal Tract)

Descending tract => nerve fiber yang turun di white matter dari supraspinal nerve center yang berbeda yang dikumpulkan pada bundel saraf.

Motor neuron (biasa disebut lower motor neuron) berada di anterior gray column spinal cord yang mengirim akson untuk menginervasi otot skeletal melalui anterior root spinal nerve.

Kontrol aktivitas otot skeletal dari cerebral cortex dikonduksi melalui sistem saraf denga berbagai saraf. Descending pathway dari cerebral cortex terdiri dari 3 neuron :

(1) First order neuron : memiliki badan sel di cerebral cortex. Aksonnya bersinapsis dengan (2) Second order neuron : neuron internuncial (mentansmisi inpuls dari 2 bagian berbeda), berada di anterior gray column spinal cord, aksonnya pendek dan bersinapsis dengan (3) Third order neuron : lower motor neuron, berada pada anterior gray column. Menginervasi otot skeletal memalui anterior root dan spinal nerve.

1. Corticospinal Tract- Fiber muncul sebagai akson dari sel piramidal yang terletak i lapisan ke 5 cerebral cortex.- 1/3 fiber berasal dari primary motor neuron, 1/3 berasal dari secondary motor neuron, dan

1/3 berasal dari lobus parietal.- 2/3 berasal dari precentral gyrus dan 1/3 berasal dari postcentral gyrus (tidak mengatur

aktivitas motor tetapi berpengaruh pada input sensory ke nervous system)- Karena adanya stimulus elektrik di berbagai daerah di precentral gyrus menyebabkan

timbulnya gerakan di berbagai tempat dari sisi tubuh yang berlawanan.

Descending fiber bertemu di corona radiata

Melewati posterior limb internal capsule. Fiber terorganisasi sehingga yang paling dekat dengan genu mempengaruhi bagian cervical tubuh; bagian posterior mempengaruhi ekstremitas bawah

Melewati 3/5 bagian tengah basis pedunculli midbrain. Bagian medial mempengaruhi bagian tubuh cervical; bagian lateral mempengaruhi kaki

Memasuki pons. Terpecah menjadi beberapa bundel oleh transverse pontocerebellar fibers. Di medulla oblongata bundel membentuk grup sepanjang naterior border membentuk swelling yang

disebut pyramid.

Pada juction medulla oblongata dan spinal cord,

Fiber menyebrangi midline Fiber yang tidak menyilang turun

pada decussation on pyramids anterior white column spinal cord

Memasuki lateral white column membentuk membentuk anterior corticospinal

lateral corticospinal tract tract

turun sepanjang spinal cord, menyebrangi midline dan terminasi

fiber terminasi anterior gray column di anterior gray column spinal cord

seluruh spinal cord di region cervical dan upper thoracic

Sebagian besar fiber corticospinal bersinapsis dengan internuncial neuron yang bersinapsis dengan alfa dan beberapa gamma motor neuron, hanya corticospinal terbesar yang bersinapsis dengan motor neuron.

Fungsi : membentuk pathway untuk kecepatan dan kelincahan untuk gerakan volunter dan digunakan pada gerakan terlatih.

2. Reticulospinal TractSepanjang midbrain, pons, dan medulla oblongata, kumpulan dari sel saraf dan fiber saraf yang tersebar disebut reticular formation.

Dari pons, saraf mengirim akson yang Dari medulla, saraf yang miripuncrossed mengirim akson yang crossed dan uncrossed

turun ke spinal cord dan membentuk turun ke spinal cord membentuk

pontine reticulospinal tract medullary reticulospinal tract

Fiber turun melalui anterior white column Fiber turun melalui lateral white column

Memasuki anterior gray column spinal cord dan dapat memfasilitasi atau menginhibisi aktivitas alfa dan gamma motor neuron

Fungsi : mempengaruhi gerakan volunter dan aktivitas refleks. Menyediakan pathway dimana hipotalamus dapat mengontrol sympathetic outflow dan sacral parasympathetic outflow.

3. Tectospinal TractBerasal dari sel saraf dari superior colliculus pada midbrain.

Sebagian besar fiber menyebrangi midline segera setelah tempat asal

Turun melewati brainstem dekat ke medial longitudinal fasciculus

Turun melewati anterior white column spinal cord fekat ke anterior median fissure

Mayoritas fiber terminasi di anterior gray column pada upper cervical segment spinal cord dan bersinapsis dengan internuncial neuron

Fungsi : mempengaruhi gerakan refleks postural dalam respon terhadap stimulus visual.

4. Rubospinal TractBerasal dari red nucleus yang berada pada tegmentum midbrain sejajar dengan superior colliculus.

Akson menyebrangi midline pada level nukleus

Turun melalui pons dan medulla oblongata

Memasuki lateral white column spinal cord

Fiber terminasi dengan bersinapsis dengan internuncial neron pada anterior gray column

Fungsi : memfasilitasi aktivitas otot fleksor dan menginhibisi aktivitas otot ekstensor atau antigravity. Merupakan indirect pathway penting dimana cerebral cortex dan cerebellum dapat mempengaruhi aktivitas alfa dan gamma motor neuron spinal cord.

5. Vestibulospinal Tract

Berasal dari vestibular nuclei yang terletak di pons dan medulla oblongata di bawah dasar vetrikel ke 4. Vestibular nuclei menerima fiber afferent dari telingan bagian dalam melalui vestibular nerve dan dari cerebellum.

Saraf lateral vestibular nucleus membentuk vestibulospinal tract

Turun uncrossed melewati medulla dan sepanjang spinal cord di anterior white column

Fiber terminasi dengan bersinapsis degan internuncial neuron pada anterior gray column

Fungsi : memfasilitasi aktivitas otot ekstensor dan menginhibisi aktivitas otot flexor yan berkaitan dengan menjaga keseimbangan.

6. Olivospinal Tract- Berasal dari inferior olivary nucleus.- Turun di lateral white column spinal cord.- Sekarang ada keraguan besar bahwa itu ada

7. Decending Autonomic Fiber- Pusat tertinggi CNS dengan kontrol aktivitas otonom yang terletak di cerebral cortex,

hypothalamus, amygdaloid complex, dan reticular formation.- Investigasi pada lesi spinal cord menunjukkan bahwa descending autonomic tract ada dan

kemungkinan membentuk bagian reticulospinal tract.

Fiber berasal dari neuron pada pusat tertinggi dan menyebrangi midline di brainstem

Turun di lateral white column spinal cord

Terminasi dengan bersinapsis dengan autonomic motor cell di lateral gray column di thoracic dan upper lumbar (sympathetic outflow) dan midsacral (parasympathetic ouflow)