l'hépatite c aujourd'hui 2
TRANSCRIPT
L’hépatite C aujourd’hui
Programme• Fonctions hépatiques
• Grands syndromes hépatiques + explorations du foie
• virologie
• Epidémiologie
• Diagnostic
• Traitement :
– INF, ribavirine, pégylation
– Historique
– Etudes pivots, concurrentielles
• Co-infection VIH / VHC
• Conférence de consensus
Fonctions du foieProduction de bile
Secrétée par les hépatocytes
Sels biliaires : absorption et digestion graisses (dont cholestérol)
Bilirubine
Cholestérol
Métabolisme lipidiqueÉlabore lipoprotéines (transport des TG et du C. dans le sang
Fonctions du foie
• Métabolisme glucidique (maintien de la glycémie)
– Glucose
– Glycogène
• Métabolisme protidique– Facteurs de coagulation
– Albumine
• Détoxification :– Protides ammoniaque urée
– Alcool
Le FOIE
Les voies biliaires
Foie production de la bile
Canal hépatique Vésicule biliaire
Canal cholédoque Duodénum
Les vaisseaux hépatiques
Entrants Artèrehépatique Veineporte
Sortants Canauxbiliaires Veines sus-hépatiques
Le tissu hépatique
• Le foie est composé d’une multitudede lobules (gros comme des grains de riz)
• Chaque lobule contient des hépatocytes, avec :– Au centre : une veine centro-lobulaire– En périphérie : des espaces portes
• Veinule porte• Artériole hépatique• Canal biliaire
Les grands syndromes hépatiques
cholestase
• Diminution ou arrêt de sécrétion
biliaire dans le TD
• Extrahépatique
• Intrahépatique (hépatites ou cirrhose)
• Ictère
Cytolyse hépatique
• Nécrose hépatocytaire
• Plusieurs causes
– Virale
– Médicamenteuse
– Champignons
• Libération des enzymes hépatocytaires
– ALAT, ASAT
Fibrose hépatique
• Accompagne la cytolyse chronique
• Production anormale de tissu fibreux
– Autour de l’espace porte et des lobules
– Plus ou moins étendue
– Phénomène encore réversible
Cirrhose hépatique
• Précédée par la fibrose• Phénomène diffus• Fibrose + nodules de régénération• = régénération du foie non structurée• Non fonctionnelle
– Car absence de connexions biliaires et vasculaires
• Phénomène irréversible (oui mais…)
Cirrhose hépatique
• Causes :– Alcoolisme– Hépatites virales chroniques (>6 mois d’évol.)
• Conséquences :– Hypertension portale (ascite, varices oesophagiennes)
• Complication :– Insuffisance hépatocellulaire
– Cancer hépatocellulaire
En pratique pour le patient :• Hépatite aiguë :
– Fatigue +++– Ictère (prurit)– Urines , selles blanches
• Hépatite chronique– >6 mois d’évolution– Évolution silencieuse ++– Terrain dépistage
• Explorations nécessaires
Non systématique
Explorations du foie
Explorations morphologiques
• Echographie
• Scannographie = tomodensitométrie
– Métastases
– CHC
Explorations biologiques
• Cytolyse
– Transaminases : ALAT et ASAT (> 30 UI/l)
• Cholestase :
bilirubine : ictère = > 50 mol/l
– Phosphatases alcalines x 2
– Gamma gt : x 10 à 20
Explorations biologiques
• Insuffisance hépatocellulaire :
albumine et facteurs de coagulation (TP)
fonctions d’épuration
ammoniémie
– hyperbilirubinémie
• Cancer hépatocellulaire :
foetoprotéine (quasi spécifique)
Le virus de l’ HVC
• Découvert en 1989
• ARN monocaténaire
• Trois régions dont la connaissance a permis de concevoir des tests de diagnostic :– Région non codante, la plus stable, rôle ??– Région codant pour les protéines de structures
(capside, enveloppe)– Région codant pour les protéines non
structurales (enzymes)
ARN
Capside
Polymérase
Récepteur spécifique
Réplication virale
• Plusieurs étapes1. Adsorption
2. Endocytose
3. Décapsidation
4. Entrée du génome viral dans le noyau
5. Réplication du génome viral
6. Synthèse des protéines virales
7. Assemblage des virions
8. Libération des virions (lyse cellulaire ou bourgeonnement)
Bourgeonnement viral en
Microscopie électronique
Virus de l’HVC
• Le VHC est caractérisé par la variabilité de son génome
• 6 principaux génotypes
• En France, les plus fréquents :– 1a : toxicomanie IV– 1b : transfusion sanguine– 2 (pas de population très représentative)– 3a : toxicomanie IV
Epidémiologie
• Prévalence en France : 1,1 à 1,2 %
• Soit 600 000 VHC+
• 4 à 500 000 ont une infection chronique
• 200 000 ignorent leur statut sérologique
• 25 à 30 000 personnes sont co-infectés VHC / VIH
Incidence
• La majeure partie des malades diagnostiqués est contaminée depuis longue date
• Incidence en France :
5000 contaminations annuelles dont 70 %
d’UDI
Modes de transmission
• Transmission parentérale– Transfusions (sang ou dérivés du sang :
• Rôle +++ jusqu’en 1990
• Risque actuel : 1 / 200 000 dons
– Toxicomanie IV • Seringues, coton, pailles (13 cas / jour)
– Contamination nosocomiale• Matériel médical souillé, hémodyalyse
– Tatouage, piercing, soins dentaires
Modes de transmission (2)
• Transmission sexuelle et professionnelle, rare
• Transmission mère-enfant : 3 %
– Liée à l’importance de la CV
– 20 % chez la mère co-infectée VIH
– Allaitement non CI
• Source inconnue : 20% des cas
INFECTION VHC
Guérison spontanée15 % (B = 90%)
Passage à la chronicité
85 %
Hépatites minimes25 % (3%)
Hépatites chroniques60 % (B = 7%)
Cirrhose 12 % (B=1,5 à 4%)
CHC 1 à 5 % (1%)
Qui dépister ??
• Usager de drogues : actuels ou anciens– Dr Melin : bouche à oreilles chez les UDI (masse
critique = 15 %), ds le cadre d’une prise en charge globale des toxicomanes
• ATCD de transfusion avant 1991
• Hémodialysés– Prévalence ds cette population : 20 %– Nosocomiale
• Enfants nés de mère ARN-VHC +
• Donneurs d’organes
Diagnostic de l’hépatite C• Clinique :
– Inaperçue dans la plupart des cas– Sinon : Asthénie, ictère, selles décolorées…
• Biologie :– Tableau évocateur ( ex : fatigue + facteurs
de risque)– Don de sang– Dépistage systématique dans une
population à risque (tox..)
Diagnostic biologique
Sérodiagnostic :
– Test Elisa 3ème génération
– Sensibilité 95 % (chez les sujets ID+)
– Délai moyen de positivation 10 semaines
– Pb = fenêtre sérologique
– Au minimum 2 tests concernant des AC différents
Diagnostic biologique
• Détection ARN-VHC
– Mise en évidence des particules virales dans le sang
– PCR : technique d’amplification des acides nucléiques
– PCR positive Infection active
– Délai de positivation : 8 jours après contamination
Diagnostic biologique
• Quantification ARN viral
– Associé au degré de réponse au traitement (CV)
– Test Superquant : sensibilité : 100 copies / ml
– Quantiplex
– Amplicor (roche) : limite = 1000 copies / ml
Diagnostic biologique du VHC
• Deux techniques :– Technique de biologie moléculaire : le génotypage– Technique sérologique
1. Le sérotypage :• Détecter par méthode ELISA les AC dirigés contre
des Ag spécifiques des génotypes• MAIS :
• Méthode moins sensible• Réactions croisées possibles• Intérêt : facile, faible coût
Génotypage
2. Génotypage
• Intérêt épidémiologique et thérapeutique
Epidémiologique : répartition selon les génotypes
Thérapeutiques 2 et 3 : bon pronostic
• Technique : amplification de l’ARN par PCR
Diagnostic histologique
• Ponction biopsie hépatique
Evaluation précise de l’atteinte hépatique :
– Nécrose
– Inflammation
– Fibrose
PBH
• Invasif et non sans risque :– Mortalité : 3 / 10 000– Morbidité : 3 / 1 000– Douleurs : 30 / 100
• 50 % des patients refusent la biopsie
• Coût : 1500 €
Score METAVIR
2 items :
• Activité nécrotico-inflammatoire
• Evaluation de la présence et du degré de fibrose
Evaluation de la fibrose
• 4 stades :
F0 : absence de fibrose
F4 : présence d’une cirrhose
METAVIR
1. Activité nécrotico-inflammatoire– Sans activité : A0– Activité minime : A1– Activité modérée : A2– Activité sévère : A3
2. Fibrose• Sans fibrose portale : F0• Fibrose portale sans septa : F1• Fibrose portale + qq septa : F2• Fibrose portale sans cirrhose : F3• Avec cirrhose : F4
Fibrotest (1)
• Poynard, sept. 2002
• Alternative à la PBH :– Valeur diagnostique similaire à la PBH– Test d’activité et de fibrose– Validation scientifique : 2404 cas– Coût : 90 € (50 € non remboursables)– Partie biochimique
2 macroglobuline,bili T, gt ()
• Apolipoprotéine A1, haptoglobuline ()
Fibrotest (2)
• AN : F0 (Metavir) considéré comme « porteur sain » à la PBH
Fibrotest : sujet sain très de F0 De même pour Actitest
Traitementde
l’HVC
Les traitements
• Interferon 2b
• Ribavirine
Interferon 2b (1)• Famille des cytokines, protéines• Actions :
• Antiproliférative
• Antivirale
• Immunomodulatrice
• Production : génie génétique• Spécifiques d’espèce• Fixation sur récepteurs de cellules infectées• Induction d’enzymes bloquant la réplication
virale
Interferon 2b (2)
• INTRONA : commercialisé pour
la 1ère fois en 1992
• VIRAFERON : 1996
Interferon 2b (3)• Effets indésirables :
• Syndrome grippal : (témoin d’activité ??)
– Indépendant de la dose mais intensité avec fortes posologies
– Disparition 1ère se de traitement
• Troubles psychiatriques : – Syndrome dépressif :2 à 3ème se de traitement Incidence au crs du TTT ( 14 35 %) serait corrélé à la dose d’ INF et gravité de maladie
hépatique en gal suffit, pfs arrêt TTT, si grave
Interferon 2b (4)• Manifestations dermato
– Alopécie (réversible)
– Aggravation psoriasis
• Aggravation de maladies auto-immunes– Pso, LED, PR, dysthyroïdies
• Manifestations cardio– Dose-dépendants (+ terrain)– Troubles du rythme
• Troubles hématologiques– Leucopénie
– thrombopénie
• 1ères se de ttt• Dose dépendante• transitore
Ribavirine
• Analogue nucléosidique de (guanosine)
• Métabolite actif = ribavirine triphosphate
• Per os : biodisponibilité = 45 à 65 %
• Pendant les repas• Elimination rénale
– Arrêt du ttt : ½ vie d’élimination = 298h
• Pas d’ajustement de poso en cas d’insuffisance hépatique
• CI chez les insuffisants rénaux
Ribavirine
• Effets secondaires :– Anémie hémolytique :
• Apparaît vers la 4ème se
• Arrêt du ttt si Hb < 8,5g /dl si Hb < 10g /dl
– Toxicité sur les cellules germinales et toxicité fœtale• Contraception efficace pour les 2 partenaires
• Femme : toute la durée du ttt + 4 mois
• Homme : toute la durée du ttt + 7 mois
Historique du traitement
• 1996 : Méta-analyse de Poynard– IFN 3 MUI 3 fois / semaine pendant 1 an– Critère : normalisation des ALAT en fin de
traitement et 3 mois après– Taux de réponse : 35 % avec un traitement de 12
mois
• 1998 : bithérapie classique– IFN + Ribavirine– Etude multicentrique T.Poynard– 832 patients naïfs
Historique du traitement• 1998 : Etude multicentrique de Poynard
– 832 patients naïfs– Critère : négativation ARN-VHC 6 mois après arrêt
du traitement (déf. RVP)– Bithérapie 48 se = RVP chez 43 % des patients– Facteurs de bon pronostic :
• Âge < 40 ans
• Absence de fibrose portale portale ou septale
• Génotype 2 ou 3
• CV basse
• Sexe féminin
4 facteurs réunis RVP = 63 %
Historique du traitement• Etude Hutchison, 1998
• But : efficacité et tolérance de la bithérapie par /t à la monothérapie
• Durée : 24 ou 48 se
• Critère d’évaluation – Indétectabilité ARN-VHC– Normalisation des transa– Amélioration histologique
• Résultats : RVP 38 % (13 % IFN seul)
Historique du traitement
• Etude Davis (rechuteurs après IFN)
• Bithérapie vs monothérapie : 24 se
• Critère : indétectabilité de l’ARN
• Résultats : un patient sur 2 guérit de son hépatite C après bithérapie)
• Si génotype non 1 et CV basse alors taux de guérison = 100 %
Pegylation
Pegylation
• Principes
• Intérêt
Principes de la pegylation
• Fixer une ou plusieurs chaînes de PEG sur IFN pour sa taille et son PM
• Non toxiques, non immunogènes
• < 20 Kda : élimination rénale
• > 20 Kda : métabolisme hépatique + élimination rénale
• PEG linéaires et branchés
Conséquences de la pégylation taille et PM de l’IFN
clairance de l’IFN ½ vie
• Activité biologique :
• + PEG est gros, - IFN est actif
• In vivo, activité avec le volume du PEG (recirculation) (com. Roche)
de l’immunogénicité de l’IFN (com. Roche)
• Intérêt clinique :
• 1 seule inj / se qualité de vie et compliance
PegIFN2a et 2b• PegIFN 2a : PM : 40 + 20 = 60 Kda
• Métabolisme hépatique + rein
• ½ vie d’élimination terminale : 80 à 130h
• Activité : 168h = 1 se
• PegIFN 2b : PM : 12 + 20 = 32 Kda• Métabolisme rénal
• ½ vie d’élimination terminale : 40h
• Activité : 168h (après 4 se)
Bithérapie pégylée
Etude TREPO ( J Hepatology 2001)
• Tolérance et efficacité Virapeg vs IFN
• 1219 patients naïfs à IFN
• 4 bras (0.5; 1; 1.5 (Peg) et 3 MUI 3 fois par se viraferon)
• Résultats : (RVP = 25 % peg 1,0 vs 12% IFN)
– Viraféronpeg 2 fois plus efficace quelque soit la CV et le génotype
– posologie retenue par AMM en monothérapie : 1mcg (RVP 1g = RVP 1,5 g)
Etude MANNS 1 ( Lancet 2001)
• Etude pivot AMM
• 1530 patients naïfs (48 se puis 24 pour RVP)
• But : comparaison efficacité et tolérance bithérapie pégylée vs bi std
• 3 bras :
• Virapeg 1,5g / kg /se + riba 800 mg
• Virapeg 1,5g / kg /se pdt 4 se et 0,5g / kg /se pdt 44 se + riba 1000 - 1200 mg
• INF 3 MUI 3*/se + Riba 1000 – 1200 mg
Etude MANNS (2)
• Ribavirine :
• < ou = 75 kg : 1000 mg
• > 75 kg : 1200 mg
Etude MANNS (3)• Groupe 1 retenu (efficacité)
• RVP globale : 54 % corrigé riba 61%
• Génotype 1 : RVP = 42 % (48%)
• Génotype 2 et 3 : RVP = 82% (88%)
• Selon la CV :
– > 2 MU / ml : RVP = 42 %
– < 2 MU : RVP = 78%
Etude MANNS suite• Analyse de régression logistique de la
poso de ribavirine :– RVP sup qd riba > 10,6 mg /kg
• Sexe et poids ne sont pas restés des facteurs de bonne réponse
• En revanche demeurent prédictifs :– Génotype– Charge virale– Age– Existence fibrose en pont / cirrhose
Tolérance
• Syndrome pseudo grippal : discrètement plus élevé avec le peg
• Dépression 34 % vs 31 % ( INF + Riba)
• Anémie : cas d’arrêts du traitement rares
• Neutropénies :– Groupe 1 : 18% modif. Poso vs 8 % INF + riba
– Thrombopénies : pas d’arrêts
Impact du Peg INF et de la riba sur la fibrose hépatique (Gastroenterology 2002)
• Objectif : comparer efficacité régimes ttt sur progression de la fibrose
• Données poolées des 4 études ppales
• 3010 patients naïfs (PBH avant et après ttt, 20mois entre les 2)
• Etude intéressante : durée du ttt (stopping rule…)
Résultats sur la fibrosegroupes amélioration stabilisation
RVP 25 % 68%
rechuteurs 16% 67%
Non répondeurs 17% 62%
Peg 1,5 + riba > 10,6
24% 68%
Peg 1,0
48 se
21% 62%
INF 48 se 16% 66%
Résultats sur l’activité
groupes amélioration stabilisation
RVP 86% 12%
rechuteurs 43% 36%
Non répondeurs 36% 43%
Peg 1,5 +riba > 10,6 48se
73% 21%
INF + riba 24 se 51% 34%
Peg 1,0 48s 49% 36%
INF 48se 41% 40%
Résultats sur la cirrhose
• Sur 153 patients ayant une cirrhose :– Réversibilité chez 75 (49%)– Durée du ttt tjs = 48se– 33% étaient RVP – Degré d’amélioration :
• F3 : 23• F2 : 26• F1 : 23• F0 : 3
= 75
Facteurs asso avec absence de fibrose significative = < F2
• Degré de fibrose de base : F0 / F1 …
• RVP
• Age < 40 ans
• Body mass index < 27
• Degré d’activité A0 A1
• CV < 3,5 MU
Etudes Roche
ZEUZEM (N England J of M, 2000)
• Evaluer et comparer efficacité et tolérance Peg 2a vs INF 2a
• 531 patients naïfs en 2 groupes– Peg 2a : 180g / se 48se (n=267)– INF 2a : 6 MU 3*/ se 12 SE puis 3 MU
3*/se pdt 36 se
• Critères : RVP à 72 se
• RVP : Peg 2a : 39 %
INF 2a : 19 %
Zeuzem / Trepo (caractéristiques patients)
Peg2a 180 (n = 267)
Peg2b 1,0 (n = 297)
Poids 75 80
CV moyenne 7,4 3,2
Génotype 1 63% 67%
Génotypes 2 /3 24% 28%
Génotypes 4 5 6 6% 5%
Fibrose en pont / cirrhose
11% 17%
ZEUZEM (N England J of M, 2000)
• Points faibles de l’étude :
– Etude ouverte (Trepo : db pour les peg)
– Petit nombre de patients par /t à Trepo (531 /1219)
– 60 % génotypes 1 / 70 % chez Trepo
– Pas de détails sur les résultats (CV)
• L’indice de masse corporelle bas et une petite surface corporelle sont des facteurs de bonne réponse au traitement
ZEUZEM (N England J of M, 2000)
• Facteurs augmentant le tx de RVP :– Age jeune
– Faible surface corporelle
– Tx faible d’ HVC RNA
– TX d’ALAT élevé
– Absence de cirrhose ou de fibrose en pont
– Génotype non-1
Etude FRIED (N England J Med 2002)
• 1121 patients (durée 48se + 24se)• 3 bras :
• Peg 2a 180g / se + riba• Peg 2a 180g / se + placebo • INF 2b 3 MU 3* / se + riba• • Ribavirine : < ou = 75 kg : 1000mg > 75 kg : 1200 mg
• RVP à 24 se
Caractéristiques patientsFried Manns
Age moyen 42,8 43
H / F 324/129 321/190
Poids 82 kg 79,8 kg
UDI 42% 62%
Génotype 1 65 % 68 %
G. 2 ou 3 31% 29 %
Cirrhose / fibrose en ponts
12% 29 %
Résultats
Fried Manns +dose adaptée de riba
Ribavirine 1000 et 1200
>10,6 mg / kg
RVP globale 56 % 61 %
RVP G. 1 46 % 48 %
RVP G 2 / 3 76 % 88 %
Fibrose en ponts / cirrhose
43 % 55%
Co-infection VIH / VHC
Prise en charge des patients co- infectés VIH / VHC
Recommandations du panel des spécialistes
VIH / VHC (AIDS 2002)
Les questions posées :
1. Traiter les co–infectés : pourquoi ?
2. Comment traiter l’HVC chez les co-
infectés ?
3. Quels sont les patients devant être traités ?
4. Quand doit-on traiter les co-infectés ?
5. Contraintes du traitement
Traiter l’HVC chez les co-infectés
• Morbidité et mortalité liée au VIH en décroissance (ttt ATRV et prophylaxie des mal. Opportunistes)
espérance de vie des patients VIH
• Pourtant : morbidité et mortalité liées à HVC a considérablement augmenté chez les co-inf.
InVS, décembre 2001
22
Décès par sida par année de décèspour les trois principaux m odes de contam ination
et pour les cas dont le m ode de contam ination est indéterm iné (France, données au 31 décem bre 2001, redressées pour les délais de notification)
0
200
400
600
800
1 000
1 200
1 400
1 600
1 800
2 000
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001An n ée d e d écès
Nb
de
déc
ès p
ar s
ida
H o m o sexu els
U D I
H étéro sexu els
In d éterm in és
Mortalité due à une pathologie hépatique chez des patients VIH
Avant HAART Après HAART
Puoti
(Italie)13 % (35 / 305)
1987
35 % (16 /46)1996
Soriano
(Espagne)4,8 % (15 / 312)
91 - 95
45 % (9 / 20)2000
Bica
(USA)11,5 (3 / 26)
1991
50 % (11 / 22)98 - 99
Cacoub
(France)1,6 % (21 / 1327)
1995
7,8 % (36 / 543)1998
Co-infection VIH / VHCune co-morbidité fqte et grave
Prévalence des AC anti-VHC dans la population VIH : (25 à 30 000 co-inf)
40 à 90 % chez les UDI ( 200 000 UDI) 60 % chez les hémophiles 4 à 8 % homosexuels ou bisexuels
Fréquence de la co-inf. Liée à la similitude des voies de transmissions
Le VHC est 10 fois plus contagieux que le VIH
HVC et progression de l’infection VIH
• Le VHC accélère la progression de l’infection à VIH
– VHC = responsable
– non en rapport avec moins bonne tolérance ou doses plus faibles de ttt ATRV
• L’HVC doit être considérée comme un co-facteur de la progression de la maladie VIH (cohorte suisse)
HVC et réponse à HAART
• La cohorte suisse a également montré que le VHC pouvait altérer la reconstitution immunitaire
Après 1 an de HAART, les patients VHC+ étaient moins nombreux à avoir une d’au moins 50 / mm3 de leur taux de CD4
VIH et aggravation de l’HVC
• Le VIH précipite l’apparition de la pathologie hépatique liée au VHC :
Evolution naturelle de HVC 30 ans
Chez le co-infecté : moins de 15 ans
Retentissement de HIV sur la progression de la fibrose
• Facteurs favorisant une évolution rapide vers la fibrose :– Consommation d’alcool > 50g
– Age < 25 ans au moment de la contamination
– CD4 < 200
• Chez les co-infectés, des CD4 < 200, une intoxication alcoolique et un âge < 25 ans sont associés à une forte probabilité de fibrose
CHC chez les patients co-infectés
• Sujets plus jeunes• Evolution plus courte de l’HVC
– Etude Garcia-Samaniego :• Moyenne d’âge :
– 42 ans (co-inf)
– 69 ans (groupe contrôle)
• Durée estimée d’évolution de l’HVC au moment du diagnostic de l’HVC :
– 18 ans chez co-inf
– 28 ans (groupe contrôle)
Mortalité d’origine hépatique chez les co-infectés
• Nombreuses études ont montré association VIH / VHC avec une du risque de la mortalité liée à une pathologie hépatique décompensée
• En France : Cacoub a montré que la mortalité par pathologie hépatique était x par 10 entre 95 et 2001
Objectif de l’étude : analyser l’impact de l’inf. VHC sur la mortalité des co-inf., 6 ans après apparition des multithérapies
95 2001
File active VIH : 17 487 25 178
DC totaux :n 1426 253
DC par Sida 1307 122
DC cirrhose / CHCRapporté au nombre total de DC
21 / 1426
(1,4 %)
36 / 253
(14,2%)
Hépatotoxicité de HAART chez les co-infectés
• Deux mécanismes :
– Réaction d’hypersensibilité générale, affecte tous l’organisme, de qq jours à qq se après le début du ttt.
– Toxicité directe du médicament sur le foie (seul concerné), typiquement, plusieurs mois après le début
Drogues hépatotoxiques
• Nevirapine (Viramune) : les deux
mécanismes
• Abacavir (Ziagen) : hypersensibilité
• Stavudine (Zerit): effet cumulatif
Comment traiter les co-infectés VIH / VHC ?
Objectifs
• 1er objectif de ttt de l’HVC : RVP
– Régression de la fibrose
– Disparition des manifestations extra-hépatiques
– Réduction des risques de transmission
– En l’absence de RVP, on a quand même une stabilisation de la fibrose
Traitement de référence pour l’HVC :Peg IFN + ribavirine
• Facteurs de bon pronostic de réponse au traitement
– Génotypes 2 ou 3
– CV < 3,5 M copies
– Absence de fibrose ou seulement portale
– Age < 40
Facteurs additifs de bon pronostic en ce qui concerne HIV +
• CD4 > 500 / mm3
• ARN (VIH) < 10 000 copies /ml
• Consommation alcool nulle
Taux de CD4
• Les co-infectés avec des CD4 > 500 doivent être traités
• < 500 le traitement est moins efficace
– Mais doit être considéré pour réduire le risque de décompensation hépatique chez les patients avec des CD4 < 200
Utilisation de la ribavirine chez les patients co-infectés
• 1er souci : anémie induite par la ribavirine
– Dose dépendante
– Pourrait être plus sévère chez les co-inf
• MAIS : très bonne réponse à
– Erythropoïétine
– Et réduction des doses de ribavirine
Interaction entre ribavirine et HAART• Ribavirine = analogue nucléosidique
• Risque majoré de toxicité mitochondriale
– pancréatite et acidose lactique
• La toxicité mitochondriale attribuée à la ribavirine concerne son association avec des analogues de bases puriques
Adénine et guanine
Donc didanosine et abacavir
Ribavirine
• Intérêt thérapeutique de la ribavirine ?– Dans la mesure où partage le même mode
d’action que les analogues nucléosidiques– Sauf qu’on ne sait pas exactement par quel
mécanisme elle agit en synergie avec peg INF 2a
– Etudes encore nécessaires
• La riba seule n’entraîne pas de toxicité mitochondriale
IFN 2a
• Entraîne une leuconeutropénie
• La réponse à l’IFN est significativement moins bonne chez les co-infectés à bas CD4
• Chez les non répondeurs, la rechute est précoce
• Et les facteurs de mauvais pronostic + fqts chez les HIV+
IFN + Ribavirine chez co-infectés
essai année Fin ttt RVP
Sauleda 2001 11 / 20 8 / 20
Nasti 2001 5 / 17 3 / 17
Bochet 2001 9 / 30 6 / 30
Landau 2001 15 / 51 11 / 51
Total (depuis 99) 35,5 % 25,2 %
Peg IFN
• 1er essai chez les co-infectés : Soriano– 65 % = réponse de fin de ttt
– En attente (fin 2002) : RVP
• En France : Etude RIBAVIC en cours – Quelques résultats (239 patients)
– Arrêt définitif du ttt chez 29 sujets
– Effets 2 : trauma, dépression, ascite
Les bons candidats au traitement
• CD4 : prédictifs d’une bonne réponse
• IFN peut une chute des CD4
– Surveillance++
• Mais, il faut donner ses chances au patient
• Il faut tenter d’ les CD4 par HAART et retarder le ttt anti VHC
Quand traiter ??
• De préférence traiter l’HVC avant l’HIV
• Pour toutes les raisons vues :– Morbi-mortalité
– Risque hépatotoxicité sup chez les co-inf
– Le VHC altère la restauration immunologique
– La compliance est meilleure quand on sépare les ttt
CI relatives au traitement
• Poursuite intoxication alcoolique ou addiction
• Résultats et information médicale encore lacunaires (indication ttt, effets secondaires)
• Difficultés importantes liées au ttt– Perte de poids (10kg)
– Dépression
– Fatigue
• Absence d’implication et de motivation du patient
découragement
Conférence de consensus
Traitement de l’hépatite C
Février 2002
Rappel épidémiologique
• 500 000 patients virémiques– 60% UDI– 25% pop. carcérale– 25% chez VIH ( 25 à 30 000 co-inf)
• Incidence annuelle : 5000 / an– 70% tox
• Profil patients modifié :– Paradoxe
• Prise en compte des paramèters économiques, études coût-efficacité
Facteurs prédictifs de bonne réponse au
traitement
• Jeune âge
• Sexe féminin
• Génotypes 2 et 3
Fibrose : facteurs associés à progression + rapide
• Sexe masculin
• Âge élevé (au moment de la
contamination)
• Consommation d’alcool
• Co-inf VIH / VHC
Questions posées au jury
1. Quels malades doit-on traiter ?
2. Quels sont les examens les plus appropriés avant le début du traitement ?
3. Quel est le traitement optimal ?
4. Comment surveiller les malades traités ?
5. Comment suivre les malades non traités?
Q1 : Quels malades traiter ? (1)
• Objectifs :– Eradication du virus
– Prévenir, stabiliser, faire régresser les lésions hépatiques
• Sévérité de l’hépatite définie par le degré de fibrose
• F2, F3 : indications reconnues
• F4 : oui, si non décompensée, en l’absence de RVP, envisager traitement d’entretien par IFN
Quels malades traiter ? (2)
• METAVIR F0, F1 : simple surveillance sans traitement, sauf en cas de :– Manifestations extra-hépatiques
– Forte demande du malade
– Association facteurs de risque (évolution vers la fibrose)
Hors AMM
Facteurs de risque associés à une progression plus rapide vers la fibrose
• Sexe masculin
• Age élevé au moment de la
contamination
• Consommation élevée d’alcool
• Co-infection VIH / VHC
• Obésité
Quels malades traiter ? (3)
1. Patients rechuteurs :• Après mono IFN : proposer bithérapie pégylée
• Après bithérapie classique : pas de données suffisantes, proposer IFN en entretien dans les F3, F4
2. Patients non répondeurs :• Après IFN mono : bihérapie pégylée
(hors AMM, efficacité non prouvée)
• Après bi classique : pas de schéma
Quels malades traiter ? (4)
4. Stade de primo-infection
5. Transplantés hépatiques : protocoles en cours• CV élevée, htite symptomatique, forte
immunosuppression justifieraient le traitement
4. Diagnostic dans les 1ères semaines par 2 PCR quali, successives : si primo-infection avérées, le ttt permet d’éviter le passage à la chronicité
Quels malades traiter ? (5)Modulation en fonction des facteurs
individuels
• Alcool :– Tenter arrêt ou réduction de la consommation pendant
6 mois avant début du traitement
• UDI :– Âge jeune, atteinte histologique svt minime et
prévalence du génotype 3 est forte
– Mais : co-inf VIH / VHC, alcool ++, troubles psy, fragilité du lien social
– Prise en charge multidisciplinaire on traite
Quels malades ?Modulation en fonction des facteurs individuels
• Troubles psychiatriques :
– Envisagé à titre exceptionnel
– Si hépatopathie sévère et si maladie psy stabilisée
– Information patient et famille
– Traitement antidépresseur si ATCD dépression
Quels malades ?Modulation en fonction des facteurs
individuels• Co-infection VIH / VHC : quelles priorités ?
– Patients non immunodéprimés sans indication de traitement antirétroviral : priorité = VHC
– Malades sous traitement antirétroviral : Mêmes indications que pour les mono-infectés (Précaution association ribavirine / analogues nucléosidiques)
– Malades immunodéprimés : le traitement anti-VHC n’est pas la priorité
Q2 : Examens appropriés avant le traitement
• Enquête clinique– Recherche de signes extra-hépatiques
– Recherche de SC de cirrhose
– Enquête : ATCD, TTT en cours, addiction etc…
• Bilan biologique décisionnel et préthérapeutique
– Biologie hépatique dont transa
– Génotype viral : indispensable
– Charge virale (prédictive de la réponse au traitement
Examens appropriés avant le traitement (2)
• Bilan préthérapeutique (suite)
– Recherche de co-morbidités (VIH, VHB, dosage TSH, mdie auto-immune, ins. Rénale)
– Echographie abdominale
– PBH : indications à moduler, si oui : carotte d’au moins 10 mm et au minimum 6 espaces porte
La PBH
• Bilan lésionnel
• Non lorsque le but est l’éradication virale indépendamment de l’atteinte histologique :– Génotype 2 ou 3 (efficacité du ttt = 80 %)
– Femme avec un projet de grossesse(écarter transmission mère-enfant
– Cryoglobulinémie symptomatique
– Co-infection VIH / VHC si le traitement antiVIH peut-être différé
– Diagnostic de cirrhose évident
• Si la décision est prise de ne pas traiter
Bilan préthérapeutique (suite)
• Marqueurs biologique de fibrose
• Recherche de CI : – Grossesse
– Avis psychiatrique
– Consultation cardio
– Examen ophtalmologique (IFN : risque d’hgie rétinienne)
Q3 :Traitement optimal ??
• Les traitements antiviraux
• La transplantation hépatique– 20 % des indications de transplantation en France
– Indiquée si cirrhose « décompensée » ou CHC (lésion unique < 5 cm ou 3 nodules < 3 cm
– Réinfection quasi constante du greffon, pas de protocole validé IFN seul = non (bi en cours )
• Les mesures d’accompagnement– Alcool nul ou < 10g /j ; réduction pondérale
– Arrêt tabac
– Vaccination anti-VHB
Traitement optimal ?? (2)
• Interféron pegylé + ribavirine : la référence :
• Deux schémas possibles :– IFN peg 2b (1,5g/kg/se) + ribavirine : 800 mg/j <
65kg; 1000mg entre 65 et 85 ; 1200mg/j au dessus de 85kg
– IFNpeg 2a (180 g/se) + ribavirine (idem)
Traitement optimal ?? (3)• Durée : (IFNpeg + ribavirine)
– Génotype 1 : mesure de la CV à 12 se• Disparition ou baisse > 2 log : poursuivre pendant 48
se• Baisse < 2 log et si l’objectif est l’éradication virale
alors arrêt du traitement
• Baisse 2 log et si l’objection est la stabilisation des lésions hépatiques alors poursuite ssi réponse biochimique (hors AMM : ttt d’entretien)
– Génotypes 2 ou 3 : 24 se– Génotypes 4, 5, 6 : 48 se
Interféronpégylé + ribavirine
• Indications :– Patients jamais traités sans CI au traitement
– Patients co-infectés VIH / VHC jamais traités pour le VHC
– Patients rechuteurs à l’IFN en monothérapie
– Patients non répondeurs à l’IFN en monothérapie
Autres schémas thérapeutiques
• IFNpeg en monothérapie : IFN peg 2b 1g/kg/se (IFNpeg 2a (180 g/se)
– Contre-indications à la ribavirine : thalassémie (si perspective d’éradication virale durée = 48se)
– Traitement d’entretien pour ralentir la progression de la fibrose
Autres schémas thérapeutiques
• IFN en monothérapie– Primo-infection par le VHC : 2 schémas
• IFN 5 MUI /j pdt 4 se puis 5MUI 3 fois / se pdt 20se (total : 6mois)
• IFN 10 MUI /j jusqu’à normalisation des transaminases
• Indications :– Primo-infection asymptomatique (AES) : après 2
recherches positives d’ARN viral– Hépatite aiguë ictérique : 50 % de guérison,
recherche d’ARN viral 12se après le début des signes
IFN standard en monothérapie (suite)
• Les dialysés :
– IFNpeg et ribavirine contre-indiqués chez les patients dialysés
– Schéma actuel :
• IFN 3 MUI 3 fois / se, après chaque dialyse
Q4 : surveillance des malades traités
• Accompagnement de proximité : le MG• Suivi biochimique : dosage des transa
– Tous les mois pendant le ttt, puis pendant 6 mois
• Suivi virologique :– PCR qual. à la fin du ttt et 6 mois après. Si négatif : RVP– Mesure de la CV pendant le traitement
• Génotype 1 : mesure à 12se pr adapter le ttt• Génotype 2, 3 pas d’indication à 12 se, mesure en fin de
traitement (24 se)• Génotype 4, 5, 6 dosage à 24 se et 48
surveillance des malades traités
• Suivi histologique :– Chez les patients en RVP : pas d’indication– Si échec, PBH indiquée si un changement de
traitement est envisagé.
Evaluation de la tolérance au traitement
• Effets secondaires de l’IFN• Effets secondaires de la ribavirine• Malades co-infectés : risque de
cytopathie mitochondriale• Qualité de vie des patients
– Information malade et entourage sur qualité de vie (surveillance des tr psy ++)
– Réseaux de soins, asso de patients ++– Formation pour autonomie des patients
Q5 : suivi des malades non traités
• Information régulière sur la maladie, traitements et conseils d’hygiène de vie
• Stade histologique– Pas de lésion ou lésions minimes à la PBH :
• Surveillance biologique• PBH dans 5 ans sauf co-facteurs associée ou élévation
des ALAT• ALAT normales et pas de PBH : surveillance biologique
; en cas d’augmentation des transa, discuter une nouvelle PBH
• Cirrhose prouvée : surveillance renforcée, pas de schéma
Diaporama SH / VIH
Concurrence
3 et 4 avril
Programme• Interferons et Interferons pegylés• Aspects pharmacologiques
– Couverture antivirale– Taille du Peg et activité antivirale– Volume de distribution
• Efficacité thérapeutique– Du recul pour viraferon et viraferonpeg– Réponse prédictive précoce– Et… le taux de rechute
• Les études princeps / études comparatives• Roche et les problèmes de poids• Le poids et la tolérance…
Les interferons• Protéines d’information du système
immunitaire• Activités :
–Antivirale–Antiproliférative–Immunomodulatrice
• ½ vie courte : 3 à 9h• Nécessité d’administration toutes les 24 à 48h
pour maintenir des [C] efficaces• Lorsque IFN prescrit 3 MUI 3x / se : réplication
virale possible
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tues. Wed. Thurs. Fri. Sat. Sun.Mon.
IFN
-2
a C
once
ntra
tion
(IU
/mL
)
• T1/2 3–8 hrs1
• Periods of time when IFN is not incirculation1
• Viral re-emergence2
Time (Hours)
Why Pegylate Interferon?Limitation of Standard Interferon
1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998;28(suppl):702A.2. Lam NP, et al. Hepatology. 1997;26:226.
Limitations de l’Interferon non pegylé
Taux d’ARN VHC et pourcentage de réduction des taux de la CV à 24 et 48h sivant une dose unique
d’IFN
dose CV
Base
CV à 24h
% réduction
CV à 48h
% réduction
3 MUI 8,9 4,4 41% 6,1 22,9%
5 MUI 9,0 2,2 63,7% 2,8 61,9%
10 MUI 12,9 1,0 85,5% 1,9 74,3%
Introduction aux interferons pegylés
• Fixation d’une ou plusieurs molécules de PEG sur une molécule active
• Augmentation du PM
• Conséquences :– Diminution de la clairance
• Amélioration de la biodisponibilité
• Stabilité des taux plasmatiques
– Toxicité de la molécule native réduite– Augmentation de l’efficacité
Ce que dit Roche :
• Grâce au PM de 40kd, la concentration est stable et maintenue sur 7j
La pression antivirale est constante sur 7j, contrairement à Viraferonpeg.
Concentration-Time ProfilesWeek 4
0
10
100
1000
2000
Mea
n C
once
ntra
tion
(pg
/mL
)
0 10 20 40 60 80 120 140 160
Hours
PEG IFN -2b 1.5 g/kg SConce weekly
Standard IFN -2b3 MIU TIW
10,000
20,000PEG IFN -2a 180 g SC once
weekly
Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556. Kozlowski A, et al. BioDrugs. 2001; 15:419.
Profils de concentration sanguine en fonction du temps
Conséquences pratiques
• Couverture antivirale stable sur une semaine :
• [C] de PEG situées entre 100 et 1000 pg / ml sur 7j
à la poso de 1,5 g / kg
• D’où :– Possibilité d’une seule injection par semaine– Avec maximisation de l’efficacité– Amélioration de la qualité de vie et de la compliance
Ce dont Roche ne parle pas ……
Taille du PEG et activité antivirale
• L’activité antivirale de l’IFN diminue avec l’augmentation de la taille du PEG– Nécessite des doses supérieures pour obtenir le même effet
thérapeutique
• Les récepteurs d’un Peg de gros PM sont moins accessibles aux récepteurs des cellules cibles
• Viraferonpeg garde 28% d’activité de l’IFN 2b, tandis que Pegasys ne conserve que 7% de l’activité de IFN 2a (Bailon P et al bioconjugate chemistry. 2001)
Taille du Peg et activité antivirale
Pegylation: Effects on half-life andantiviral activity
PEG Molecular Weight (PEG size)
Half-life
Antiviral Activity
More
Less
Schering Corporation, data on fileAdapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002
Pour en finir avec le V/D ….
Roche nous dit :
• La pegylation branchée et le haut PM de Pegasys sont responsables :
d’un volume de distribution limité au secteur extracellulaire
• Et permettent :
une posologie indépendante du poids
Pour en finir avec le V/D ….
Pour en finir avec le V/D…..Retour sur le V/D !!
• Organisme = modèle bi-compartimental
Compartiment sanguin
Compartiment tissulaire
sang
Compartimenttissulaire
prélèvement
dose
élimination
Pour en finir avec le V/D…..Retour sur le V/D !!
• Diffusion tissulaire des médicaments :
– Simple stockage sans effet pharmacologique (la masse de graisse chez l’obèse a surtout un rôle de stockage…)
– Fixation sur un site pharmacologiquement actif
• Partie pharmacologiquement active = partie fixée dans les tissus (non graisseux)
– Non mesurable
– D’où : concept du V/D
Pour en finir avec le V/D….. Retour sur le V/D !!
• Sa définition : volume théorique dans lequel semble se répartir la totalité de la dose du médicament
Dose administrée
Concentration sanguine• Fonction de :
– Caractéristiques physico-chimiques– Vascularisation des organes– Affinité particulière des tissus
• Plus le médicament est fixé par les tissus, plus le V/D est élevé
V/D =
Roche prétend que Pegasys aurait un
V/D sélectif
activité préférentielle au niveau
du foie :
FAUX !!
En vrai : quel devenir ont les molécules pegylées ….? (Yamaoka, J of Pharmaceutical sciences, 1994)
• Trois sites de distribution :– Le rein, os, foie
• Pour l’os : – petit PM: échanges faciles pas d’accumulation– Gros PM : piégeage du PEG accumulation
• Pour le foie : – Gros PEG : > 50 000 : phagocytés par les
macrophages du foie (rôle majeur)– PEG de petit PM : passage facile de la circulation
au parenchyme +++
Autrement dit : plus le PEG est gros
plus il est détruit au niveau du
foie….
Et sa prétendue activité dans
l’hépatite C, au fait ?????
En résumé
• L’objectif principal de l’Interferon est de se lier à son récepteur spécifique
• La pegylation de l’Interferon permet de retarder l’élimination de l’interferon de l’organisme
• Le choix d’un PEG de 12 kd répond en tous points à ces 2 objectifs
Les études cliniques ne démentent pas la pharmacologie !!!
Elles donnent raison à Viraferonpeg
car, nous sommes bien d’accord, le plus important :
c’est l’Efficacité thérapeutique !!!
L’efficacité thérapeutique
• La réponse virale prolongée : Mc Hutchinson Hepatology 2001
– 395 patient avec RVP• 322 traités par IFN + Riba
• 73 traités par monothérapie IFN
– Suivi annuel de l’ARN VHC pendant 4 ans– Rechutes : 2,5% des patients, survenant dans les 2
ans suivant l’arrêt du traitement
• Mais aussi la réponse histologique
L’efficacité thérapeutiqueMc Hutchinson hepatology 2001
• Une réponse virologique 6 mois après l’arrêt du traitement serait prédictive à 97,5% d’une réponse virologique définitive
• Patients naïfs IFN-Riba 48 se : 99 1%• Patients naïfs IFN-Riba 24 se : 97 1,6%• Rechuteurs IFN-Riba 24 se : 96 2,9%
• VRAI pour l’interferon 2b !!!!
• Quid de l’interferon 2a ???? Où sont les études ??
Facteurs associés à la RVP
• A l’inclusion :– Viraux :
• Génotypes non-1• CV basse
– liés à la maladie :• Absence de fibrose en pont / cirrhose• Ratio ALAT
– Liés au malade :• Poids corporel• Surface corporelle• Âge < 40 ans
• Sous traitement– Réponse virale précoce
– Compliance :• Plus de 80% du traitement
• Plus de 80% de la durée du traitement
La réponse prédictive précoce à 12 sefacteur prédictif de RVP à 72 se
Semaines après le début du traitement• Réponse virologique précoce au traitement combiné PEG IFN et ribavirine : 2 types de réponses possibles
• Chute du taux d’ARN VHC d’au moins 2 Log 10 (1)• ARN VHC indétectable (2)
• L’absence de réponse virologique précoce est prédictive de l’absence de RVP
(1)
(2)
S 12 : RPP
OUI
NON
76 %
pas de RVP: 20%
RVP : 80%
Viraferonpeg : réponse virale précoce :
16% 0%
S 12 : RPP
OUI
NON
Pegasys : réponse virale précoce :
86%
3%
14%
SP
ROCHE
61%
RVP globale
Pas de RVP 97 %
Pas de RVP
35%RVP :65%
56%
Roche et la réponse prédictive précoce…
• Selon la commission de Transparence, la population éligible au traitement est de 12 000 patients :
– 12 000 x 14% x 3% = 50 patients
50 patients qui ne guériront pas !
Merci Roche !
Et le taux de rechute dans tout ça ??
55
30
22
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
% v
irol
ogic
rel
apse
PEG-IFN alpha-2a (n=227) PEG-IFN alpha-2a +ribavirin 1000 + 1200 mg
(n=465)
IFN alpha-2b + ribavirin1000 + 1200 mg (n=457)
Peg-IFN alfa-2a : Rechute virologique chez tous les patients
Fried (FDA Analysis p. 15)
14
18
22
12
-30
-20
-10
0
% v
irol
ogic
rel
apse
IFN + ribavirin1,000-1,200 mg
PEG 1.5 + ribavirin800 mg
PEG 1.5 + ribavirin<10.6 mg/kg
PEG 1.5 + ribavirin>10.6 mg/kg
PegIntron + Rebetol : Rechute Virologique chez tous les patients
Les études princeps
Monothérapies pegylées (Trepo 2001 / Zeuzem 2000)
• TREPO
• Tolérance et efficacité Viraferonpeg vs IFN 2b– 1219 patients naïfs
– 4 bras (0,5; 1; 1,5 et 3MUx3)
• ZEUZEM
• Tolérance et efficacité de Peg IFN 2a vs IFN 2a– 531 patients naïfs en 2 bras
– peg IFN 2a : 180g / se
– IFN 2a : 6 MUI 3x / se 12 se , puis 3 MUI 3x / se 36 se
Pour comparer 2 études différentes, il est indispensable de
comparer les caractéristiques des populations à l’inclusion
Comparaison Trepo / Zeuzem
1- Comparaison des caractéristiques des populations des bras pegylés :– Viraferonpeg 1g / kg par se 48 se (AMM)– Pegasys 180 g / se 48 se
2- comparaison des résultats de ces mêmes bras
Caractéristiques des populations
TREPO ZEUZEM
âge 43,7 40,6
F / H 109/188 (63%) 89/178 (67%)
Poids 79,2 (44-147) 74,7 (+/- 15)
G1 67% 63%
G 2/3 28% 34%
Autres 5% 2%
ARN VHC (Moy) : 3,276 M copies/ml 7,4
> 2. 106 76% inconnu
UDI 42% 38%Fibrose en ponts
/cirrhose17% 11%
Caractéristiques des populations(en résumé)
• Des patients plus lourds et plus âgés dans l’étude de Trépo
• Et pour lesquels la pathologie hépatique est plus sévère
Résultats
TREPO Zeuzem
Réponse virologique
Fin ttt : 48 se
Fin suivi : 72 se
Relapse
121 (41%)
73 (25%)
16%
185 (69%)
103 (39%)
30%
Réponse viro + bioch
48 se
72 se
91 (31%)
70 (24%)
109 (41%)
101 (38%)
Réponse histologique Non comparables
Pas d’étude croisée génotypes / RVP chez Zeuzem
Tolérance (en pourcentage)
Trepo 1g (1,5 g) Zeuzem (180 g)
Arrêt 11 (9) 7
Réduction dose 14 (19) 51
Céphalées 64 (64) 60
Fatigue 51 (45) 60
Fièvre 45 (44) 37
Myalgies 54 (61) 42
Musculo-squelet. 28 (20) 27
Irritabilité 18 (17) ?
Insomnies 23 (20) 18
Dépression Non signalée 16
Alopécie 22 (34) 27
!
Les conférences de consensus française et nord - américaine
Les conférences de consensus française et nord - américaine
• Recommandations comparables sauf pour :– Posologies de la Ribavirine chez les G 2/3 :– En France :
• Poids < 65 kg : 800 mg• Poids entre 65 et 85 kg : 1000 mg• Poids > 85 kg : 12000 mg
– EU :• 800 mg / j
– Contrôle à S24 (si baisse 2 Log 10 à s12) pour les G1
Les études de bithérapie pegyléeEtudes de phase III
MannsFried
Hadzyiannis
Viraferonpeg + Ribavirine vs Pegasys + Copegus
Manns– Peg IFN 2b
1,5 g / kg / se + RBV : 800 mg
– Peg IFN 2b 1,5 g / kg / se 4 se puis 0,5 mg /kg / se + RBV 1000 – 1200
– IFN 2b 3MUI 3x / se + RBV 1000- 1200 / j
– Durée : 48 se
– RBV :
75 kg 1000
> 75 kg 1200
Fried– Peg IFN 2a
180 g / se + RBV 1000 1200mg / j
– Peg IFN 2a 180 g / se + placebo
– IFN 2b3 MUI 3x / se + RBV 1000 – 1200mg
– Durée : 48 se
– RBV :
75 kg 1000
> 75 kg 1200
Caractéristiques populations(bras comparables)
âge sex ratio
%
Poids
moy
UDI ALAT ARN VHC
Fibrose en pont / cirrhose
G1
%
G 2/3
%
Manns 43 62,8 82 62 2,3 69%
>2.106
29% 68 29
Fried 42,8 72 79,8 42 36%
> 3xN
53%
>2.106
12% 65 31
Roche ne communique pas sur
l’efficacité…
Pourquoi ??
Réponse virologique (Manns vs Fried)bras comparables
Manns Fried
RBV 800 mg > 10,6
Fin de ttt 65 69
RVP fin de suivi 54 61 56
G1 42 48 46
G 2/3 82 88 76
> 2 106 42 - 53
< 2 106 78 - 62Fibrose en ponts /
cirrhose44 55 43
4754
61
0
20
40
60
80
% S
VR
IFN +ribavirin
1,000-1,200mg (n=505)
PEG 1.5 +ribavirin800 mg(n=511)
PEG 1.5 +ribavirin
>10.6mg/kg(n=188)
44
56
0
20
40
60
80
% S
VR
IFN + ribavirin1,000-1,200 mg
(n=444)
PEG 180 +ribavirin 1,000-
1,200 mg (n=453)
Manns / Fried
Avec une population plus difficile, les résultats dans
l’étude de Manns sont meilleurs RVP globale
2b 2a
3342
48
0
20
40
60
80
% S
VR
IFN +ribavirin
1,000-1,200mg (n=343)
PEG 1.5 +ribavirin800 mg(n=348)
PEG 1.5 +ribavirin
>10.6mg/kg(n=122)
36
46
0
20
40
60
80
% S
VR
IFN + ribavirin1,000-1,200 mg
(n=285)
PEG 180 +ribavirin 1,000-
1,200 mg (n=298)
Manns vs Fried : génotype 1
PEG-IFN 2b PEG-IFN 2a
79 82 88
0
20
40
60
80
100
% S
VR
IFN +ribavirin
1,000-1,200 mg(n=146)
PEG 1.5 +ribavirin800 mg(n=147)
PEG 1.5 +ribavirin
>10.6mg/kg(n=58)
61
76
0
20
40
60
80
100
% S
VR
IFN + ribavirin1,000-1,200 mg
(n=145)
PEG 180 +ribavirin 1,000-
1,200 mg(n=140)
Manns vs Fried : Génotypes 2/3
PEG-IFN 2b PEG-IFN 2a
ViraferonPeg + Rebetol RVP en fonction du sexe
54% 57%
51%
61% 61%59%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
PEG 1,5 µg/kg +Riba 800mg
PEG 1,5 µg/kg +Riba>10,6 mg/Kg
Tout patient
Femmes
Hommes
Mc HutchisonAbstract 627 - AASLD 2001
Après adaptation au poids de la RBV, le sexe n’est plus un facteur prédictif de bonne réponse !
On comprend que l’AMM ait été
accordée pour l’adaptation de la
Ribavirine en fonction du poids !
SYNERGIE D’ACTION ENTRE
VIRAFERONPEG ET REBETOL
Pegasys est moins bon !!!
Et Roche laisse sous-entendre
qu’il est aussi efficace
Etude Manns vs Hadzyiannis
Manns– Peg IFN 2b : 1,5 g / kg / se
+ RBV : 800 mg
– Peg IFN 2b : 1,5 g / kg / se 4 se puis 0,5 mg /kg / se + RBV 1000 – 1200
– IFN 2b 3MUI 3x / se + RBV 1000- 1200 / j
– Durée : 48 se
– RBV :
75 kg 1000
> 75 kg 1200
Hadzyiannis– Peg IFN 2a : 180g /se
+ RBV : 800 mg
– Peg IFN 2a : 180g /se + RBV 1000 -1200mg
– Peg IFN 2a : 180g /se + RBV : 800 mg
– Peg IFN 2a : 180g /se + RBV 1000 -1200mg
– RBV :
75 kg 1000
> 75 kg 1200
24 se
48 se
Caractéristiques populations(bras comparables)
âge sex ratio
H / F
Poids
moy
UDI ALAT ARN VHC
Fibrose en pont / cirrhose
G1
%
G 2/3
%
Manns 43 62,8 %
82 62 2,3 69%
>2.106
29% 68 29
Hadzyian 41-42 66 % 77 37 - 64% 23% 62 35
Réponse virologique (Manns vs Hadzyiannis)
Manns Hadzyiannis 48 se
RBV 800 mg > 10,6 RBV 800 mg 1000-1200
Fin de ttt 65 59 68
RVP fin de suivi
54 61 50 59
G1 42 48 39 50
G 2/3 82 88 78 74
> 2 106 42 - 45 68
< 2 106 78 - 63 55Fibrose en
ponts /cirrhose44 55 37 52
Impact du Peg INF et de la riba sur la fibrose hépatique (Gastroenterology 2002)
• Objectif : comparer efficacité régimes ttt sur progression de la fibrose
• Données poolées des 4 études principales
• 3010 patients naïfs (PBH avant et après ttt, 20mois entre les 2)
• Etude intéressante : durée du ttt (stopping rule…)
Résultats sur la fibrose
groupes amélioration stabilisation
RVP 25 % 68%
rechuteurs 16% 67%
Non répondeurs 17% 62%
Peg 1,5 + riba > 10,6
24% 68%
Peg 1,0
48 se
21% 62%
INF 48 se 16% 66%
Résultats sur la cirrhose
• Sur 153 patients ayant une cirrhose :• Réversibilté chez 75 patients (49%)• Durée du ttt toujours = 48se• 33% étaient RVP • Degré d’amélioration :
F3 : 23
F2 : 26
F1 : 23
F0 : 3
= 75 patients
Dans l’état actuel des choses, mieux vaut pour un patient être
traité par Viraferonpeg / Rebetol
Pour des raisons évidentes d’efficacité
Mais, nous le verrons aussi pour des raisons de tolérance
Roche a des problèmes de poids…
• Toutes les études pivots de Roche démontrent que le poids est un facteur prédictif indépendant de RVP
• Zeuzem
• Fried :– « … trois facteurs indépendants augentent de façon significative
les chances d’obtenir une RVP …un poids de 75 kg ou moins (odds ratio : 1,91 pour un intervalle de confiance de 95%)
• Ce qui signifie que les patients de 75kg ou moins, ont 1,91 fois plus de chances de répondre que les patients de plus de 75kg
• Hadzyiannis : – La RVP passe de 73% chez les patients de moins de 64kg à 44%
chez les patients dont le poids est > à 98kg ….
Les preuves, en graphiques…
40%
27%
33%
25%19%
66%62%
48%49%
36%
51%
42%
49%44%
32%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
% S
VR
PEG-IFN alpha-2a PEG-IFN alpha-2a +ribavirin 1000 + 1200 mg
IFN alpha-2b + ribavirin1000 + 1200 mg
<64 kg <74 kg 75-85 kg 85-98 kg >98 kg
FDA analysis of Fried study, NEJM, 2002
PEG-IFN -2a + ribavirine réponse virologique en fonction des poids
66.1% 61.8%
47.9% 49.0%
35.6%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
SVR
%
<64 kg(n=59)
< 74 kg(n=128)
<85 kg(n=117)
<98 kg(n=104)
>98 kg(n=45)
RVP -- PEG-IFN alfa-2a + ribavirine
SP analysis of Fried study, NEJM, 2002
Une efficacité décroissante
Encore plus
parlant…
48%54%
45%52%
43%
73%65%
56%57%
44%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
% S
VR
PEG-IFN alpha-2a + ribavirin800 mg
PEG-IFN alpha-2a + ribavirin1000 + 1200 mg
<64 kg <74 kg 75-85 kg 85-98 kg >98 kg
PEG-IFN -2a + ribavirine, réponse virologique ( 48 se)
Analyse par la FDA d’ Hadzyiannis
On comprend que la FDA ait
demandé des études
complémentaires en ce qui
concerne l’adaptation au
poids…..
Mais, il y a un problème…..
• La tolérance, et pas n’importe laquelle…
La toxicité hématologique est plus fréquente chez les patient de petite
surface corporelle
• C’est un problème insoluble…..
6
43
3 2
37
4
14
52
7 9
49
3
13
25
1
9
20
20
20
40
60
% o
ccu
rren
ce
PEG-IFN alfa-2a BMI <25
n=102
PEG-IFN alfa-2a BMI >25
n=122
PEG-IFN alfa-2a + riba 1-1.2
g BMI <25(n=174)
PEG-IFN alfa-2a + riba 1-1.2
g BMI >25(n=279)
IFN alfa-2b +riba 1-1.2 g
BMI <25(n=199)
IFN alfa-2b +riba 1-1.2 g
BMI >25(n=245)
Hemoglobin <10 Grade 3/4 neutropenia Grade 4 neutropenia
Fried (FDA Analysis T29)
PEG-IFN -2a + Ribavirine – Analyse des sous-groupes : fréquence des accidents hématologiques en fonction du
BMI (BMI < ou > 25)
En conclusion
• Une évidence d’efficacité moindre comparée à Viraferonpeg
• Une adaptation au poids rendue nécessaire pour que chaque patient bénéficie de chances égales
• MAIS, si adaptation au poids, des problèmes sérieux de tolérance notamment hématologique vont se multiplier
= quadrature du cercle
Les meilleures raisons du monde
pour que les médecins continuent
à prescrire la bithérapie SP
Viraferonpeg et Rebetol !!!