MALATTIE DEGENERATIVE

MALATTIA DI PARKINSON

• E' un disturbo del movimento causato dalladegenerazione dei neuroni dopaminergicidella pars compacta della sostanza nera,che mostrano al loro interno inclusionirotondeggianti acidofile, composte da unazona centrale più densa e da un aloneperiferico, dette corpi di Lewy

Normal Parkinson’s

The pars compacta region of the substantia nigra in the normal brain appears dark because dopamine-producing neurons are highly pigmented; as neurons die from Parkinson’s disease, the color fades.

Parkinson’s disease

Parkinson’s disease

Parkinson’s disease

[14F]-Dopa [14F]-Raclopride

PDpatient

Normalsubject

add imagelow high

BP0 1 2 3 4

saline methamphetamine

Normal Substantia Nigra Parkinson’s Parkinson’s

Pigmented neurons Lewy bodies

Parkinson’s disease

At the left, normal numbers of neurons in the subtantia nigra are pigmented. At the right, there is loss of neurons and loss of pigmentation with Parkinson's disease.

At the left, an H and E stain demonstrates a rounded pink cytoplasmic Lewy body in a neuron of the cerebral cortex from a patient with diffuse Lewy body disease, which can be a cause for dementia. Lewy bodies can also be seen in substantia nigra with Parkinson's disease. An immunoperoxidase stain for ubiquitin, seen at the right, helps demonstrate the Lewy bodies more readily.

Parkinson’s disease

EPIDEMIOLOGIA Il tasso di prevalenza (numero di casi con

malattia presenti in un determinato momentoin una comunità) è di 1/1000 abitanti nellapopolazione generale, e di 18/1000 nei gruppidi età superiore ai 65 anni

Prevale leggermente nel sesso maschile, conun rapporto maschi/femmine di 1,3:1

QUADRO CLINICOL'esordio è generalmente insidioso,

caratterizzato da affaticabilità, dolori, eriduzione dell'attività, che possono fareorientare verso una malattia reumatica o unostato depressivo

Nello stadio iniziale la sintomatologia èsolitamente unilaterale, e, anche con ilprogredire della malattia, il lato inizialmenteinteressato è sempre più compromesso

Rhythmic tremor often occurs at first in one hand, where it resembles the motion of rolling a pill between the thumb and forefinger

Leaning forwardor backward when upright reflects impairment of balance and coordination.

Muscle rigidity shows itself in the cogwheel phenomenon: pushing on an arm causes it to move in jerky increments instead of smoothly.

Difficulty rising from a sitting position is a common sign of disordered control over movement. Some patients report feelings of weakness and of being constrained by ropes or other forces.Parkinson’s disease

Il tremore parkinsoniano è un tremore ariposo, che scompare con l'esecuzione diun movimento volontario, non è presentedurante il sonno ed in condizioni dirilassamento completo, mentre è esacerbatodalle emozioni, dalla fatica, da uno sforzodi concentrazione, o da un movimentocompiuto dall'arto controlaterale

E' un tremore regolare, con la frequenza di4 - 8 Hertz

Inizia all'estremità dell'arto superiore, doveha l'aspetto di movimenti di flesso-estensione delle dita e di adduzione eabduzione del pollice, che realizza unmovimento descritto come "contaremonete" o "fare pillole"

Può essere presente un tremore del piede edei muscoli periorali, mentre è raro a livellodel capo

Può manifestarsi anche un tremoreattitudinale

L'acinesia è caratterizzata dalla lentezza deimovimenti e da una globale riduzione dellamotilità

Il volto è amimico e inespressivo,l'ammiccamento è raro, la gestualità èimpoverita, l'esplorazione del campo visivo ècompiuta per mezzo dei soli movimentioculari, senza spostamento del capo

I movimenti pendolari delle braccia durantela marcia sono ridotti

Vi sono difficoltà nel compiere movimentialternati in modo rapido, e l'ampiezza deimovimenti diviene ridotta

La scrittura diviene micrografica, e la parolaipofonica, monotona, e con accelerazioni che larendono incomprensibile (festinazione dellinguaggio)

Talvolta si assiste alla scomparsa provvisoriadell'acinesia: tale fenomeno, detto delle cinesieparadosse, dimostra come le strutture necessariealle realizzazioni motorie non sono danneggiate,anche se la loro entrata in funzione richiedestimolazioni eccezionali

L'ipertono parkinsoniano si caratterizza per laqualità plastica e per la sua distribuzione, cherealizza un atteggiamento in flessione

La rigidità parkinsoniana oppone allamobilizzazione una resistenza costante durantetutta la durata dello stiramento

Durante la mobilizzazione passiva la rigiditàcede a tratti successivi, determinando ilfenomeno della troclea o ruota dentata

L'atteggiamento generale in flessione (ocamptocormico), che caratterizza ilparkinsoniano, si manifesta precocemente alivello del gomito, e si accentua nel corsodell'evoluzione della malattia, interessando latesta ed il tronco, inclinati in avanti, e gli artisuperiori, che sono in flessione ed adduzione

La marcia è a piccoli passi, talvolta conaccelerazioni (festinazione)

La stazione eretta è instabile

I disturbi vegetativi indicano l'estensione alsistema nervoso autonomo delle lesioni deltronco cerebrale

L'ipotensione ortostatica è frequenteVi può essere spesso una limitazione dei

movimenti oculari verso l'alto e diconvergenza

Depressione e ansia si riscontrano in circala metà dei pazienti

Disturbi di memoria e compromissione dialtre funzioni cognitive (attenzione econcentrazione) si verificano nel 40 - 50 %dei pazienti, in particolare in quelli piùanziani ed in stadio avanzato di malattia

EZIOLOGIAChi ammala di malattia di Parkinson è

geneticamente sensibile all'azione lesiva dialcune sostanze chimiche, non ancora bendefinite, che si possono trovarenell'ambiente, o possono essere prodotte dalnostro corpo

Le due teorie sulla predisposizione geneticae l'esposizione a tossine ambientali hannopertanto uguale importanza

Ipotesi ambientale

Alla fine degli anni '70 alcuni tossicodipendentihanno presentato un quadro clinico simile allamalattia di Parkinson dopo essersi iniettatiaccidentalmente metil-fenil-tetraidropiridina(MPTP), che di per sé non è tossico, ma vieneossidato a MPP+ dall'enzima MAO-Ball'interno delle cellule gliali dello striato

L'MPP+ entra nelle terminazioni nigrostriatali,dove esercita un effetto tossico inibendo ilcomplesso I mitocondriale

I dati sull'MPTP hanno costituito ilpresupposto dell'ipotesi tossica

L'MPP+ ha una struttura analoga a quelladel paraquat, erbicida ampiamente utilizzatoin agricoltura, e ciò ha indotto a pensare chel'eziologia del morbo di Parkinson fosselegata all'esposizione cronica a sostanzepresenti nell'ambiente

Studi epidemiologici hanno dimostrato che iparkinsoniani sono stati più esposti apesticidi ed erbicidi rispetto alla popolazionedi controllo

E' stata riscontrata anche una maggioreesposizione dei parkinsoniani ad idrocarburi(n-esano e suoi metaboliti)

Altre sostanze tossiche, come il monossido dicarbonio, il manganese, l'acido cianidrico eil disolfuro di carbonio possono provocareuna sindrome parkinsoniana

L'ipotesi infettiva è storicamente legata allapandemia influenzale del 1916, durante laquale numerosi pazienti svilupparonoun'encefalite letargica (malattia di VonEconomo): nei pazienti che sopravvivevanosi sviluppava un parkinsonismo post-encefalitico

Dati epidemiologici hanno suggerito che ilvirus influenzale potesse essere la causadell'encefalite letargica e del parkinsonismopost-encefalitico

E' stata descritta un'associazione fra traumicranici e sviluppo di parkinsonismo

L'esposizione al fumo di tabacco sembra,invece, costituire un fattore protettivo: è statoipotizzato che la nicotina possa avere un ruoloprotettivo diretto, o possa facilitarel'eliminazione di eventuali tossineparkinsonogene attraverso fenomeni diinduzione enzimatica

Ipotesi genetica

L'ipotesi ambientale non spiega perché, se lamalattia è causata da tossine che si trovanonell'ambiente, solo l'1 % della popolazioneammala di Parkinson durante la vita

Ciò ha indotto a pensare che in ognuno di noiesistano fattori genetici che ci rendono più omeno suscettibili agli effetti tossici di unasostanza

I familiari di un parkinsoniano hanno unaprobabilità maggiore di ammalare,rispetto alla popolazione generale, anche sebisogna considerare che spesso essicondividono lo stesso ambiente

In una famiglia è stato identificato un genemutato responsabile di una forma dimalattia di Parkinson a trasmissioneautosomica dominante

• Il gene identificato codifica per la proteinaalfa sinucleina, che è normalmentepresente nelle terminazioni sinaptiche, e sitrova nei corpi di Lewy, inclusionieosinofile composte da neurofilamenti, checostituiscono il marker anatomo-patologicodella malattia di Parkinson

Parkinson’s disease

Un altro difetto genetico si associa ad unaforma giovanile di malattia di Parkinson, conesordio spesso prima dei 30 anni, atrasmissione autosomica recessiva,caratterizzata dall'assenza dei corpi di Lewy

Il gene responsabile codifica per una proteinadenominata parkina, coinvolta nei processi dimodificazione di altre proteine, fra cui l'alfasinucleina

Queste forme monogeniche sono responsabilisolo di una minoranza di casi, mentre restasconosciuta la causa della maggior parte delleforme

FISIOPATOLOGIALa malattia di Parkinson si manifesta in seguito

alla perdita di neuroni della pars compacta dellasostanza nera, che producono dopamina

La perdita è conseguente ad una serie di eventisconosciuti, che culminano nell'apoptosi, che èuna morte cellulare programmata, cheinterviene quando le cellule non sono piùnecessarie, o sono danneggiate in maniera taleda costituire un pericolo

Nella malattia di Parkinson il complesso Idegli enzimi mitocondriali presenta unafunzione deficitaria

Una causa può essere un agente tossicoambientale (l'MPTP danneggia le celluledopaminergiche intaccando gli enzimi delcomplesso I), oppure un malfunzionamentodei geni che codificano questi enzimi

• Lo stress ossidativo da aumentataproduzione di radicali liberi, secondaria adeficit della funzione mitocondriale, puòagire da innesco per l'apoptosi, così come lapresenza di alfa sinucleina anomala o diqualche suo derivato

Overactive Microglial Cell

Dopamine-Producing Cell

Overactive Glutamate-Producing Cell

Glu[Ca2+]

NO

NO

NO

Superoxide Free Radicals

Superoxide Fe

Unknown substance releases iron from storage molecules

More Free Radicals

Fe + Dopamine

Mitochondrial “complex I”

inhibited

Loss of mitochondrial

funcion

Free radicals

cause cell damage

Cell Death

Mutation in mitochondrial gene

Unknown toxin acts on mitochondrial

protein

Proposed Mechanisms of Dopaminergic Neuron Death in Parkinson’s Disease

Parkinson’s disease

Parkinson’s disease

Motor Cortex

ThalamusGlobus pallidus

Substantia Nigra

Caudate NucleusPutamen

LocusCeruleus

RapheNuclei

Brainstem

Pars Reticulata

Pars Compacta

Striatum

Substantia Nigra (detail)

Brain Regions Affected by Parkinson’s Disease

Parkinson’s disease

Motor Cortex

Thalamus

Globus Pallidus

Pars Compacta

Substantia NigraStriatum

Spinal Cord Muscle

Acetylcholine

Dopamine

GABA

Other Neuro-transmitters

When dopamine-producing neurons die, loss of dopamine release in the striatum causes the acetylcholine producers there to overstimulate their target neurons, thereby triggering a chain reaction of abnormal signaling leading to impaired mobility.

Parkinson’s disease

• Nel corso della malattia di Parkinson laperdita di neuroni dopaminergici dellapars compacta della sostanza nera ha unadoppia conseguenza sui neuroni effettoridel putamen

I

Si ha una riduzione dell'effetto inibitoriodella dopamina sui neuroni del putamenforniti di recettori D2 (inibitori)

Pertanto aumenta l'inibizione gabaergicache tali neuroni esercitano sul globopallido esterno

Quindi diminuisce l'inibizione gabaergicaesercitata dal globo pallido esterno sulnucleo subtalamico

Aumenta, pertanto, l'azione eccitatoriaglutammatergica esercitata dal nucleosubtalamico sul globo pallido interno esulla pars reticularis della sostanza nera

Aumenta, quindi, l'inibizione gabaergicadel globo pallido interno e della parsreticularis della sostanza nera sui nucleiventrale anteriore, ventrale laterale ecentromediano del talamo

• Tali nuclei talamici esercitano normalmenteun'eccitazione tonica sulla cortecciafrontale motoria, premotoria e sull'areamotoria supplementare, che risultanotevolmente diminuita nella malattia diParkinson

II

Si ha una riduzione dell'effetto eccitatorioesercitato dalla dopamina sui neuroni delputamen forniti di recettori D1 (eccitatori)

Viene ridotta, pertanto, l'inibizionegabaergica che tali neuroni esercitano sulglobo pallido interno e sulla parsreticularis della sostanza nera

Di nuovo, aumenta l'inibizione gabaergicadel globo pallido interno e della parsreticularis della sostanza nera sui nucleitalamici, che esercitano sulla cortecciaun'eccitazione tonica

L'eccitazione tonica dei nuclei talamici sullacorteccia risulta ulteriormente diminuita

L'effetto risulta analogo a quello derivantedal circuito precedente

I primi sintomi della malattia compaiono solodopo che almeno il 50 % dei neuroni dellasostanza nera sono scomparsi, perché primadi allora sono attivi sistemi di compensazioneche consentono di mantenere una motilitànormale

Nel 10 % degli anziani deceduti per cause nonneurologiche, che non hanno mai mostratosegni clinici della malattia di Parkinson, sievidenzia all'autopsia la presenza di corpi diLewy, e si presume, pertanto, che tali soggettiavrebbero sviluppato la malattia se fosserovissuti più a lungo

Il tremore è un sintomo relativamenteindipendente dagli altri elementi dellasindrome, come dimostrato dalla scarsaefficacia della terapia su di esso

Il tremore originerebbe da un'attività ritmicaall'interno del nucleo ventrale intermediodel talamo, che verrebbe amplificata in casodi malfunzionamento dei nuclei della base

TERAPIA I rimedi terapeutici attuali sono in grado di

correggere i sintomi, ma non di guarire lamalattia definitivamente

Lo scopo della terapia è di fornire untrattamento personalizzato che permetta direcuperare la funzionalità motoria con iminori effetti collaterali

Tyrosine

L-Dopa

Dopamine

DA

Tyrosine

DA

Reuptake

Degradation

COMT

DA Receptors

Release

BindingDegradation

AmantidineStimulates release of DAInhibits reuptake

MAO-B

DA AgonistsBind to DA receptors

SelegelineInhibits MAO-B

LevodopaIncreases L-Dopa levels

Acetylcholine InhibitorsBlock action of ACh in striatum

COMT InhibitorsBlock degradation of DA and L-Dopa

Sites of action of common therapies for Parkinson’s disease

Parkinson’s disease

Terapia farmacologicaLevodopa

Dalla fine degli anni '60 costituisce ilprincipale presidio terapeutico,rappresentando a tutt'oggi il farmacoantiparkinsoniano più usato ed efficace

E' un amminoacido aromatico che costituisceil precursore per la sintesi della dopamina

La levodopa viene convertita in dopaminamolto rapidamente ed in grande quantitàdall'enzima dopa-decarbossilasi, presentenell'intestino e nel fegato

E' necessario, pertanto, consentire allalevodopa di raggiungere in quantitàadeguata il cervello, e prevenire gli effetticollaterali sistemici legati alla formazione didopamina al di fuori del SNC

Pertanto, nelle preparazioni contenentilevodopa viene aggiunto un inibitore delledecarbossilasi periferiche, la Benserazidenel Madopar, e la Carbidopa nel Sinemet

L'inibitore delle decarbossilasi periferichenon è in grado di passare la barrieraematoencefalica, e pertanto non ostacolala formazione di dopamina nel SNC

La levodopa, nel suo percorso dall'intestinoal cervello attraversa diverse barrierecellulari tramite un sistema di trasportospecifico condiviso con altri amminoacidi,derivati prevalentemente dalle proteine delladieta

E', pertanto, consigliabile assumere ilfarmaco 30' prima dei pasti, per evitareinterferenze del cibo con l'assorbimentodella levodopa

L'effetto clinico inizia circa 30' dopol'assunzione, raggiunge il massimo dopoun'ora, e si protrae per circa 3 - 4 ore

Sono quindi necessarie piùsomministrazioni giornaliere (almeno trenelle fasi iniziali della malattia), per undosaggio medio di levodopa che può variareda 300 a più di 1000 mg al dì, a secondadello stadio della malattia

Gli effetti collaterali più frequentementeosservati all'inizio del trattamento sonocostituiti da nausea, vomito, ipotensioneortostatica, e sono controllabili conantagonisti della dopamina che non passino labarriera ematoencefalica, quali ildomperidone (Peridon, Motilium), dautilizzare fino a quando il disturbo non sirisolve

Gli effetti collaterali più tardivi sonorappresentati da disturbi di tipo psicotico,più frequenti nei pazienti anziani e condosaggi più elevati, che si manifestanocome deliri, allucinazioni, confusionementale, agitazione, irrequietezza

Farmaci dopaminoagonisti

Il declino dell'efficacia della levodopa neltempo, causato dalla continua perdita dineuroni dopaminergici, indispensabili pertrasformare la levodopa in dopamina, rendenecessario l'utilizzo di farmaci in grado dimimare l'effetto della dopamina a livellocerebrale, stimolando direttamente i suoirecettori presenti sulla superficie dei neuroni deigangli della base, senza dover esseretrasformati dai neuroni della sostanza nera

I recettori D1 e D2 sono espressisoprattutto nello striato, e sono importantiper le funzioni motorie

I farmaci dopaminoagonisti più utilizzatisono: bromocriptina (Parlodel), che è ilcapostipite, pergolide (Nopar), cabergolina(Cabaser), che si caratterizza per un'emivitamolto lunga, che ne consente lamonosomministrazione giornaliera,ropinirolo (Requip), pramipexolo(Mirapexin)

Gli effetti collaterali comuni a tutti idopaminoagonisti sono costituiti daipotensione ortostatica, nausea, vomito,stitichezza, edemi agli arti inferiori,tachicardia, manifestazioni psichiche(soprattutto nei pazienti più anziani),costituite da allucinazioni, idee deliranti,confusione mentale, disorientamento

Per prevenire tali effetti, i dopaminoagonistivanno introdotti in terapia molto lentamente,con uno schema di graduale incrementoposologico, detto titolazione

Con i farmaci di vecchia generazione sonostati descritti casi di pleuropolmoniti, chenon dovrebbero più manifestarsi con idopaminoagonisti più recenti (ropinirolo epramipexolo)

L'apomorfina è un dopaminoagonista moltoefficace su tutti i sintomi parkinsoniani, macon caratteristiche farmacologiche che nelimitano l'impiego clinico a casi selezionati

Non è somministrabile per via orale, masolo per iniezione, ha una durata d'azionemolto breve (meno di un'ora)

E' un forte induttore del vomito, per cui ènecessario somministrare farmaci antiemetici(domperidone) prima dell'assunzione

Agisce contemporaneamente sui recettoridopaminergici D1 e D2

E' utilizzato sia in piccoli boli di 2 - 3 mg, chein infusione continua per mezzo di piccolepompe

La via di somministrazione è sottocutanea, el'effetto si manifesta dopo circa 10'dall'iniezione

Un effetto collaterale importante è lapossibile formazione di noduli ed ulcerazionicutanee nel punto di permanenza dell'agodurante l'infusione

Inibitori enzimatici

Gli inibitori delle MAO-B(monoamminossidasi), costituiti da L-deprenil o selegilina, aumentano l'effettodella dopamina, in quanto ne riducono ladegradazione, ed avrebbero un'azioneprotettiva sui neuroni dopaminergici

Gli inibitori delle COMT (catecol-O-metil-transferasi) sono costituiti dall'entacapone(Comtan) e dal tolcapone (Tasmar)

L'entacapone è un'inibitore ad azioneesclusivamente periferica, al di fuori delSNC, dove riduce la metabolizzazione dellalevodopa, determinando un aumento dei suoilivelli ematici, con conseguente maggiorbiodisponibilità a livello cerebrale

Va assunto contemporaneamente ad ognisomministrazione di levodopa

Riduce significativamente i periodi di bloccomotorio, e, pertanto, il suo utilizzo èraccomandato per il controllo dellefluttuazioni motorie tipiche della sindromeda trattamento a lungo termine con levodopa

• Il tolcapone ha dimostrato un'efficaciasuperiore all'entacapone, perché svolge lasua azione anche a livello centrale, ma èattualmente sospeso dal commercio per lasua tossicità epatica (sono stati segnalatiquattro casi di epatiti tossiche mortali)

Farmaci anticolinergici

Il razionale del loro utilizzo si basa suglieffetti competitivi a livello dello striato fradopamina ed acetilcolina

Essi riequilibrano l'effetto della riduzionedella dopamina bloccando i recettoricerebrali per l'acetilcolina

Hanno un effetto discreto sul tremore e larigidità ed un effetto minore sullabradicinesia

Possono migliorare l'eccessiva salivazione el'urgenza minzionale

Tra gli effetti collaterali vi sono secchezzadella bocca, annebbiamento visivo, disturbimentali (confusione e calo di memoria),difficoltà ad urinare e stitichezza

Sono controindicati nei portatori diglaucoma e di ipertrofia prostatica

Possono interferire con l'assorbimento dellalevodopa, riducendo la motilitàgastroenterica

AmantadinaL'amantadina ha un effetto anticolinergico, e

favorisce la liberazione di dopamina dai neuronipresinaptici (effetto dopaminoagonista indiretto)

L'effetto sulla sintomatologia parkinsoniana èmodesto, ma il farmaco ha una buona efficacia nelcontrollo delle discinesie caratteristiche dellasindrome da trattamento a lungo termine conlevodopa

Gli effetti collaterali sono costituiti da incubi,allucinazioni, confusione mentale, edemi agli artiinferiori

Complicanze motorie della terapia con levodopa

• Il trattamento cronico con levodopadetermina quasi inesorabilmente lacomparsa di fluttuazioni della rispostamotoria, caratterizzate da una progressivariduzione dell'effetto della singola dose dilevodopa, con un'alternanza di fasi dibuona motricità (fasi "on") e di fasi conspiccata bradicinesia o acinesia (fasi"off")

In base alla risposta motoria alla levodopa sidistinguono, pertanto, due categorie dipazienti parkinsoniani:

• Stabili, quando non si osservano evidentioscillazioni motorie nell'arco della giornata(è l'andamento tipico delle fasi iniziali dellaterapia con levodopa)

• Fluttuanti, quando i pazienti presentanofluttuazioni della risposta motoria allalevodopa

• Le fluttuazioni possono essere distinte inprevedibili (fenomeno "wearing-off"),strettamente dipendenti dallasomministrazione di levo-dopa, edimprevedibili (fenomeno "on-off"), senzarelazione con l'assunzione del farmaco

• Si conoscono due tipi principali di rispostafarmacologica alla levodopa: la loromodificazione ed il loro combinarsi nelcorso della progressione della malattiacondizionano la risposta stabile ofluttuante al trattamento col farmaco

• La risposta di breve durata è dovuta allasintesi di dopamina dalla levodopaesogena in cellule diverse da quelledopaminergiche della sostanza nera, qualigli interneuroni striatali

Gli interneuroni striatali non sono in gradodi immagazzinare la levodopa e rilasciarefisiologicamente il mediatore, come ineuroni dopaminergici della sostanza nera,ma lo rilasciano immediatamente

La risposta di breve durata consiste in unmiglioramento della sintomatologia, chedura minuti od ore dopo una singolasomministrazione di levodopa, e che simanifesta in fase con le concentrazioni delfarmaco

• La risposta di lunga durata è l'espressionedei fisiologici processi di sintesi,accumulo e rilascio di dopamina a livellodelle terminazioni nigro-striatali integre

Si manifesta dopo giorni o settimanedall'inizio della terapia, e richiede unaltrettanto lungo periodo di tempo (2 - 3settimane) prima di esaurirsi, se la terapiaviene interrotta, ed è cronologicamenteindipendente dai livelli plasmatici dilevodopa

La risposta di lunga durata si riduceprogressivamente con la progressione dellamalattia, a causa della perdita progressivadi neuroni dopaminergici nella sostanzanera

Lo sviluppo di fluttuazioni motorie di tipo"wearing-off" è legato al progressivo venirmeno della risposta di lunga durata, chenelle fasi iniziali di malattia mascheraquella di breve durata

Quando, con il progredire della malattia, siriduce la risposta di lunga durata, divieneevidente la risposta di breve durata adogni singola somministrazione di levodopa,ed il paziente diventa fluttuante

• La somministrazione discontinua dellalevodopa determina una stimolazionediscontinua dei recettori, diversa da quellafisiologica, causando modificazioni deirecettori stessi, con conseguente rispostainstabile al farmaco, responsabile difluttuazioni imprevedibili, descritte comefenomeno on-off

I periodi "on" si possono ulteriormentecomplicare per la presenza di movimentiinvolontari (discinesie), che possono mimareuna danza (movimenti coreici), ecoinvolgere il capo, il tronco e gli arti

Le discinesie possono manifestarsi quandol'attività del farmaco è al suo apice, evengono dette di picco-dose, oppure nelperiodo in cui il farmaco sta iniziando(discinesie di inizio dose) o finendo(discinesie di fine dose) il suo effetto, o inentrambi i casi (discinesie difasiche)

Movimenti involontari lenti (distonie) siverificano solitamente nei periodi di bloccomotorio, e scompaiono generalmente 30'dopo l'assunzione della levodopa

All'inizio della malattia solo dosi eccessive dilevodopa possono determinare discinesie,mentre l'utilizzo di dosi minori determina unbuon controllo della sintomatologia senzaquesto effetto collaterale

Con l'evolvere della malattia, la quantità dilevodopa in grado di provocare discinesie siavvicina sempre di più a quella necessaria perottenere la remissione della sintomatologia, esi può arrivare al momento in cui perottenere un effetto terapeutico si deveaccettare la comparsa di discinesie

E' pertanto necessario cercare di allontanareil più possibile nel tempo questecomplicanze, utilizzando precocemente idopaminoagonisti, e solo tardivamente lalevodopa

I dopaminoagonisti, avendo un'emivita piùlunga della levodopa, presentano ilvantaggio di stimolare i recettoridopaminergici in maniera più simile aquella fisiologica

I dopaminoagonisti non determinano laformazione di radicali liberi,particolarmente tossici per i neuroni dellasostanza nera già sofferenti, a differenzadella levodopa, che durante il suometabolismo li genera

I dopaminoagonisti hanno mostrato, alcontrario, proprietà antiossidanti

Dopo alcuni anni l'efficacia deidopaminoagonisti si riduce, e divienenecessario aggiungere levodopa allaterapia

I pazienti trattati inizialmente inmonoterapia con dopaminoagonistamostrano una ridotta incidenza didiscinesie e fluttuazioni motorie

Terapia chirurgicaLa terapia chirurgica è riservata a quei

pazienti che traggono scarso giovamentodalla terapia farmacologica, oppurepresentano effetti collaterali tali da doverconsiderare un trattamento alternativo

E' rappresentata dalla neurochirurgiastereotassica funzionale, in cui particolarinuclei cerebrali, individuati come bersagliodell'intervento, vengono raggiunti con l'aiutodi un sistema computerizzato

• Al metodo classico, consistente nel creareuna lesione nella regione scelta, si tende asostituire la stimolazione elettrica ad altafrequenza, che determina lo stesso effettodella lesione, tramite un'inattivazionefunzionale, ma ha il vantaggio dellareversibilità

Nel caso prevalgano l'acinesia e la rigidità,il bersaglio preferito è costituito dal nucleosubtalamico, la cui inattivazione riduce lastimolazione eccessiva del globo pallidointerno e della pars reticolaris della sostanzanera, che si ha nella malattia di Parkinson, ela conseguente inibizione dell'attivazionetonica della corteccia da parte del talamo

Se prevale il tremore si sceglie comebersaglio il nucleo ventrale intermedio deltalamo

Se prevalgono le discinesie indotte dallalevodopa, si sceglie il pallido interno

L'intervento di stimolazione è praticabile suentrambi gli emisferi, a differenza di quellodi lesione, che, se praticato bilateralmente,può determinare deficit neuropsicologicianche severi

I rischi intraoperatori sono legati a piccolisanguinamenti intracerebrali, che possonodeterminare deficit neurologici, solitamentenon gravi e transitori

I PARKINSONISMI

Il termine parkinsonismo, o sindromeextrapiramidale, o sindrome acinetica-ipertonica, comprende patologie concaratteristiche cliniche analoghe allamalattia di Parkinson

I parkinsonismi possono essere suddivisi indue gruppi: quelli sintomatici o secondari,di cui è riconoscibile una causa, e quelliprimitivi, di cui la causa rimane sconosciuta

Parkinsonismi primitiviAtrofia multisistemica

Comprende un gruppo di malattie in cui lealterazioni cerebrali sono più estese chenella malattia di Parkinson; hanno un decorsomeno benigno, e hanno in comune lapresenza di inclusioni citoplasmatichegliali, contenenti alfa sinucleina, mentre sonoassenti i corpi di Lewy

In una forma, detta atrofia olivo-ponto-cerebellare, sono interessati il cervelletto, ilponte e le olive bulbari

E' caratterizzata da disartria, tremoreintenzionale, disturbi dell'andatura, contendenza ad allargare la base d'appoggio,disturbi dell'equilibrio, con rischio dicadute, mentre non vi è bradicinesia origidità

La risposta alla terapia è variabile, spessobuona solo nel primo periodo di malattia

Spesso si associano disturbi autonomici,quali ipotensione ortostatica e disturbivescicali

Quando i disturbi autonomici sonopredominanti sui disturbi del movimentosi parla di malattia di Shy-Drager

La forma definita degenerazione striato-nigrica provoca rigidità e bradicinesia,associate a disturbi dell'equilibrio e delladeambulazione, mentre il tremore è assente

Le alterazioni sono presenti a livello dellostriato, e non della sostanza nera, per cui ilpaziente non risponde alla terapia conlevodopa

Paralisi sopranucleare progressiva

E' caratterizzata da paralisi dei movimentioculari, in particolare nella direzioneverticale, disartria, disfagia, rigiditàprevalente al collo e al tronco, che vengonomantenuti in estensione, grave e precocecompromissione dei riflessi posturali, checomporta frequenti cadute, soprattuttoall'indietro

Si può associare deterioramento mentale

Sono presenti placche neurofibrillari, similia quelle della malattia di Alzheimer,contenenti proteina tau (che ha la funzionedi assemblare la tubulina in microtubuli, e distabilizzare i microtubuli nella strutturaportante del citoscheletro) con fosforilazioneanomala, che interessano la sostanza nera, inuclei oculomotori, lo striato, il ponte, ilbulbo, il nucleo dentato, il nucleosubtalamico

La risposta alla levodopa è generalmentescarsa, tranne che nelle fasi iniziali

Degenerazione corticobasaleE' caratterizzata da rigidità, associata a

bradicinesia, nettamente prevalenti da un latoTalvolta l'arto superiore interessato assume

posture, o compie movimenti di cui il pazientenon è consapevole (fenomeno della "manoaliena"), o presenta scatti muscolari improvvisi(mioclonie)

Si verificano disturbi delle funzioni corticali: ilpaziente non riesce ad eseguire gesti semplici,o non sa riconoscere oggetti al tatto

E' presente una degenerazione asimmetricadella corteccia frontoparietale,controlaterale al lato clinico colpito, ed èsempre interessata la sostanza nera

Sono presenti placche neurofibrillaricontenenti proteina tau iperfosforilata

Malattia a corpi di Lewy diffusi

E' una sindrome parkinsoniana rigido-acinetica, associata fin dalle prime fasi dimalattia a deterioramento intellettivo,confusione mentale ed allucinazioni, edepisodi di breve sospensione dello stato dicoscienza

E' caratterizzata dalla presenza di corpi diLewy nella corteccia cerebrale

Le alterazioni cognitive sono tipicamentefluttuanti, per cui il paziente può essere ingrado di sostenere una conversazione ungiorno, e mostrarsi confuso, disorientato edincapace di comunicare il giorno successivo

La terapia dopaminergica è poco efficace

Parkinsonismi secondariParkinsonismo da farmaci

Numerosi farmaci possono indurre opeggiorare una sindrome parkinsoniana,bloccando i recettori cerebrali per ladopamina, o svuotando rapidamente tutte leriserve di dopamina

E' caratteristica la simmetria dei sintomi, laridotta risposta alla levodopa, la parzialereversibilità del quadro clinico allasospensione dei farmaci

• Soprattutto alla sospensione dei farmaciimputati si possono associare sintomi di tipoipercinetico, come movimenti involontaridella bocca, della lingua e dei muscoli delvolto, definiti discinesie tardive

Parkinsonismo da neurotossine

Può essere provocato dall'esposizione, ingenere cronica, ma anche acuta, a fattoritossici esogeni, presenti in ambientelavorativo industriale o agricolo

Numerose tossine interferiscono con ilsistema dopaminergico cerebrale: manganese,disolfuro di carbonio, monossido di carbonio,acido cianidrico, mercurio, metanolo, MPTP,paraquat, esano, solventi clorurati, rotenone

Parkinsonismo post-traumatico

E' una forma piuttosto rara, legata a lesionimicroscopiche cerebrali conseguenti atraumi cranici singoli e violenti, o di minoreintensità, ma ripetuti, come nel pugilato

Sono presenti anche segni di lesioni in altrezone cerebrali, e spesso deterioramentomentale

La risposta alla terapia è scarsa

Parkinsonismo da idrocefalo

E' caratterizzato da marcia difficoltosa abase allargata, instabilità posturale,deterioramento mentale, incontinenzaurinaria

E' provocato da un accumulo di liquor, chenon riuscendo a defluire normalmente,comprime il tessuto nervoso circostante

Il trattamento consiste nel posizionamento diuna valvola di deflusso

Parkinsonismo post-encefalitico

Fu la conseguenza dell'epidemia di encefaliteletargica

Parkinsonismo associato ad altre malattie neurologiche

primitive

• Molte malattie neurologiche di varia natura(tumori, ascessi, infarti cerebrali,malformazioni vascolari, ematomiintracranici) possono presentare in certe fasidel loro decorso, accanto alla propriasintomatologia tipica, alcuni segni diparkinsonismo

Parkinsonismo dismetabolico

• La calcificazione dei gangli della base puòessere la conseguenza di un'alterataregolazione del metabolismo del calcio,determinata da una disfunzione delleghiandole paratiroidi

COREA DI HUNTINGTON

• E’ una malattia degenerativa ereditaria, adecorso cronico progressivo, caratterizzatada movimenti di tipo coreico, turbepsichiche e deterioramento cognitivo

Eziopatogenesi

La malattia è causata da una mutazione di ungene del cromosoma 4, che consiste inun’espansione della ripetizionetrinucleotidica CAG

I soggetti normali hanno tra le 11 e le 34ripetizioni, mentre quelli affetti presentanotra le 37 e le 86 ripetizioni

Le cellule che vanno selettivamente incontroa degenerazione sono i neuroni dellacorteccia prefrontale, ed i neuronigabaergici dello striato, che proiettano alglobo pallido esterno (via indiretta)

La degenerazione delle cellule corticalidetermina i disturbi psichichi e cognitivi

La degenerazione delle cellule gabaergichedello striato, che proiettano al globo pallidoesterno, determina una diminuzionedell’inibizione gabaergica sul globo pallidoesterno

La risultante iperattivazione del globopallido esterno provoca un’eccessivainibizione gabaergica del nucleosubtalamico

La conseguente riduzione dell’azioneeccitatoria glutamatergica esercitata dalnucleo subtalamico sul globo pallidointerno e sulla pars reticularis dellasostanza nera, determina una riduzionedell’inibizione gabaergica del globo pallidointerno e della pars reticularis dellasostanza nera sui nuclei talamiciproiettanti alla corteccia motoria

L’aumento delle proiezioni talamiche allacorteccia motoria determina le ipercinesie

La trasmissione del gene è autosomicadominante a penetranza completa

La prevalenza è di circa 10 casi per 100000abitanti

Quadro clinico

La malattia esordisce fra i 30 ed i 50 anni,ma nel 10 % dei casi può manifestarsi primadei 20 (variante di Westphal), o dopo i 50anni (forma tardiva)

La forma classica è caratterizzata damovimenti involontari di tipo coreico, cuisi associano turbe psichiche, e gradualedeterioramento delle funzioni cognitive, finoalla demenza

La variante di Westphal è caratterizzata daun’ipertono di tipo extrapiramidale, cui siassocia deterioramento cognitivo

La forma tardiva si differenzia per laminore compromissione cognitiva

I movimenti involontari compaionoinizialmente a livello delle dita e del volto, etendono ad estendersi poi all’interamuscolatura, rendendo difficoltosa ladeambulazione, il mantenimento dellastazione eretta, la deglutizione e larespirazione

La morte avviene generalmente dopo 15 –20 anni dall’esordio della sintomatologia,per complicanze polmonari

Diagnosi

La TAC evidenzia un’atrofia della testa delnucleo caudato

E’ possibile, attraverso l’analisi delletriplette CAG, diagnosticare la malattia infase presintomatica

La presenza di un numero di triplettesuperiore a 40 è indicativa per la diagnosi,mentre valori tra 30 e 40 rendono ladiagnosi dubbia, e con valori al di sottodelle 30 ripetizioni la diagnosi èimprobabile

Un numero di ripetizioni superiore a 55 siassocia ad un esordio precoce della malattia

Terapia

Non è disponibile alcuna terapia in grado diarrestare la progressione della malattia

La terapia sintomatica mira a controllare imovimenti involontari mediante antagonistirecettoriali della dopamina (neurolettici)