leucémie lymphoïde chronique : complications et prise en
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CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS
Leucémie lymphoïde chronique : Leucémie lymphoïde chronique :
complications et prise en charge complications et prise en charge
CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS
Alain DELMER
Hématologie Clinique
CHU de Reims
12ème Congrès Maghrébin d’Hématologie
Hammamet - 29 et 30 mai 2015
Cytopénies auto-immunes (CAI) et LLC
� anémie hémolytique auto-immune (AHAI)
� purpura thrombopénique immunologique (PTI)
� association AHAI et PTI (syndrome d’Evans)
� érythroblastopénie
� neutropénie auto-immune� neutropénie auto-immune
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 2
Mayo Clinic (1)
� 1 750 patients non sélectionnés entre 01/1995 et 12/2004 (10 ans)
� cytopénies observées chez 423 patients (24.2 %) dont 303 attribuables à la LLC
� 228/303 (75 %) � insuffisance médullaire
� 75/303 (25 % des cytopénies et 4.3 % de la cohorte entière) � cytopénie AI
� AHAI : 41 (2.3 %)
� PTI : 35 (2 %); érythroblastopénie : 8 (0.4 %); neutropénie AI : 3
LLC et cytopénies auto-immunes □ prévalence
PTI : 35 (2 %); érythroblastopénie : 8 (0.4 %); neutropénie AI : 3
312ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015
(1) Zent et al., BJH 2008
(2) Moreno et al., Blood 2010
Barcelone (2)
� 960 patients non sélectionnés entre 01/1980 et 12/2008 (29 ans)
� 93 cas de cytopénies AI (23 exclus car critères diagnostiques non remplis)
� 70 cas retenus (7.4 %)
� AHAI : 49 patients (4.7 %) dont 42 avec Coombs (+)
� PTI : 20 patients (2.1 %); Evans : 1 pt
LLC et cytopénies auto-immunes
� mécanisme complexe et mal élucidé
� CAI résultent de la production d’auto-anticorps produits par des lymphocytes
B stimulés par des lymphocytes T autoréactifs (et non directement par le
clone tumoral de la LLC)
� rares cas d’AHAI à auto-anticorps froids (produits par le clone LLC)
� altération de la réponse immunitaire T (T reg)
� présentation antigénique (antigènes érythrocytaires) aberrante des cellules� présentation antigénique (antigènes érythrocytaires) aberrante des cellules
tumorales � réponse T spécifique d’antigène
� intervention du BCR (AHAI plus fréquente dans les formes non mutées)
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 4
LLC et cytopénies auto-immunes □ pronostic
n = 75
médiane 9.1 ans
Survie à partir du diagnostic de cytopénie AI
512ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015
n = 228
médiane 4.4 ans
Zent et al., BJH 2008
n = 75
médiane 12.4 ans
n = 1447
médiane 9.7 ans
LLC et cytopénies auto-immunes □ pronostic
Survie à partir du diagnostic de LLC
médiane 9.7 ans
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 6
Zent et al., BJH 2008
LLC et cytopénies auto-immunes □ pronostic
n = 19
p = 0.02
Survie des stades C selon la nature des cytopénies
n = 19
médiane 7.4 ans
n = 54
médiane 3.7 ans
Moreno et al., Blood 2010
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 7
LLC □ AHAI □ facteurs de risque de survenue
� Stade avancé
� Sujet âgé
� Taux de β2 microglobuline élevé
� Statut IGVH non muté (1)
� AHAI : VH non muté dans 23/35 (66 %) vs 10/35 contrôles (28 %)
� Expression de ZAP70 (2)
� Délétion 11q� Délétion 11q
� Traitement par analogues des purines ?
� Pas de risque accru d’AHAI (premier épisode ou réveil) après traitement
par ibrutinib (cohorte de 302 pts inclus dans 4 essais en monothérapie
ou avec ofatumumab, dont 76 avec un antécédent de CAI) (3)
(1) Visco et al., Haematologica 2010
(2) Zanotti et al., Am J Hematol 2010
(3) Rogers et al. ASH 204
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 8
LLC □ AHAI □ analogues des purines (fludarabine)
� risque classiquement plus élevé de développer une AHAI après fludarabine (au
moins en monothérapie)
� mais … AHAI « déclenchées » par chlorambucil rapportées dans les années 60
� AHAI pendant et dans les 6 mois après traitement (1)
� 8/204 (4 %) après traitement comportant de la fludarabine
� 12/231 (5 %) après chlorambucil
� effet « protecteur » de l’association avec C ± R ? (2) � effet « protecteur » de l’association avec C ± R ? (2)
� incidence des AHAI après FCR : 6.5 % (3)
� Coombs (+) ou antécédent d’AHAI : contre-indication à la fludarabine seule mais
utilisation en association possible ?… prudence !
AHAI « active » : contre-indication (absolue ?) à un traitement comportant de la
fludarabine ?
(1) Moreno et al., Blood 2010(2) Dearden et al., Blood 2008(3) Borthakur et al., BJH 2007
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 9
LLC □ Coombs (+) et AHAI □ pronostic (étude LRF CLL4 UK)
� Positivité du test de Coombs avant traitement
� incidence 14 % / associée avec stade C et taux élevé de β2M
� VPP sur la survenue d’une AHAI 28 % et VPN 93 %
� taux de réponse et survie (PFS et OS) inférieurs
� traitement avec fludarabine seule : moindre probabilité de négativer le
Coombs et risque plus élevé d’apparition d’un test de Coombs (+)
� Survenue d’une AHAI pendant le traitement � Survenue d’une AHAI pendant le traitement
� incidence 10 %
� associée avec stade C, β2M, âge plus avancé et Coombs (+) avant
traitement
� risque 3 fois plus élevé si chlorambucil ou fludarabine en monothérapie
par comparaison avec association FC (« protectrice »)
� survie (PFS et OS) inférieure
Dearden et al., Blood 2008
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 10
Survie selon positivité du test
de Coombs avant traitement
Survie selon survenue d’une
AHAI pendant le traitement
LLC □ Coombs (+) et AHAI □ pronostic (étude LRF CLL4 UK)
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 11
Dearden et al., Blood 2008
� ↘ intervalle libre sans traitement (1)
� ↘ survie globale plus courte dans la
population globale (2) et au sein de
celle avec IGVH non muté (3)
Signification péjorative d’un test de Coombs positif □ stades A
(1)
1212ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015
(3)(2)
Quinquenel et al., Am J Hematol 2014
� aucun consensus
� traiter l’AHAI en tant que telle (mais pas nécessairement la LLC)
ou traitement de l’AHAI indissociable de celui de la LLC ?
même si la LLC ne nécessite pas de traitement spécifique par elle-même
LLC et AHAI □ quel traitement ?
corticoïdes rituximab
1312ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015
corticoïdes
ciclosporine
splénectomie
immunoglobulines IV
rituximab
chimiothérapie + rituximab
corticoïdes HD + rituximab
alemtuzumab
inhibiteurs du BCR ??
CAI et LLC □ résultats de diverses approches
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 14
AHAI et LLC □ proposition d’algorithme - UK (1)
Dearden C, ASH Educational
Session, Hematology 2008
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 15
AHAI et LLC □ proposition d’algorithme - UK (2)
AHAI « simple »
AHAI« complexe »
Gribben J, Blood 2010
How I treat AIHA in CLL
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 16
CAI et LLC □ association RCD (1)
� 48 patients (2003 à 2008, 3 centres français)
� 2 schémas (RCD = rituximab, cyclophosphamide et dexaméthasone)
� classique : R 375 mg/m², C 750 mg/m² et dexa 12 mg (7 jrs) x 6 q4wks
� abrégé : R 375 mg/m², C 1000 mg DT et dexa 40 mg (J1) q2wks
� Résultats
� AHAI 26, PTI 9, Evans 8 et érythroblastopénie 5� AHAI 26, PTI 9, Evans 8 et érythroblastopénie 5
� Traitement préalable par prednisone dans 80 % des cas
� LLC « active » dans 40 % des cas
� Réponse complète CAI : 83 % (75 % Evans, 100 % PRCA)
� durée médiane réponse CAI : 24 mois (rechute plus rapide pour PTI et Evans)
Rossignol et al., Leukemia 2011
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 17
CAI et LLC □ association RCD (2)
Durée de réponse (cytopénie) après RCD
selon type de cytopénie
(n = 26)
Durée de réponse (cytopénie) selon la
précocité du traitement par RCD *
(n = 20)
Rossignol et al., Leukemia 2011
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 18
(n = 8)
* Patients sans LLC « active » au moment de la survenue de la CAI
AHAI et LLC □ association R-bendamustine
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Quinquenel et al., Am J Hematol 2015
� Transformation de la leucémie lymphoïde chronique en un lymphome plus
agressif (OMS 2008)
� Lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) dans la majorité des cas
� profil de type ABC
� filiation clonale LLC � DLBCL dans 80% des cas environ
� association avec EBV rare
� Lymphome Hodgkinien rarement (< 10% des cas)
Syndrome de Richter
� Lymphome Hodgkinien rarement (< 10% des cas)
� association avec EBV alors plus fréquente
� Lymphoprolifération B associée à l’EBV ≠ Richter stricto sensu
� Prévalence évaluée entre 1% et 11%
� Taux de transformation de à.5% à 1% par an
2012ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015
Prévalence du syndrome de Richter
périodeNbre pts
LLC
Suivi
médian*
Nbre SR
prouvés
prévalence
du SR (%)
Délai médian*
survenue SR
1984-1994 1011 ND 18 1 ND
1975-2005 3986 ND 148 3.7 ND
1996-2006 185 4 17 9.1 1.9 (0-6.8)
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 21
1969-2007 465 ND 24 5 5 (0.1-21
ND 783 3.5 69 8.8 1.9 (ND)
2004-2010 149 3.5 16 10.7 2.7 (0-6.5)
2000-2011 1641 4 37 2.1 1.8 (0-11.7)
From Parikh et al., Blood 2014
* années
� Prédisposition
� polymorphismes de certains gènes : BCL2, CD38, LRP4 (low-density
lipoprotein receptor-related protein 4)
� Caractéristiques cliniques de la LLC (au diagnostic)
� stade avancé
� adénopathies de grosse taille
� Caractéristiques biologiques de la LLC
Syndrome de Richter □ facteurs de risque
Caractéristiques biologiques de la LLC
� IGVH non mutée (risque x 4)
� BCR stéréotypé
� IGVH 4-39 ?
� mutation de NOTCH1 (+ trisomie 12)
� inactivation de TP53 ou de CDKN2A
� Traitement de la LLC
� chimiothérapie génotoxique (FC ± R)
� traitement fortement immunosuppresseur (Campath) mais
lymphoproliférations EBV induites sont-elles des Richter ?
2212ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015
Syndrome de Richter □ facteurs de risque
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 23
Parikh et al., Blood 2014
How we treat Richter syndrome
� Suspicion de Richter
� ↘ état général , adénopathies volumineuses (et asymétriques), signes B,
hypercalcémie, LDH (très) élevées
� PET-scan
� foyers très hypermétaboliques ?
� SUV max ? Cut-off 5 (ou 10 ?)
� Biopsie dirigée sur les zones les plus hypermétaboliques
Syndrome de Richter □ démarche diagnostique
Biopsie dirigée sur les zones les plus hypermétaboliques
� lymphome B à grandes cellules ?
� LLC « accélérée »
� autre tumeur ?
� Filiation clonale entre le lymphome à grandes cellules et le LLC ?
� pronostic (très) différent
� meilleur et similaire à celui des DLBCL de novo en l’absence de filiation
clonale (environ 20% des cas)
� même restriction ou non de chaînes légères ?
� séquence IGVH (LLC et lymphome) � réarrangement identique ?
2412ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015
� Quelle chimiothérapie ?
� anthracyclines ? R-CHOP ou apparentés
� autres associations d’emblée (ou seulement après échec du R-CHOP) ?
ICE ou « DHAP » ?
� Place de l’intensification
� greffe allogénique ?
� autogreffe si allogreffe non réalisable ?
Syndrome de Richter □ approche thérapeutique
� autogreffe si allogreffe non réalisable ?
� Nouvelles drogues ?
� ibrutinib ? en association avec chimiothérapie plutôt qu’en monothérapie
� selinexor (inhibiteur de l’exportine) ?
2512ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015
Syndrome de Richter □ études cliniques rapportées (sélection)
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 26
From Parikh et al., Blood 2014
Syndrome de Richter □ algorithme de prise en charge
+–
TEP
Diagnostic de SR = histologieSuivi rapproché des patients avec une LLC associée à : • IGHV4-39 avec CDR3 stéréotypé (sous-unité 8)• Mutations de NOTCH1
Suspicion clinique de SR • Grosse masse tumorale• Localisation extraganglionnaire • Symptômes B • LDH élevées
Gérer comme une LLCBiopsie guidée par le TEP scan
LLC ou LLC « accélérée » LDGCB Autre cancer
PET-scan
biopsie
12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 27
Filiation clonale+ –
Donneur compatible
+ –
Non
Gérer comme un LDGCB de novo
(i.e. R-CHOP)
Essai clinique ou R-CHOPou OFAR
ou R-hyper-CVAD
Oui
Allogreffe AutogreffeEssai clinique
d’après Gaidano, EHA 2014
filiation clonale ?
stratégie
� Vaccination antipneumococcique (Prévenar* puis Pneumo 23*) à faire si
possible à un stade précoce de la maladie (avant traitement)
� Prophylaxie antizostérienne et vis-à-vis des infections à pneumocystis jiroveci
systématique pendant et au décours des traitements entrainant une
lymphopénie CD4 profonde (analogues de purines, campath, bendamustine ?,
nouvelles drogues ?)
� Infections et hypogammaglobulinémie
Complications infectieuses
� Supplémentation en IgIV ou sous-cutanées (interruption estivale ?)
� Traitement au long cours par azithromycine ?
2812ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015