LEUCEMIALa leucemia (del griego leuco, : "blanca" y emia, : "sangre") es un1

grupo de enfermedades malignas de la mdula sea (cncerhematolgico ) que provoca un aumento incontrolado de leucocitos en la misma. Sin embargo, en algunos tipos de leucemias tambin pueden afectarse cualquiera de los precursores de las diferentes lneas celulares de la mdula sea, como los precursores mieloides, monocticos, eritroides o megacariocticos.2

EpidemiologaLa leucemia es el cncer ms frecuente en la infancia, con 3-4 casos por ao por cada 100.000 nios menores de 15 aos. En el ao 2000, unos 256.000 nios y adultos desarrollaron algn tipo de leucemia.4 3

ClasificacinExisten distintos tipos de clasificacin, en funcin del criterio que se utilice para ello. - Segn la poblacin celular afectada: 1. 2. 3. 4. 5. Leucemia mieloide crnica (LMC) incluida dentro de los sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia linfoide crnica (LLC) incluida dentro de los sndromes linfoproliferativos y equiparable al linfoma linfoctico. Leucemia linfoide aguda o Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA)5 Leucemia mieloide aguda o Leucemia Mieloblstica (LMA) Leucemia mielgena (LM)

Adems de linfomas no Hogdkin leucemizados, es decir, con la presencia de clulas linfomatosas en la sangre perifrica, como sucede en la Tricoleucemia. - Segn la gravedad de la patologa: 1. Aguda: en este caso, se da un aumento muy rpido de las clulas sanguneas inmaduras. Estas clulas no realizan las funciones sanguneas necesarias, y ocupan un espacio que permitira el desarrollo de las clulas maduras. Es muy importante que el tratamiento sea precoz ya que la progresin celular y la dispersin de las clulas malignas puede conducir a que la leucemia llegue a otros rganos corporales. Esta forma de leucemia es la ms comn en nios. Crnica: en esta afeccin, se producen demasiados glbulos blancos maduros pero anormales. Progresa durante meses o aos, por lo que no siempre se administra el tratamiento inmediatamente, si no que a veces se monitoriza la situacin para ver cual es el momento ms efectivo para la terapia. Aunque pueden ocurrir en cualquier grupo de edad, la leucemia crnica ocurre ms a menudo en personas mayores.

2.

La principal caracterstica de las leucemias agudas es la presencia de un "cese madurativo" de las clulas de lnea mieloide (LMA) o Linfoide (LLA) con blastosis en mdula sea (superior de 20% de celularidad no eritroide segn la OMS). Dado que todava queda hematopoyesis normal residual, puede verse en sangre perifrica la existencia de un "hiato leucmico", es decir, presencia de formas inmaduras en sangre perifrica y formas maduras pero con ausencia de elementos intermedios. En las leucemias crnicas, la principal caracterstica morfolgica es la no existencia de dicho hiato leucmico, ya que no existe stop madurativo, permitiendo secretar a la sangre clulas maduras, y su curso clnico suele ser indolente.

Leucemia mieloide crnicaLa leucemia mieloide crnica (LMC) es una enfermedad clasificada dentro del sndrome mieloproliferativo crnico caracterizado por una proliferacin de los glbulos blancos de la serie granuloctica hasta las ltimas fases madurativas de su diferenciacin. Cursa, por tanto, con granulocitosis a nivel de la sangre perifrica. Representa un 9% del total de casos nuevos de leucemia.1

Definicin AnatomopatolgicaLa leucemia mieloide crnica (LMC) es un sndrome mieloproliferativo crnico de naturaleza clonal, originada en la clula madre, que resulta en un excesivo nmero de clulas mieloides en todos los estadios de maduracin. Fue la primera enfermedad maligna en que se demostr una anomala gentica adquirida y es en la actualidad el modelo molecular de leucemia mejor estudiado. En la LMC se expresa la translocacin cromosmica t (9; 22) (q34; q11) que da lugar a la formacin del cromosoma Filadelfia (Ph). A causa de esta translocacin se producen 2 nuevos genes hbridos: el BCR-ABL en el cromosoma 22q- o cromosoma Ph y el gen recproco ABL-BCR en el cromosoma derivado 9q+, el cual, aunque transcripcionalmente activo, no parece desempear ninguna actividad funcional en la enfermedad. En la actualidad, la identificacin de enfermedad mnima residual mediante mtodos moleculares es de vital importancia para la evaluacin precisa del estado evolutivo de la enfermedad.

Epidemiologa Incidencia: 1,5 nuevos casos / 100.000 habitantes al ao (EEUU, 1999). Variacin entre gneros: razn varn/mujer de 2,0/1,2 (EEUU, 1999). Variacin con la edad: aumento progresivo hasta los 45 aos, luego aumento mayor. Progresin temporal: disminucin leve de la incidencia (1,9 nuevos casos / 100.000 habitantes al ao; EEUU, 1973)

EtiologaLa causa de la LMC es desconocida. No hay evidencia de que tenga relacin con frmacos o infecciones; los estudios de los efectos de las bombas atmicas y de los supervivientes del accidente nuclear de Chernobil demuestran que slo grandes dosis de radiacin pueden inducir la aparicin de una LMC. Lo que s se conoce es que aparece una traslocacin gentica de tipo t(9;22)1 que produce un reordenamiento de los genes BCR/ABL, produciendo el denominado cromosoma Filadelfia2 descubierta en 1960 por Newell y Hungerford.3 La protena que resulta es una tirosin quinasa cuya alteracin transforma el ATP en ADP, fosforilando un sustrato que altera la mdula sea y su funcionamiento.

Anatoma patolgicaLa LMC puede afectar diferentes rganos: Sangre: Elevado recuento leucocitario y es caracterstico que sobrepase los 20.000 blancos/mm3 pudiendo alcanzar cifras de 200.000 blancos/mm3. Clulas granulocticas en vas de maduracin: Las ms numerosas son mielocitos y neutrfilos. Puede encontrarse elevado nmero de eosinfilos y basfilos circulantes as como de monocitos. Al inicio puede haber moderada trombocitosis. Bioqumicamente es tpico que los valores de Fosfatasa alcalina leucocitaria estn reducidos y su aumento puede indicar una reaccin leucemoide por infeccin o que la LMC pas a Leucemia mieloide aguda (hecho que ocurre con frecuencia). Mdula sea: Macroscpicamente: En cortes de huesos de pxs con LMC (cresta ilaca) la MO es reemplazada por un tejido blando color rosa plido o marrn verduzco que refleja focos de hemorragia reciente que se extienden hacia todo el hueso. Microscpicamente: Panhiperplasia que ocupa entre 80-95% de las celdillas, con proliferacin predominante de la serie granuloctica. La relacin mieloeritroide vara entre 10:1 y 50:1 (lo normal es de 2:1 a 4,5:1). Cuando pasa a la fase blstica se puede evidenciar: 60% de mielocitos, 20% de linfocitos y 20% de eritrocitos y megacariocitos. Elevado nmero de eosinfilos, basfilos y monocitos. Megacariocitos numerosos con falta de aglomeracin y atipias. Fragmentos de ncleos megacariocticos en sangre. Proporcin de linfocitos reducida tanto en MO como en sangre perifrica. Fibrosis de MO infrecuente y se observa en los estadios terminales. Bazo: Macroscpicamente: La superficie de corte del bazo muestra expansin homognea de la pulpa roja, con un aspecto moteado y reas de infarto. Desaparicin de los cuerpos de Malpighi. Microscpicamente: Metaplasma mieloide de los sinusoides y en forma menos predominante de los cordones. Predominio en la proliferacin de clulas granulocticas inmaduras. Tambin se ven islotes de normoblastos eritroides y megacariocitos en cantidad variable. Hgado: Se observa infiltracin difusa, en algunos casos masiva, por clulas de LMC dando lugar a hepatomegalia moderada o severa que puede o no acompaarse de metaplasia mieloide la cual puede disponerse periportal, venacentrolobulillar y algunas veces con patrn perisinusoidal. Ganglios linfticos: Se observan afectados en etapas tardas de la enfermedad en donde se puede observar un infiltrado de clulas leucmicas que distorsiona la arquitectura normal del ganglio, que lo permeabiliza en las reas persisinusoidales no vindose los centros germinales. Sistema Nervioso Central: Pueden verse infartos hemorrgicos como resultado de la oclusin microvascular difusa por agregados de clulas leucmicas. Rin: Infiltracin de clulas leucmicas que comienzan como pequeos agregados perivasculares que se extienden de forma progresiva a la totalidad del estroma. Pueden observarse cambios grasos y alteraciones en la bioqumica del cido rico.

Neutrfilo y mielocito en muestra sangunea de un paciente con leucemia mieloide crnica.

ClnicaTiene tres fases:

Fase crnica o mielocitariaDura unos 4 5 aos, aunque puede precederse de una fase previa asintomtica, caracterizada slo por la alteracin gentica. Puede ser asintomtica y detectarse en pruebas analticas rutinarias, o presentar los siguientes sntomas: - Sntomas de hipoxia tisular (astenia, decaimiento, palidez, prdida de peso...) resultantes de la hiperviscosidad producida por el aumento de la masa celular total de la sangre. - Sntomas derivados de la esplenomegalia: pesadez postprandrial, la saciedad precoz o fenmenos compresivos abdominales (tpicamente en el hipocondrio izquierdo). Est en relacin con las cifras leucocitarias, pero suele detectarse de forma ms precoz. - Sntomas de hipercatabolismo celular (generalmente slo en casos ms avanzados): hiperuricemia, hiperkalemia, insuficiencia renal. - No suele haber adenomegalias (no existen granulocitos en los ganglios linfticos). El 80 - 85% de los pacientes son diagnosticados en esta fase. En sangre perifrica se ve leucocitosis, con menos de un 2% de blastos y en mdula sea proliferacin de granulocitos, con disminucin del tamao de los precursores eritroides y megacariocticos.

Fase aceleradaDura unos 6 u 8 meses. No se conocen bien los factores que promueven la transicin a las siguientes fases de la enfermedad, pero los estudios citogenticos y moleculares muestran nuevas alteraciones: la aparicin de un segundo cromosoma Filadelfia, de una trisoma del cromosoma 8 o de una delecin p17-. El enfermo presenta fiebre, aumento de la anemia y sus consecuencias, dolores seos... En las pruebas analticas aparece aumento de los basfilos (por aumento de blastos), hipereosinofilia, anemia y trombocitopenia. Como consecuencia, aparecen infecciones, trombosis y/ohemorragias.

Fase de transformacin a leucemia aguda (crisis blstica)Aparecen ms de un >20% de blastos en mdula sea. Por alteracin gentica de la clula madre en estadios madurativos ms precoces, la leucemia mieloide crnica da crisis clnicas similares a la leucemia aguda. El 80% de los casos evolucionan a leucemia mieloblstica aguda (LMA), y el 20% a leucemia linfoblstica aguda (LLA), con mejor pronstico.

La clnica es de curso tormentoso, con anemia severa, infecciones de repeticin, hemorragias y trombos, alteraciones multiorgnicas por infiltracin linfoctica, signos de leucostasia...

La clnica es indistinguible de la de la leucemia aguda, y hay que hacer el diagnstico diferencial por tcnicas de biologa molecular. La protena resultante del gen hbrido presenta diferentes tamaos segn la patologa (190 KDa en la LLA; 210 KDa en la crisis blstica de la LMC; y 230 KDa en un tipo de sndrome mieloproliferativo crnico ms infrecuente, la leucemia granuloctica crnica).

Diagnstico1. 2. Historia clnica: anamnesis y exploracin. Datos de leucocitosis, anemia, trombocitopenia y esplenomegalia. Pruebas analticas:

Hemograma con leucocitosis (basofilia y eosinofilia), anemia y trombocitopenia variables segn la gravedad, eritroblastos y algn blasto.

Bioqumica con aumento de los niveles de LDH, hiperuricemia y disminucin de los niveles de fosfatasa alcalina granuloctica (FAG). 1. 2. 3. Biopsia de mdula sea: hipercelular. Citogentica: cromosoma Filadelfia; t(9;22)(en un 95% de los casos). A partir de la fase acelerada se pueden detectar, asimismo, trisomas 8 y 9. Tcnicas de biologa molecular que muestra el reordenamiento de los genes BCR/ABL.

Diagnstico diferencialHay veces que para diagnosticar la LMC es suficiente cuando el paciente cursa con importante leucocitosis y significativa esplenomegalia. Pero otras veces cuando el paciente tiene una leucocitosis que es moderada es importante hacer el diagnostico diferencial de LMC con otros sndromes mieloproliferativos, con leucocitos reactivos, infecciones, corticoterapia, con tumores metastsicos en mdula sea, estados de shock hemolisis o hemorragias agudas y reaccin medular de agranulocitosis. Los datos tiles para hacer el diagnostico diferencial de LMC con otras patologas son: principalmente el anlisis de biopsia sea, en el estudio citogentico el hallazgo del cromosoma PH. y el anlisis de la fosfatasa alcalina granulocitica. Adems de la utilizacin y realizacin correcta de la historia clnica acompaada con la exploracin cuidadosa de los casos analizados. Es importante aclarar que la biopsia sea sirve para valorar el grado de expansin medular por los elementos mieloides, habiendo reduccin considerable de las lagunas grasas.

TratamientoEl trasplante de mdula sea (alognico) es curativo, pero slo se emplea en la fase acelerada. El tratamiento de eleccin en la fase crnica es el mesilato de imatinib, inhibidor de la tirosn-kinasa.

Pronstico

Son factores de mal pronstico la edad avanzada, muy marcada leucocitosis o proporcin de blastos, esplenomegalia gigante, la afectacin grave de las otras series (trombocitosis y anemia) y las alteraciones citogenticas aadidas.

Bibliografa de leucemia mieloide cronica

Harrison, T. R. et al (2006). Oncologa y hematologa. Principios de Medicina Interna. Chile: McGraw-Hill Interamericana. ISBN 970-10-5166-1. Robbins, S. L. et al (2005). Enfermedades de los leucocitos, los ganglios linfticos, el bazo y el timo. Patologa Estructural y Funcional. Espaa: Elsevier Espaa S.A.. ISBN 978-84-8174-841-3.

Leucemia linftica crnicaLa leucemia linftica crnica, leucemia linfoide crnica, leucemia linfoctica crnica, leucemia linftica crnica de clulas B, tambin conocidada por las siglas LLC (CLL en ingls) es una enfermedad, un tipo de leucemia o cncer de la sangre que afecta a los glbulos blancos oleucocitos.1 En este cncer los linfocitos -un tipo de glbulos blancos-, maduros pero incapaces de cumplir su funcin inmunitaria,2 prolongan su vida anormalmente al disminuir su muerte programada (apoptosis) por lo que aumenta lentamente su nmero observndose una proliferacin en los recuentos sanguneos y en la mdula sea. El sistema inmunitario, en el que los linfocitos cumplen una importante funcin, queda muy debilitado. En sus primeras fases su curso clnico es indolente (sin sntomas). Admite una variabilidad amplia en su pronstico dependiendo de las variacionescitogenticas, del inmunofenotipo y de su evolucin. Algunas variedades de LLC se comportan de forma ms agresiva. La Leucemia linftica crnica es la leucemia ms frecuente, afecta a adultos y su incidencia es mayor a edades avanzadas, siendo ms frecuente en hombres.3 No debe ser confundida con la leucemia linftica aguda (LLA), un tipo de leucemia frecuente en nios. El mdico especialista en leucemias es el hematlogo. En el ao 2010 se logr la secuenciacin completa del genoma de la leucemia linftica crnica,4 5 lo que permitir disear tratamientos especficos para cada paciente.6

Frote sanguneo mostrando linfocitos (morados) en una LLC.

DiagnsticoDirectrices de referencia para el diagnstico y el tratamiento de la LLC pueden encontrarse en el artculo de Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en la revisin de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Habitualmente la LLC se presenta en pacientes de edad avanzada. Un porcentaje alto de pacientes no presentan sntomas. La sospecha de LLC surge ante la aparicin de leucocitosis (nmero elevado de linfocitos -ms de 5.000 por mm- en un anlisis de sangre rutinario). Puede aparecer anemia y anemia hemoltica, ms raramente trombopenia (plaquetas bajas). El cido rico y la LDH suelen estar elevados. Se suele acompaar de hipogammaglobulinemia(concentracin baja de inmunoglobina -anticuerpos- en sangre con alto riesgo de infeccin), especialmente de IgM. Tambin se encuentran alteraciones de la inmunidad celular debido a la secrecin de factores inhibidores por los linfocitos neoplsicos. Adems pueden presentarse adenopatas (inflamacin de ganglios linfticos, bazo e hgado hepatoesplectomegalia-). Una alimentacin con deficiencia de hierro y cido flico favorece la aparicin indicadores relacionados con una baja hemoglobina (p.e. anemia).

Indicadores y pruebas diagnsticas Hemograma: El recuento de linfocitos es superior a cinco mil por milmetro cbico (5.000/mm),7 pudiendo alcanzarse cifras muy superiores en el transcurso de la enfermedad. Hay que observar la relacin entre el volumen linfocitos bajo (VCM) y conductividad alta (VCS). Microscopio: La observacin microscpica de la sangre perifrica permite comprobar la morfologa de las clulas y confirmar la presencia de la enfermedad. Mielograma: El mielograma de mdula sea confirma la infiltracin en los ganglios linfticos de linfcitos pequeos de aspecto maduro al lado de los cuales pueden observarse otros de aspecto atpico que suelen formar seudofolculos. Esta prueba est en desuso ante la implantacin de la biopsia de mdula sea. La biopsia de mdula osea permite conocer las variaciones citogenticas y el inmunofenotipo. Citometra de flujo: Permite el diagnstico diferencial con otras leucemia de tipo B y T. Es un estudio con marcadores de superficie. En la LLC hay una proliferacin de linfocitos B. En ausencia de enfermedad hay un 80% de linfocitos T y un 20% de linfocitos B, en la LLC esta relacin se invierte (del 80 al 95% linfocitos B y del 5 al 20% de linfocitos T), esta inversin es muy utilizada para el diagnstico. El fenotipo tpico de la LLC es CD19, CD5, CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y las IgS son positivos dbiles o negativos, y el CD22 es positivo dbil.8 Para otros autores la LLC ms comn presenta una proliferacin de linfocitos B con expresin de CD19+, CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso los antgenos CD son claves para el diagnstico de esta enfermedad.9

Citogentica: Aparecen alteraciones cromosmicas, las ms frecuentes son: la delecin del brazo largo del cromosoma 13 (13q-) en el 50% de los casos -variante tpica-; la trisomia del cromosoma 12 (+12) entre el 10 y el 30% de los casos -variente atpica y proliferativa-; delecin en el cromosoma 11 entre el 10 y el 20% de los casos; delecin del cromosoma 17 en un 10% de los casos. Tambin aparecen deleciones en el cromosoma 6 y translocaciones en el cromosoma 14. La exploracin fsica, ecografa y TAC sirven para apreciar el estado general del paciente en relacin con la deteccin las adenopatas propias de la enfermedad (aumento tamao ganglios linfticos y hepatoesplenomegalia -aumento de tamao del hgado y el bazo-).

Electroforesis de Protenas sricas: Cuando la enfermedad avanza aparece hipogammaglobulinemia (carencia parcial o completa de anticuerpos). La disminucin del vehculo de respuesta inmunitaria, las inmunoglobulinas(Ig) en su fraccin gamma confirman el diagnstico de LLC.10 Test de Coombs:11 Su positividad confirma la LLC y la presencia de anemia hemoltica autoimune.12 Sombras de Gumprecht: La LLC clsica est formada por linfocitos pequeos con ncleo de cromatina madura y componiendo grumos (grumel), escaso citoplasma y tendencia a romperse al realizar la extensin sangunea, formando lo que se denomina Sombras de Gumprecht (la fragilidad de los linfocitos provoca su ruptura).

Diagnstico diferencialLa Organizacin Mundial de la Salud considera la Leucemia linftica crnica (LLC) y el Linfoma linfoctico de clulas pequenas (LLCP) variedades de la misma dolencia -un mismo tipo de linfoma no-Hodgkin- por lo que no deben ser considerados diferentes.13 En algunos casos la sangre perifrica observada al microscopio parece silimar a la LLC, pero presenta un fenotipo especfico de clulas T por lo que se corresponde con la Leucemia prolinfoctica T.

PronsticoAdems de la evolucin particular de cada paciente y la aparicin de modificaciones en el transcurso de la enfermedad se ha descrito la importancia de dos marcadores, la protena-tirosina kinasaZap-70 y el Cmulo de diferenciacin CD38, que condicionan altamente el pronstico de esta enfermedad, de tal manera que hasta se discute si definen subtipos de esta enfermedad, el ms plausible, ligado a la mutacin o no en las regiones variables de los genes de las inmunoglobulinas (regin VH); as, quienes tienen la mutacin viven de media cuatro aos ms.14

Alteracin citogentica (mutacin) Incidencia

Pronstico

Sin alteraciones citogenticas

18 %

Buen pronstico

Delecin* 13 (q14)

55 %

Buen pronstico

Trisoma 12

20 %

Malo / Regular

Delecin* 11 (q22-23)

20 %

Mal pronstico

Gen TP53

10 %

Mal pronstico

La delecin es la prdida de material gentico de un cromosoma (mutacin) que puede ir desde la prdida de un solo nucletido (delecin puntual) hasta la prdida de grandes regiones visiblescitogenticamente.

ComplicacionesLos enfermos de LLC pueden presentar entre otras, las siguientes complicaciones: anemia hemoltica autoinmune, aplasia medular (con anemia, granulocitopenia y trombocitopenia), esplenomegalia,hipogammaglobulinemia -disminucin de inmunoglobulinas-, Infecciones de repeticin (numerosas enfermedades infecciosas como herpes, neumona...), as como diversas manifestaciones cutneas.15 Algunos pacientes sufren la transformacin de su enfermedad en un tipo de leucemia de crecimiento rpido denominado Sndrome de Richter.16

SntomasFase asintomticaEl comienzo de la enfermedad suele ser asintomtico (el paciente no se siente mal, nada le indica que est enfermo). El hemograma muestra proliferacin de linfocitos fuera de los rangos habituales. El hematlogo hace un seguimiento peridico del estado general del enfermo mediante la comunicacin con ste, la exploracin fsica y la realizacin de pruebas necesarias, bsicamente elhemograma (anlisis de sangre). La progresin de la enfermedad puede estabilizarse durante un tiempo o evolucionar apareciendo en los anlisis de sangre de control aumento de linfocitos y leucocitos y nuevos indicadores (lactato deshidrogenasa, beta 2

microglobulina, plaquetas, hemoglobina, gamma globulina...) que superan o disminuyen el nmero o la proporcin considerada normal pudiendo dar paso a la fase sintomtica. Se incorporan nuevas pruebas como la ecografa, la tomografa Axial Computarizada, TAC o escaner y citometra para precisar la fase de la enfermedad y la situacin concreta en el paciente.

Fase sintomticaLa progresin inexorable de la LLC conlleva la aparicin de los siguientes sntomas:17

Inflamacin de los ganglios linfticos Inflamacin del hgado (hepatomegalia) y/o el bazo (esplenomegalia) Sudoracin excesiva, sudores fros Fatiga Fiebre Infecciones recurrentes (vuelven a aparecer an habiendo sido tratadas) Inapetencia o saciedad temprana (sentirse lleno con muy poca comida) Prdida de peso involuntaria Hematomas anormales (en las ltimas etapas de la enfermedad)

El hematlogo, a la vista del estado general del paciente, el hemograma, los resultados de otras posibles pruebas y los sntomas, establece el nivel de progresin y gravedad proponiendo, en su caso, el comienzo del tratamiento.

Sistema de Clasificacin RaiEstadio Caracterizacin LLC

0

Linfocitosis absoluta (ms de 15.000/mm3) sin adenopata, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia

I

Linfocitosis absoluta con linfadenopata sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia

II

Linfocitosis absoluta ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopata o sin esta

III

Linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina menos de 11 g/dL) con linfadenopata, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas

IV

Linfocitosis absoluta y trombocitopenia (menos de 100.000/mm3) con linfadenopata, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas

Clasificacin BinetEstadio Caracterizacin LLC

A

Ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres reas de implicacin linfoide (correspondencia con estadios Rai 0, I, y II)

B

Ausencia de anemia o trombocitopenia con ms de tres reas de implicacin linfoide (correspondencia con estadios Rai I y II)

C

Anemia o trombocitopenia independientemente del nmero de reas con aumento de volumen linfoide (correspondencia con estadios Rai III y IV)

TratamientoEl tratamiento de la LLC consiste bsicamente en el control de la enfermedad y sus sntomas mediante las terapias ms idneas para cada paciente. No puede hablarse de cura, excepto en los resultados favorables de trasplante de mdula sea. Directrices para el tratamiento pueden encontrarse en el artculo de referencia Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en la revisin de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. La LLC se trata con quimioterapia y/o terapia biolgica (anticuerpos monoclonales), radioterapia, y trasplante de mdula sea. Una tcnica aplicable en algunos casos y ya en desuso es laesplenectoma (extirpacin del bazo)20 que se realiza cuando la esplenomegalia (bazo agrandado) contribuye a la trombocitopenia y a la anemia y siempre que hayan fracasado la radioterapia y quimioterapia21

Quimioterapia y terapia biolgicaLa combinacin de distintas opciones en quimioterapia pueden ser eficaces tanto en los primeros tratamientos como en las recaidas.22 Parece claramente demostrado a tavs de diversos ensayos clnicos aleatorizados que las combinaciones de anlogos de purina (fludarabina) con los agentes alquilantes (ciclofosfamida) producen las tasas de respuesta ms altas y una mayor supervivencia libre de progresin que los tratamientos con un solo medicamento. La adicin a estas combinaciones de terapia biolgica mediante anticuerpos monoclonales como rituximab mejoran los resultados. Los estudios clnicos se dirigen tanto a perfeccionar las combinaciones existentes como comprobar la validez de tratamientos de mantenimiento con terapia biolgica cuando la baja toxicidad lo permite. Test de medicina personalizada - adecuacin del tratamientoArtculo principal:

Medicina personalizada

La adecuacin del mejor tratamiento al paciente se puede establecer mediante un test de medicina personalizada que permite determinar el tratamiento ptimo para cada paciente dependiendo de sus variabilidades genticas. En este sentido empresas como Inmunostep,23 con sede en el Centro de Investigacin del Cncer de Salamanca en Espaa, y filial de Vivia Biotech, a travs de la plataforma ExviTech ha creado un test en 2011 que, mediante citrometra de flujo, permite conocer el anticuerpo ms eficaz y por lo tanto proponer el tratamiento ms adecuado al paciente concreto. La identificacin de los frmacos ms eficaces en eliminar selectivamente las clulas cancergenas presentes en la muestra del paciente en el mbito de los cnceres hematolgicos

(leucemia,linfoma y mieloma mltiple) supone un avance tanto en la eficacia del tratamiento como en la reduccin de efectos secundarios.24 25 26 27 Combinacin de tratamiento inicial estandar -revisin de 2010-28

FC-R - Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab29 30

Otras combinaciones utilizadas en el tratamientos de la LLC

FC - Fludarabina con Ciclofosfamida31 F-R - Fludarabina con Rituximab32 PC-R - Pentostatina, Ciclofosfamida, y Rituximab33 CVP - Ciclofosfamida, Vincristina y Prednisolona33 CHOP - Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina y Prednisolona FCM - Fludarabina, Ciclofosfamida y Mitoxantrona33 FCM-R o R-FCM - Rituximab - Fludarabina, Ciclofosfamida y Mitoxantrona34 35

Estudios clnicos Numerosos estudios clnicos en curso pueden concluir con mejoras en los tratamientos. Se prueban combinaciones con quimioterpia y anticuerpos monoclonales tanto para tratamientos de primera lnea (p.e. FCR + Rituximab de mantenimiento -RFC Rm-; Rituximab + Clorambucil -alquilante, marca Leukeran;[2] Clorambucil + Ofatumumab; lenalidomida36 37 ) como de segunda lnea y posteriores: (p.e. Rituximab + Lenalidomida[3]; FCR + CD23 (Lumiliximab); FC +/- Ofatumumab, Bendamustina[4] + Clorambucil).38 Nuevos medicamentos como Fostamatinib se encuentran en estudio.39

Terapia biolgica o quimioinmunoterapiaLa Terapia biolgica o quimioinmunoterpia en el tratamiento del cncer utiliza el propio sistema inmunitario para combatir el cncer disminuyendo los efectos secundarios. Se consideran terapias biolgicas el uso de interferones, las interleucinas, los factores estimulantes de colonias, los anticuerpos monoclonales, las vacunas, la terapia gnica y los agentes inmunomoduladores no especficos.40

Anticuerpos monoclonalesEn el tratamiento de la Leucemia linftica crnica se utilizan los anticuerpos monoclonales (en ingls Mab Monoclonal antibodys o Moab) que han mejorado los resultados de los tratamientos aportando menores efectos secundarios que la quimioterapia tradicional aunque no estn exentos de ellos.40 El tratamiento exclusivo con anticuerpos monoclonales resulta mucho menos efectivo que junto a la quimioterapia tradcional, sin embargo los anticuerpos monoclonales muestran eficacia en las terapias de mantenimiento -una vez realizado el tratamiento de choque inicial- ya que prolongan el tiempo de remisin retrasando y controlando la reactivacin de la enfermedad.

Anticuerpos monoclonales en LLC El anticuerpo monoclonal ms usado en el tratamiento de la LLC es el rituximab41 o rituxan (anticuerpo quimrico murino/humano -obtenido de rata y humanizado-42 CD20, marca Mabthera, empresasuiza Roche), tambin se utiliza el alentuzumab -anticuerpo-CD52-, habitualmente en pacientes refractarios a la fludarabina.43 (marca Campath). Nuevos anticuerpos como el ofatumumab,44 anticuerpo humanizado HuMax CD20 (marca Arzerra, empresa britnica GlaxoSmithKline y empresa danesa Genmab A/S), lumiliximab (anticuerpo CD23, empresa suiza Biogen) podrn mejorar el arsenal terapetico para el tratamientos de la LLC.45 46

Trasplante de mdula seaEl trasplante de mdula sea consigue erradicar y curar la enfermedad en una parte de los enfermos pero la tasa de mortalidad es elevada (22-40%) y supervivencia baja (41-50%), por lo que solamente debe considerarse en casos excepcionales.47 El tratamiento mediante trasplante de mdula sea es ms efectivo cuando la leucemia est en remisin, normalmente una vez aplicada la quimioterapia y antes de una posible reactivacin.48 El trasplante de mdula sea puede ser del mismo paciente (trasplante autlogo) o de otra persona (trasplante alognico). El trasplante alognico tiene distintas variedades segn el donante: si es un hermano gemelo univitelino se denomina trasplante singnico, cuando es un familiar HLA idntico se denomina trasplante alognico de hermano HLA idntico; si es un familiar que comparte un solohaplotipo del sistema HLA se denomina trasplante haploidntico, si no hay parenteco se denomina trasplante de donante no emparentado. A mayor identidad mayores posibilidades de xito.49 Antes del trasplante se deben eliminar las clulas presentes en la mdula sea del paciente (mediante quimioterapia y/o radioterapia) para permitir el implante de la mdula sea del donante. En el caso de un trasplante alognico haploidentico o de donantes no relacionados es necesario utilizar medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo. Las alternativas al transplante de medula sea consisten en el trasplante de progenitores hematopoyticos aislados de la sangre perifrica o de cordn umbilical. El objetivo es inocular en los pacientes nicamente los progenitores hematopoyticos (conocidas tambin como clulas madre hematopoyticas) que tienen la capacidad de implantarse en la mdula sea de un paciente y dar lugar a un sistema inmune sano. Existen numerosos protocolos y estudios clnicos en desarrollo.50

Genoma de la leucemia linftica crnicaProyecto genoma de la LLC (2009 - 2012)Dentro del proyecto mundial para la secuenciacin del genoma del cncer gestionado por el Consorcio Internacional del Genoma del Cncer ICGC Espaa es la encargada de la secuencia genmica de la leucemia linftica crnica. El objetivo es secuenciar el genoma en numerosos pacientes y poder establecer las homogeneidades, las variabilidades y, en su caso, un diagnstico ms personalizado y eficaz.51 El 15 de abril de 2010 fueron publicados en Nature los avances de los primeros resultados de los primeros 5 genomas completos de pacientes con LLC.52 53

Organismos participantesEl organismo director y financiero es el Instituto de Salud Carlos III [5] (organismo pblico dependiende del Ministerio de Ciencia e Innovacin de Espaa).54 La direccin cientfica del proyecto corre a cargo del Dr. Elas Campo[6] y del Dr. Carlos Lpez Otn.55 Dos de las instituciones que participan y que tienen ms tradicin y reconocimiento en LLC son el Hospital Clnico y Provincial de Barcelona [7] (Instituto Clnic de Enfermedades Hematolgicas y Oncolgicas (ICMHO)y el Centro de Investigacin del Cncer de Salamanca (CIC) - (Servicio de Hematologa del Hospital Universitario de Salamanca). Tambin participan la Universidad de Oviedo, el Centro de Regulacin Genmica de Barcelona, el Instituto Cataln de Oncologa, la Universidad de Deusto, el Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas, el Banco Nacional de ADN y la Universidad de Barcelona, con el apoyo tcnico para la investigacin de la Red Temtica en Investigacin Cooperativa en Cncer (RTICC).56

Publicacin en Nature del genoma de la LLC en junio de 2011El 5 de junio de 2011 fue publicado en la revista Nature el artculo -remitido en diciembre de 2010- Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia(Secuenciacin completa del genoma de la leucemia linftica crnica con identificacin de las mutaciones recurrentes) fruto del trabajo del equipo espaol responsable del genoma de la LLC57 y miembro del International Cancer Genome Consortium.58 59

Red europea de leucemia - European Leukemianet - ELNLeukemiaNet es una red europea para el avance de la investigacin contra la leucemia que reune grupos de estudio nacionales que representan a 147 instituciones de 28 pases. En total participan en el estudio ms de mil investigadores y cerca de diez mil pacientes.60 61

Causas - EtiologaAunque se desconocen las causas especficas (etiologa) que provocan la LLC todos los pacientes presentan modificaciones anormales en los cromosomas de las celulas. El protooncogen Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) aparece sobreexpresado. En la mayora de los casos aparecen alteraciones secundarias en la expresin de los Micro ARN (miRNA en ingls) MIRN15a y MIRN16-1.62 Dependiendo de la naturaleza de dichas alteraciones se han establecido pronsticos distintos en relacin con la evolucin y gravedad de la enfermedad. No se considera una enfermedad hereditaria aun cuando existen antecedentes familiares en algunos casos. No hay una causalidad comprobada con la historia clnica del paciente (otras enfermedades o circunstancias del enfermo) y no est establecida relacin directa con radiaciones, txicos u otras sustancias externas. Son posibles causantes de la enfermedad aquellas factores externos o internos que producen las alteraciones celulares descritas en la LLC.

Txicos cancergenos y hemotxicosDistintos componentes qumicos orgnicos e inorgnicos han sido catalogados como cancergenos y especficamente hemotxicos, entre ellos estn los compuestos organofosforados,63 organoclorados, utilizados como pesticidas, plaguicidas e insecticidas; el acetato de vinilo,64 y tambin el benceno,65 El benceno es un compuesto qumico muy utilizado en la industria y presente la gasolina, en pinturas, y en el tner de fotocopiadoras e impresoras. El benceno tambin est presente en el humo del tabaco. La exposicin prolongada a niveles altos de benceno en el aire puede producir leucemia, especialmente leucemia mieloide aguda66

Radiacin ionizante - radiactividadTradicionalmente se considerada que la leucemia linftica crnica no estaba causada por la radiacin ionizante, pero se est poniendo en duda, tanto por las dudas sobre los estudios existentes: dificultad de relacionar la radiacin con la enfermedad -que tiene un largo perodo de latencia- como por la causa de muerte de numerosos pacientes que aparece como distinta a la LLC an cuando estos la padecan. Es decir, muchos de los estudios histricos se consideran demasiado simples e insuficientes. En 2006 han aparecido nuevos datos sobre trabajadores mineros expuestos al radn en la Repblica Checa que presentan una alta incidencia de LLC. Del mismo modo, en aquellos que trabajaron en la limpieza del Accidente de Chernbil (los liquidadores) y han sufrido LLC se ha encontrado una virulencia especial en la enfermedad as como mayor riesgo de padecer sndrome de Richter.67

Otras causas posiblesAun cuando no existen causalidad reconocida diversos estudios establecen ciertas correlaciones y sugieren indicios, a veces muy tenues, que deben verificarse y ser aceptadas por la comunidad cientfic

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDALa leucemia linfoide aguda, leucemia linftica aguda o leucemia linfoblstica aguda (LLA) comprende un grupo 1 de neoplasias malignas que afectan los precursores (blastos) de los linfocitos en la mdula sea. La mayora son tumores de clulas progenitoras pre-B aunque ocasionalmente se manifiestan LLA de clulas pre-T. La LLA 2 ocurre con gran frecuencia en la primera dcada de vida, aumentando de nuevo el riesgo en la edad madura.

Frote sanguneo mostrando linfocitos (morados) en una LLA.

CausasNo son claras las causas que inician el dao en el material gentico de los precursores de los linfocitos. Ciertos factores ambientales (radiacin, productos txicos, y algunos virus) se han identificado como factores de alto riesgo de contraer LLA.3 Se dice muchas ocasiones que es provocado por desnutricin o anemia lo cual ha sido negado por muchos onclogos, ya que no es algo que demuestre que por ello se presenta leucemia.

ClasificacinLas leucemias linfoides agudas pueden afectar tanto a los linfocitos B, como a los linfocitos T. Por ello, las LLA se clasifican de acuerdo al tipo de linfocito que afecta:

Leucemia linfoblstica precursora aguda de clulas B En la mayora de los casos infantiles, las clulas involucradas tienden a ser precursores de linfocitos B y producen en sangre perifrica clulaspequeas denominadas L1.

Leucemia linfoblstica precursora aguda de clulas TEn la mayora de los casos de adultos, las clulas involucradas tienden a ser precursores de linfocitos T y producen en sangre perifrica clulasrelativamente grandes (en comparacin con un linfocito normal) denominadas L2.

Un tercer tipo de LLA involucra linfoblastos idnticos a las clulas del Linfoma de Burkitt, denominadas L3.4

Sntomas El que los linfocitos estn incapacitados para ejercer sus funciones, predispone al paciente a las infecciones.5 La sobrepoblacin linfoblstica en la mdula sea deja poco espacio fsico para la produccin de otras lineas celulares, por lo que es frecuente ver anemia (disminucin de los hemates) ytrombopenia (disminucin de las plaquetas), que causan hemorragias.6

Referencias LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

1. 2. 3. 4.

Portal:medicina. Contenido relacionado con medicina.

Instituto Nacional de Cncer. [1] The Leukemia and Linfoma Society. [2] Clnica Alemana de Santiago de Chile. [3] Leucemia linfoide aguda: estudio citogentico en nios atendidos en el Hospital Universitario San Vicente de Pal de Medelln en el perodo 1998-2001. IATREIA, VOL 15, No.4, DICIEMBRE 2001 [4]

5. 6.

Associaao Brasileira de Linfoma e Leucemia. [5] National Cancer Institute. [6]

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDALa leucemia mieloide aguda, tambin conocida como leucemia mieloctica aguda o como LMA, es un tipo de cncer producido en las clulas de la lnea mieloide de los leucocitos, caracterizado por la rpida proliferacin de clulas anormales que se acumulan en la mdula sea e interfieren en laproduccin de glbulos rojos normales. La LMA es el tipo de leucemia aguda ms comn en adultos y su incidencia aumenta con la edad. Aunque la LMA es una enfermedad relativamente rara a nivel global, es responsable de aproximadamente el 1.2% de las muertes por cncer en los Estados Unidos,1 y se espera un aumento de su incidencia a medida que la poblacin envejezca. Los sntomas de la LMA son causados por la invasin de la mdula sea normal, que va siendo reemplazada poco a poco por clulas leucmicas, lo que conlleva un descenso de glbulos rojos, plaquetas y leucocitos normales. Los principales sntomas incluyen fatiga, dificultad para respirar, aparicin de hematomas, dificultades en la coagulacin y un aumento del riesgo de infeccin. Al igual que en las dems leucemias agudas, la LMA progresa rpidamente y puede ser fatal en semanas o meses si no es adecuadamente tratada. La causa principal, recientemente descubierta por cientficos australianos (5-10-11), es la mutacin del gen GATA2, que predispone a padecer la LMA. La LMA es una enfermedad potencialmente curable. Sin embargo, slo una minora de pacientes son tratados con la terapia actual. El tratamiento inicial consiste en la

administracin de quimioterapia, cuyo objetivo es inducir una remisin de las clulas cancergenas. Algunos pacientes pueden llegar a recibir un trasplante de mdula sea, si se logra encontrar alguna persona compatible. Actualmente, la investigacin relacionada con la LMA se est centrando en elucidar la causa de la LMA, en la identificacin de mejores marcadores de diagnstico, en el desarrollo de nuevos mtodos para detectar la enfermedad residual tras el tratamiento y en el desarrollo de nuevas drogas y de terapias dirigidas a dianas especficas.

HistoriaEl primer artculo publicado que describe un caso de leucemia en la literatura mdica data de 1827, cuando un mdico francs llamado Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau describi el caso de una florista de 63 aos de edad con una enfermedad cuyos principales sntomas eran fiebre, debilidad, clculos renales y hepatosplenomegalia. Velpeau advirti que la sangre de esta paciente tena una consistencia semejante a la "papilla de avena" e hipotetiz que este aspecto de la sangre era debido a los glbulos blancos. 2 En 1845, el patlogo J.H. Bennett report una serie de casos similares de pacientes que fallecieron con esplenomegalia y cambios "en el color y la consistencia de la sangre". Bennett utiliz el trmino "leucocitemia" para describir esta condicin patolgica.3 El trmino "leucemia" fue acuado por Rudolf Virchow, el renombrado patlogo alemn, en 1856. Pionero en el uso del microscopio ptico en el campo de la patologa, Virchow fue el primero en describir el anormal exceso de glbulos blancos en pacientes con el sndrome clnico descrito por Velpeau y Bennett. Virchow no estaba seguro de la causa que produca el exceso de glbulos blancos, por lo que decidi utilizar el trmino puramente descriptivo de "leucemia" (del griego sangre blanca), para darle nombre a esta patologa.4 Los avances en la comprensin de la LMA progresaban con el desarrollo de las nuevas tecnologas. En 1877, Paul Ehrlich desarroll una serie de tcnicas de tincin de clulas sanguneas que le permitieron describir en detalle y diferenciar los glbulos blancos normales y anormales. Wilhelm Ebstein introdujo el trmino "leucemia aguda" en 1889 para diferenciar las leucemias progresivas de las leucemias crnicas.5 El trmino "mieloide" fue acuado por Neumann en 1869, tras ser el primero en determinar que los glbulos blancos provenan de la mdula sea (del griego , myelos= mdula) y no del bazo. Fue Mosler quien, diez aos ms tarde (1879), describa por primera vez una tcnica para examinar la mdula sea y diagnosticar la leucemia.6 Finalmente, en el ao 1900, Naegli caracteriz los mieloblastos, que pertenecen a la estirpe celular afectada en la LMA, y dividi los tipos de leucemia en mieloides y linfoides, segn la estirpe celular sangunea que se viera afectada.7

ClasificacinLas dos esquemas ms comunes usados para clasificar la LMA desde 2006, son el antiguo sistema FAB (FrenchAmerican-British: francoangloestadounidense) y el nuevo sistema de la OMS(Organizacin Mundial de la Salud).

Clasificacin FAB (franco-anglo-estadounidense)La clasificacin FAB (franco-anglo-estadounidense) divide la LMA en 8 subtipos, desde el M0 al M7, basndose en el tipo de clulas leucmicas que aparecen y en su grado de madurez. Esto se lleva a cabo mediante un examen de la apariencia de las clulas leucmicas al microscopio ptico o mediante tcnicas citogenticas, con el fin de caracterizar las posibles anomalas cromosmicas. Los subtipos de LMA han mostrado diferencias en el pronstico y en la respuesta a terapia. Aunque la clasificacin de la OMS (vase ms abajo) parece ser ms til en muchos aspectos, el sistema FAB sigue siendo ampliamente utilizado.

Los 8 subtipos de LMA segn la FAB son:8

M0 M1 M2 M3 M4M4eo

Leucemia mieloblstica aguda sin diferenciacin localizada. Leucemia mieloblstica aguda sin maduracin. Leucemia mieloblstica aguda con maduracin. Leucemia promieloctica aguda (con translocacin t(15;17)). Leucemia mielomonoctica aguda (LMMA). Leucemia mielomonoctica aguda con eosinofilia en mdula sea. Leucemia monoctica aguda (LMoA). LMoA sin diferenciacin (monoblstica). LMoA con diferenciacin (monoctica). Eritroleucemia aguda; son precursoras de globos rojos. Leucemia megacarioctica aguda.

M5M5a M5b

M6 M7

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)La clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) intenta ser ms til que la FAB desde el punto de vista clnico. Su objetivo es dar ms informacin significativa relacionada con el pronstico de la LMA. Cada una de las categoras de la OMS contiene numerosas subcategoras descriptivas de gran inters para el hematopatlogo y para el onclogo. Sin embargo, la mayor parte de la informacin clnicamente significativa se encuentra caregorizada en uno de los cinco subtipos listado a continuacin.

Los 5 subtipos de LMA segn la OMS son:9 LMA con anomalas genticas caractersticasIncluyen aquellas LMA con translocaciones entre los cromosomas 8 y 21 [t(8;21)], inversiones en el cromosoma 16[inv(16)] o translocaciones entre los cromosomas 15 y 17 [t(15;17)]. Los pacientes con este tipo de LMA generalmente presentan una elevada tasa de remisin y un mejor pronstico comparado con otros tipos de LMA.

Esta categora incluye a los pacientes que han sufrido previamente un sndrome mielodisplsico (SMD)

LMA con displasia multilinaje

omieloproliferativo (SMP) y este ha derivado en una LMA. Este tipo de LMA tiene una mayor incidencia en pacientes de edad avanzada y suele presentar un peor pronstico.

LMA y SMD asociados al tratamiento

Esta categora incluye a los pacientes que han sido sometidos a quimioterapia o radiaciones, y posteriormente desarrollaron LMA o SMD. Estas leucemias pueden ser caracterizadas por anomalas cromosmicas especficas y suelen presentar un mal pronstico.

LMA no categorizada Leucemias agudas de linaje ambiguo

Incluye subtipos de LMA que no pueden ser incluidos en ninguna de las categoras anteriores.

En este tipo de leucemia (tambin conocido como fenotipo mixto o leucemia aguda bifenotpica) las clulas leucmicas no pueden ser clasificadas como mieloides o linfoides, o bien ambos tipos de clulas estn presentes.

Sntomas y deteccin de la leucemiaLa mayor parte de los sntomas de la LMA son debidos al incremento de leucocitos cancerosos que desplazan a las clulas normales e interfieren en la produccin de glbulos rojos normales de lamdula sea. Hablar de deteccin de leucemia mieloide aguda puede resultar un poco confuso ya que no no encontramos hablando de una enfermedad cotidiana, si bien no existen muchos factores que nos ayuden a determinar la presencia de leucemia, si existen algunos que se deben de tomar en cuenta, y que pueden ayudar a lamentar situaciones que se pudieron haber evitado. Los pacientes con leucemia mieloide aguda con frecuencia presentan varios sntomas generalizados. stos pueden incluir prdida de peso, cansancio inusual, fiebre y prdida del apetito. Por supuesto que stos no son especficos para la leucemia mieloide aguda y son causados con ms frecuencia por algo no relacionado con el cncer. Se puede presentar la anemia, es decir escasez de glbulos rojos (esto ocasiona dificultad para respirar, cansancio excesivo y color "plido" en la piel). Cuando las clulas de la leucemia se propagan fuera de la mdula sea, se le llama propagacin extramedular. Esto puede ocurrir despus que la leucemia mieloide aguda ha sido diagnosticada. Con menos frecuencia, la propagacin extramedular puede ser el primer signo de cncer en alguien que todava no haya sido diagnosticado con leucemia mieloide aguda. Si las clulas de la leucemia se propagan a la piel, puede dar origen a pequeos puntos pigmentados (coloreados) que pueden parecer una erupcin comn. Una acumulacin parecida a un tumor de clulas de la leucemia mieloide aguda debajo de la piel o en otras partes del cuerpo recibe el nombre de cloroma o sarcoma granuloctico. Las clulas de la leucemia que se propagan al cerebro y a la mdula espinal (sistema nervioso central, CNS) pueden causar dolor de cabeza, debilidad, convulsiones, vmito, dificultad para mantener el equilibrio y visin borrosa. La ausencia de produccin de leucocitos normales aumenta la susceptibilidad del paciente a sufrir infecciones, ya que las clulas leucmicas, a pesar de provenir de precursores leucocticos, no poseen las caractersticas inmunolgicas que les permitiran enfrentarse a una infeccin.10 El descenso de glbulos rojos causa anemia y el descenso de plaquetas puede dar lugar a problemas decoagulacin.

Este tipo de alteraciones no son muy especficas de la LMA y los sntomas que producen podran confundirse fcilmente con los de una gripe u otras enfermedades comunes. Dichos sntomas incluyen fiebre, fatiga, prdida de peso, prdida del apetito, dificultad para respirar, aparicin de hematomas por traumas menores, aparicin depetequias (pequeos puntos rojos en la piel causados por derrames sanguneos subcutneos), dolor en los huesos y en las articulaciones e infecciones frecuentes o persistentes.10 La LMA puede cursar con otros sntomas adicionales. La esplenomegalia suele producirse, aunque de forma suave y asintomtica. La hinchazn de los ganglios linfticos no es comn (al contrario de lo que ocurre en la leucemia linfoide aguda), pero puede tener lugar. La piel puede verse afectada por el denominado cutis leucmico, una infiltracin de clulas leucmicas en la dermis. Tambin, aunque ms excepcionalmente, puede presentarse el sndrome de Sweet, una inflamacin paraneoplsica de la piel producida por hormonas o citoquinas secretadas por las clulas tumorales o por las clulas del sistema inmune en respuesta al tumor.10 Algunos pacientes con LMA pueden experimentar una hinchazn de las encas debido a la infiltracin de clulas leucmicas en el tejido blando de la enca. Menos comn es que el primer sntoma de la leucemia sea un tumor fuera de la mdula sea, llamado cloroma. Tambin puede darse el caso de que una persona no exteriorice ningn sntoma y la leucemia sea descubierta accidentalmente durante un anlisis de sangre rutinario.11

EpidemiologaLa leucemia mieloide aguda es un tipo de cncer relativamente poco frecuente. Su incidencia en Estados Unidos se ha mantenido estable, en torno a 10.500 casos nuevos por ao, desde 1995 hasta2005. La LMA es la responsable del 1,2% de las muertes producidas por cncer en Estados Unidos.1 La incidencia de la LMA aumenta con la edad, estando en 63 aos la edad media a la que se diagnostica. El 90% de las leucemias agudas en adultos son del tipo LMA y solo se produce en nios excepcionalmente.1 La tasa de LMA asociada a un tratamiento previo de quimioterapia est aumentando, siendo actualmente la causante del 10-20% de todos los casos de LMA.12 La incidencia es ligeramente mayor en hombres que en mujeres (1,3:1).13 Tambin existen variaciones en la incidencia de la LMA a nivel geogrfico. En la poblacin adulta, las tasas ms elevadas de LMA se registran en Norte Amrica, Europa y Oceana, siendo escasa la incidencia en Asia y Latino Amrica.14 15 Por el contrario, en la poblacin infantil, la LMA es menos frecuente en Norte Amrica e India, que en ciertas zonas de Asia.16 Estas diferencias pueden ser debidas a factores genticos, ambientales o, ms probablemente, a una combinacin de ambos. Parece que existe cierto riesgo hereditario para el desarrollo de LMA. Se han descrito numerosos casos de familias cuya incidencia a nivel familiar era ms elevada que la media predicha para un individuo.17 18 19 20 El riesgo de desarrollar LMA se ve multiplicado por tres entre pacientes con parentesco en primer grado.21

EtiologaSe han identificado una serie de factores de riesgo para la aparicin y desarrollo de la LMA:

Ciertos desrdenes relacionados con los precursores de las clulas sanguneas, tales como el sndrome mielodisplsico o el sndrome mieloproliferativo, pueden terminar desencadenando una LMA. El mayor o menor riesgo depender del tipo de la severidad del sndrome.22 La exposicin frecuente a quimioterapia anticancergena, en particular la exposicin a agentes alquilantes, puede aumentar considerablemente el riesgo a sufrir una LMA. El mayor riesgo sobreviene unos 3-5 aos despus de haber recibido la quimioterapia.23 Otros agentes quimioterapeticos, como la epipodofilotoxina y

las antraciclinas, tambin han sido relacionados con la leucemia asociada al tratamiento quimioterapetico. Este tipo de leucemias asociadas a un tratamiento suelen cursar con anomalas muy especficas de los cromosomas de las clulas leucmicas.24

La exposicin a radiacin ionizante tambin aumenta el riesgo de desarrollar LMA. Esto se ha podido corroborar en diversas ocasiones. Los supervivientes de los bombardeos atmicos sobre Hiroshima y Nagasaki vieron aumentada la tasa de desarrollo de LMA,25 al igual que les sucedi a los primeros radilogos, que se vieron expuestos a altos niveles de rayos X antes de la adopcin de las modernas medidas de seguridad para el manejo de radiacin ionizante.26 El benceno y otros compuestos orgnicos aromticos han demostrado su capacidad carcinognica in vitro. Sin embargo, hay cierta controversia en cuanto al protagonismo del benceno en el aumento del riesgo a desarrollar LMA. Mientras que algunos estudios han sugerido cierta relacin entre la exposicin a benceno y el incremento del riesgo a desarrollar LMA,27 otros estudios afirman que dicho aumento de riesgo es nimio.28 Ciertas enfermedades congnitas pueden aumentar el riesgo de desarrollar algn tipo de leucemia. El caso ms comn es el del sndrome de Down, cuyo riesgo de desarrollar LMA se ve incrementado en unas 10-18 veces respecto de un individuo normal.29

FisiopatologaLa LMA es causada por la malignizacin del mieloblasto. En el proceso normal de hematopoyesis, el mieloblasto es un precursor inmaduro de la estirpe mieloide de glbulos blancos. Un mieloblasto normal madurar gradualmente hasta convertirse en alguno de los tipos de glbulo blanco maduro. Sin embargo, en la LMA, un mieloblasto acumula una serie de mutaciones en su genoma que le impiden seguir su proceso de diferenciacin celular, por lo que queda "congelado" en este estado inmaduro.30 Esto an no es suficiente para producir la leucemia. Sin embargo, cuando a la ausencia de diferenciacin del mieloblasto se suman otras mutaciones de los genes que controlan la proliferacin celular, el resultado es la divisin incontrolada de clones del mieloblasto, que desemboca en la patologa denominada LMA.31 La gran diversidad y heterogeneidad de tipos celulares que pueden observarse en la LMA viene dada por el hecho de que la transformacin leucmica puede ocurrir en diferentes estadios a lo largo del proceso de diferenciacin, lo que condiciona el tipo de clulas cancergenas que se podrn encontrar en un determinado paciente.32 Los esquemas modernos de clasificacin de la LMA reconocen que las caractersticas y el comportamiento de las clulas leucmicas (y de la leucemia) pueden depender de la etapa en la que la diferenciacin haya sido interrumpida. Muchos pacientes con LMA suelen presentar una serie de anomalas citogenticas especficas. Los tipos de anomalas cromosmicas encontradas pueden ser suficientes para obtener un pronstico significativo.33 Dichas translocaciones cromosmicas pueden generar nuevas protenas de fusin que, o bien pierden su funcin original, o bien ejercen la misma funcin pero de forma incontrolada, escapando a los sistemas de regulacin de laexpresin gnica. Cuando estas protenas alteradas son ciertos factores de transcripcin las consecuencias son la interrupcin de la diferenciacin y la posterior proliferacin incontrolada.34 Por ejemplo, en la leucemia promieloctica aguda (un subtipo de la LMA), la translocacin t(15;17) produce una protena de fusin (PML-RAR ) incapaz de responder a cido retinoico. En condiciones normales, la protena RAR se encuentra inhibiendo latranscripcin de una serie de genes relacionados con el proceso de diferenciacin celular. Cuando el cido retionoico se une a la protena RAR , esta se despega del ADN (concretamente de la regin promotora), permitiendo as la transcripcin de dichos genes y con ello el proceso de diferenciacin celular del mieloblasto. Por el contrario, la protena de fusin PMLRAR no es capaz de unir cido retinoico a concentraciones fisiolgicas, razn por la cual permanece constantemente unida al ADN, impidiendo en todo momento la transcripcin de los genes y con ello el proceso de diferenciacin celular.35 Los sntomas de la LMA se deben bsicamente a la proliferacin descontrolada de clulas leucmicas que van desplazando a las clulas sanas e interfieren en el desarrollo de todos los tipos celulares sanguneos que son

originados en la mdula sea.36 A medida que progresa la enfermedad se van haciendo patentes una serie de desrdenes relacionados con la cantidad de clulas sanas en sangre, como son la anemia, la neutropenia y la trombocitopenia. En casos excepcionales, los pacientes pueden desarrollar un cloroma, que es un tumor slido de clulas leucmicas establecido fuera de la mdula sea. Esto puede causar diversos sntomas segn la zona que se vea afectada.10

Esquema de una translocacin cromosmica.

DiagnsticoEl primer indicio en un diagnstico de LMA es encontrar anomalas en un anlisis de sangre o hemograma. Adems del tpico exceso de glbulos blancos (leucocitosis), la LMA suele cursar con disminuciones espordicas de plaquetas, eritrocitos e incluso glbulos blancos (leucopenia).37 Estos datos unidos a la informacin obtenida tras realizar un frotis de sangre perifrica, pueden servir para hacer un primer diagnstico de LMA, pero para obtener un diagnstico definitivo suele ser necesario llevar a cabo un aspiracin demdula sea y una biopsia. La examinacin de mdula sea tiene como objetivo identificar el tipo de glbulos blancos anmalos. Sin embargo, si hay muchas clulas leucmicas circulantes en sangre perifrica, podra llegar a evitarse la biopsia de mdula sea. La sangre, o la mdula en su caso, es examinada al microscopio ptico as como por citometra de flujo con el fin de poder diagnosticar qu tipo de leucemia sufre el paciente (LMA u otras) y clasificar el subtipo. Adems, se llevan a cabo de forma rutinaria exmenes citogenticos ehibridacin in situ fluorescente (FISH) con el fin de determinar las posibles translocaciones cromosmicas de las clulas leucmicas. El diagnstico y la clasificacin de la LMA pueden llegar a ser realmente complicados, por lo que siempre deberan ser realizados por un hematlogo o hematopatlogo cualificado. En los casos de diagnsticos sencillos, la presencia de ciertas caractersticas morfolgicas (como losbastones de Auer) o ciertos resultados especficos de la citometra de flujo nos pueden permitir distinguir fcilmente la LMA de otros tipos de leucemias. Sin embargo, en ausencia de estas caractersticas, el diagnstico puede ser bastante ms difcil de llevar a cabo.38 Segn los criterios ampliamente aceptados de la OMS, el diagnstico de la LMA queda establecido cuando ms del 20% de las clulas observadas en sangre o en mdula sea son mieloblastos leucmicos.39 La LMA debe ser diferenciada sin ningn gnero de duda respecto de ciertas patologas "preleucmicas" como los

sndromes mielodisplsico y mieloproliferativo, ya que en estos casos el tratamiento a seguir por el paciente es diferente.

La leucemia promieloctica aguda (LPA) tiene la tasa de curacin ms alta y requiere una forma nica de tratamiento, por lo que es muy importante establecer rpidamente el diagnstico para determinar si nos encontramos frente a este subtipo de leucemia. La hibridacin in situ fluorescente es la tcnica ms adecuada para este propsito, ya que nos permite identificar fcilmente si se ha producido la translocacin cromosmica [t(15;17)] que caracteriza a la LPA.40

TratamientoEl tratamiento de la LMA se basa principalmente en la quimioterapia y est dividido en dos fases, terapia de induccin y terapia de post-remisin (o consolidacin). El objetivo de la terapia de induccin es llevar a cabo una reduccin del nmero de clulas leucmicas hasta niveles indetectables. El objetivo de la terapia de consolidacin es la completa eliminacin de cualquier resto de la enfermedad y lograr la curacin completa del paciente.

Terapia de induccinDesde 2006, todos los subtipos FAB de LMA, salvo el M3, reciben normalmente el mismo tratamiento quimioteraputico con citorabina (Ara-C) y antraciclina(daunorubicina o idarubicina).41 Otras alternativas incluyen nicamente altas dosis de Ara-C.42 43 Sin embargo, estas terapias producen tambin efectos secundarios txicos como la mielosupresin y el incremento del riesgo de infeccin, por lo que no se recomienda su uso en personas de edad avanzada. Esta primera fase de induccin suele requerir un mes de hospitalizacin desde el comienzo del tratamiento quimioteraputico hasta la recuperacin de sus efectos secundarios. La quimioterapia de induccin presenta un esquema de administracin denominado "7 + 3", en el q ue la citorabina es administrada de forma continuada durante los 7 primeros das y la antraciclina durante los 3 siguientes. Alrededor del 70% de los pacientes logran una remisin con este protocolo de administracin.44 En cuanto al subtipo M3 (FAB) de LMA, tambin conocido como leucemia promieloctica aguda, es casi universalmente tratado con la droga ATRA (all-trans-retinoic acid) de forma adicional a la quimioterapia de induccin.45 46 47 Estos casos requieren de mucha atencin para prevenir la coagulacin intravascular diseminada (CID), una complicacin asociada a este tratamiento, que puede darse si los promielocitos liberan su contenido al torrente sanguneo. Sin embargo, la LPA suele curarse en la mayora de los casos si se sigue un buen protocolo de tratamiento. El objetivo de la fase de induccin es alcanzar una remisin completa, pero esto no quiere decir que la enfermedad sea curada, sino que los mtodos de diagnsticodisponibles no sean capaces de detectar indicios de LMA (por ejemplo,