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Les virus comme Les virus comme vecteurs thérapeutiquesvecteurs thérapeutiques
Par Patrick Salmonchercheur au Département de Microbiologie
et Médecine Moléculaire de l’Université de Genève
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Parkinson,Huntington
HypercholestérolémieHémophilie
Dystrophies
Mucoviscidose
ImmunodéficiencesAnémies
Thérapie génique: quelques applications
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WWW.genetherapy.com
Questions à se poser lorsqu’on envisage une thérapie génique
Ou…
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WWW.genetherapy.com
What?
Where?
When?
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WHAT? Quel produit le gène doit-il exprimer? Quelle est la taille de sa séquence
codante?
WHERE? Quelles sont les cellules à cibler?
WHEN? Combien de temps le transgène doit-il être exprimé?
Son expression doit-elle être régulée?
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MALADIE HEREDITAIRES
Pathologie Défaut génétiquePrévalence Cible thérapeutique
Immunodéficience ADA, X-SCID rare CSH ou lympho T
Hémophilie A facteur VIII 1: 10.000 mâles foie, muscleHémophilie B facteur IX 1: 30.000 mâles CSH, fibroblaste Hyper-cholestérolémie récepteur LDL 1:1.000.000 foiefamiliale
Mucoviscidose CFTR (transporteur 1:3.000 cauc. poumon des ions chlores)
Hémoglobinopathies: globine 1:600 (éthnie!) CSHanémie falciforme, thalassémie
Maladie de Gaucher glucocérébrosidase 1:450 (éthnie!) CSH
Emphysème héréditaire -1 antitrypsine 1:3.500 foie et poumon
Maladies candidates pour la thérapie génique
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Maladies candidates pour la thérapie génique
Cancer 1 million/an aux USA cellules cancéreuses ou dendritiques cellules présentatrices d'antigènes
maladies dégénératives:Parkinson 1 million aux USAAlzheimer 4 millions aux USA neurones, cellules gliales
désordres « immunologiques »:diabète de type I dizaines de millions cellules du pancréas, autres…
Cardiovasculaire:resténose, ATS dizaines de millions cellules endothéliales vasculaires
maladies infectieuses:SIDA, hépatite B ou C centaines de millions CSH, hépatocytes
MALADIE ACQUISES
Pathologie Prévalence Cible thérapeutique
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Le vecteur idéal- Est défini par les exigences thérapeutiques (expression stable ou transitoire).- Peut atteindre de hautes concentrations permettant l’infection de nombreuses cellules.- Est aisément produit par des techniques reproductibles.- Pour l'expression à long terme, est intégré dans un site spécifique du chromosome, ou persiste en épisome stable. - Possède une unité transcriptionelle contrôlable.- Cible certaines cellules spécifiquement.- Est dénué de composants induisant une réponse immunitaire.
MAIS: un vecteur moins-que-parfait sera souvent
adéquat...
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VecteurVecteur
VecteurVecteur
CellulesCellules
CellulesCellulesGénétiquement Génétiquement
ModifiéesModifiées
IsolationIsolation
TransplantationTransplantation
InjectionInjection
Thérapie génique: in ou ex?
In vivo Ex vivo
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Vecteurs pour la thérapie génique
Viraux• adénovirus• virus adéno-associé (AAV)• rétrovirus: oncorétrovirus lentivirus• virus herpes• virus à ARN (polio, sendaï, etc…)
Non viraux• ADN nu• liposomes
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Vecteurs viraux
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Vecteurs viraux
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Trois familles de virus utilisés pour le Trois familles de virus utilisés pour le développement de vecteursdéveloppement de vecteurs
AAVAdénovirus Rétrovirus
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Adénovirus
OOOOH…Ne s’intègre pasImmunogénique (moins si « éviscéré »)Peut induire une « acute phase response »
AAAH!Grande capacité (30-40 kb)Facile à produire à hauts titresInfecte les cellules non-mitotiques
Non-enveloppé Génome: ADNTaille: 70-90 nm
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AAV
OOOOH…Faible capacité (4 kb)Difficulté de production (« dependovirus! »)LE VECTEUR s’intègre au hasardImmunogénicité conditionnée par lacontamination par le virus helper
AAAH!Infecte les cellules non-mitotiquesLE VIRUS s’intègre à un site spécifique
Non-enveloppé Génome: ADN Taille: 20-30 nm
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Retrovirus
OOOOH…S’intègre au hasardN’infecte pas les cellules non-mitotiques(ONCORETROVIRUS)
AAAH!Capacité raisonnable (10 kb)Facilité de production adéquateInfecte les cellules non-mitotiques (LENTIVIRUS)S’intègrePas de transfert de séquences codantes virales
Enveloppé Génome: ARN-ADN Taille: 90-120 nm
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Cycle de réplication du HIV
MaturationAttachement
Fusion
decapsidation
Retro-Transcription
ImportNucléaire
Intégration
Transcription
ExportNucléaire
Assemblagebourgeonnement
ModificationsPost-traductionnelles
SynthèseProteines
CCR5CXCR4
CD4
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Transduction par vecteur lentiviral
Fusion / Décapsidation
Rétro-Transcription
Import Nucléaire
Intégration
Endocytose
Attachement
Expression
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Quelques dates marquantes…
1996: Un vecteur lentiviral peut effectuer le
transfert, l’intégration et l’expression à long terme
un gène dans les neurones in vivo.
1998: Transduction stable de CSH humaines
capables de reconstituer des souris NOD/SCID.
2000: Traitement de la mucopolysacharidose, du
Parkinson et de la thalassemie dans des rongeurs.
2002: transgenèse avec vecteur lentiviral.
2003: Premier essai clinique avec un vecteur
lentiviral.
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1e génération
2e génération
3e génération
Génome HIV-1TATREV
CMV
CMV polyA
TATREV
CMVpolyA
RSV polyAREV
VIFVPRVPU NEF
TATREV
VIFVPRVPU NEF
LTR LTRGAG
POL
GAGPOL
GAGPOL
GAGPOL
Plasmides d’empaquetage lentivecteurs:
polyA
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gag
pol
env
éléments actifs en cis
LTR LTR dPPT
Capacité: 10 kb
RRE
tat
nefvprvif
vpu
rev
SD SA
Vecteur de transfert
cPPTRRE
cPPT rev
LTR LTRdPPT
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Prototypes de lentivecteurs
Inductible
Ubiquiste Gene XEF1-a cPPTRRE
Gene Xgp91phox cPPTRRE
Gene XTet-O cPPTRRE
Gene X cPPT
RRE
Gene YBicistronique
Gene X cPPT
RRE
U6sihRNAU6sihRNA
Inhibiteur
Spécifique
WPRE SIN
SIN
SIN
SIN
SIN
WPRE SIN
WPRE SIN
WPRE SIN
SIN SIN
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Production de lentivecteurs
CMV
RSV An
GAGPOL
An
REV
CMV An
VSV G
50 TU/cellule x jour
293T
WPREGene XLTR cPPT
RRE
LTR
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Dox
30 TU/cellule x jour
Lignée stable productrice de lentivecteurs
WPREGene XLTR cPPT
RRE
LTR
CMV
Tet An
GAGPOL
An
REV
Tet An
VSV G
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Titration d’un vecteur lentiviral
1. Décompte des particules:p24-CA
2. Décompte des génomes:real-time QPCR
1. Titration provirale:real time QPCR
2. Expression du trangène:FACS, etc…
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Applications
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Hepatocytes comme cibles de thérapie Hepatocytes comme cibles de thérapie géniquegéniquePour le traitement de maladies hépatiquesCrigler-Najjar type I (Bilirubine UDP-Glucuronosyl transferase)
Tyrosinémie héréditaire type I (Fumaryl acetoacetate hydrolase)
Hyperammoniémie (Ornithine transcarbamylase)
Maladie de Wilson (ATP 7B)
Hépatite viral B ou C (Immunisation intracellulaire)
Comme site de production de protéines systémiquesMaladies génétiques hépatiquesEmphysème (alpha-1 Antitrypsine) Hémophilie A,B (Facteur VIII, Facteur IX)Trouble du métabolisme lipidique (Apolipoprotéines)Maladies génétiques non-hépatiquesDiabète type I (Insulin, PDX-I)Mucopolysaccharidose (alpha-L-Iduronidase)Thalassémie (Erythropoiétine)
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Hypercholestérolémie homozygote familiale
(récepteur low-density lipoproteins -LDL-)
Récolte
Purification des hépatocytes
Lobectomie
20%
Réimplantation
Transfert de gène
Culture
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5 wks1%
50% hepatectomy
x100
x200
R2 R2
31%0.02%
GFP
FL2
1%2 wks
x100
x200
70% hepatectomy
2x107 hep.
Gfp-LV, moi 10, with vit E
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CSH
Précurseur myeloide
Précurseur érythroide
Précurseur Lymphoide
Neutrophiles, monocytes
Lymphocytes
Erythrocytes
Migration Migration (transdifferenciation?)(transdifferenciation?)
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CSH
Précurseur myéloide
Précurseur érythroide
Précurseur lymphoide
Neutrophiles, monocytes
Lymphocytes T
Erythrocytes
IL-7
IL-15IL-7
IL-7IL-15
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Il-7 et homéostase des lymphocytes T
IL-7R
c
YY
P
PJAK1
JAK3
Cyt C
Bcl-2Bcl-X
Bad
PI3-K
Anti-apoptose
STAT3STAT5a
STAT5b
Pro-differenciation
P-Bad
IL-7
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CSHPrécurseur lymphoide
Lymphocytes T
X-SCID
IL-7
IL-15IL-7
IL-7IL-15
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TransductionTransduction
CSHCSHGénétiquement Génétiquement
ModifiéesModifiées
Isolation des CSHIsolation des CSH
TransplantationTransplantation
Thérapie génique des « enfants bulles »
Chaîne ILRLTR LTR
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Thérapie génique X-SCID
Vecteur: MLV (oncorétrovirus)
Cibles: ~ 2x108 cellules CD34+ activées
Efficacité de transduction: ~ 30%
Fraction de cellules sanguines positives pour le transgène:- lymphocytes T: ~ 100%- neutrophiles: ~ 0.1%
Chaîne ILRLTR LTR
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![Page 39: Les virus comme vecteurs thérapeutiques Par Patrick Salmon chercheur au Département de Microbiologie et Médecine Moléculaire de lUniversité de Genève](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022070309/551d9da4497959293b8d56f8/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Les virus comme vecteurs thérapeutiques Par Patrick Salmon chercheur au Département de Microbiologie et Médecine Moléculaire de lUniversité de Genève](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022070309/551d9da4497959293b8d56f8/html5/thumbnails/40.jpg)
TransgèneLTR LTRPromoteur
Oncogène
Oncogène
Effet promoteurEffet “enhancer”
Oncogenèse par intégration
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Promoteur LMO2
Leucémie post-thérapie génique X-SCID
Chaîne ILRLTR LTR Exon 2
Exon 4
Exo
n 3
Exon 5
Exon 1
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IL-7
IL-15
IL-15
IL-15
IL-7
IL-7
IL-7
IL-7
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Thérapie génique X-SCID
11 enfants traités
1 sans réponse
2 leucémies (1 rémission, 1 rechute)
8 à la maison avec une vie normale
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Thérapie génique SCID-ADA
4 enfants traités
4 enfants guéris
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Conclusion: les vecteurs viraux peuvent être
thérapeutiques,
MAIS…
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Quelques axes de recherche en thérapie
génique
- vectorologie (ex: ciblage)
- toxicologie (ex:
oncogenèse)
- immunologie (ex:
tolérization)
- développement de
modèles
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Intégration des vecteurs rétroviraux
Promoteur Exon 1
Exon 3
Exon 2
Exon 4MLV
HIV
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Intégration ciblée
Promoteur Exon 1
Exon 3
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