Les syndromes lymphoprolifératifs

syndrome mononucléosiqueMNI

toxoplasmoseCMV, HIV, rubéole

grands lymphocytes hyperbasophileshyper leucocytose 10-25 G/L

polymorphisme.

infectieuse isolée pendant 2 mois adéno/splénomégalie

hyperlymphocytose maturemonomorphisme

.

.

NON...

hyperlymphocytose> 4 G/L

> 8 G/L enfant.

infectieusehyperleucocytose légère

brucellosevirale +++

tabac LLCLB CD5

LLCLT

Waldenström autres

hémopathie lymphoïdeVS

marqueurs des Lélectrophorèse des protéines

adéno/splénomégalieanémie

outhrombopénie

isolée pendant 2 mois...

adéno/splénomégalieanémie

outhrombopénie

tissus lymphoïdemédullaire

.

.

tissus lymphoïdeganglionnaires

.

.

hémopathies malignesdu tissu lymphoïde

.

.

LLC maladie deWaldenström

leucémieà

tricholeucocytes

myélome multipleKalher

chroniques aiguesLAL

.

lymphomesHodgkiniens

lymphomesnon

Hodgkiniens

1 La leucémie lymphoïde

chroniquechronique

LLC

caractéristiques• Prolifération monoclonale de cellules lymphocytaire

matures

• morphologie normale mais phénotype immature.

• envahissement sanguin et médullaire

• prolifération et défaut d’apoptose• prolifération et défaut d’apoptose

• cellules lymphoïdes B CD 5+ (90% des cas)

• blocage en phase Go

• maladie de l’adulte homme > 60 ans (H/F = 2)

• pronostic lié à l’importance de la masse tumorale

• évolution chronique

Signes cliniques

• adénopathies multiples symétriques, superficielles, indolores, non inflammatoires

• splénomégalie dans 70 % des cas• splénomégalie dans 70 % des cas

• complications infectieuses (zona, pneumopathies)

Hémogramme• Leucocytes :

– Hyperleucocytose (30 -100 G/L) avec hyperlymphocytoseisolée stablepetits lymphocytes matures homogènes (80-90%)rapport N/C >0,9 sans granulationslymphocytes en fuseau

– présence de cellules abîmées « ombres de Gumprecht »– présence de cellules abîmées « ombres de Gumprecht »

– lymphoblastes présents <5%

– granulocytes normaux / monocytes absents

monomorphisme

Lymphoblaste prolymphoblaste

rond/ bien délimité

10 à 15 µm 17-20 µm

RNP 0,7 0,8

noyau central/subcentral arrondi subcentral

masses de chromatines floues sur fond rougeâtre

1nucléole incolore avec liseret 1-2 nucléoles

basophilie légère basophilie franchepériphérique

• GR

– pas d’anémie

– anémie générée par l’insuffisance médullaire 1-2 % Ea/poly

• AHAI avec Coombs direct positif

• séquestration splénique

• érythroblastopénie (MO envahie par les L)

• plaquettesnormales / thrombopénie

Classification de BinetLes aires ganglionnaires prises en compte:

Cervicale - Axillaire - héPatomégalie - Inguinale

STADE Hb Thr ganglions médiane de survieSTADE Hb Thr ganglions médiane de survie

A > 100 g/L> 100G/L < 3 territoires > 10 ans

B > 100 g/L> 100G/L > = 3 territoires 5 - 7 ans

C < 100g/L < 100 G/L 2 - 3 ans

Myélogramme

• Non indispensable

• dureté os normale

• moelle riche• moelle riche

• hyperlymphocytose > 30 % petits L matures

• nb mégacaryocytes N

• % d’éléments myéloïdes résiduels inverse de celui de l’infiltration lymphocytaire

• si nb érythroblaste élevé : AHAI

BOM

• Pas indispensable

• confirme le myélogramme

• pas de myélofibrose• pas de myélofibrose

immunophénotypage

• Fondamental, base de la classification

• à partir des lymphocytes sanguins par cytométrie de fluxcytométrie de flux

CD Expression dans lesleucocytes

Fonction

CD 5T maturesThymocytes précocesB1a (taux faible)

Modulation positive ou négative de lasignalisation venant des TCR et BCR enfonction du type et du stade dedéveloppement de la cellule qui le présente

CD 19

Cellules dendritiquesfolliculairesB à tous les stades maisdisparition lors de lamaturation en plasmocytes

Partie du co-récepteur B avec le CD21Essentiel à la transduction du signalRégule le développement, l’activation, etla différenciation des B

CD 21 ( CR2 ou R-

C3d)B

Co-récepteur B

C3d)

CD 22Surface des B maturescytoplasme des pro-B et pré-B

Adhésion, signalisation

CD 23BMonocytes, dendritiquesfolliculaires

Régulation synthèse IgELibération TNF, IL-6, GM-CSF

CD 34

Cellules souche et pro-génitricesCel endothéliales descapillairesFibroblastes embryonnairesTissus nerveux fœtal et adulte

Molécule d’adhésion

CD5+/CD19+LB patho 65 %

CD 19+

CD5-

B

LLC Bleucocytes 12,7 G/L PN 37%, L 57%, monocytes 6%

1 PN2 monocytes3 lymphocytes

Double marquageCD 5 FITCCD 19 PE ( phycoérythine)

NK

CD5+/CD19- LT

Score de Matutes

antigène Attribuer 1 point si Attribuer 0 point siCD 5 positif NégatifCD 23 (RFcε) positif NégatifCD 22 ou CD 79 b Faiblement exprimé Expression non faibleFMC 7 négatif PositifFMC 7 négatif PositifIg membranaire1 seule chaîne légère λ/κ

Faiblement exprimée Expression non faible

Si score > 5 ou 4 LLC

si score < 3 exclue une LLC ( LNHB-leucémisés)

LLC B typique

Cytologie : homogénéitépetits lymphocytes maturesnoyau régulier, chromatine mottéeRNP élevé

quelques cellules nucléolées ou à noyau irrégulier

< 3% de cellules blastiques

Phénotypie :CD5+, CD23+score supérieur ou égal à 3IgMm faible densitéCD22- ou faibleFMC7 -

Etude cytogénétique• Anomalies chromosomiques

dans 90 % des cas par la méthode FISH

– délétion 13q14 (50% des cas) bon pronostic

– trisomie 12 (LLC atypique)

– délétion 11q23 (mauvais pronostic)

– anomalie 17p (délétion du gène suppresseur de tumeur – anomalie 17p (délétion du gène suppresseur de tumeur p53)mauvais pronostic

• biologie moléculairehyperexpression bcl2 (proto-oncogène à action anti-apoptose)configuration des gènes des chaînes Ig en structure germinale dans 50 % des cas (mauvais pronostic)

État immunitaire• Anomalies auto-immunes

– test de Coombs direct positif

– thrombopénie auto-immune

– érythroblastopénie auto-immune

– facteurs anti-nucléaires ou FR– facteurs anti-nucléaires ou FR

• Ig

– hypogammaglobulinémie

– Ig monoclonale (souvent IgM taux < 5g/l)

– protéine de Bence Jones dans 30 % des cas

• LDH reflet de la masse tumorale

Variantes morphologiques de la LLC B

LLC typique

LLC prolymphocytoïde

LLC typique

LLC mixteLLC atypique

Leucémie prolymphocytaire B dite de Galton

maladie du sujet âgé

altération de l’état général / splénomégalie isolée

hyperleucocytose majeure > 100 G/L avec insuffisance médullaire

55% de prolymphocytes

scores de Matutes faible

LLC T 5% des LLC• Apparentée à une LLC

prolymphocytaire

• hyper lymphocytose > 50 G/L anémie, thrombopénie

• immunophénotypage: pas de marqueurs B, mais positivité pour marqueurs B, mais positivité pour CD2, CD3, CD7, CD4, ou CD8

• LLC à grands lymphocytes granuleux- type T: CD3+, CD8+, CD56-TCR remanié

- NK: CD3-, CD56+, CD16+ TCR en configuration germinale

Diagnostic différentiel

• Infections virales (CMV/ MNI) SMNhyperlymphocytose hétérogène brève réactionnellecontexte infectieux, phénotype polyclonal

• lymphopathies malignes autres• lymphopathies malignes autresNFS identique 4 semaines après– macroglobulinémie de Waldenström

– leucémie à tricholeucocytes

TRAITEMENT d’une LLC

Stade A :Abstention thérapeutiqueSurvie pas modifiée en débutant un traitement précocementMise en place d’une surveillance régulière

Stades B et C :Stades B et C :Chimiothérapie: voie orale continue et discontinue

Thérapie cellulaire: autogreffe cellules souche périphériques (en évaluation)allogreffe (peu indiquée en raison de l’âge des patients

Immunothérapieutilisation d’auto-anticorps (à l’étude)

Traitements symptomatiques

2 la leucémie à tricholeucocytes

Hémogramme: pancytopénie

• Anémie : ANNAhémoglobine = 8-12 g/dldiscrètement macrocytaire (VGM 90 – 105 fl)érythroblastémie rare et < 3%

• Thrombopénie : Origine mixte : hypersplénisme et insuffisance de production (moelle envahie Origine mixte : hypersplénisme et insuffisance de production (moelle envahie de cellules anormales)

• hyperleucocytose puis Leucopénie

– Présence de tricholeucocytes sur le frottis sanguin, en nombre faible : 1 – 25 %

– Neutropénie parfois franche (< 0.5 G/l), responsable des infections.

– Pas d’hyperlymphocytose.

– Monocytopénie caractéristique, parfois quasi-absence de monocytes.

Taille12-15 µmRNP 0,5 - 0,7cytoplasme faiblement basophile

membrane externe hérissée de fins prolongements (aspect chevelu)

C’est une cellule B activée,

avec hypermutation

somatique des gènes Ig VH

Mise en évidence par de marqueurs spécifiques des tricholeucocytes (CD 11c, CD 25, CD 103)

3 Myélome multiple

Maladie de Kalher

adulte > 70 ans15 % des hémopathies malignes

définition• Prolifération maligne plasmocytaire: sarcome à plasmocyte

diffuse, monoclonale,

• syndrome osseux :dû à l’ostéolyse au voisinage des foyers de prolifération dû à l’ostéolyse au voisinage des foyers de prolifération plasmocytaire cytokines: IL 6, Il 1, TNF stimulation des ostéoclastes

• syndrome biologique : sécrétion en quantité importante d’une Ig monoclonale(même isotype/allotype/idiotype)

Signes cliniques

• Infections à répétition

• compression médullaire par tassement des vertèbres

• insuffisance rénale, protéinurie• insuffisance rénale, protéinurie

• douleurs osseuses

• signes d’hyperviscosité

Fractures pathologiques

tassements vertébraux

géodes à « l ’emporte pièce »

tumeurs osseuses

hémogramme• ANNA

aggravée par l’hémodilution en cas d ’hyperprotéinémie importantehématies en rouleaux

• Leucocytes N ou ⇓⇓⇓⇓1 à 3 % de plasmocytes

• Thrombocytes N

myélogramme• Richesse normale

• infiltration plasmocytaire >30% en nodulesdystrophie

Étude des plasmocytesNucléole O N

Chromatinefine

O N O N

N/C > 0,6 O N O N O N O N

CODE POOO POO1 P010 P011 P111P

LA

SM

OC

YT

E

PL

AS

MO

BL

AS

TE

PL

AS

MO

CY

TE

PL

AS

MO

BL

AS

TE

BOM

• Confirme l’infiltration plasmocytaire

• hypoplasie myéloïde

VS très élevée > 100 mm à la 1° heure

Recherche d ’une Ig monoclonale

• Dans le sérum ou les urines

• hyperprotidémie > 100 g/L

Diagnostic du myélome

Au moins 2 critères

• protéine monoclonale dans le sérum et / ou les urinesurines

• augmentation des plasmocytes dans la moelle

• lésions ostéolytiques du squelette

4 La maladie de Waldenström

macroglobulinémie

définition

• Syndome lympho-prolifératif chronique

• prolifération clonale de LB à différenciation plasmocytaire plasmocytaire

• sécrétion d ’IgM monoclonale

Signes cliniques

• État général symptomatique

• en évolution fièvre /amaigrissement

• syndrome d ’hyperviscosité• syndrome d ’hyperviscosité

• adénopathies superficielles (30% des cas)splénomégalie (40 %)

• rares signes infectieux

Examens biologiques• Hémogramme : celui du myélome multiple

• myélogramme: richesse N ou ↓infiltration >30% de cellules lymphoïdes polymorphesLym basophiles/lymphoplasmocyte/plasmocyte

• BOM : infiltration diffuse ou en foyermyélofibrose dans 50 % des cas (réticulinique)myélofibrose dans 50 % des cas (réticulinique)

• VS: > 80 mm à la 1°heure

• dosage et électrophorèse des protéinesprotidémie > 80 g/Lélectrophorèse type myélome pic de protéine monoclonale > 5 g/LIF: IgM monoclonale λ (25%), κ(75%)les autres Ig sont N ou ↑ (différence avec le myélome multiple

• IgM monoclonale- agglutinine froide ⇒ A hémolytique

chronique extravasculairechronique extravasculaire- activité anti-IgG : facteur rhumatoïde

tests Waaler-Rose +

• cryoglobulinémie

• ACC