les cellules dendritiques octobre 2012. découverte des dc
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LesCellules dendritiques
Octobre 2012
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Découverte des DC
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IntroductionI_ Origine• Cellule d’origine hématopoïétique• Rares (0,3% dans le sang, 1-2% dans les OLS)• Plusieures voies:
– A partir d’un précurseur dendritique commun (homéostasie)• cDC• pDC
– A partir des monocytes circulants (conditions inflammatoires= reservoir +++)
II_ Rôles principaux• Activer la réponse immunitaire/Ag du non-soi
TCD4 et TCD8 naïfsLien réponse immune acquise et innée
• Induire et maintenir la tolérance/Ag du soi• Cellules très plastique au plan phénotypique et fonctionnel
et avec de nombreuses sous-populations différentes
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I_cDC et activation de l’immunité
a) Localisation et fonction différentes/ MATURATION (Schéma1)DC immatures - Cellules de Langerhans (peau, muqueuses)
- DC intersticielles (tissus non lymphoïdes)
Capture/internalisation de l’Agréponse anti-bactérienne>>réponse anti-virale
DC matures - DC interdigitéesActivation T
Les cDC (et les MO-DC)
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Schéma 1: La maturation des cDC
Tissus:Capture de l’Ag
Ag
Réaction inflammatoire:
TNF, IL-1, IL-6, CCL3, CCL4, CCL5
ouLC résidentes
CCL20
DC immature
s
Vaisseaux lymphatiques:
Maturation(signal de danger)
DC matures
Ganglions:Activation des lymphocytes T
T naïfs
Sang
CCR7
Récepteur au mannose/DC-SIGN
v5/3
Celluleapoptotique
CCR1CCR5CCR6
CCR7
CD86
CD80
Scavenger receptors
Hsp-Ag
CCL19CCL21
Toll-like Receptors(TLR surtout 2 et 4)
CD36CMH I
CMH II
MFGE8
TLR3
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DC immatures
DC matures
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L’internalisation de l’Ag
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Le signal TLR
TLR4
MyD88 TRIF
IFNTNFIL-6
E. Coli
LPS
Amplification de la réponseLien avec l’immunité adaptative
Toll identifiés par Jules Hoffman en 1996
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L’activation T Présentation de l’Ag aux TCD4Système classique de présentation des Ag exogènes dans le CMH
declasse IIPremière étape de toute réponse immunitaire TSystème de synapse immunologique
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1.
Schéma 2: Activation des TCD4 par les DC matures
Molécules d’adhésion
Activation
LYMPHOCYTE T4
CD4
CMH II
DC mature
signal 1
signal 2
TCR/CD3
CD40L
CD40
CD86
CD80CD28
CTLA-4 Inhibition
DC-SIGN ICAM-3
IL-10, IL-12
2.
3.
4.
6.
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L’activation T Présentation de l’Ag aux TCD4Système classique de présentation des Ag exogènes dans le CMH
declasse IIPremière étape de toute réponse immunitaire TSystème de synapse immunologique
Présentation de l’Ag aux TCD8Les TCD8 reconnaissent un Ag présenté dans le CMH de classe ICas particulier des DC = seules cellules à présenter des Agexogènes dans le CMH de classe I = crossprésentation
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LICENSING
2. Activation T CD4(peptide/CMH II)
Corps apoptotiques
Ag solubles
Endocytose
Phagocytose Présentation de peptides exogènes par CMH classe I et classe II
Cellule non CPA
DC mature
DC conditionnée(synthèse chimiokines,Cytokines…)
TCD4 naïf
3. Activation T CD8(peptide CMH I)
TCD8 naïf
T eff
Schéma 3: la cross-présentation Fondamental dans RI anti-virale et anti-tumorale
1. Migration et activation en réponse aux signaux de danger
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II_cDC et tolérance immunitaire• Tolérance centrale (sélection négative thymique)
• Tolérance périphériqueEn absence de signal de danger: DC semi-matures arrivent dans les OLSActivation de lymphocytes T régulateurs (TGF-) ex: DC mésentériques ou contexte tumoral
III_ Autre• DC contribuent à l’activation NK (synthèse IL-12 et
IL-15)
Les cDC (et les MO-DC)
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La synapse DC-NK
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•Peu de capacités d’endocytose/phagocytose•Pas présentes dans les tissus périphériques•Circule dans le sang et peut être recrutée dans les OLS (par voie sanguine)•Rôle anti-viral = principale cellule productrice IFN-(TLR7, TLR9/MyD88)
inhibition de la réplication viraleaugmente l’expression du CMH I et donc la
présentation des Ag virauxactivation T, NK, MOfavorise réponse humorale T-indépendante
Les pDC