leki oun – neuroleptyki, tlpd, anksjolityki iii rok...

Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki

III rok Farmacji analiza lekówOśrodkowego Układu Nerwowego

cz. IIMateriały do ćwiczeń z Chemii Leków

dla studentów 3go roku farmacji

dr n. farm Ireneusz Bilichowskiwersja 2010, poprawiona i uzupełniona

1


LEKI PSYCHOTROPOWEBardzo ogólna definicja LEKI PSYCHOTROPOWE – są to substancje które wpływają na procesy psychiczne człowieka:– uspokajają– wpływają na nastrój, myślenie, zachowanieSą stosowane w schorzeniach psychiatrycznych, a także w celu modyfikowania emocji i zachowań w życiu codziennym.

Podział farmakologiczny

Neuroleptyki (leki antypsychotyczne)

Stosowane w terapii schizofrenii oraz w fazie maniakalnej psychoz z objawami pobudzenia i agresji.Działają antagonistyczne do receptora D2dopaminowego

Przeciwlękowouspokajające

PrzeciwdepresyjnePodnoszące nastrój i napęd psychoruchowy

Psychoanaleptyki

Przez wpływ na metabolizm komórek nerwowych mogą pośrednio aktywizować czynności psychiczne.

2


LEKI PSYCHOTROPOWE

Pochodne fenotiazyny (trójcykliczne neuroleptyki)Działanie antypsychotyczne neuroleptyków uwarunkowane jest blokadą receptorów D2dopaminowych oun. Posiadają także własności przeciwwymiotne i przeciwhistaminowe.

Większość neuroleptyków blokuje nie tylko receptory D2dopaminowe, ale także receptory innych neuroprzekażników. Wynika stąd szereg działań niepożądanych.

Warunkiem działania neuroleptycznego pochodnych fenotiazyny jest zachowanie odległości pomiędzy atomami azotu (w układzie fenotiazyny i łańcuchu bocznym) wynosząca 3 atomy węgla. Siła działania zależy od wielkości podstawnika. Im większy podstawnik, tym mniejsza dawka leku potrzebna jest do uzyskania efektu terapeutycznego.

3


7. NEUROLEPTYKI POCHODNE FENOTIAZYNY I TIOKSANTENU7.1 Podstawowe struktury

Tabela 7.1 UKŁAD FENOTIAZYNY UKŁAD TIOKSANTENU

RODZAJ PODSTAWNIKA

• Alkiloamino podstawione • Piperydyloalkilo podstawione

PROMAZYNY MEPRAZYNY

PEKAZYNY RYDAZYNY

• Piperazynyalkilo podstawione

PERAZYNY

4

NC H 3

C H 3

NC H 3

C H 3C H 3N

C H 3

N

C H 3

N

NC H 3


7.2 Pochodne fenotiazyny przykładowe związki farmakopealne

Tabela 7.2 Związki lecznicze pochodne fenotiazynyPochodne fenotiazyny EP 6.0

Promazyna, Promazini Hydrochloridum10[3(dimetyloamino)propylo]fenotiazynaFP V, FP VI, EP 6.0PROMAZIN

Chlorpromazyna Chlorpromazini HydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0FENACTIL

Prochlorperazyny maleinianProchlorperazini Maleas, FP V, EP 6.0CHLORPERAZINUM

Trifluoperazyna, Trifluoperazini HydrochloridumFP V, EP 6.0STELAZINE (GlaxoSmithKline)

5


Pochodne fenotiazyny przykładowe związki farmakopealne c.d.

Perfenazyna, PerphenazinumEP 6.0

Tiorydazyna,Thioridazinum

FP V, FP VI, EP 6.0THIORIDAZINE

10[2(1Metylo2piperydynylo)etylo]2(metylotio)10Hfenotiazyna

Flufenazyna, Fluphenazini dihydrochloridum, Fluphenazini decanoas EP 6.0

Levomeproazyny maleinianLevomepromazini Maleas, FP V, EP 6.0

6


7.2 Pochodne fenotiazyny – o działaniu przeciwwymiotnymAntagoniści receptorów D2Pochodne fenotiazyny wykazują słabe działanie przeciwwymiotne. Działanie to można zwiększyć wprowadzając w pozycję 2 pierścienia fenotiazynowego podstawnik etylenotiolowy lub metylosulfonowy.Pochodne fenotiazyny o działaniu przeciwwymiotnym

Nie farmakopealnyTioperazyna, Thioproperazine (MAJEPTYL, SanofiAventis )

TietylperazynaThiethylperazine maleate (TORECAN, Krka, Novartis)

USP 24

Nie farmakopealnyMetopimazyna, Metopimazine, (VOGALEN, Schwarz Pharma; SanofiAventis )

7


7.3 NEUROLEPTYKI Pochodne tioksantenu

Chlorprotyksen, Chlorprotixeni Hydrochloridum,FP V, EP 6.0TARACTAN

Flupentyksol, Flupentixoli dihydrochloridum, FP V, EP 6.0FLUANKSOL

Obecność wiązania podwójnego w układzie tioksantenu warunkuje izomerię geometryczną. Izomer cis działa silniej niż trans.Estry z kwasem dekanowym posiadają zwiększoną lipofilowość i umożliwiają uwalnianie substancji czynnej z tkanki tłuszczowej w miejscu iniekcji (ang. depot).

Klopentyksol, jako ester z kwasem dekanowymZuklopentyksolu dekanonian, Zuclopenthixoli decanoas EP 6.0, CLOPIXOL

8


7.4 NEUROLEPTYKI pochodne butyrofenonuPochodne butyrofenonu z EP 6.0

Haloperidolum, FP V, FP VI, EP 6.0Haloperydol4[4(4chlorofenylo)4hydroksypiperydyn1ylo]1(4fluorofenylo)butan1on

BromperidolumBromperydolEP 6.0

Bromperidoli decanoas, EP 6.0Bromperydolu dekanonian

BenperidolumBenperydolEP 6.0m.cz. 381,4

Ester dekanowy haloperydoluHaloperidoli decanoas, EP 6.0Haloperydolu dekanonian

DroperidolumDroperydolEP 6.0 m.cz. 379,4

9


7.5 Leki przeciwdepresyjne, TLPD pochodne dibenzoazepiny

TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Imipramina, Imipramini hydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0TOFRANIL (Novartis)

5[3(Dimetyloamino)propylo]10,11dihydro5Hdibenzo[b,f]azepina

Pierwszy trójcykliczny antydepresant wprowadzony w latach 1950 r przez CibaGeigy.

Opipramol, PRAMOLAN (Polpharma)FP V, FP VI,

5[3(N´β-Hydroksyetylopiperazyno)propylo]5Hdibenzo[b,f]azepna

AmitryptylinaAmitryptylini hydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0

Nie selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego monoaminy.

Doksepina, Doxepini hydrochloridum, FP V, FP VI, EP 6.0SINEQUAN (Pfizer)

10


7.6 Leki przeciwdepresyjne, inne

MianserynaMianserini hydrochloridumEP 6.0LERIVON, MIANSEC (Jelfa S.A.)

SOLE LITU STOSOWANE W PROFILAKTYCE PSYCHOZ AFEKTYWNYCH

Farmakopealne sole litu:

1) Litu węglan, Li2CO3 , Lithii carbonas,

2) Litu cytrynian, Li3+ [HOC(COO)(CH2COO)2]3 ,

Lithii citras

FluoksetynaFluoxetini hydrochloridumEP 6.0PROZAC (Eli Lilly)

Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny.

11


Pochodne Fenotiazyny7.6 Własności, analiza jakościowa

O charakterze zasadowym pochodnych fenotiazyny decyduje trzeciorzędowa grupa aminowa lub atom azotu w alifatycznym

pierścieniu heterocyklicznym.

Atom azotu w układzie fenotiazyny nie ma adnego znaczenia dla charakteru zasadowego.ż

Stosowane są one w najczęściej w postaci soli co poprawia ich rozpuszczalność, najczęściej jako chlorowodorki lub maleiniany.

12

S

N

NC H 3

C H 3

S

N

N

C l

N


REAKCJE DLA ZASAD HETEROCYKLICZNYCH -

Leki psychotropowe stanowią grupę związków zaliczanych do zasad organicznych lub zasad heterocyklicznych (atom azotu występuje w pierścieniu).

Większość zasad organicznych trudno rozpuszcza się w wodzie. Ale badanie rozpuszczalności w wodzie nie zawsze umożliwia rozróżnienie wolnych zasad od ich soli. Użycie roztworu silnej zasady nieorganicznej ( 0,5 M NaOH) pozwala na wydzielenie wolnej zasady.Roztwory wodne wolnych zasad mają często pH powyżej 7. Odczyn roztworów soli waha się od pH 7 do 3 w zależności od mocy zasady i kwasu.

W badaniach wstępnych stosuje się reakcje ogólne z:

odczynnikiem Dragendorffa – osady barwy czerwonopomarańczowej

roztwór jodu w jodku potasu – tworzy nierozpuszczalne w wodzie nadjodki

nasycony roztwór kwasu pikrynowego – pikryniany barwy żółtej

kwas krzemowolframowy H8[Si(W2O7)6] x H2O – białe osady

kwas fosforomolibdenowy H3[P(Mo3O10)4] – białe osady

sól Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O – trudno rozpuszczalne związki o

barwie czerwonofioletowej

13


Pochodne Fenotiazyny stężony 96% H2SO4

stężony 96% H2SO4 który dzięki własnościom utleniającym daje barwne produkty z licznymi związkami. Jest on także składnikiem wielu odczynników:

odcz. Erdmana 20 ml 96% H2SO4 + 0,5 ml 0,15% HNO3

odcz. Fredego 96% H2SO4 z 0,5% molibdenianu amonu

odcz. Mandelina 96% H2SO4 z 0,5% wanadynianu amonu

odcz. Marquisa – 3 ml 96% H2SO4 z 3 kroplami aldehydu mrówkowego

14


NEUROLEPTYKI barwne testy*Chlorpromazyna Chlorprotyksen Amitryptylina Imipramina

Formaldehyd /H2SO4czerwony –

w fiolet

czerwony

pomarańczowa fluorescencja w UV

Mandelin zielony –

w fiolet

czerwony brąz w zielony niebieski

Marquis fioletowo –

różowy

czerwony

w pomarańcz

brązowo pomarańcz niebieski

Stęż. H2SO4czerwony pomarańczowa fluorescencja w

UVpomarańcz niebieski

Stęż. HNO3czerwony niebieski

Dragendorff + + + +

Odczynnik Dragendorffa KBiJ4 Jest to azotan bizmutu z jodkiem potasu, Bi(NO3)3 + KJ w 10mol /dm3 HClWykonanie badania:Rozpuścić badaną substancję w 3 kroplach 2 M HCl, dodać 23 ml odczynnika, ewentualnie rozcieńczć wodą do 5 – 10 ml.Reakcja dodatnia – osad pomarańczowy, czerwonopomarańczowy do brązowego dają aminy I, II, III i IV rzędowe.

[zasadaH+][BiJ4]

*) Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Pharmaceutical Press 2004Consulting Editors: Anthony C Moffat, M David Osselton, Brian WiddopManaging Editor: Laurent Y Galichetksiążka dostępna w wersji elektronicznej na stronach Biblioteki Głównej UMhttp://www.bg.am.lodz.pl/ baza danych: MedicinesComplete

15

http://www.bg.am.lodz.pl/


Reakcje pierścienia fenotiazynowego pod wpływem środków utleniających: 96% H2SO4, 65% HNO3, 1% FeCl3, HJO4, Ce(SO4)2

16

S

N

R

R

S

N

R

R

S

N

R

R

S+

N

R

R

OH

S

N

R

R

O

W zależności od podstawników R1 i R2 wolne rodniki mogą przyjmować różne zabarwienie:

promazyna pomarańczowechlorpromazyna – czerwonetiorydazyna – niebieskie

skrypt strona 82


Pochodne fenotiazyny – zestawienie reakcji i własności

(1) Większość związków z tej grupy jest chlorowodorkami są więc rozpuszczalne w wodzie i dają pozytywną reakcję na chlorowiec

związany jonowo

(2) Niektóre związki dają reakcję na chlorowiec związany kowalencyjnie

(3) Pod wpływem środków utleniających, np. 96% H2SO4, 65%HNO3, 1% FeCl3, utleniają się tworząc charakterystycznie zabarwione

pochodne.

Barwną reakcję dają pochodne fenotiazyny, tioksantenu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (Imipramina, Amitryptylina,

Doksepina, Opipramol). Kolor i intensywność zależą od związku.

(4) Fenotiazyny po przeprowadzeniu w wolną zasadę dają sole z kwasem pikrynowym o charakterystycznych temperaturach topienia

(5) tworzą w środowisku kwaśnym sole heteropolikwasami np. z kwasem krzemowolframowym 10% r. H8[Si(W2O7)6] x H2O .

W FP IV ta reakcja służyła jako wagowa metoda oznaczania pochodnych Fenotiazyny

(6) Do rozróżnienia tych związków wykorzystuje się temperatury topnienia wolnych zasad i pikrynianów

(7) Wiarygodnym sposobem rozróżnienia tych związków jest wykonanie widma IR i H1NMR

np. odróżnienie promazyny i prometazyny (Diphergan)

(8) Jedną z metod badania pochodnych fenotiazyny w Europejskiej Farmakopei jest chromatografia cienkowarstwowa (rozdz. 2.2.27)

i chromatografia cieczowa (rozdz. 2.2.29). Wymagane są wzorce.

17


promazyna prometazyna

Temperatury topnienia zasad i pochodnych pikrynianów niektórych związków

Zasada pikrynian

Chlorpromazyny HCL 194 – 197 °C 172 – 174 °C

Imipramina HCL 169 – 173 °C 140 – 142 °C

Promazyna HCL 177 – 181 °C 144 – 147 °C

Prometazyna HCL 218 – 225 °C 158 161 °C

Haloperidol 147 – 152 °C 226 – 227 °C

Chlordiazepoksydu HCL 212 – 218 °C

18


Widma UV – chlorpromazyna, promazyna rozróżnienie

Cz – chlorpromazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l max 254 i 304 nm

Z, N – promazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l max 252 i 302 nm

Chlorpromazyna ma przesunięte maksimum absorpcji o 2 nm

z powodu atomu chloru w pierścieniu.

19

220,0 240,0 260,0 280,0 300,0 320,0 340,0 360,0 380,00,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

1,80

Chlorpromazyna, Promazyna

w HCl 0,36 g/L

Chlorpromazyna

Promazyna 1:10

Promazyna

[nm]

A


Widma IR – chlorpromazyna

Chlorpromazyna Hcl, tabletka w KBr

20


Widma IR – prometazyna

21


7.7 Analiza ilościowa pochodnych fenotiazynyW analizie ilościowej soli zasad organicznych ogólne zastosowanie znalazła metoda acydymetryczna w środowisku niewodnym oraz spektrofotometria w UV. Sole zawierające jony halogenkowe można oznaczać argentometrycznie metodą Volharda. Niektóre związki z tej grupy można oznaczyć wykorzystując ich zdolność do tworzenia trudno rozpuszczalnych połączeń z kwasem krzemowolframowym lub solą Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O (metody wagowe wg FP IV, obecnie nie polecane).

1. acydymetrycznie w środowisku niewodnym jak chlorowodorki, w kwasie octowym dodając octanu rtęci, i miareczkując kwasem nadchlorowym wobec zieleni malachitowej.

RNH3+Cl + (CH3COO)2Hg RNH3

+ CH3COO + HgCl2 (1)

RNH3 + CH3COO + CH3COOH2+ClO4

RNH3+ ClO4 + 2CH3COOH (2)

FPV poleca oznaczanie Chlorowodorku Chlorpromazyny miareczkując kwasem nadchlorowym po rozpuszczeniu w mieszaninie bezwodnika octowego i kwasu octowego, wobec zieleni malachitowej.

Gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka

2. acydymetrycznie w środowisku niewodnym – sole kwasów np. maleiniany:

miareczkujemy bezpośrednio kwasem nadchlorowym w kwasie octowym

[RNH3+] [HOOCCH=CHCOO ] + CH3COOH2

+ClO4 RNH3

+ ClO4 + HOOCCH=CHCOOH

+ CH3COOH

22


A. LEVOMEPROMAZINI MALEAS, maleinian levomepromazyny

C23H28ClN2O5S Przepis: Odważkę rozpuścić w 40 ml bezwodnika octowego i miareczkować kwasem nadchlorowym PK potencjometrycznie.

Gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka,

B. PROCHLORPERAZINI MALEAS , maleinian prochlorperazyny

C28H32ClN3O2S Przepis: Odważkę rozpuścić w 40 ml kwasu octowego, dodać 0,2 ml 1naftolobenzeiny (wskaźnik) i miareczkować kwasem nadchlorowym do zmiany zabarwienia pomarańczowego do zielonego. Gramorównoważnik = ½ gramocząsteczki,

1 ml kw. nadchlorowego odpowiada 30,30 mg malenianianu prochloroperazyny

23


3. argentometrycznie metodą Volharda – metoda wg FP IV

obecnie nie polecana !

Do wodnego roztworu dodajemy roztworu 0,1 mol/l AgNO3 i 25% HNO3. Nadmiar AgNO3 odmiareczkowuje się rodankiem amonowym NH4(SCN) wobec siarczanu żelazowoamonowego.

Cl + Ag+ AgCl

Ag+ + SCN AgSCN

punkt końcowy miareczkowania

(NH4)2Fe(SO4)2 + NH4SCN Fe(SCN)3 czerwone zab. + (NH4)2SO4

4. spektrofotometrycznie w UV w 0,1 N HCl

24


8. NEUROLEPTYKI pochodne butyroferonu

Pochodne butyroferonu z EP 6.0

HaloperidolumHaloperydolEP 6.0

BenperidolumBenperydol, EP 6.0

Bromperidolum, EP 6.0Bromperidoli Bromperidoli decanoas, EP 6.0

DroperidolumDroperydol, EP 6.0

Haloperidoli decanoas, EP 6.0Haloperydolu dekanonian

Haloperidol Silny neuroleptyk 50 razy silniejsze działanie od chloropromazyny, Benperydol 75 razy !Wykazuje silne działanie uspokajające i przeciwpsychotyczne. Jest to jeden z najsilniejszych z tej grupy, silniej od niego działają związki podstawione bromem zamiast chlorem. W schizofrenii działa silnie na objawy wytwórcze. U osób pobudzonych zmniejsza napęd psychoruchowy, niepokój.Wykazuje także działanie przeciwwymiotne oraz hamuje skutecznie nudności i czkawkę.

25

N HN

O

O

F

N


Haloperidol FPV, FPVI, EP 6.04[4(4(chlorofenylo)4hydroksypiperydyno]4'fluorobutyroferonReakcje tożsamościowe:1) Pikrynian t.t 226 – 227 °C2) Reakcja z 1,3 dinitrobenzenem (Reakcja Zimmermana) – reakcja tożsamościowa w EP 6.0 dla pochodnych butyroferonu powstaje zabarwienie czerwone lub fioletowe po dodaniu metanolowego roztworu KOH

26


Haloperidol

Zawartość: Acydymetrycznie w środowisku niewodnym jak wolną zasadę, miareczkując 0,1 mol/l kwasem nadchlorowym wobec fioletu

krystalicznego lub potencjometrycznie.

27


9. TLPD pochodne dibenzoazepiny

Imipramina HCl, TOFRANILImipramini HydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0

Tożsamość:

1) 65% HNO3 – niebieskie zabarwienie

2) 96% H2SO4 – niebieskie zabarwienie

3) Odcz. Mandelina – niebieskie

4) pikrynian t.t. 140142 °C

Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym

Amitryptylina HCl Amitryptylini HydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0

Tożsamość:

1) 96% H2SO4 – czerwono pomarańczowe zabarwienie

2) Odcz. Marquisa – brązowopomarańcz.

3) Odcz. Mandelina – brąz – w zielony

Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym

28


8. Pochodne 1,4benzodiazepiny

Pochodne benzodiazepiny 1,4 są słabymi zasadami jednoprotonowymi. Ich właściwości zasadowe wynikają głównie z obecności I

i IIrzędowego azotu w pozycji 1. Drugi atom azotu w pozycji 4 wykazuje słabsze własności zasadowe ( hybrydyzacja sp2).

29


8.1 Pochodne 1,4benzodiazepiny – związki farmakopealnePochodne 1,4 benzodiazepiny

R1 – CH3, H

R2 – OH, H

R3 – o, m., p. F, Cl

R4 – NO2, Br, Cl, F, H

FP V, EP 6.0Diazepamum, Diazepam, RELANIUM

7Cloro1,3dihydro5fenylo1metylo2H1,4benzodiazepin2on

FP V, EP 6.0Oksazepamum, OXAZEPAM

7Cloro3hydroksy5fenylo1,3dihydro2H1,4benzodiazepin2on i enancjomer

FP V, EP 6.0NITRAZEPAMUM, Nitrazepam

5fenylo7nitro1,3dihydro1H1,4benzodiazepin2on

FP V, EP 6.0CLONAZEPAMUM,Klonazepam

5(2chlorofenylo)7nitro1,3dihydro2H1,4benzodiazepin2on

30


Pochodne 1,4 benzodiazepiny

FP V, FP VI, EP 6.0CHLORDIAZEPOXIDI HYDROCHLORIDUM,Elenium

4Tlenek7chloro2metyloamino5fenylo3H1,4benzodiazepiny, chlorowodorek

AlprazolamumAlprazolam,XANAX

EP 6.0

EP 6.0FLUNITRAZEPAMUM, Flunitrazepam

Triazolam

USP 24

31


Pochodne 1,4benzodiazepiny – własności zasadowe

Zasadowość

Nitrazepam i klonazepam mają własności kwaśne ze wględu na obecność grupy nitrowej i elektronossący charakter grupy C=O przy C2.

32

NH

NO2N

O

NH

NO2N

O

Cl

Nitrazepam

N

N

O

Cl

CH3

NH

N

O

OH

N

N

NHCH3

ClO

Diazepam Oksazepam Elenium

Klonazepam


8.2 Pochodne 1,4benzodiazepiny – widma IR

W widmach absorpcji w podczerwieni pochodnych 1,4benzodiazepiny obserwujemy

liczne pasma absorpcji charakterystyczne dla zasad herterocyklicznych – grupy NH, oraz dla charakterystycznych podstawników.

Klonazepam: [cm1] NH /32003100/, CH /3076, 3056/, C=O /1696/, NO2 /asym. 1540, sym. 1339/

33


IR

Widmo IR Clonazepam, w KBr

34

3103

.2

2969

.3

3211

.3

1692

.516

14.6

1337

.512

56.2

1487

.614

01.0

869.

2

750.

2

869.

2

1100

.010

15.3

844.

8

558.

5

5001000150020002500300035004000

20

0

20

40

60

80

Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:53:47:88 2009 IJBCLON

Wavenumbers


IR

Widmo IR – Diazepam w KBr

35

3428

.2

2914

.8

3071

.729

70.4

1684

.516

02.6

1482

.3

1313

.9 1127

.2

706.

6813.

7

1399

.5 1200

.6

1073

.9 886.

2

582.

155

1.9

1559

.1

5001000150020002500300035004000

50

60

70

80

Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:45:31:81 2009 IJBDIAZ

Wavenumbers


8.3 Pochodne 1,4benzodiazepiny Reakcje ogólne

Pochodne 1,4benzodiazepiny dają pozytywną reakcję

(1) z kwasem pikrynowym w środowisku bezwodnym tworzą intensywnie żółto zabarwione sole

( λmaks = 445 nm daje jon pikrynowy).

(2) z solą Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O (czterorodanodwuamonochromianamonowy) tworzą w środowisku kwaśnym trudno

rozpuszczalne kompleksy różowe sole, które są rozpuszczalne w acetonie co jest wykorzystane w metodzie kolorymetrycznej oznaczania

[BH]+ + [Cr(SCN)4(NH3)2] BH[Cr(SCN)4(NH3)2]

(3) tworzą także osady z kwasem krzemowolframowym

H8[Si(W2O7)6] x H2O

36


8.4 Pochodne 1,4benzodiazepiny – REAKCJE SZCZEGÓŁOWE

(4) próba Zimmermana charakterystyczna dla aktywnej grupy CH2 przy C=O .

Wykonanie: do metanolowego roztworu badanej substancji dodać kryształ 1,3dinitrobenzenu i

następnie 12 krople 15% KOH. Powstaje pomarańczowe zabarwienie.

REAKCJI NIE DAJE OKSAZEPAM I CHLORDIAZEPOKSYD (ELENIUM). !

37


Pochodne 1,4benzodiazepiny – REAKCJE SZCZEGÓŁOWE

próba Zimmermana

1,3dinitrobenzen + metanolowy roztwór KOH

38

N

N

OCH 3

C lO 2 N

N O 2

O 2 N

N

N

N

OCH 3

C l O

OH

O 2 N

N

N

N

OCH 3

C l O

O

+ O H

p o m a r a ñ c z o w e z a b a r w i e n i e



(5) Nitrazepam i klonazepam ze względu na obecność grupy nitrowej mają zwiększony charakter kwaśny. W środowisku

zasadowym tworzą stabilizowane rezonansem aniony o zabarwieniu żółtym

Wykonanie: 10 mg substancji rozpuścić w 2 mL Metanolu (lekko ogrzać) i dodać 2 krople 10 % NaOH.

39



(6) 1,4benzodiazepiny hydrolizują w środowisku kwaśnym dając odpowiednie pochodne benzofenonu.

Obecność aminy Irzędowej można wykryć za pomocą reakcji diazowania i sprzęgania z naftyloetylenodiaminą, obecność

aminokwasu można wykryć w reakcji z ninhydryną.

Hydroliza diazepamu

Przebieg hydrolizy uzależniony jest od rodzaju związku i warunków prowadzenia reakcji.

40

N

NCl

OCH3

N

NH2

Cl

O

CH3

O

NH

OCl

CH3

H2O / H+

COOH

NH2


8.5 Analiza ilościowa pochodnych 1,4benzodiazepiny

Diazepam, nitrazepam, oksazepam oznaczamy acydymetrycznie w środowisku niewodnym, jak wolne zasady. Po rozpuszczeniu substancji w kwasie octowym, miareczkujemy kwasem nadchlorowym wobec zieleni malachitowej.

41

N

N

OCH 3

C l

N

N+

OCH 3

C lH

+ C H 3 C O O H C H 3 C O O

N

N+

OCH 3

C lH

N

N+

OCH 3

C lH

C H 3 C O O C H 3 C O O H 2 + C l O 4

2 C H 3 C O O H

C l O 4


Benzodiazepiny metody oznaczania

Natomiast chlordiazepoksyd (Elenium) jak chlorowodorki oznaczamy w środowisku niewodnym

dodając octanu rtęciowego.

42


Debian GNU/Linux

Openoffice.org

Widma IR zostały wykonane w Zakładzie Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w ŁodziSpektrometr FTIR Infinity Series firmy ATI Mattson.

43

leki oun – neuroleptyki, tlpd, anksjolityki iii rok...

Documents