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Leishmanioses
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Os tripanossomatídeos parasitas
Família: Trypanosomatidae
Trypanosoma
T. brucei- Doença do Sono
- T. cruzi - Doença de Chagas
Phytomonas - Parasitas de plantas
Gêneros: Leishmania - Leishmaniose cutânea e visceral
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Espécies e Formas clínicas
Leishmaniose cutânea– L.V.braziliensis, L.L.amazonensis,L.V.guyanensisL.L.major
Leishmaniose difusa – L.L.amazonensis
Leishmaniose mucocutânea –L.V.braziliensis
Leishmaniose visceral –L.L.chagasi, L.L.donovani
Novo Mundo Velho Mundohttp://lineu.icb.usp.br/~farmacia/indexdiu.html
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Epidemiologia
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Leishmaniose – Quadro Mundial
• População sob risco: 350 milhões
• Distribuição: 88 países em 4 continentes
• Prevalência: 12 milhões de casos
• Mortes: 57.000/ ano
• Coinfecção Leishmania/HIV
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Paisagem & Epidemiologia
► Doença de transmissão relacionada à proximidade de áreasde desmatamento, ou próximas a florestas.
► Recentemente, tem se expandido para áreas urbanas,especialmente a doença visceral, ou calazar.
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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Cutânea
1,5 milhão de casos novos por ano
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►90% dos casos de leishmaniose cutânea ocorrem no Afeganistão, Brasil, Iran, Peru, Arábia Saudita e Síria. (100.000 casos em Kabul em 2002).
► 90% dos casos de leishmaniose mucocutânea ocorrem na Bolívia, Brasil e Peru;
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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Visceral
500.000 casos novos por ano
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Distribuição geográfica - leishmaniose visceral
► 90% dos casos em Bangladesh, Brasil, Índia, Nepal e Sudão.
► Nos anos 90, 100.000 mortes no Sudão (dentre 300.000).
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Leishmaniose Tegumentar no Brasil
• Número crescente de casos de LTA no Brasil (aumento real + melhoria da notificação)
•1980 – 4.560 casos
•1985 – 13.654 casos
•1990 – 24.753 casos
•1995 – 35.748 casos
•2000 – 33.439 casos
Fontes: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde; MS/SVS, SES e SINAN
Tegumentar= Cutânea, cutânea difusa e Muco-cutânea
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Leishmaniose Tegumentar no Brasil
Doença de ampla distribuição no território nacional (N, NE, CO, SE)
Agentes: Leishmania braziliensis, L. amazonensis, L. guyanensis,
Fonte: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde
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L. Visceral no Brasil – Distribuição Geográfica
Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde
•Distribuição ampla: N, NE, SE, CO
•Região NE: 90% década 90 para 77% anos 2000
•Urbanização da LV (surtos RJ, BH, Araçatuba, Natal, São Luís, Santarém, etc..)
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Distribuição geográfica leishmaniose visceral/AIDS
co-infecçãoleishmaniose
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http://www.who.int/emc-documents/surveillance/docs/whocdscsrisr2001.html
Número de casos de AIDS
Número de casos de co-infecção AIDS/leishmaniose
Europa – 1990 - 1998
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O vetor
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► 30 spp vetoras (de 500)
São dípteros da:Família: PsycodidaeSubfamília: PhlebotominaeOrdem: PhlebotominaeGênero: Phlebotomus e Lutzomya
não é mosquito!(não pertence a família Culicidae)
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Phlebotomus
Lutzomyia e
Psychodopigus nas
Américas
Phlebotomus na
África, Europa e Ásia
“Mosquito palha”,
“Birigui”
► A doença é transmitida por insetos flebotomíneos, que são
pequenos e se reproduzem e vivem em solo úmido em áreas de
matas ou florestas.
► A fêmea se alimenta de sangue de animais silvestres e/ou
domésticos ou homens.
Insetos flebotomíneos
Phlebotomus papatasi
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► 2-3mm, corpo e asas peludas
► Marrons “luminosos” (oleosidade)
► Asas em V
► Regiões tropicais e temperadas (20 a 30graus)
► A fêmea se alimenta de sangue no entardecer/noite, vôo curto(até 100m), baixo e direto
► Picada dolorida- “bebem” sangue da ferida
Insetos flebotomíneos
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Ovo- adulto: 4 a 7 semanas, Adulto vive 15 a 30 dias
Larvas e pupas: habitat úmido, quente e com nutrientes
Difícil encontrar locais de desova, larvas e pupas: dificil controle!
Insetos flebotomíneos
Holometábolo
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Habitat silvestres/peri-domiciares: lixos e escombros, rachaduras externas
de habitações, solo úmido em matas ou florestas, cascas de árvores, tocas
de roedores silvestres.
VETORES
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O parasita
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Leishmania
Gênero Leishmania
Sub-gêneros Leishmania
Viannia
“20 espécies patogênicas para homem”
Ordem Kinetoplastida
Família Trypanosomatidae
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FORMAS DO PARASITA
PromastigotaVetor, cultura
(aeróbico)(14-20um)
AmastigotaIntracelular(anaeróbio)
(2-6um)
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Amastigota
► Infecta células do sistema mononuclear fagocítico:macrófagos, neutrófilos, células dendríticas.► Reprodução por fissão binária.
Milder R, 2001
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► Reprodução por fissão binária► Forma invasiva: promastigota metacíclico
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Leishmania em cultura
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Ciclo de vida
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Mecanismos de evasão
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Mecanismos de evasão
O LPG é modificado durante a metaciclogênese, facilitando a migração do promastigota para o esôfago.
As modificações no LPG também estão relacionadas à resistência à lise por complemento que os promastigotas metacíclicosapresentam, quando injetados no hospedeiro mamífero.
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GP63 - degrada enzimas proteolíticas dos lisossomas
LPG - Invasão
Adaptado de Fundamentos Biológicos da Parsitologia humana – Ed. Manole2003
leishmania
lisossoma
núcleo
macrófagoC3
CRP
LPG
Fibronectina
Gp63
LPG
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macrófago
Libera produtos oxidativos:•H2O2
•Superoxido•Radicais hidroxila
•Óxido nítrico
leishmania
•Produz enzimas que detoxicam o peróxido de Hidrogênio
•Promove down-regulation dos sinais que desencadeiam a resposta
antiparasitária
lisossoma
núcleo
vacúolo parasitóforo
fagolisossoma
Relação parasita-célula
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Resposta imune
1- Celular
Macrófago infectado
Ativação do “burst respiratório” e produção de NO
Apresentação de antígenos na superfície
Linfócitos imunes
Th1 (IL2, IFN)
Th2 (IL4, IL5)
Ausência de ativação de macrófagos
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A resposta protetora primária contra leishmaniose é mediada por células.
• Pacientes com L Cutânea – forte DTH, resposta proliferativa in vitro
• Pacientes com L Difusa – ausência de resposta celular e proliferação descontrolada de parasitas e lesões
• Pacientes com L Mucosa – hiper-reatividade da resposta celular
• Pacientes com L Visceral Aguda – não apresentam DTH e proliferação in vitro. Porém, este quadro é revertido após o tratamento.
Th1Th2
Resposta imune do tipo 1, baixos títulos
de Ac e ampla linfoproliferação
Th2Th1
Resposta imune do tipo 2, Infecção
progressiva, Ac altos, RI deficiente ou
anérgica
Resposta imune
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Deolindo, 2008
Apoptose (promastigotas)
Promastigotas apoptóticos “altruístas” induzem produção de TGFb e inativam macrófago-sobrevida dos parasitas
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Deolindo, 2008
Mimetismo Apoptótico (amastigotas)
Amastigotas expõem PS, inativam macrófago mas não entram em apoptose
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Leishmania donovani em neutrófilos
Gueirard et al., 2008
Macrófago fagocita neutrófilos com L. donovani
Rápido recrutamento de neutrófilos após inoculação (30min).
LPG inibe lise em alguns neutrófilos
Neutrófilos em apoptose (horas) são fagocitados por macrófagos.
Neutrófilos e Leishmania: Cavalo de Tróia?
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![Page 40: Leishmanioses - lineu.icb.usp.brlineu.icb.usp.br/~farmacia/ppt/antigos/LeishmanioseN2010.pdf · A resposta protetora primária contra leishmaniose é mediada por células. • Pacientes](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052919/5bcbe1fe09d3f2d30a8d0459/html5/thumbnails/40.jpg)
Neutrófilos & Leishmania
Neutrófilos (verdes) migram dos vasos (azuis) para local do inóculo de L. major (vermelha).
Science, ago 2008
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A doença
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Síndromes clínicas
Leishmaniose cutânea localizada
Leishmaniose cutâneo difusa
Leishmaniose cutâneo-mucosa
Leishmaniose visceral
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Quadro clínico - forma cutânea localizada
L. braziliensis
L. guyanensis
L. amazonensis
L. mexicana
Evolução clássica:
2-8 sem após infecção
1.Nódulo/Pápula no local infecção
2.Crosta central
3.Úlcera clássica
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Quadro clínico - forma cutânea localizada
Reservatório: roedoressilvestres, marsupiais(gambá), preguiça, tamanduá
L. braziliensis
L. guyanensis
L. amazonensis
L. mexicana
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Leishmaniose cutânea localizada
Leishmaniose cutâneo difusa
Leishmaniose cutâneo-mucosa
Leishmaniose visceral
Síndromes clínicas
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Quadro clínico - forma cutânea difusa
Reservatório: roedores silvestres
L. amazonensis
- Anergia da resposta imune
- Disseminação da doença (lesões nodulares) e difícil tratamento
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Diffuse cutaneous leishmaniasis. Facial lesion.
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Leishmaniose cutânea localizada
Leishmaniose cutâneo difusa
Leishmaniose cutâneo-mucosa
Leishmaniose visceral
Síndromes clínicas
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Quadro clínico - forma muco-cutânea
Reservatório: ? roedores silvestres
L. braziliensis
- Evolução pode ser concomitante
a uma manifestação de LC ou
até vários anos após tratamento
de LC
- Ulceração e erosão que destroem
progressivamente tecidos moles e
cartilagens das cavidades oronasal
e faríngea.
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Quadro clínico - forma muco-cutânea
L. braziliensis
Em geral, o acometimento inicial é de cornetos e septos nasais, faringe, pálato e úvula.
Posteriormente a doença pode se extender à epiglote, laringe e cordas vocais, o que caracteriza doença grave.
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Quadro clínico - forma muco-cutânea
L. braziliensis
•Doença crônica, associada a considerável morbidade e estigma social.
•Tratamento é prolongado e tóxico.
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Leishmaniose cutânea localizada
Leishmaniose cutâneo difusa
Leishmaniose cutâneo-mucosa
Leishmaniose visceral
Síndromes clínicas
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Quadro clínico - forma visceral ou Calazar
L. chagasi
L. donovani
L. infantum
No Brasil, crianças são grupo de risco.
►febre irregular, perda de peso acentuada, aumento de baço e fígado, e anemia.
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Quadro clínico - forma visceral
L. chagasi
L. donovani
L. infantum
•Período de incubação pode variar de 10 dias a 24 meses, com média de 2 a 6 meses.
•Porém, somente uma parcela dos indivíduos infectados irão evoluir com sinais e sintomas da doença.
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Forma visceral - reservatórios
L. chagasi
- Área urbana:canídeo é o reservatório principal (infecção é mais prevalente do que no homem)
- Ambientes silvestres: raposa e marsupiais foram encontrados infectados.
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Diagnóstico
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Diagnóstico Parasitológico
1- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.
•pesquisa direta – ainda o mais utilizado, fatores influenciam sensibilidade..
•cultura (meio NNN/LIT) – 5 dias a 4 semanas para o diagnóstico.
•inoculação de animais – não é muito útil para dx de rotina, 1-3m.
SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE: (gênero)
(variável)
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LV - aspirado de medula óssea
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LC – biópsia
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2- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.
SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE:
pesquisa direta DNA (PCR)
Isoenzimas (gold std espécies)
anticorpos monoclonais
cultura
Diagnóstico Parasitológico
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3- Imunodiagnóstico
- Reação de Montenegro (ainda
muito útil para LC)
SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE: (gênero, reações
cruzadas)
(calazar)
- Sorologia (imunofluorescência
indireta ou ELISA)
Diagnóstico Parasitológico
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Terapêutica
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Antimoniais pentavalentes (Gaspar Vianna, 1913)-Intravenosos ou intramusculares (hospital)-20 dias (cutânea) ou 28 dias (mucosa ou visceral)Bloqueiam quinases da glicólise►Resistência na Índia (VL Bihar: 6-8x dose curou 1/3).
Anfotericina B: interage com ergosterol da membrana doparasita, tornando-a permeável a íons e pequenasmoléculas.► Ainda não há resistência.
Pentamidina: altera a estrutura do cinetoplasto e síntesede poliaminas.► Resistência na Índia.
http://wiz2.pharm.wayne.edu
Terapêutica - mecanismos de ação
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Tratamentos disponíveis:
Difícil administração, longo, tóxico, caro, resistência
• Antimoniais pentavalentes: tóxicos, hospitalização.
• Amphotericina B: tóxicos, hospitalização.
• Liposomal amphotericin B (AmBisome®): excelente mas caro (US$
2800/tto), intravenoso.
• Paromomycin: testada apenas na India.
• Miltefosine: primeira droga oral, cara (US$200) e teratogênica (proibida
para gestantes). Desde 2002.
Tratamento ideal:.
Oral, seguro, eficaz, baixo custo, curta duração (~10 dias)
Terapêutica - mecanismos de ação
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Profilaxia
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Controle do vetor
- construção de moradias distantes da mata
Problemas: o vetor não é domiciliar, é capaz de
desenvolver resistência aos inseticidas. Os inseticidas
apresentam efeito residual curto.
- telas de proteção
- repelentes.
Profilaxia
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RESERVATÓRIOS - eliminação dos reservatórios domésticos
PACIENTES - tratamento
Controle do hospedeiro mamífero
Problemas:- os reservatórios selvagens não podem ser “eliminados”;- o tratamento é longo, existem efeitos colaterais, muitos pacientes não têm acesso ao tratamento.
VACINA
Profilaxia
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Objetivos
Reduzir a incidência da doença tão rápido quanto possível a um nível no qual cada país possa integrar atividades de controle e vigilância às suas atividades gerais de promoção de saúde.
Para atingir essa meta, a OMS propõe os seguintes objetivos:
- Facilitar o diagnóstico precoce e tratamento;
- Controlar a população de vetores através de borrifação de inseticidas com ação residual nas casas e uso de mosquiteiros impregnados com inseticida;
- promover educação e produzir materiais para treinamento;
- detectar e conter epidemias em seus estágios iniciais;
- facilitar o diagnóstico precoce e tratamento eficaz das co-infecções Leishmania/HIV.
VACINA
OMS - Programa de Vigilância e Controle de Leishmaniose
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VACINAS
- No começo deste século, utilizava-se inoculaçãode fragmentos de lesão em áreas do corpo nãoexpostas (Rússia, Europa Oriental; L. major).
Em fase de desenvolvimento:- Parasitas vivos, recombinantes.- Bacterias ou vírus recombinantes (Salmonella-gp63; Vaccinia-gp46).-Subunidades definidas (gp63 recombinante; peptídeos sintéticos).- Vacinas de DNA.
- Parasitas mortos, com ou sem BCG: vacina atualmente sendo submetida a testes clínicos (L. amazonensis, Brasil; L. major, Sudão).
Profilaxia