Legislazione in materia di

sperimentazione clinica

Prof. Vincenzo lo CascioOrdinario di Medicina InternaUniversità di Verona

Legislazione in materia di sperimentazione clinica ( I )

D.M. 15/07/97: Recepimento delle Linee Guida dell’Unione Europea di buona pratica clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali (GCP).

C.M. n. 8 10/07/97: Sperimentazione clinica dei medicinali.

D.M. 18/03/98: Linee guida di riferimento per l’istituzione ed il funzionamento dei Comitati Etici.

Modalità per l’esenzione degli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle sperimentazioni cliniche.

D.M. 19/03/98: Riconoscimento dell’idoneità dei centri per la sperimentazione clinica dei medicinali.

C.M. n. 15 05/10/00: Aggiornamento della C.M. n. 8 del 10/07/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali.

Legislazione in materia di sperimentazione clinica ( II )

Direttiva CE del 4 aprile 2001: Direttiva europea sulla sperimentazione clinica - DM n. 139 18/06/01: Sperimentazione clinica controllata in medicina generale ed in pediatria di libera scelta - D.P.R. n. 439 21/09/01: Semplificazione delle procedure per la verifica ed il controllo di nuovi sistemi e protocolli terapeutici sperimentali- Circolare 2 settembre 2002

I principali punti del D.M. n. 139 18/06/01:Sperimentazione clinica controllata in medicina

generale ed in pediatria di libera scelta. ( I )

Le sperimentazioni cliniche dei medicinali di fase III e particolari sperimentazioni cliniche di

fase IV possono essere effettuate da medici di medicina generale e da pediatri di libera scelta . I medici di medicina generale e i pediatri di libera scelta autorizzati debbono essere iscritti in un

apposito registro istituito ed aggiornato ogni 6 mesi da ciascuna ASL. I medici di medicina generale ed i pediatri di libera scelta , inclusi negli appositi registri delle ASL,

sono autorizzati dal Direttore generale della stessa Azienda ASL, previo parere del proprio Comitato etico o di quello di riferimento individuato dalla Regione, a condurre le sperimentazioni.

I principali punti del D.M. n. 139 18/06/01 (II)

Il Ministero della Sanità svolge attività di formazione per migliorare le competenze in

materia di ricerca clinica ed uniformare le procedure di conduzione alle GCP. Per i primi due anni dall’entrata in vigore del decreto le esenzioni dagli accertamenti

sui medicinali da usare nelle sperimentazioni cliniche che prevedono la partecipazione

di medici di medicina generale e pediatri di libera scelta sono rilasciate dal Ministero della Sanità. Non è consentito agli sperimentatori intrattenere rapporti economici diretti con lo sponsor,

ma devono essere trattenuti dalla ASL che deve provvedere alla stipula della convenzione

Decreto del Presidente della Repubblica

21 settembre 2001, n. 439

Regolamento di Semplificazione delle procedure per la verifica e il controllo di nuovi sistemi e

protocolli terapeutici sperimentali

Le aree di riferimento normative

Valutazione del singolo protocollo di ricerca: il CE esprime un parere sulla singola

sperimentazione e vigila sullo svolgimento della stessa

Giudizio di notorietà: il CE si esprime sulla sicurezza dello schema terapeutico adottato

e sulla opportunità di procedere con ulteriori studi

In caso di studi multicentrici: un parere per ogni CE nel primo caso; solo il parere del CE

coordinatore nel secondo caso

Farmaco di nuova istituzione

Prima di procedere all’avvio della sperimentazione clinica di un medicinale di nuova istituzione,

i richiedenti sono tenuti ad acquisire il parere favorevole dell’Istituto Superiore di Sanità

Per nuovo prodotto farmaceutico o prodotto di nuova istituzione si intende un medicinale che

rientri in una delle seguenti categorie:

A. non sia mai stato utilizzato nell’uomo

B. sia stato utilizzato nell’uomo, ma in modo inadeguato o insufficiente, secondo una motivata

determinazione del Ministero della Sanità o del Comitato Etico locale.

Precedente definizione di farmaco di nuova

Istituzione DM 28 luglio 1977

prodotto farmaceutico mai usato sull’uomo prodotto farmaceutico che risulti da una nuova associazione di farmaci

già registrati,ovvero da associazione di farmaci con rapporti di dosaggi

diversi da specialità registrate diversa forma farmaceutica, eccipienti, vie di somministrazione, indicazioni,

posologie già sperimentato o registrato in Italia o estero, ma dichiarato nuovo dal

Ministero della Salute

DPR 21.09.01 n. 439

Accertamenti istruttori

L’Istituto Superiore di Sanità formula un parere sull’ammissibilità alla sperimentazione di fase I del nuovo prodotto farmaceutico

Per la sperimentazione di fase I realizzata direttamente su pazienti oncologici, AIDS o altre malattie per le quali i farmaci non possono essere utilizzati in volontari sani, il parere sull’ammissibilità si riferisce esclusivamente all’avvio della sperimentazione del farmaco; le modalità dell’esecuzione del protocollo sono rimesse alle valutazioni del Comitato Etico in cui opera lo sperimentatore coordinatore. L’Istituto Superiore di Sanità comunica il parere entro 30 giorni dalla richiesta.

Circolare 2 settembre 2002

1. Regole per la trasparenza dei dati e loro pubblicazione

2. Studi clinici non interventistici-osservazionali

3. Aspetti amministrativi relativi alle sperimentazioni cliniche dei medicinali e agli studi

osservazionali

Direttiva europea sulla

sperimentazione clinica

Direttiva 2001/20 CE del Parlamento europeo – 4 aprile 2001 Gli stati membri adottano e pubblicano le disposizioni necessarie per

conformarsi alla presente

direttiva anteriormente il 1 maggio 2003 Essi applicano tali disposizioni al più tardi a decorrere dal 1 maggio 2004

Direttiva europea.

Il Comitato etico (I)

Il CE formula un parere tenendo conto in particolare dei seguenti elementi:

- pertinenza della sperimentazione clinica e della sua progettazione

- carattere soddisfacente della valutazione dei benefici e dei rischi

- il protocollo

- l’idoneità dello sperimentatore e dei suoi collaboratori

Direttiva europea.

Il Comitato etico (II)

Il dossier per lo sperimentatore La qualità delle strutture L’adeguatezza e la completezza delle informazioni scritte da comunicare La procedura per giungere al consenso informato Le disposizioni previste in materia di risarcimento o indennizzo

Direttiva europea.

Il Comitato etico ( III )

Le assicurazioni o indennità a copertura di sperimentatore e sponsor Gli importi e le eventuali modalità di retribuzione o di risarcimento o indennizzo dei ricercatori e dei soggetti della sperimentazione e gli elementi pertinenti del contratto tra lo sponsor e il sitoLe modalità di selezione dei soggetti

Good Clinical Pratice

Principi generali

I benefici dello studio devono giustificare i rischi I diritti, la sicurezza e il benessere del paziente devono prevalere sugli

interessi della scienza Chi conduce uno studio clinico deve essere preparato ed avere l’esperienza

necessaria Il CE deve esprimersi preventivamente Il cittadino deve dare il suo consenso dopo essere stato adeguatamente

informato

Gli attori delle GCP

Comitati Etici Sperimentatori Sponsor Monitor CRO

Lo Sperimentatore

Qualifiche:

Qualificato per istruzione, formazione ed esperienza Conoscenza del farmaco sperimentale, del protocollo, del dossier Conoscenza delle GCP

Risorse dello sperimentatore

Capacità di reclutamento documentata da dati concreti Tempo sufficiente per condurre e portare a terminare uno studio Staff qualificato e formato sulla sperimentazione Attrezzature idonee

Rapporti sullo stato di avanzamento

Lo sperimentatore deve inviare annualmente dei riassunti scritti della situazione al CE, o più di frequente se richiesti dallo stesso

Rapporti sulla sicurezza

Lo sperimentatore deve segnalare immediatamente allo Sponsor, al CE e alle autorità regolatorie tutti gi eventi avversi seri

Rapporto finale

Lo sperimentatore deve fornire al CE un riassunto dell’esito dello studio

Sponsor e deleghe

Lo sponsor può demandare alcuni o tutti i compiti ad un CRO, facendosi comunque carico della responsabilità finale per la qualità e l’integrità dei dati

Lo sponsor deve assicurare che le sperimentazioni vengano adeguatamente monitorate. I responsabili del monitoraggio (monitor) devono essere nominati dallo sponsor

Sponsor e sperimentatore

Lo sponsor è responsabile della selezione dello sperimentatore, che deve possedere le competenze e le risorse necessarie per condurre lo studio

Deve altresì garantire che nell’accordo che viene sottoscritto, sia consentito al CE di accedere ai documenti originali per la revisione

Assicura il monitoraggio della sperimentazione attraverso personale non dipendente

Istituzione e composizione dei Comitati Etici

Costituito nell’ambito di una struttura sanitaria o di ricerca Con documentata conoscenza ed esperienza nel campo della valutazione

scientifico-metodologica delle ricerche Nominato dall’organo di amministrazione delle strutture sanitarie o di ricerca Presieduto preferibilmente da un componente no dipendente dalla

istituzione Dotato di un Ufficio di Segreteria, dotato di risorse informatiche, alle

dipendenze di un qualificato responsabile

Indipendenza dei CE

Significativa presenza di componenti non dipendenti dalla istituzione Estraneità e mancanza di conflitti di interesse dei votanti rispetto alla

sperimentazione proposta Mancanza di cointeresse di tipo economico tra i membri del CE e le

aziende del settore farmaceutico Mandato di tre anni, non rinnovabile consecutivamente più di una volta

Funzioni dei Comitati Etici

Formulare il Giudizio di Notorietà Valutare e monitorare le sperimentazioni Valutare i pareri negativi espressi da altri Comitati Etici

Valutazione di una sperimentazione

Applicabilità del Giudizio di notorietà Razionale del progetto: obiettivi del protocollo, disegno, conduzione,

valutazione dei risultati. Aderenza alle Linee Guida Europee Competenza e idoneità dei ricercatori Fattibilità: possibilità di arruolamento, spazi, risorse umane, strutturali e

tecnologiche; sostenibilità e convenienza per l’Istituzione Aspetti etici: consenso informato, trattamento di controllo

Documenti che devono essere esaminati dal CE

Protocollo e emendamenti Modulo di consenso informato Procedure per reclutamento (es. avvisi) Informazioni scritte Dossier dello sperimentatore CV aggiornato dello sperimentatore Costi e spese – Compensi Documenti relativi alla assicurazione

Protocollo: i contenuti sono indicati nel Cap.6 delle GCP

Informazioni pre-cliniche e cliniche Razionale, obiettivi e finalità Disegno Reclutamento Trattamento Valutazione della efficacia e sicurezza Statistica Accesso ai documenti originali Criteri di pubblicazione

Statistica

Descrizione dei metodi statistici Calcolo del campione Livello di significatività Criteri per la conclusione Gestione dei dati mancanti, inutilizzati Deviazione del piano statistico Soggetti randomizzati, trattati, eleggibili, valutabili

Dossier dello Sperimentatore

Raccolta di dati clinici e non clinici sul prodotto in sperimentazione Indicazione dei paesi in cui il prodotto è in commercio o è stato ritirato Aggiornamento almeno annuale Comunicazione al CE delle informazioni di rilievo

Note sul Consenso Informato ( I )

Il CE deve verificare le quattro condizioni fondamentali che qualificano il consenso informato stesso:

a. La qualità della comunicazione e della informazione

b. La comprensione della informazione

c. La libertà decisionale del paziente

d. La capacità decisione del paziente

Note sul Consenso Informato ( II )

Il CI deve essere esplicitato in appositi moduli predisposti a cura della struttura presso la quale viene effettuata la ricerca (o del Centro coordinatore)

In caso di sperimentazioni multicentriche, il CE può integrare i moduli di informazione al paziente e il consenso informato

Note sul Consenso Informato ( III )

Il CE valuta le modalità di raccolta del consenso, l’idoneità delle condizioni logistiche e del tempo riservati all’informazione, la conoscenza del protocollo da parte del personale

Consenso informato: Parere espresso dal Comitato Nazionale di Bioetica. Aprile 2000

Le linee guida ministeriali chiedono al CE di verificare che siano rispettate le quattro condizioni

fondamentali Ai fini di tale verifica il controllo preventivo non è sufficiente Verificare la qualità della comunicazione richiede una partecipazione nel rapporto

comunicativo che dovrebbe instaurarsi tra paziente e medico al momento dell’arruolamento

Mentre la comprensibilità dei fogli informativi può essere verificata sui testi, l’avvenuta comprensione dell’informazione fornita richiede un contatto tra CE e pazienti

La verifica della libertà e della capacità decisionale del paziente non può che essere effettuata nel momento stesso in cui il paziente accetta di partecipare ad una sperimentazione

C.E. Monitoraggio della sperimentazione

Riesamina, almeno annualmente, lo studio in corso Valuta gli emendamenti Valuta gli eventi avversi Controlla le comunicazioni tra Sponsor e Ministero della Sanità (inizio,

eventuale interruzione, conclusione) Sulla base di eventi avversi o di inadeguato avanzamento può rivedere il

giudizio precedentemente espresso Accede, se necessario, ai documenti originali

Accesso alla documentazione

Lo sponsor deve garantire che nel protocollo, o in altro accordo scritto, sia specificato che lo sperimentatore renderà possibile l’accesso diretto ai documenti originali per il monitoraggio, audit, revisione da parte del CE

Procedure operative: adozione di un regolamento

Tempi e modalità di convocazione; designazione dei relatori Criteri di valutazione dei risultati, degli eventi avversi Verbalizzazione, procedure di decadimento o dimissione Modalità di presentazione della documentazione ai componenti con il

necessario anticipo per consentire i necessari approfondimenti Modalità da adottare per evitare ogni possibile conflitto di interesse

Trasparenza

Devono essere rese pubblicamente disponibili:

Le modalità di valutazione e di adozione dei pareri La composizione Il regolamento I tempi di valutazione (non superiore ai 2 mesi) Gli oneri per i proponenti I verbali delle riunioni

Aspetti economici (I)

Il Comitato si accerta che siano a carico dello Sponsor o di fondi di ricerca ad hoc, tutte le spese aggiuntive che l’istituzione o gli stessi pazienti dovranno affrontare per effetto della sperimentazione, compresi gli oneri di funzionamento del Comitato stesso

Il CE verifica che lo Sponsor o i fondi di ricerca ad hoc garantiscano una idonea copertura assicurativa dei soggetti e degli sperimentatori

Aspetti economici ( II )

Il CE valuta la congruità dell’eventuale rimborso spese e della compensazione per mancato guadagno di volontari sani partecipanti alla sperimentazione

Il CE valuta la congruità di eventuali compensi erogati dallo sponsor al personale sanitario o amministrativo coinvolto nella sperimentazione. Non sono ammesse contrattazioni dirette con lo sponsor

Farmaci

I medicinali occorrenti alla sperimentazione verranno inviati alla Farmacia dell’Azienda sanitaria o ospedaliera che provvederà alla loro registrazione, appropriata conservazione e consegna allo sperimentatore