legionella pneumophila - ipq legionella... · contudo este paradigma não se aplica a bactérias...

Instituto Superior de Engenharia do Porto| 24 outubro 2013 Workshop "Prevenção e Controlo de Legionella nos Sistemas de Água"

Legionella pneumophila em ambientes aquáticos

Joana Costa

Transmissão de Legionella (Fraser, 1984)

Ambientes naturais Factores de amplificação

Disseminação

Ambientes intervenção humana

Exposição por uma população susceptível

Inoculação

LEGIONELOSE

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

http://www.youtube.com/watch?v=dD4d_apLtl0&feature=related

Água de profundidade Lagos

Natural spring

Rios

Nascentes quentes Biofilmes

Nascentes

Ambientes aquáticos naturais Ambientes aquáticos artificiais ou de intervenção humana

Fontes

Piscinas

Torres de arrefecimento Sistemas de distribuição

Chuveiros

Solo jardinagem



Fleirmans e colegas em 1981 analisaram centenas de amostras de inúmeros lagos e rios dos Estados Unidos. O estudo detectou legionelas na maioria das amostras, mas apenas 15% provocaram doença em porquinhos da índia. Verificaram ainda um efeito sazonal na detecção de legionelas, aumentando a sua concentração nos meses de verão.

Tison e colegas em 1983 realizaram um estudo nos lagos e rios do Monte de St. Helena e detectaram elevadas concentrações de legionelas nas águas termais aquecidas.

Estudos realizados em Portugal Continental e no Açores por Veríssimo e colegas também identificaram múltiplas espécies de legionelas em águas com temperaturas entre os 22ºC e os 67.5°C.

Apesar das legionelas serem facilmente recuperadas em águas superficiais, só recentemente Costa e colegas conseguiram isolá-las de águas de profundidade, onde se pensa que existam em muito baixas concentrações.

L. longbeach representa uma notável excepção, uma vez que é predominantemente isolada de solo. Esta espécie é responsável pela maioria dos casos de Legionelose na Austrália, que ocorrem entre jardineiros.

Os ambientes naturais são raramente associados a casos de legionelose. As legionelas multiplicam-se muito lentamente a baixas temperaturas, o que resulta num equilíbrio natural entre a concentração das bactérias e dos seus hospedeiros. Concentração esta abaixo do limite mínimo necessário para causar infecção em humanos. A maioria dos casos está associada a ambientes sujeitos a intervenção humana onde temperatura da água é superior, alterando a concentração quer das bactérias quer dos seus hospedeiros naturais. Assim, variações na temperatura da água podem alterar o equilíbrio entre as legionelas e os protozoários, resultando num aumento rápido da concentração das bactérias, podendo causar doença.


Ambientes naturais Ambientes intervenção humana

103 a 106 leg/L <1% população

> 106 leg/L

50% população

Concentração bacteriana como factor determinante para a ocorrência de doença

temperaturas entre 6ºC e 63ºC – óptimo 37ºC

valores de pH entre 5.5 e 8.1

oxigénio dissolvido entre 0.3 e 9.6 mg/ml

Carácter ubíquo em ambientes aquáticos não salinos

Factores que favorecem o aumento da sua concentração

presença de outros organismos

zonas de reduzida circulação de água

presença de sedimentos



Legionellae multiplica-se no ambiente em: 14 espécies de amoebae 2 espécies de ciliados 1 espécie de Myxomycota

Os protozoários são ubíquos em diversos ambientes naturais, como água doce e salgada, água salobra, solos húmidos e em areias secas.

As legionelas não são bactérias de vida livre, multiplicam-se intracelularmente em vários tipos de protozoa sendo esta relação crucial para a ecologia do organismo.

A presença de protozoários é um factor determinante para a sobrevivência e aumento de concentração de legionelas

ciriscience.org

http://www.q-net.net.au

Amoeba aprisionando L. pneumophila

Macrófago preenchido com ~100 Legionella

Berk et al., 2008 Appl. Environ. Microbiol. Berk et al., 1998 Appl. Environ.

Microbiol.

Acanthamoeba spp. produz vesículas respiráveis contendo legionelas

Ciliados expelem vesículas contendo legionelas

Hilbi et al., 2010 Mol. Microbiol.

C. elegans é um hospedeiro metazoário de legionelas

Brassinga et al., 2010 Mol. Microbiol.

A infecção de Humanos por legionelas é um desvio ao seu ciclo de vida natural em amoebae

Replicação de legionelas em células eucariotas: estratégia essencial de virulência


O relacionamento entre as legionelas e amebas propicia de facto uma forma de protecção capaz de potenciar a capacidade de sobrevivência destas bactérias a ambientes hostis.

stress térmico e osmótico.

biocidas

antibióticos

Provavelmente esta protecção será a explicação mais plausível para o facto das legionelas conseguiram transitar de ambientes naturais para ambientes de intervenção humana, suportando os

vários tratamentos a que a água é sujeita.

Biofilmes

A maior parte da actividade bacteriana na natureza ocorre, não com as células individualizadas,

mas com as bactérias organizadas em comunidades sob a forma de um biofilme. Esses

biofilmes são constituídos por uma comunidade estruturada de células aderentes a uma

superfície inerte (abiótica) ou viva (biótica), embebidas numa matriz de exopolissacárido.

A associação dos organismos em biofilmes constitui uma forma de protecção ao seu desenvolvimento,

fomentando relações simbióticas e permitindo a sobrevivência em ambientes hostis.

Em ecossistemas aquáticos, mais de 99,9% das bactérias crescem em biofilmes associadas a

uma grande variedade de superfícies.

Os biofilmes mais comuns na natureza são heterogéneos, compostos por duas ou mais

espécies, podendo os produtos do metabolismo de uma espécie auxiliar o crescimento

das outras e a adesão de uma dada espécie fornecer ligandos que promovem a ligação

de outras.

Inversamente, a competição pelos nutrientes e a acumulação de metabolitos tóxicos

produzidos pelas espécies colonizadoras poderão limitar a diversidade de espécies num

biofilme.

Biofilmes

Protecção contra:

• Radiações UV

• Fagocitose

• Desidratação

• Predadores

• Antimicrobianos

Os principais componentes estruturais de biofilmes são:

• Microrganismos

• Matriz de exopolímeros

• Componentes de origem não-biológica

Cooperação metabólica e disponibilidade de nutrientes

as legionelas atingem sistemas de distribuição de água potável, e através deles, mesmo após tratamento da água, permanecem viáveis até ao fim da linha de distribuição de água de hotéis, hospitais e outros edifícios, incluindo torres de arrefecimento de sistemas de ar condicionado, cilindros de aquecimento, torneiras e chuveiros

Biofilmes

Um estudo de genómica comparada demonstrou que bactérias e vida livre possuem, em regra, genomas

maiores do que bactérias intracelulares.

Contudo este paradigma não se aplica a bactérias que residem em amibas.

O paradigma de Legionella pneumophila

Moliner et al., 2009 FEMS Microbiol Rev

O paradigma de Legionella pneumophila

guinea pig alveolar macrophages infected in vitro with L. pneumophila

http://news.bbc.co.uk/2/hi/science/nature/3677756.stm

A capacidade inata das legionelas conseguirem replicar-se em diferentes protozoa equipou estas bactérias com a capacidade de se replicarem em macrófagos alveolares humanos.


http://www.youtube.com/watch?v=LlB2Wbo7K3M&feature=related

Residem na via endocítica

Interagem com a via

secretora

Reside nos

lisossomas

Bactérias que foram internalizadas por células eucarióticas necessitam de evitar a fusão com o lisossoma ou desenvolver estratégias para sobreviver neste organelo. Bactérias que reside em

vacúolos que mantêm as características de endossomas

Bactérias alteram a via

endocítica e estabelecem vacúolos com características

únicas

Interagem com a via

secretora

Interagem com a via

secretora


Residem na via endocítica

Adaptado de Garduno, RA. 2008. In: Legionella pneumophila: pathogenesis and immunity and Molmeret et al., 2004 Microbes Infect.

Nucleus

Forma Replicativa Forma Virulenta Intermediário Vesícula

Adesão e entrada

Saída

Maturação

Diferenciação

Estabelecimento

Replicação

Protozoa

Transmissão a humanos

através de aerossóis contaminados

Fase replicativa Fase transmissiva

Macrófago

Ciclo de vida bifásico

Bruggemannet al., 2006 Cell Microbiol

Jules and Buchrieser 2007 FEBS Letters

Forma replicativa

Forma virulenta

Transição rigorosamente regulada

Expressão de factores relacionados com a virulência

Legionella - Ciclo de vida bifásico

Yang et al., 2008 IJSEM

53 espécies de Legionella,

todas capazes de infectar protozoários

24 espécies foram associadas a casos de doença


L. pneumophila sg. 1 90% dos casos de Legionelose 90% dos casos de Legionelose


Yang et al., 2008 IJSEM

Há um bias entre a prevalência de L. pneumophila como principal responsável por casos de doença e a sua distribuição ambiental

Prevalência de Legionella sp. – doença vs ambiente

L. pneumophila sg.1; 84%

L. pneumophila sg. 2-14;

6%

Legionella bozemanae, L.

micdadei, and L. longbeachae;

7%

Other Legionella sp.; 3%

L. pneumophila sg 1;

29,1%

L. pneumophila sg 2-14; 46,5%

Total non-pneumophila legionellae;

24,4%

L. pneumophila sg.1 corresponde a 30% dos isolados ambientais e a 84% dos isolados clínicos

Distribuição ambiental

Distribuição clínica

Estirpes clínicas são menos diversas que

estirpes de ambientes artificiais

Ambientes artificiais

Estirpes clínicas

L. pneumophila sg1 associada a doença pode não ser devido à sua prevalência no ambiente, mas sim a uma maior capacidade infecciosa. Assim, isolados de ambientes artificiais e clínicos podem constituir um sub-grupo de todos os genótipos existentes especialmente adaptados.


Como as infecções têm origem ambiental e não ocorre transmissão entre pessoas, o estudo da diversidade genética subjacente a variações na capacidade infecciosa de estirpes isoladas de ambientes naturais, bem como de ambientes artificiais e clinicas, é fundamental na determinação de quais os mecanismos críticos no processo infeccioso.

Apesar do seu carácter ubíquo em ambientes aquáticos, a maioria dos estudos em legionelas focam estirpes

isoladas de ambientes sujeitos a intervenção humana na tentativa de estabelecer a ligação epidemiológica entre

o ambiente e casos clínicos.

Ambientes Natural


Estirpes clínicas


Roy and Isberg, 1997 Infect. Immun.

Wild-type L. pneumophila

Defective for all icm/dot-mediated virulence

activities

dotAWild-type L. pneumophila

Defective for all icm/dot-mediated virulence

activities

dotA

Proteina

efectora

Invasion and

trafficking pore

L. pneumophila Lisossoma

maior ilha de patogeneicidade, o complexo “intracellular multiplication (icm)/defective organelle trafficking (dot)”

é absolutamente necessário para a multiplicação em amibas e macrófagos


80 estirpes naturais

74 estirpes de ambientes de intervenção humana

21 estirpes de referências e tipo (Bumgbaugh et al., 2002; Ko et al., 2002; Costa et al., 2005)

119 estirpes de ambientes de intervenção humana e clínicas não relacionadas (Ko et al., 2006)

Estirpes Paris, Lens and Corby (Cazalet et al., 2004; Glöckner et al., 2007)


Estrutura da população inferida pelo gene dotA

IZ47

IZ88

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19

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IZ58

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Felg

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JLP1004

MUR4

MUR7

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N2

K0164

GER

8

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JLP

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JLP1069

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K0162

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6

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JLP1071

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JLP

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JLP

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18

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Le49

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Neighbor-joining method (MEGA4)

Costa et al., 2010

Environ. Microbiol.


Costa et al., 2010

Environ. Microbiol.

Influência da recombinação na evolução do gene dotA

RDP3 (Recombination detection program)

Philadelphia

Lansing 3Paris

Lansing 382A3105

Alf18Concord 3

Chicago 8

Leiden 1

Bloomington 2

IN-23G1-C2

797-PA-H

LE58AGN2

LE58 Bloomington 2 797-PA-HCorby

Lens

713Alf18

Unknown Dallas 1EIMC23

UnknownFelg244

UnknownIS30

Unknown1169-MN-H

Leiden 1

Unknown Bloomington 2

NM1

Leiden 1

UnknownU7W

Corby UnknownMICU B

Corby UnknownU8W

Corby UnknownLansing 3

UnknownLos Angeles 1

UnknownDallas 1E

U8W UnknownLE58

713Unknown

Chicago 2

LE58Dallas 1E

Togus 1

LE58Dallas 1E

570-CO-H

LE58Dallas 1E

LE58Dallas 1E

713

Lens

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

17

LE58

AGN2

17

17

17

17

17

17

17

17

4

19

19

19

16 7

10

18

315

15

15

15

15

15

5

6

2

13

13

13

12

12

12

12

12

128

9

12

14

14

14

14

1

11

11

11

11

dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D

Philadelphia

Lansing 3Paris

Lansing 382A3105

Alf18Concord 3

Chicago 8

Leiden 1

Bloomington 2

IN-23G1-C2

797-PA-H

LE58AGN2

LE58 Bloomington 2 797-PA-HCorby

Lens

713Alf18

Unknown Dallas 1EIMC23

UnknownFelg244

UnknownIS30

Unknown1169-MN-H

Leiden 1

Unknown Bloomington 2

NM1

Leiden 1

UnknownU7W

Corby UnknownMICU B

Corby UnknownU8W

Corby UnknownLansing 3

UnknownLos Angeles 1

UnknownDallas 1E

U8W UnknownLE58

713Unknown

Chicago 2

LE58Dallas 1E

Togus 1

LE58Dallas 1E

570-CO-H

LE58Dallas 1E

LE58Dallas 1E

713

Lens

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

17

LE58

AGN2

17

17

17

17

17

17

17

17

4

19

19

19

16 7

10

18

315

15

15

15

15

15

5

6

2

13

13

13

12

12

12

12

12

128

9

12

14

14

14

14

1

11

11

11

11

dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D


dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D

Philadelphia 1

Paris

82A3105

Concord 3

Chicago 8

Leiden 1

Bloomington 2

IN-23-G1-C2

797-PA-H

AGN2

Corby

Alf18

IMC23

Felg244

IS30

1169-MN-H

NM1

U7W

U8W

MICU B

Lansing 3

Los Angeles 1

Dallas 1E

LE58

Chicago 2

Togus 1

570-CO-H

Lens

713

F26 S1041

dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D

Philadelphia 1

Paris

82A3105

Concord 3

Chicago 8

Leiden 1

Bloomington 2

IN-23-G1-C2

797-PA-H

AGN2

Corby

Alf18

IMC23

Felg244

IS30

1169-MN-H

NM1

U7W

U8W

MICU B

Lansing 3

Los Angeles 1

Dallas 1E

LE58

Chicago 2

Togus 1

570-CO-H

Lens

713

F26 S1041

Substituição de aminoácidos

HAPPLOT Costa et al., 2010

Environ. Microbiol.


Estirpes de L. pneumophila isoladas de ambientes naturais (i.e. rios, lagos), possuem maior diversidade alélica e são distintas da maioria das linhagens contendo estirpes relacionadas com casos de doença.

Os alelos do gene dotA de estirpes isoladas de ambientes artificiais e relacionadas com casos clínicos estão sob pressão selectiva purificadora, antevendo que essas estirpes pertencem a um sub-grupo de todos os clones que foi selecionado pela sua capacidade de sobreviver e proliferar em ambientes artificiais e infectar com sucessos humanos.

A preservação da diversidade alélica do gene dotA nas estirpes ambientais antevê adaptações a diversos nichos.

Costa et al., 2010

Environ. Microbiol.


Ambientes Natural


Estirpes clínicas



Legionelas estão organizadas em comunidades sob a forma de biofilmes que constitui uma forma de protecção

Colaboradores

Milton da Costa

António

Veríssimo

Filipa d’Avó Filipa Passos Rui Figueiredo

Legionella busters

legionella pneumophila - ipq legionella... · contudo este paradigma não se aplica a bactérias...

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