lecture 6 dendritic cells & antigens
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ة ةدروس طب املنا دروس طب املنار-- راجلزا – – اجلزا لكیة الطب جلامعة لكیة الطب جلامعة ورقورق
الصف الصف الثالث الثالث ختصص ختصص طبطب
الخالیا المتشعبةالخالیا المتشعبةمولدات الضدمولدات الضد
KERBOUA K.
مولدات الضدمولدات الضد
LES CELLULES DENDRITIQUESLES ANTIGENES
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OBJECTIF DU COURSComprendre les mécanismesmoléculaires déclenchant les réponsesimmunes adaptatives dans le but de développer desthérapeutiques immunologiques efficaces enOncologie, Autoimmunité et Allergologie
OBJECTIF DU COURSComprendre les mécanismesmoléculaires déclenchant les réponsesimmunes adaptatives dans le but de développer desthérapeutiques immunologiques efficaces enOncologie, Autoimmunité et Allergologie
Plan d'apprentissage
I. GÉNÉRALITÉS SUR LES CELLULES DENDRITIQUES
III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES
CELLULES DENDRITIQUES
III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES
IV. FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUESV. CELLULES DENDRITIQUES EN THÉRAPEUTIQUE
Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme
polynucléairesNeutrophiles (PNN)
NON SOIun pathogène invasif
SOI MANQUANTune cellule anormale
(“ stressé ”)Virus, Oncogene
lymphocytes NK
DÉFENSE ELIMINATION
Macrophages
DETECTION
Cellules dendritiques
débris autologuesSOI ALTERESIGNAL DE DANGER
1ere bariere
chimiokinesCytokines
TH17 TH1 TH2
Le chef d’orchestre del’Immunité adaptativeFonctions des cellules Immunes Innées
1. Eliminer le danger2. Décoder le danger (TLR)
3. Orienter les défenses adaptatives
LT CD4+
un progéniteur mixtedes granulocytes
et des monocytes-macrophages
le progéniteur de lalignée granuleuse
myéloblaste
myélocyte
promyélocyte
métamyélocytepolynucléaire
immature PN mature
phase mitotique(une semaine)
la phase post-mitotique (une semaine)
différentes cytokinesLe progéniteur monocytaire
Le monocytesanguin
passer dans les tissus
précurseurmyéloïde
pré-DC1 DC1
Macrophage
CD11c
un progéniteur mixtedes granulocytes
et des monocytes-macrophages
progéniteur commun avec les lymphocytes T
précurseurmyéloïde
DC interstitielles
les cellules de Langerhans
précurseurlymphoïde
lymphocytes T
lymphocytes B
cellules NK
les cellules pré-DC2
progéniteur des lymphocytes B
DC2
CD34+
cellules fortes productrices d'IFN de type Idans le contexte d'une infection virale
Tab
Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et quele terme cellule DENDRITIQUE (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMANpour remplacer celui utilisé jusqu'alors de cellules dites accessoires.
La première des cellules dendritiques a été décrite par PaulLANGERHANS qui en 1868 observa pour la première fois,l’existence d’une population de cellules de morphologie irrégulièreau sein de l’ÉPIDERME cutané.
I. GÉNÉRALITÉS SUR LES CELLULES DENDRITIQUES
Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et quele terme cellule DENDRITIQUE (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMANpour remplacer celui utilisé jusqu'alors de cellules dites accessoires.
L’étude des CDs a longtemps souffert des difficultés à purifier convenablement cette populationcellulaire MINIME du sang et des tissus (<1% de l’ensemble des cellules).
2011
II. RÔLE DES CELLULES DENDRITIQUESLes CD sont les cellules présentatrices d'antigène (CPA) "PROFESSIONNELLES", qui font LE PONTentre les composantes INNÉE et ADAPTATIVE de la réponse immunitaire.Elles sont LES SEULES capables de stimuler un lymphocyte T naïf,car ce sont les seules CPA à exprimer, de manière CONSTITUTIVE, une forte densité demolécules de classe II du CMH et de molécules de costimulation.
Il existe plusieurs SOUS-POPULATIONS de DC (cellules dendritiques),a. que l'on retrouve sous DEUX états différents
IMMATUREScapturent l'antigène
MATURESprésentent cet antigène au lymphocyte T.
Les DC exercent aussi un rôle fondamental dans l'établissement de LA TOLÉRANCE T, tantCENTRALE que PÉRIPHÉRIQUE en inhibant un lymphocyte T ou stimulant un LT Régulateur
b. En fonction de l’origine (et morphologie), on distingue DEUX TYPES de CDDC myéloïde (TYPE I)
1. les cellules de Langerhans,2. les DC interstitielles
3. et les DC dérivée des monocytes ou DC1.
DC plasmocytoïde ou lymphoïde (TYPE II)DC2.
III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES
2. Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC yconcoure.Les DC IMMATURES comprennent :a. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épidermeb. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (conjonctif, lamina
propria….sauf cerveau, cornée)c. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de
cellules voilées
1. Dans le sang, les DC représentent 1 à 2 % des cellules mononucléées : ce sont desprécurseurs (monocytes et cellules pré-DC1 et pré-DC2).
2. Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC yconcoure.Les DC IMMATURES comprennent :a. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épidermeb. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (conjonctif, lamina
propria….sauf cerveau, cornée)c. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de
cellules voilées
4. Dans le thymus, les DC sont principalement localisées à la jonction cortico-médullaire,mais aussi dans la médullaire : elles y jouent un rôle crucial dans LA SÉLECTION NÉGATIVE aucours de la différenciation T.
3. Dans les organes lymphoïdes les DC comptent pour 0,5 à 2 % des cellules : elles y ont étédécrites sous le nom de cellules inter-digitées, et sont localisées dans les zones T (manchonpériartériolaire de la rate, zone paracorticale des ganglions).
Aussi bien des précurseurs (pré-DC2) que des DC matures peuvent y être observées.
Leur fonction est de TESTER L'ANTIGÈNE dans les tissus, non lymphoïdes et lymphoïdes:si elles perçoivent des signaux de danger, elles le CAPTENT, l'APPRÊTENT et MIGRENTvers les ganglions lymphatiques où elles vont subir une MATURATION qui leur permet d'exercerpleinement leur fonction de CPA
Les DC se caractérisent par une grande PLASTICITÉ morphologique et fonctionnelle :elles sont capables d'ORIENTER la réponse immunitaire en fonction des informations qu'ellesperçoivent dans le micro-environnement.1. Selon la nature des cytokines,2. le rapport DC/lymphocyte T et3. l'état du pathogène,
une réponse TH1
les cellules DC1LPS,des motifs CpG non méthylés d'ADNbactérien,RNA viral double brin,CD40Ll'IFNγ
une réponse TH2
un rapport DC sur lymphocytes T ÉLEVÉ
une MÊME population de DC peut ORIENTER LA RÉPONSE T sur son versant TH1 ou TH2
Tab Tab
Tab TabTab
l'IL-10, du TGFβ oude la prostaglandine PGE2
une réponse TH2
un rapport DC:lymphocytes T BAS
CANDIDA ALBICANSsous sa forme levure
sous sa forme filamenteuse
Tab
une réponse TH1
une réponse TH2
IV. LES FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUES
Les fonctions de CAPTURE antigénique et de PRÉSENTATION antigénique sont SÉPARÉES dans letemps et dans l’espace.
Les DC IMMATURESdans LES TISSUS NON LYMPHOIDES
sont des sentinelles spécialisées dans laCAPTURE antigénique et l'APPRÊTEMENT
les DC MATURESdans les zones T des ORGANES LYMPHOÏDES II
sont spécialisées dans LA PRÉSENTATION decomplexes CMH : peptide aux cellules T.
Transmet au LT naïfTransmet au LT naïfTROIS informations:TROIS informations:1. Présenter le danger !(intéraction HLA-peptide-TCR)2. Comment le neutraliser?Cytokines3. Ou le trouver?Récepteurs de chimiokines
Moelle osseuse
Sang
Précurseur de DC
Lymphe
1. Présenter le danger !(intéraction HLA-peptide-TCR)2. Comment le neutraliser?Cytokines3. Ou le trouver?Récepteurs de chimiokines
1 - La fonction de CAPTURE des cellules dendritiquesElle repose sur différents mécanismes :1. LA MACROPINOCYTOSE qui permet de filtrer les liquides extra-cellulaires et de capturerles protéines SOLUBLES.2. L'ENDOCYTOSE qui suit la fixation des ANTIGÈNES sur des récepteurs de type LECTINE3. LA PHAGOCYTOSE de PARTICULES infectieuses ou non qui repose elle aussi sur la liaison àdes récepteurs spécifiques4. enfin certains VIRUS peuvent INFECTER DIRECTEMENT les DC.
les antigènes suivent LA VOIE EXOGÈNE de dégradation et d'APPRÊTEMENT qui aboutitau CHARGEMENT des molécules de classe II du CMH pour les présenter aux LT CD4+.
a. EN L'ABSENCE de signaux d'activation ou de danger, la majorité des molécules de classe IIchargées est intra-cellulaire avec UNE DEMI-VIE COURTE.
Après la CAPTURE,………….
b. En PRÉSENCE de signaux de Danger: L'ACTIVATION DES DC, qui déclenche leur MIGRATIONet provoque leur MATURATION, se traduit par une REDISTRIBUTION membranaire desmolécules de classe II CHARGÉES, dont la demi-vie allongée (>4 jours) permet uneprésentation ultérieure aux lymphocytes T.
2 - La maturation et la migration des cellules dendritiquesLes pathogènes ou des molécules associées aux pathogènes induisent la maturationdes DC qui s’accompagne de CHANGEMENTS phénotypiques et fonctionnels majeurstransformant de façon coordonnée et séquentielle une cellule capturant l’antigène en unecellule présentant l’antigène.
La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes
Les signaux capables d’induire la maturation des DC sont :- Des molécules associées aux PATHOGÈNES (en anglais: Pathogen Association MolecularPattern ou PAMP) comme le lipopolysaccharide (LPS), l’acide lipotéichoïque, l’ADNbactérien (motif CpG), ou l’ARN double brin;
- Des CYTOKINES pro-inflammatoires comme le TNFα, l’IL1, l’IL6, GM-CSF et l’IFNα, libéréesdans le microenvironnement ;- La présence de cellules NÉCROTIQUES mais non apoptotiques ;- Certaines molécules de CHOC THERMIQUE ou HSP (Heat shock proteins) expriméespar des microorganismes ou lors d’un stress cellulaire
La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes
mycoplasmesFlagelline
Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARNLPSAcide techoique
Parasiteslipopeptide AND CpG ARN
Simple BrinDouble Brin
C’est le rôle des récepteurs Toll-like (TLR), au nombre de 11, chacun se liant à des ligandsdifférents, qui permettent aux DC de DÉCODER le micro-environnement dans lequel elle baigne,et d'y RÉAGIR en conséquence.
COMMENT LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ARRIVE A DÉCODER LE MICRO-ENVIRONNEMENT?
Flagelline LPSAcide techoiquelipopeptide AND CpG ARNSimple BrinDouble Brin
TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3
REPONSES
3 - La fonction de présentation des cellules dendritiques
Rappelons que les DC sont les seules CPA capables d'activer les lymphocytes T naïfs in vivo et invitro.Ainsi, le rôle des DC pourraient être de DÉCODER les signaux miroenvironnementauxet de TRADUIRE ces informations pour le lymphocyte T afin d’INDUIRE une réponse immuneeffectrice ADAPTÉE au type de pathogène.Bien qu'elles expriment 10 à 100 fois plus de complexes peptide-HLA que les autres CPA, lemaintien d'UN CONTACT SUFFISAMMENT LONG entre elles et le lymphocyte Tnécessite l'aide de nombreuses molécules d'adhérence qui participe à ce que l'on appelle laSYNAPSE IMMUNOLOGIQUE pour la costimulation
ك تطور العالج املضاد لرسطان ىل الربوستاتميك دا اع داموذ ست
ما نوع مولد الضد الذي تشحنھ على ھذه الخالیا
1. األكثر انتشاراالببتید2. أي جزء من البروتینات السطحیة
3. األكثر مناعةالببتید
امتحان تجریبي Utiliser le Traducteur sivous n’arrivez pas à lire
لمریض نفسه شعبة امل ال ل العال
2
ما ھي الخلیة التي یمكنك أخذھا؟1. Interstitielle خالیا ال
2. langerhans خالیا
ما نوع مولد الضد الذي تشحنھ على ھذه الخالیا
1. األكثر انتشاراالببتید2. أي جزء من البروتینات السطحیة
3. األكثر مناعةالببتید
ما نوع الخالیا المتشعبة التي تحقنھا للمریض1. الخالیا الغیر الناضجة2. الخالیا الناضجة
1 3
LES ANTIGENES
II. PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENEI. INTRODUCTION
III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES
A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION/IMMUNISATIONB. CONDITIONS DE L’ HÔTE
C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE
Joseph Meister
III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNESC. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE
A. Des épitopes T et des épitopes BB. Réactions croisées
III. APPLICATION EN MEDECINELes vaccins en Oncologie et Infectiologie
IMMUNIT INNEE
REPONSES
Interactions PRR-PAMPS
1. Phagocytose
2. Cytokines
mycoplasmesFlagelline
Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARNLPSAcide techoique
Flageleslipopeptide AND CpG ARN
Simple BrinDouble Brin
TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3
Signal Spécifique + Signaux de costimulation Signal de dangerIMMUNIT ADAPTATIVE
Activation de l’Immunite adaptative
L’appretement(Processing)
ImmunogénicitéMEMOIRE IMMUNOLOGIQUE
• La RECONNAISSANCE par le système immunitaire peut aboutir à une :1. Réponse humorale (ou réponse B ou sérique ou à anticorps)2. Réponse cellulaire (ou réponse T).3. Tolérance
•Definition Uniquement définition fonctionnelleAcronyme ANTIcorps GÉNÉrateur = Antigène= Substance capable d’entrainer la formation d’Ac
IMMUNOGÉNICITÉ ET ANTIGÉNICITÉImmunogénicité: in vivo: Capacité à DÉCLENCHER une réponse immune
Antigénicité : (in vivo et in vitro): Aptitude à être RECONNU par un effecteur de la réponseimmune
Prélèvementsanguin contenantdes anticorps oudes lymphocytes àTCR sépcifique
1. Rôle de LA VOIE D'INOCULATION dans l’immunogénicitéEn général (mais il y a toujours des exceptions)
1. Sur la peau :2. SOUS LA PEAU (SC) :3. Dans le muscle (IM) :4. En IV :5. Per OS :
+++++++++
+/-
II. PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENE
La notion d'immunogénicité est RELATIVE : il faut toujours la définir par rapport à UN HÔTEdéterminé et des CONDITIONS EXPÉRIMENTALES choisies.
A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION/IMMUNISATION
1. Sur la peau :2. SOUS LA PEAU (SC) :3. Dans le muscle (IM) :4. En IV :5. Per OS :
La meilleure: c’est celle qui FAVORISE la RENCONTRE entre antigène et CPA
2. Réponse Immune en fonction de LA DOSE D'ANTIGÈNE administré
++++++
+/- (sauf si virus vivant à tropisme digestif)
GROUPE CMH DU RÉPONDEUR(HLA chez l’homme)
notion de bons et mauvais répondeursOn ne peut parler de l'antigenicité d'une molécule donnéequ'en référence à un organisme receveur.
B. CONDITIONS DE L’ HÔTE
Par quelle poche (molécule) HLA cet antigène est-il présenté àl’immunité adaptative?
Les 3 enfants ont les mêmes capacités fonctionnelles de production des anticorps.La différence observée est due à des différences de CAPACITÉ DE PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNEau système immunitaire, donc en amont de la production.
ENFANT TRES MALADE ENFANT MALADE ENFANT SAIN
1. Rôle de la TAILLE DE L’Ag
C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE
Plus une molécule est grosse, PLUS ELLE A DE CHANCES de présenter des particularitésreconnaissables par le lymphocyte T ou le B et donc d’être un antigène
2. Le NOMBRE D’ÉPITOPES par molécule d’antigène
Plus la molécule est complexe et particulière,Plus les épitopes sont différents
Plus differents molecules HLADifferents TCR
Différents BCR et différents Ig
Donc Plus de réactivité immunologique
ÉPITOPES= DETERMINANTS ANTIGENIQUES
III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES
1 Ag = n épitopes: Antigénique et immunogène
Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène
DéfinitDéfinit par sonpar son poidpoid moléculairemoléculaire >> 55 kilo Daltonkilo DaltonMass moléculaire de 5,000 grams par mole
Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène
(c’est en quelque sorte un épitope isolé)
Haptène + protéine dite "porteuse" :devient immunogène
A. Des épitopes T et des épitopes B
Notion de Super Ag:Certaines bactéries mycoplasmes ou virus produisent de superantigène stimulentDIRECTEMENT SANS HLA un très grand nombre de lymphocytes qui produisent une énormequantité de cytokines. Elles peuvent mettre en péril la vie du patient
Réactivité T et B vis à vis d’un Ag natif
Epitope linéaire Epitope conformationnel
Germe ExtracellulaireGerme Intra et Extra cellulaireRestreinte par le HLA
B. Réactions croisées
Un anti épitope :3 réagira avec X et Y
Un anti épitope :2 sera spécifique de X4 sera spécifique de Y6 sera spécifique de Z
Épitope IDENTIQUEUn anti épitope :3 réagira avec X et Y
Un anti épitope :5 réagira avec Zmais peut être aussi avec X et Y
Donc un APPARENT manque de spécificité(c’est la réaction croisée)
Épitope IDENTIQUE
ري تطور لقاح ضد البك
اشرح كیفیة عمل اللقاح بعد حقنھ في الجسم
امتحان تجریبي Utiliser le Traducteur sivous n’arrivez pas à lire
اشرح كیفیة عمل اللقاح بعد حقنھ في الجسم
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