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Lectura crítica de ensayos clínicos
Vicente Modesto Alapont, Eduardo López Briz Comisión de MBE
HU La Fe
Valencia, marzo de 2010
La práctica de la Medicina…
¿Arte?
¿Ciencia?
¿Qué valor le damos a la intuición?
Amigdalectomía en niños Am Child Ass, 1958
1000 niños
611 (61%) + 389 (39%) -
174 (45%) + 215 (55%) -
99 (46%) + 116 (54%) -
51 (44%) + 65 (56%) -
¿Qué valor le damos a la experiencia clínica no
sistemática?
Determinantes de la decisión clínica de tratar o no a un paciente con HTA
Sackett DL, Haynes RB et al. Clinical Research 1977; 24: 648
Campaña de screening en 6.000 trabajadores del metal y detección de 300 hipertensos no controlados. Se evalúa y confirma su HTA durante los 3 meses siguientes.
Se envían a las consultas de 85 médicos locales.
Los determinantes de la decisión clínica de tratar a algunos hipertensos --pero no a otros-- fueron:
Nivel de TA
Edad del paciente
Daño de órgs. Diana y…
Año de graduación del médico
Sin embargo... “Una pendiente muy resbaladiza”
Evans CE, Haynes RB et al. Can Med Assoc J 1984; 130: 719
P<0’001
MCQ: puntuación en
conocimientos
actualizados sobre el
mejor tratamiento (HTA)
Variaciones en la práctica médica
No se explican
por diferencias
clínico-
epidemiológicas
Son mayores
cuanto menor
es el
conocimiento
científico
¿Y a la base fisiopatológica?
En las
indicaciones
aceptadas:
NNH = 17
Uso de la albúmina iv
en enfermos críticos:
Efecto sobre la
mortalidad
Los conocimientos
fisiopatológicos son
insuficientes para
orientar la práctica
clínica.
MBE
Efectividad de la Lectura Crítica (conocimientos de los clínicos)
Parkes J, Hyde C, Deeks J, Milne R. Cochrane Database Syst Rev 2001; 3: CD001270
¿Cómo practicar la MBE?
1.
Pregunta
2.
Búsqueda
de la
evidencia
3. Evaluación
crítica
4. Aplicación
individual
5. Evaluar
rendimiento
Práctica
Clínica
Evidencia
científica
MBE: Incorporando la evidencia científica a la práctica clínica
EVIDENCIA
PERICIA
VALORES
¿p.i.o.?
Inicio: la Pregunta “P I O”
P : Pacientes (población)
I : Intervenciones Exp y Ctr
O : ResultadO (Outcome)
Brillantísima respuesta, pero… ¿Cuál era la pregunta?
Nuestra Pregunta P.I.O.
Población Intervención
Experimental
Intervención
Control resultadO
¿En pacientes mayores de 16a. con TCE de < 8 h de evolución y GCS 14…
… la administración de dosis altas de corticoides...
...frente a placebo…
…disminuye la mortalidad temprana (2 semanas)?
Pregunta Primaria
Criterios de
inclusión/exclusión
Grupo
experimental
Grupo control
(placebo)
Resultados Resultados
Pregunta mal definida
(PIO)
¿Verdadera aleatorización?
Exclusiones post-aleatorización
Exclusiones pre-aleatorización
Grupos no comparables
Enmascaramiento
Co-intervención
1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica
claramente definida?
2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los
tratamientos de manera aleatoria?
3) ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final
del estudio todos los pacientes que entraron en él?
¿Cuán válidos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
Preguntas de ELIMINACIÓN
1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica
claramente definida?
¿Cuán válidos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
Preguntas de ELIMINACIÓN
1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica
claramente definida?
2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los
tratamientos de manera aleatoria?
¿Cuán válidos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
Preguntas de ELIMINACIÓN
Aleatorización
Aleatorización (muestra grande)
Debe utilizarse para:
Cumplir el requisito de experimento aleatorio
Evitar el sesgo de confusión
Evitar el sesgo de selección
Sólo es correcta si
Asignación realmente “al azar”
Hay O.S.A: Ocultación de la secuencia de aleatorización (allocation concealment)
Aleatorización (muestra grande)
Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio
Aleatorización (muestra grande)
Requisito de experimento aleatorio
Toda la inferencia estadística y el cálculo de probabilidades se basan en el estudio de muestras extraídas al azar
La aleatorización es el único momento del diseño experimental en el que se introducen explícitamente las leyes del azar: ellas rigen la distribución de frecuencias teóricas que vamos a comparar con las frecuencias observadas
Sólo la aleatorización dá sentido al uso de los test estadísticos (buscar la “p” o el IC 95%)
Teorema de Límite Central
P(m) ~ N (µ, sd/√n) cuando n tiende a
∞
Tamaño n Media muestral = m Desv. Típica muestral = sd
Aleatorización
Aleatorización (muestra grande)
Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio
Evitar el sesgo de confusión
Aleatorización (muestra grande)
Evitar el sesgo de confusión
La aleatorización de
muestras grandes es
la mejor manera de
evitar la confusión...
Experimento
Intervención
Conclusión: La causa de las
diferencias es la intervención
Experimento
Intervención
Conclusión: ¿?
¿Cómo conseguir dos muestras iguales?
Probabilidad = p
Muestreo no aleatorio
Tamaño muestral pequeño
“Muestras no representativas”
frecA ≠ p
frecB ≠ p
frecA ≠ frecB
¿Cómo conseguir dos muestras iguales?
Muestreo aleatorio
Tamaño muestral cercano a ∞
Probabilidad = p frecA = p
frecB = p
frecA = frecB LGN
Tabla 1: Comprobando que LGN ha funcionado
Tabla 1: Comprobando que LGN ha funcionado
Tabla 1: Comprobando que LGN ha funcionado
Aleatorización (muestra grande)
Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio
Evitar el sesgo de confusión
Evitar el sesgo de selección
Aleatorización (muestra grande)
Evitar el sesgo de selección
El investigador no decide la pertenencia de cada uno de los pacientes a los distintos grupos
Esta asignación queda como responsabilidad exclusiva del azar: no hay “favoritismos”
El investigador solo “tira los dados”…
Aleatorización (muestra grande)
Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio
Evitar el sesgo de confusión
Evitar el sesgo de selección
Sólo es correcta si
Asignación realmente “al azar”
Asignación “Al azar”
Muestreo aleatorio
No es válida una asignación basada en los números de HªC, ni la de
días pares/impares, etc.. (muestreo sistemático)
La probabilidad de asignación a los diferentes grupos es fija e igual
para todos y cada uno de los individuos que participan
Muestreo aleatorio
Muestreo ¿aleatorio?
Muestreo ¿aleatorio?
Muestreo aleatorio
Muestreo Aleatorio Simple:
Tabla de números aleatorios
Serie generada por ordenador
Suele generar grupos desiguales
Pilladas!!!….
Crits. Inclusión 40 pacientes
MAS p(A)=p(B)=0’5
Grupo A
20 pacientes
Grupo B
20 pacientes
Sospechoso de no aleatorizado
Pilladas!!!….
Proceso Binomial (q=1-p) con p=q=0’5
p(k)= [n!/k!(n-k)!] pk (1-p)n-k
Binomial: Proportion vs. Std.
Total observations = 40
Numerator = 20
Expected percentage = 50.00
Observed percentage = 50.00
Probability that the number of
cases k
< 20 = 0.4373146
< 20 = 0.5626853
= 20 = 0.1253706
> 20 = 0.5626853
> 20 = 0.4373146
Two-tailed p-value = 0.99999999
95% confidence interval = 14 - 26
Muestreo aleatorio
Muestreo por Bloques Balanceados
“Trucado” para generar grupos semejantes, incluso si se para el estudio con antelación
Asegura diferencias < ½ bloque
Aleatorización (muestra grande)
Debe utilizarse para:
Cumplir el requisito de experimento aleatorio
Evitar el sesgo de confusión
Evitar el sesgo de selección
Sólo es correcta si
Asignación realmente “al azar”
Hay O.S.A: Ocultación de la secuencia de aleatorización (allocation concealment)
O.S.A:
Ocultación de la
secuencia de
aleatorización
El grupo al que pertenecerá el próximo paciente que entre al estudio debe ser
desconocido por el personal que administra la
intervención
¿Cómo conseguir la O.S.A?
Aleatorización centralizada (farmacia): vía telefónica, internet,…
Sobres opacos lacrados que contienen la intervención (o su etiqueta, si hay enmascaramiento…)
Si usamos bloques balanceados: Cambiar el tamaño de los bloques
OSA ≠ ENMASCARAMIENTO
O.S.A Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5
Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5
1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica
claramente definida?
2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los
tratamientos de manera aleatoria?
3) ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final
del estudio todos los pacientes que entraron en él?
¿Cuán válidos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
Preguntas de ELIMINACIÓN
Pérdidas
Exclusiones/Pérdidas en los ECA
Tipos Pre-aleatorización (validez externa)
Post-aleatorización (validez interna) No cumplimiento
Abandonos y pérdidas en el seguimiento
Remedios: Prevención (regla 10-20%)
Análisis por intención de tratar
Análisis de sensibilidad (worst case analysis)
Análisis por Intención de Tratar (AIT)
Preserva la aleatorización
Exclusiones/Pérdidas:
Análisis por “intención de tratar” (AIT)
Único que preserva la aleatorización
A.I.T.: Analizar a todos los individuos aleatorizados como incluidos en el grupo en el que fueron asignados
Debemos: Informar del número y características de los missing
Investigar efectos potenciales de los missing (Análisis de Sensibilidad)
Basar las conclusiones en el A.I.T.
1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica
claramente definida?
2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los
tratamientos de manera aleatoria?
3) ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final
del estudio todos los pacientes que entraron en él?
¿Cuán válidos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
Preguntas de ELIMINACIÓN
1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica
claramente definida?
¿Cuán válidos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
Preguntas de ELIMINACIÓN
RESULTADOS
INTERVENCIÓN
POBLACIÓN
2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los
tratamientos de manera aleatoria?
¿Cuán válidos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
Preguntas de ELIMINACIÓN
3) ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final
del estudio todos los pacientes que entraron en él?
¿Cuán válidos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
Preguntas de ELIMINACIÓN
4)¿Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento,
tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio?
5)¿Eran similares los grupos al inicio del ensayo?
6) Aparte de la intervención experimental, ¿se ha tratado a
los grupos de la misma forma? (Co-intervención)
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
¿Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle
4)¿Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento,
tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
¿Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle
Necesidad de
Enmascaramiento
Necesidad del enmascaramiento
Prevenir el sesgo de medición
Prevenir la co-intervención
Prevenir Sesgos:
Fenómeno Hawthorne
Fenómeno Hans el listo
Fenómeno autocinético
EC no ciego o abierto
EC simple ciego
EC doble ciego
EC triple ciego
Niveles de enmascaramiento
Doble enmascaramiento (double dummy)
Double-blind…
Enmascaramiento Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5
Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5
¿Paciente?
¿Clínico?
¿Evaluador?
4)¿Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento,
tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio?
5)¿Eran similares los grupos al inicio del ensayo?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
En términos de factores que pudieran tener influencia sobre el resultado: edad, sexo, etc.
¿Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle
4)¿Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento,
tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio?
5)¿Eran similares los grupos al inicio del ensayo?
6) Aparte de la intervención experimental, ¿se ha tratado a
los grupos de la misma forma? (Co-intervención)
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
¿Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle
¿Cuales han sido los resultados?
7) ¿Cuál es la magnitud del efecto?
8) ¿Cuán precisos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
Oye… Mira si me encuentras algo significativo
RR, RRR, RAR y NNT
Evento
Rexp/Rc
Rc-Rexp/Rc
[Rexp-Rc]
1/RAR
Control Exp
Rc Rexp RR RRR RAR NNT
RR, RRR, RAR y NNT
Evento
Rexp/Rc
Rc-Rexp/Rc
[Rexp-Rc]
1/RAR Control Exp
Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT
Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 0 ’ 44 2
RR, RRR, RAR y NNT
Evento
Rexp/Rc
Rc-Rexp/Rc
[Rexp-Rc]
1/RAR Control Exp
Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT
Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2
65%
21%
RR, RRR, RAR y NNT
Evento
Rexp/Rc
Rc-Rexp/Rc
[Rexp-Rc]
1/RAR Control Exp
Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT
Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2
65%
21%
Hay aprox. la tercera parte de muertes
en el grupo experimental que
en el control
RR, RRR, RAR y NNT
Evento
Rexp/Rc
Rc-Rexp/Rc
[Rexp-Rc]
1/RAR Control Exp
Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT
Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2
65%
21%
La disminución relativa de
mortalidad es de 67,8%
RR, RRR, RAR y NNT
Evento
Rexp/Rc
Rc-Rexp/Rc
[Rexp-Rc]
1/RAR Control Exp
Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT
Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2
65%
21%
Hay un 44% menos de muertes en el
grupo experimental que
en el control
RR, RRR, RAR y NNT
Evento
Rexp/Rc
Rc-Rexp/Rc
[Rexp-Rc]
1/RAR Control Exp
Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT
Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2
65%
21%
Por cada 2 pacientes que trate con el
fármaco experimental evitaré 1 muerte más que si
tratara con el fármaco control
Utilidad del NNT Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. NEJM 1988; 1728-1733
Muerte RR =
Rexp/Rc
RRR =
Rc-Rexp/Rc
RAR =
[Rexp-Rc]
NNT =
1/RAR Control Exp
Fco A 0’20 0’12 0 ’ 6 0 ’ 4 0 ’ 08 12
Utilidad del NNT Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. NEJM 1988; 1728-1733
Muerte RR =
Rexp/Rc
RRR =
Rc-Rexp/Rc
RAR =
[Rexp-Rc]
NNT =
1/RAR Control Exp
Fco A 0’20 0’12 0 ’ 6 0 ’ 4 0 ’ 08 12
Fco B 0’015 0’009 0 ’ 6 0 ’ 4 0 ’ 006 167
Para medir la eficiencia clínica: NNT
¿Cuales han sido los resultados?
7) ¿Cuál es la magnitud del efecto?
8) ¿Cuán precisos son los resultados?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
RR, RRR, RAR y NNT
Evento
Rexp/Rc
Rc-Rexp/Rc
[Rexp-Rc]
1/RAR Control Exp
Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT/H
Mort. a 2 semanas
0,179 0,211 1,18 0,18 0,03 32
IC 95% 1,09-1,27 8,6-27,5 1,6-4,7 21-63
CONTROL
CORTICOIDES
Precisión
Intervalo de Confianza 95%
Riesgo Relativo (RR) y
Odds Ratio (OR): IC95%
2
mayor que 1
0.5
menor que 1 1
Línea de no significación
2
mayor que 1
0.5
menor que 1 1
IC 95% RR y OR
Reducción Absoluta del
Riesgo (RAR): IC95%
2
mayor que 0
-2
menor que 0 0
Línea de no significación
¿Son los resultados aplicables a tu medio?
9) ¿Se pueden aplicar los resultados en tu medio?
10) ¿Se han considerado todos los resultados
clínicamente importantes?
11) ¿Los beneficios merecen la pena frente a los
perjuicios y costes?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
9 ¿Se pueden aplicar los resultados en tu medio?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
¿Son los resultados aplicables a tu medio?
¿Pueden aplicarse estos resultados a tu medio o población local?
¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente parecidos a tus pacientes?
¿Cumple todos los criterios de inclusión y no viola ninguno de los criterios utilizados para la exclusión?
¿Existe alguna razón convincente por la que los resultados no deban aplicarse a tus pacientes?
¿Son los resultados aplicables a tu medio?
10) ¿Se han considerado todos los resultados
clínicamente importantes?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
¿Son los resultados aplicables a tu medio?
11) ¿Los beneficios merecen la pena frente a los
perjuicios y costes?
Valoración crítica de la evidencia:
Artículos sobre tratamientos
¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes?
Es improbable que pueda deducirse del ensayo, pero ¿qué piensas tú al respecto?
¡Antes de decidirnos a tratar debemos considerar el riesgo que tiene nuestro paciente de evolucionar adversamente si no se le trata!.
Cuanto más pequeño sea el NNT, más se justificará el tratamiento. ¡Con NNT grande tratar sólo si barato, fácil e inocuo!