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Leberzirrhose und Komplikationen –neue Entwicklungen

48. Bayerischer Internisten-Kongress7. November 2009, München

Alexander L. Gerbes

Leber Centrum München

Neue Entwicklungen

• Nicht-invasive Diagnostik• Varizenblutung• Aszites• Hepatorenales Syndrom• Transplantation

Leberbiopsie: 1:50.000 des Lebervolumens

Fibroscan: 1:500 des Lebervolumens

Vibrationssender und Ultraschallsonde

Leber

Fibroscan – Elastographie der Leber

Vibrationssender induziert eine elastische Welle in der

Leber

Geschwindigkeit der Welle wird in einer Tiefe von2,5 - 6,5 cm unter der

Oberfläche erfasst

• Patient muss nicht nüchtern sein

• Rückenlage, rechter Arm hinter dem Kopf

• Aufsetzen der Sonde auf Höhe Xiphoid, rechte mittlere Axillarlinie intercostal, rechtwinklig zur Körperoberfläche

• 10 Messungen (mind. 6 gültige)

• Meßdauer ca. 15 Sekunden

• Angabe des Medianwertes

Fibroscan – wie wird untersucht ?

%-5

0

5

Dep

th (m

m)

Time (ms)0 20 40 60

10

20

30

40

50

60%

-5

0

5

Dep

th (m

m)

Time (ms)0 20 40 60

10

20

30

40

50

60%

-5

0

5

Dep

th (m

m)

Time (ms)0 20 40 60

10

20

30

40

50

60

VS = 1.0 m/sE = 3.0 kPa

VS = 3.0 m/sE = 27.0 kPa

F0 F1 F2 F3 F4

Transiente Elastographie bei chronischer HepatitisKorrelation zur Fibrose (METAVIR)

VS = 1.0 m/sE = 3.0 kPa

VS = 1.6 m/sE = 7.7 kPa

VS = 3.0 m/sE = 27.0 kPa

Hohe diagnostische Genauigkeit für Zirrhose

Optimaler Cut-off: 13.0 kPa

Friedrich-Rust et al, Gastroenterology 2008; 134:960-974

AUROC:0.94 (0.93-0.95)

Schweregrad der ZirrhoseVorhersage der Komplikationen mittels FS

12 27 49 54 63 75 kPa

Varizen Grad II / III

Ascites

HCC

Blutung

Foucher et al. Gut 2006; 55:403-8

Neue Entwicklungen


Sekundärprophylaxe - Ligatur + BetaBlocker ?

Sekundärprophylaxe - Kombination verringert Rezidivblutung

Gonzales R et al, Ann Intern Med 2008;149:109-122

Kombination – kein signifikanter Effekt auf Mortalität

Gonzales R et al, Ann Intern Med 2008;149:109-122

Vorgehen bei Varizenblutung

Verdacht auf Varizenblutung

endoskopische Diagnose und BlutstillungTerlipressin, Antibiotika

intensivmedizinische Betreuung

Blutung nicht beherrschbar Blutung beherrschbar

vorübergehendBallontamponade

Blutung nicht beherrschbar

Prophylaxe der Rezidivblutung

TIPS TIPS

Endoskopische Ligatur evtl. plus ß-Blocker

Vorstellung in Transplantationszentrum

frühe Rezidivblutung

Neue Entwicklungen


TIPS für massiven Aszites ?

TIPS vs. Parazentese - Therapieerfolg nach 6 Monaten

TIPS Parazentese

vollständig

teilweise

nein

vollständigteilweise

nein

79%

5%

16%

24%

57%

19%

KlinischesAnsprechen

Parazentesen / Patient 0.7 9.0

Rössle M et al., N Engl J Med 2000; 342:1701-1707

Salerno F et al., Gastroenterology 2007;133:825-834

TIPS verbessert ÜberlebenMetaanalyse der 4 randomisierten Studien (n = 305)

Salerno F et al., Gastroenterology 2007;133:825-834

Prädiktoren der Mortalität bei 235 Pat. mitrefraktärem oder rezidivierendem Aszites

TIPS-Anlage

Alter (Jahre)

S-Bilirubin (mg/dl)

S-Natrium (mEq/l)

HR

0.61

1.024

1.22

0.95

95% Cl

0.41-0.91

1.001-1.048

1.029-1.46

0.92-0.99

P Wert

0.015

0.041

0.022

0.03

TIPS für Aszites - Kontraindikationen

• Schwere Einschränkung der LeberfunktionBilirubin > 3-5 mg/100 ml, Child-Pugh Score > 12

• Enzephalopathie ≥ Grad II

• Alter > 65 Jahre

• Ausgeprägte Hyponatriämie

Neue Entwicklungen


Neue Hauptkriterien des HRS Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V; Gut 2007

• Leberversagen mit portaler Hypertension

• Typ 1: Serumkreatinin > 2.5 mg/dL bzw. GFR < 20 ml/min

• Anstieg innerhalb 2 Wochen um ≥50 % bzw. Abfall um ≥ 50 %)

Typ 2: Serumkreatinin > 1.5 mg/dL oder GFR < 40 ml/min

• Ausschluss von Schock, florider bakterieller Infektion, nephrotoxischen

Medikamenten oder Volumenmangel

• Keine Besserung nach Absetzen der Diuretika und Infusion von

1500 ml NaCl 0,9% (DD prärenal) Albumin (1g/kg/d)

HRS Typ 1 hat eine infauste Prognose -bisher keine medikamentöse Therapie!

Ruiz-Del-Arbol et al., Hepatology 2005;42:439-447

Therapieansätze bei HRS

• Aszitespunktion

• Dopamin

• Albumindialyse

• Lebertransplantation

• TIPS

• Vasokonstriktoren + Albumin

0 5 10 15 20 25 30 35-5Tag

0

20

40

60

80

[mm

ol/2

4 h]

0 5 10 15 20 25 30 35-5Tag

0

20

40

60

80

100

[ml/m

in]

Ornipressin Ornipressin

Ornipressin bei HRS Typ 1Natrium Ausscheidung Kreatinin Clearance

Gülberg V et al., Hepatology 1999; 30: 870-875

Moreau R et al., Gastroenterology 2002;122:923-930

Terlipressin bei HRS Typ 1 -Bei besserer Nierenfunktion längeres Überleben

Gerbes A et al., Gastroenterology 2009;137:1179

Terlipressin Bolus vs. Infusion

Neue Entwicklungen


Patienten-Überleben entsprechendder Grunderkrankung in Großhadern

06/1985-12/2007 700 LTx

0

,2

,4

,6

,8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

P<0,0001

ZirrhoseMalignomeAkutes LV

Monate nach TX www.eltr.com

Ergebnisse nach Lebertransplantation80% der Patienten überleben 5 Jahre !

www.lcm-münchen.de

Zertifikat Hepatologie – update 20109./10. Juli 2010

Aszites, SBP und Hepatorenales Syndrom

• Volumendepletion muß vorsichtig durchgeführt werden

• Patienten mit massivem Aszites profitieren von der TIPS-Anlage in erfahrenen Zentren, wenn Kontraindikationen beachtet werden – auch bzgl Überlebenswahrscheinlichkeit

• Die SBP ist eine gefährliche Komplikation bei Aszites. Frühe Diagnose und Therapie (Antibiotika und Albumin) ist wichtig.

• Das HRS Typ 1 ist die gefährlichste Form der Nieren-insuffizienz. Die Definitionen des HRS sind modifiziert worden

• Erfolgreiche konservative Therapie des HRS ist möglich (Terlipressin und Albumin) und kann das Überleben verlängern

Check-Liste „refraktärer Aszites“

• Salz-Zufuhr/Ausscheidung • Diuretika• Lebergefäße• Spontan Bakterielle Peritonitis• Nierenfunktion• HRS

Terlipressin Infusion bei HRS - Überleben

Gerbes A et al., Gastroenterology 2009, in press

8006004002000

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

responder

non-responder

follow-up (days)

prob

abilit

yof

ove

rall-

surv

ival

Patients with HRS receiving terlipressin and albumin2 multicenter, randomized, controlled studies

Cárdenas A et al., EASL Postgraduate Course, Milan 2008

Funktionelles Nierenversagen und HRS bei Leberzirrhose

Hämodynamische VeränderungenPortale Hypertension, periphere Vasodilatation

Vermindertes effektives Blutvolumen

Neurohumorale Gegenregulation

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Hepatorenales Syndrom

Überleben nach TIPS bei HRSHRS Typ 1 9/23: Leberfunktion zu schlecht

Zeit (Wochen)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Übe

rleb

ensw

ahrs

chei

nlic

hkei

t

HRS Typ 2 (n=17)

HRS Typ 1 (n=14)p=0.025

Brensing KA et al., Gut 2000;47:288-295

0 13 26 39 52 65 78 91 104




Neurohumorale Gegenregulation

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Hepatorenales Syndrom

Vasopressin - Rezeptoren

Terlipressin Vasopressin Desmopressin

V1 V2

Ca 2+

IP3

Vasokonstriktion Antidiurese

Exozytose von Aquaporin

PKA

Glatte Muskulatur Niere

Spontane bakterielle Peritonitis

Definition:"Spontane" bakterielle Infektion des Peritonealraums, in der Regel in Gegenwart von Aszites, mit Neutrophilie des Aszites, ohne Hinweise auf eine lokale Infektionsquelle

Pathogenese• Keimtranslokation aus dem gestauten portalen / splanchnischen Gefäßbett in

den Aszites• Ursache: Bakteriämien, insbesondere mit Darmkeimen, ausgelöst z. B. durch

endoskopische Eingriffe (Sklerosierungs-therapie, Koloskopie, etc.)• Prädisponierender Faktor: Niedrige opsonierende Aktivität des Aszites

(Proteingehalt < 1g/l)

Keimspektrum bei SBP

70 %

20 %10 %

GrampositiveBakterien(Streptokokken, Enterokokken)

GramnegativeBakterien(E. Coli, Klebsiella)

Anaerobier

Klinik und Diagnose der SBP

• Abdominelle Zeichen nicht immer

• Fieber eher selten

• Enzephalopathie, Nierenfunktion ⇓

• Häufig zunächst asymptomatisch

• Geringe Keimzahl

⇒ Diagnose bei > 250/mm3 Granulozyten im Aszites

Spontane bakterielle Peritonitis: i.v.-Albumin

Sort et al., N Engl J Med 341:403-409, 1999

Variable Cefotaxim Cefotaxim plus p(n=63) Albumin (n=63)

Ausheilung der Infektion 59 (94%) 62 (98%) 0,36Dauer Antibiose (Tage) 6 ± 1 5 ± 1 0,48Ther. Parazentese nachAusheilung d. Infektion 16 (25%) 14 (22%) 0,83

Hospitalisation (Tage) 13 ± 1 14 ± 1 0,48Nierenversagen 21 (33%) 6 (10%) 0,002Letalität

Krankenhaus 18 (29%) 6 (10%) 0,013 Monate 26 (41%) 14 (22%) 0,03

Therapie und Prophylaxe der SBP

• Cephalosporin (Cefotaxim 2g/8-12 h)

• Albumin Infusion (1.5 g/kg initial und 1 g/kg Tag)

• Rezidivprophylaxe wird diskutiert (Norfloxacin)

• Bei GI-Blutungen Prophylaxe empfohlen




Neurohumorale GegenregulationRenin-Aldosteron, Sympathikus, ADH

Beeinträchtigung der NierenfunktionRetention von Na+ und H2O, Vasokonstriktion

Aszites, Hepatorenales Syndrom

Bei der Behandlung des Aszites sollte dahereine massive, schnelle

Abnahme des Plasmavolumensunbedingt vermieden werden !!

Stufentherapie des Aszites –Primär nicht Schleifendiuretika!!

RefraktärerRefraktärer oderoderrezidivierenderrezidivierender AszitesAszites

SchleifendiuretikumSchleifendiuretikum((FurosemidFurosemid max. 120 mg/Tag)max. 120 mg/Tag)

AldosteronantagonistAldosteronantagonist((SpironolaktonSpironolakton max. 300 mg/Tag)max. 300 mg/Tag)

Natriumrestriktion, BettruheNatriumrestriktion, Bettruhe

+

+

10

85

65

Erfolg %

Paracentesis-Induced Circulatory Dysfunctionbei > 6 Liter Aszitespunktat : Albumin geben !

Sola-Vera J et al.,Hepatology 2003;37:1147-1153

Zusammenfassung

Präprimärprophylaxe - mit BB ineffektiv

Primärprophylaxe - BB oder VBL möglich

Akute Blutung - Antibiose, vasoaktiveSubstanzen, VBL

Sekundärprophylaxe - VBL ± BB, (TIPS alsReserveverfahren)

ß-Blocker (BB) vs. LigaturSchepke et al. Hepatology 2005;40:65-72

n=152

Blutungsinzidenz Überleben

2 Pat. (2.6%) ligaturbedingte letale Blutungen

F

Propranolol

Ligatur

Propranolol

Ligaturn.sn.s

Schlussfolgerung der Autoren:

BB Therapie der 1. Wahl in der Primärprävention

p < 0.01

Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19:835–845

Transiente Elastographie (Fibroscan®)Hardware

• Niederfrequenter Vibrationssender (50 Hz)• Niederfrequente elastische Welle

(Ausbreitungsgeschwindigkeit 1m/s)• Eingebauter 3,5 MHz Ultraschall

Transducer• hochfrequente Ultraschallwelle

(Ausbreitungsgeschwindigkeit 1500 m/s)

Kontrolleinheit

Sonde

Diagnostische Aussagekraft für F ≥ 2 Metaanalyse

Optimaler Cut-off: 7.6 kPa

Friedrich-Rust et al, Gastroenterology 2008; 134:960-974

AUROC:0.84-0.86

Fibroscan® - Erweiterte Anwendungen

• Therapieüberwachung (z.B. AIH, PBC, Hep. B/C)• Verlaufsbeobachtung (Zirrhotiker, Z.n. Ltx)• Kombination mit anderen nichtinvasiven Verfahren und / oder

Histologie

* Fibrotest

0,950,950,88FS + FT

0,950,90,83FS

0,870,90,85FT*

F4≥ F3≥ F2AUROC

Castera et al. Gastroenterol 2005; 128:343

Terlipressin bei HRS - Infusion vs. Bolus

Gerbes A et al., Gastroenterology 2009, in press

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