RedaktionG. Hein, JenaG. Keyßer, Halle

Z Rheumatol 2008 · 67:440–444DOI 10.1007/s00393-008-0288-3Online publiziert: 18. April 2008© Springer Medizin Verlag 2008

U. Hartmann1 · S. Schmitt2 · M. Reuss-Borst1

1 Fachklinik für Onkologie und Rheumatologie, Klinik „Am Kurpark“, Bad Kissingen2 Innere Medizin, Gastroenterologie, St. Elisabeth Krankenhaus GmbH, Bad Kissingen

Leberwerterhöhung bei rheumatoider ArthritisDifferenzialdiagnostische Überlegungen an einem Fallbeispiel

Kasuistiken

Das Auftreten erhöhter Leberwerte im Laufe einer rheumatoiden Arthritis (RA) kann vielfältige Ursachen haben. Diffe-renzialdiagnostisch kommt oft eine me-dikamentös-toxische Schädigung der Le-ber durch die analgetische und/oder spe-zifische antirheumatische Medikation in Betracht. Darüber hinaus kann es sich um eine unter immunsuppressiver Be-handlung reaktivierte Virushepatitis oder eine assoziierte autoimmune Leberschä-digung handeln (. Tab. 1). Aber auch eine direkte Beteiligung der Leber durch die Grundkrankheit muss erwogen wer-den [2, 26, 29]. Im Folgenden wird der Fall einer 19-jährigen Patientin mit RA beschrieben. Anhand dieses Falles wer-den mögliche Differenzialdiagnosen er-örtert, welche nicht zuletzt auch wegen ihrer unterschiedlichen therapeutischen Konsequenzen im klinischen Alltag im-

mer wieder neu eine Herausforderung darstellen.

Fallbericht

Im Oktober 2003 stellte sich die damals 17-jährige Patientin mit Arthralgien in beiden Ellenbogen- sowie den proxima-len Interphalangealgelenken und einer Schwellung des linken Kniegelenks, je-doch ohne Morgensteifigkeit vor. Die ausführliche Diagnostik inklusive Anam-nese, körperlicher Untersuchung, Labor, Röntgen der Hände und Ellenbogen so-wie Kapillarmikroskopie ergab das Bild einer seropositiven RA (Rheumafaktor/RF 675 U/ml) mit begleitender Mikro-vaskulitis. Initial waren CCP-Antikörper hoch positiv (>1600 RE/ml) und ANA mit einem Titer von 1:160 ebenfalls erhöht.

Der Nachweis von ds-DNA-Antikörpern blieb negativ.

Es wurde zunächst eine Kortison-Stoßtherapie zur raschen Linderung der Beschwerden eingeleitet und mit ei-ner oralen Basistherapie von 15 mg Me-thotrexat (MTX) pro Woche begonnen. Die Lebertransaminasen und Cholestase-parameter lagen zu diesem Zeitpunkt im Normbereich. Als Vorerkrankungen wa-ren eine Neurodermitis, ein Asthma bron-chiale sowie eine gonadale Dysgenesie be-kannt. In der Familienanamnese wurde zudem über eine Psoriasis beim Vater, ei-nen M. Crohn bei einem Bruder und ei-ne Zöliakie bei einer Cousine der Patien-tin berichtet.

Die Patientin sprach klinisch und la-borchemisch gut auf die MTX-The-rapie an. Allerdings trat nach 4 Mo-naten eine Transaminasenerhö-hung auf (AST 65 U/l, Norm <32 U/l; ALT 163 U/l, Norm <34 U/l), die zum Abbruch der MTX-Therapie zwang. Es folgte bei Zunahme der Beschwerden und ansteigenden Entzündungsparame-tern die Therapie mit 20 mg Leflunomid sowie 5 mg Prednisolon per os täglich. Hierunter waren bei weiterer Reduzie-rung der Prednisolon-Dosis auf 2,5 mg die Symptome rückläufig, die Leberen-zyme normalisierten sich.

Bei deutlicher radiologischer Progre-dienz der Erkrankung wurde bei der jun-gen Patientin im März 2005 die Thera-pie mit dem TNF-α-Antagonisten Ada-limumab (40 mg s. c., alle 2 Wochen) be-

Tab. 1  Mögliche Ursachen von Transaminasenerhöhungen bei rheumatoider Arthritis

Häufig

Medikamentös-toxisch NSAR, Methotrexat, Leflunomid, Azathioprin, Cyclophosphamid, TNF-α-Antagonisten (selten), Antibiotika (z. B. Flucloxacillin), andere Begleitmedikamente

Virushepatitis Reaktivierung hepatotroper Viren durch immunsuppressive Therapie

Nichtalkoholische Fettleber-hepatitis (NASH)

Kortikosteroide, Adipositas

Selten

Autoimmune Lebererkran-kung

Assoziation mit RA und anderen Erkrankungen aus dem rheuma-tischen Formenkreis oder weiteren Autoimmunerkrankungen

(Autoimmunhepatitis/AIH, primär biliäre Zirrhose)

Mögliche Manifestation unter TNF-α-Antagonisten

(Fulminanter) Leberschaden Direkte Folge der Grundkrankheit (vor allem bei M. Still)

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gonnen, die Medikation mit Leflunomid (20 mg/Tag) und Prednisolon (5 mg/Tag)wurde fortgeführt. Diese Therapie hat-te die klinische Remission zur Folge und wurde zunächst auch sehr gut vertragen. Nach 5 Monaten entwickelte die Patien-tin einen axillären Schweißdrüsenabs-zess, sodass Adalimumab vorüberge-hend abgesetzt werden musste. Bei er-folgloser Therapie mit Flucloxacillin (3-mal 500 mg/Tag) erfolgte Anfang Ok-tober 2005 die chirurgische Sanierung. Nach Therapie des Abszesses wurde die medikamentöse antirheumatische The-rapie wieder wie zuvor fortgeführt. Bei den regelmäßigen Laborkontrollen wa-ren bis dahin Unregelmäßigkeiten der Leberenzyme nicht mehr aufgefallen.

Im November 2005 kam es dann zur stationären Einweisung der Patientin auf-grund erhöhter Leberenzyme (AST 99 U/l,

ALT 283 U/l) und einer neu aufgetre-tenen arteriellen Hypertonie. Die Hyper-tonie wurde mit Metoprolol 100 mg 2-mal 1 Tablette sowie Ramipril 5 mg behandelt. Wegen des Anstiegs der Leberwerte wur-den Leflunomid und Adalimumab abge-setzt. Zunächst wurde der Verdacht auf eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) geäußert, der histologische Be-fund war diesbezüglich jedoch nicht weg-weisend. Hinweise auf einen Alkoholabu-sus bestanden nicht, die Hepatitisserolo-gie war negativ. Nebenbefundlich wurde zur gleichen Zeit auch eine Zöliakie fest-gestellt und mit entsprechenden diäte-tischen Maßnahmen behandelt. Obwohl Immunglobulin- (Ig)G normal und An-tikörper gegen glatte Muskulatur (SMA) nicht nachweisbar waren, wurde auch ei-ne Autoimmunhepatitis (AIH) nicht aus-geschlossen. Abgesehen von den im Ok-

tober 2003 bereits erhöhten ANA, waren auch keine weiteren Autoantikörper er-höht.

Anfang Januar wurde von der Haus-ärztin eine akute Verschlechterung der Leberwerte bei klinisch manifestem Ikte-rus festgestellt. Sie begann unter der An-nahme eines Schubs einer AIH mit einer Kortison-Stoßtherapie. Bei in der Folge verbesserten klinischen Symptomen, je-doch weiterhin deutlich erhöhten Trans-aminasen und jetzt auch erhöhtem Bili-rubin, wurde erneut eine Leberpunkti-on durchgeführt und eine zusätzliche Be-handlung mit Azathioprin 150 mg täg-lich eingeleitet. Hierunter kam es inner-halb von 2 Wochen zu einer drastischen Verbesserung der Laborwerte, welche sich innerhalb von 3 Monaten weiter norma-lisierten. Der Verlauf von ALT und Bili-rubin in Abhängigkeit von der medika-

MTX Le�unomid

Adalimu-

?

1221

607

998

42

28

13,6

2,23

14

12

10

8

6

4

2100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

02/04

Bili

rubi

n (m

g/dl

)

ALT

(U/l)

Azathioprin 150 mg

Prednisolon 100 mg

Adalimumab

163

03/05 11/05 12/05 01/06 02/06 03/06 06/06 12/06 08/05

7,5 mg

mab

Abb. 1 7 Verlauf von ALT und Bilirubin unter Thera-

pie zwischen Februar 2004 und Dezember 2006

Abb. 2 7 Histologie des zweiten Leberpunktats.

a Verbreitertes, wenig, vor allem an der Bindegewebs-

Parenchym-Grenze, mononukleär entzündlich

infiltriertes Portalfeld. b Vereinzelte Einzelzell-nekrosen und deutliche

Mesenchymaktivität

441Zeitschrift für Rheumatologie 5 · 2008  | 

mentösen Therapie ist in . Abb. 1 dar-gestellt.

Die Histologie der zweiten Leberbiop-sie zeigte zwar nicht das typische Bild der AIH (vorwiegend portale lymphozelluläre Infiltration mit Nekrosen und die so ge-nannte „Interface-Hepatitis“), diese wur-de vom Pathologen jedoch neben einer akut toxischen Hepatose trotzdem als Ur-sache für die Transaminasenerhöhung für möglich gehalten (. Abb. 2 a, b).

Bei erneuter Verschlechterung der Symptomatik der RA entschloss man sich im Juni 2006 unter Fortführung der The-rapie mit Azathioprin 150 mg und Pred-nisolon 7,5 mg zu einem erneuten Thera-pieversuch mit Adalimumab (gleiche Do-sierung wie zuvor). Bis 12/2006 war hier-unter, bei deutlicher Besserung der kli-nischen Symptome, kein neuerlicher An-stieg der Leberwerte zu beobachten.

Diskussion

Im vorliegenden Fall wurden mehrere mögliche Ursachen für die deutliche Le-berwerterhöhung in Betracht gezogen: die nichtalkoholische Fettleberhepatitis (NASH), die akut-toxische Hepatitis und die Autoimmunhepatitis (AIH), die mit rheumatischen Erkrankungen assoziiert sein kann [10, 11, 21, 26].

Eine unter immunsuppressiver Thera-pie reaktivierte Virushepatitis schied bei negativen Serologien aus. Grundsätzlich wäre differenzialdiagnostisch auch noch an die Manifestation eines M. Still zu den-ken gewesen. Allerdings lag hier nur je-weils eines der Major- sowie der Minor-Kriterien vor (Arthralgien über mindes-tens 2 Wochen und Leberfunktionsstö-rung), sodass diese Diagnose höchst un-wahrscheinlich war [5].

Prädisponierend für eine NASH könnten die vorangegangene Kortison-Therapie sowie das Übergewicht der Pa-tientin gewesen sein. Außerdem spra-chen der zunächst fehlende Anstieg der alkalischen Phosphatase (AP) und die eher milde Erhöhung von ALT und AST für eine NASH, ebenso wie die erste His-tologie mit leichtgradiger, diffuser Paren-chymverfettung [15, 25]. Der weitere Ver-lauf mit massivem Anstieg der Transa-minasen sowie dann auch Erhöhung der Cholestaseparameter machte die Dia-

Zusammenfassung · Abstract

Z Rheumatol 2008 · 67:440–444 DOI 10.1007/s00393-008-0288-3© Springer Medizin Verlag 2008

U. Hartmann · S. Schmitt · M. Reuss-BorstLeberwerterhöhung bei rheumatoider Arthritis. Differenzialdiagnostische Überlegungen an einem Fallbeispiel

ZusammenfassungLeberwerterhöhungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) können unter-schiedliche Ursachen haben. Diese reichen von der Grunderkrankung über Therapiefol-gen bis zur (Erst-)Manifestation einer asso-ziierten Autoimmunerkrankung. Wir stellen den Fall einer 19-jährigen Patientin mit sero-positiver RA vor, bei der unter antirheuma-tischer Therapie mit Adalimumab und Leflu-nomid nach etwa 9 Monaten ein drastischer Anstieg der Leberenzyme sowie der Cho-lestaseparameter auftrat. Daraufhin wurde die spezifische Therapie ausgesetzt. Außer der Grunderkrankung und der antirheuma-

tischen Therapie kamen auch eine stattgeha-bte Behandlung mit Flucloxacillin sowie eine Assoziation zu einer zeitgleich diagnostizier-ten Zöliakie als mögliche Ursachen der Trans-aminasenerhöhung in Betracht. Nach mehr-facher Leberbiopsie wurde unter Annahme einer Autoimmunhepatitis mit Prednisolon und Azathioprin behandelt. Hierunter trat ei-ne rasche Normalisierung der Leberwerte ein.

SchlüsselwörterLeberwerterhöhung · Rheumatoide Arthritis · Differenzialdiagnose

Elevated liver enzymes in rheumatoid arthritis. Differential diagnostic considerations based on a case report

AbstractElevated liver enzymes in patients with rheu-matoid arthritis may have various causes. These can range from the rheumatic dis-ease itself, the anti-rheumatic medication or be the manifestation of an associated auto-immune disease. We present the case of a 19-year-old female with known seropositive rheumatoid arthritis who developed severe liver damage after 9 months of anti-rheu-matic therapy with leflunomide and adali-mumab. Both drugs were stopped. In addi-tion to the underlying disease and the specif-ic anti-rheumatic drugs, a temporary thera-

py with flucloxacillin as well as an association with newly diagnosed celiac disease had to be considered as possible causes of elevated liver enzymes. Following repeated liver biop-sy, autoimmune hepatitis was assumed and prednisolone and azathioprine were initiated. Elevated liver enzymes and bilirubin rapidly returned to normal values.

KeywordsElevated liver enzymes · Rheumatoid arthri-tis · Differential diagnosis

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gnose einer NASH allerdings unwahr-scheinlich.

Als Auslöser für einen akut-toxischen Leberschaden kamen im beschriebenen Fall mehrere Substanzen infrage. Im Fall von Leflunomid ist die Gefahr der He-patotoxizität bekannt und mehrfach be-schrieben [3, 13]. Allerdings nahm die Patientin Leflunomid bereits mehr als 20 Monate ein, davon etwa 12 Monate aus-schließlich in Kombination mit Predniso-lon, sodass eher die im Krankheitsverlauf später eingesetzten Substanzen als Ursa-che in Betracht kamen.

Von Adalimumab, einem humanisier-ten monoklonalen TNF-α−Antagonisten, wurde bereits über Transaminasenerhö-hungen als Nebenwirkung berichtet. Al-lerdings traten diese nur selten und in ei-ner 2003 veröffentlichten Studie nicht häufiger als in einer mit Placebo behan-delten Kontrollgruppe auf [20, 24]. Die in unserem Fall erfolgte Reexposition mit Adalimumab ohne neuerlichen Transami-nasenanstieg lässt dieses als mögliche Ur-sache ausscheiden.

> In seltenen Fällen können ACE-Hemmer sowie Betablocker einen Leberschaden auslösen

Auch der wegen der neu aufgetretenen arteriellen Hypertonie verordnete ACE-Hemmer sowie der Betablocker kön-nen einen Leberschaden auslösen, dies kommt aber selten vor [1, 9, 28]. Außer-dem spricht der Verlauf mit Transamina-senanstieg vor Beginn sowie Normalisie-rung unter Fortführung der antihyperten-siven Therapie gegen diese Medikamente als Ursache.

Von Flucloxacillin ist bekannt, dass es auch noch Wochen nach Ende der anti-biotischen Therapie zum Auftreten einer cholestatischen Lebererkrankung kom-men kann, nicht selten auch mit einem schweren Verlauf [6, 19]. Allerdings wur-de dabei bislang in der Histologie eine zu-meist ausgeprägte Cholestase gefunden, welche im vorliegenden Fall von den Pa-thologen nicht beschrieben wurde [12, 23].

Für eine AIH sprachen das Geschlecht der Patientin und die (vorbestehenden) anderen Autoimmunerkrankungen. Wie oben beschrieben ist die Assoziation mit der RA bereits seit langem bekannt. Darü-

ber hinaus wurden auch Manifestationen autoimmuner Lebererkrankungen bei Pati-enten mit Erkrankungen aus dem rheuma-tischen Formenkreis unter Anti-TNF-α- Therapie beschrieben [7, 8, 17, 22]. Zwar weisen die Biopsien im vorliegenden Fall nicht die typische „Interface-Hepatitis“ auf und auch nur geringe plasmazelluläre portale Infiltrationen, jedoch haben Mis-draji et al. 2004 [16] 6 Fälle von AIH oh-ne Interface-Hepatitis und mit ebenfalls eher wenig Plasmazellen im Bereich der Portalfelder beschrieben, sodass der his-tologische Befund die Diagnose der AIH nicht ausschließt – so auch die Einschät-zung der beurteilenden Pathologen. Auch eine Hypergammaglobulinämie, welche üblicherweise als klassischer Befund bei der AIH gewertet wird, muss nicht immer vorhanden sein, da der wegweisende IgG-Anstieg nicht immer zur Überschreitung der Grenzwerte führen muss [14].

Ein weiterer Hinweis für die AIH war die (neu-)diagnostizierte Zöliakie. Eine Assoziation beider Erkrankungen wurde schon mehrfach dokumentiert. Gluten-freie Diät und immunsuppressive Therapie können hierbei zur Remission führen [4, 18]. In Assoziation zur Zöliakie treten aber auch die primär biliäre Zirrhose (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) auf [18]. Negative antimitochondri-ale Antikörper und ANCA sowie der hö-here Anstieg von ALT und AST als der von Gamm-GT und AP sprachen (bei Annah-me eines autoimmunen Geschehens) je-doch mehr für die AIH als für die letztge-nannten Erkrankungen [30].

Allerdings können für einen Ikterus im Rahmen der Zöliakie auch leichtere Leberschädigungen oder eine chronische (nicht autoimmune) Hepatitis Ursache sein. Hierzu würden in unserem Fall die eher unspezifischen Veränderungen in der Histologie passen. Der Verlauf mit prompter Besserung der Symptome sowie der Laborwerte unter Therapie mit Pred-nisolon und Azathioprin scheint die Dia-gnose AIH jedoch zu stützen.

Es muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass die Diagnose AIH im vor-liegenden Fall bei fehlendem Antikörper-nachweis und unsicherer Histologie letzt-lich ungesichert bleibt, da hiermit wich-tige Diagnosekriterien nicht erfüllt sind [27].

Fazit für die Praxis

Zusammenfassend lässt sich anhand dieses Fallbeispiels anschaulich belegen, wie schwierig sich die eindeutige Zuord-nung von Transaminasenerhöhungen im klinischen Alltag gestalten kann, wobei wie im vorliegenden Fall die eindeutige Klärung der Ursache trotz intensiver Dia-gnostik nicht immer möglich ist.

KorrespondenzadresseProf. Dr. M. Reuss-BorstFachklinik für Onkologie und Rheumatologie, Klinik „Am Kurpark“Kurhausstraße 9, 97688 Bad Kissingenm.reuss-borst@rehaklinik-am-kurpark.de

Danksagung. Unser herzlicher Dank gilt Prof. Dr. med. J. Rüschoff und Dr. med. E. Alexandrakis, Insti-tut für Pathologie, Klinikum Kassel, für die freundliche Überlassung der histologischen Bilder mit den ent-sprechenden Erklärungen.

Interessenkonflikt. Die korrespondierende Autorin gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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