1. Le porfirie

• • Simone Baldovino

• Universit di Torino

• Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica

2. Definizione

Patologie ereditaria

Colpiscono enzimi presenti nella via biosintetica dell'eme

Classificazione (sito primitivo di sovrapproduzione ed accumulo)

• Epatiche

• Eritropoietiche

• Overlapping

3. 4. Heme Biosynthesis 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Types of Porphyria

7 major types: 3 cutaneous, 4 acute

• Porphyria Cutanea Tarda (PCT)

• Erythropoietic Protoporphyria

• Congenital Erythropoietic Porphyria

• Acute Intermittent Porphyria (AIP)

• Variegate Porphyria

• Hereditary Coproporphyria

• Aminolevulinic Acid Dehydratase-Deficient Porphyria

12. Epidemiologia

Presenti in tutte le etnie

Porfirie acute: 1 - 2 / 100,000

Aumentata frequenza fra gli Svedesi (AIP) Sud Africani (10,000 casi)

13. Fattori precipitanti

Ormoni steroidei

Farmaci

Ipoapporto calorico

14. Classificazione

Sito primitivo di sovrapproduzione ed accumulo

• Epatiche

• Eritropoietiche

• Overlapping

15. Manifestazioni cliniche

Porfirie epatiche

neurologiche

• dolore addominale neuropatico

• neuropatie periferiche

• disturbi mentali

Sintomi spesso aspecifici -> spesso la diagnosi ritardata

16. Manifestazioni cliniche

Porfirie eritropoietiche

Fotosensibilizzazione cutanea

• Accumulo porfirine nella cute -> UV ad elevata lunghezza d'onda -> danno cellulare -> cicatrici e deformit

17. Tipi di porfiria 18. Reprinted from the American Porphyria Foundation (www.porphyriafoundation.com) 19. Fisiopatologia 20. PORFIRIE EPATICHE PORFIRIE ERITROPOIETICHE 21. METABOLITI PORFIRINICI PORFIRIE EPATICHE PORFIRIE ERITROPOIETICHE 22.

Succinil CoA+Glicina

ALA-sintetasi (ALAS) ANEMIA SIDEROBLASTICA X-COLLEGATA

Acido -aminolevulinico

ALA-deidratasi (ALAD) PORFIRIA DA DEFICIT DI ALAD(Pb)

Porfobilinogeno

porfobilinogeno deaminasi PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE

Idrossimetilbilano

uroporfirinogeno sintetasi PORFIRIA ERITROPOIETICA CONGENITA

Uroporfirinogeno III

uroporfirinogeno decarbossilasi PORFIRIA CUTANEA TARDA

PORFIRIA EPATOERITROPOIETICA

Coproporfirinogeno III

coproporfirinogeno ossidasi COPROPORFIRIA EREDITARIA(Pb)

Protoporfirinogeno III

protoporfirinogeno ossidasi PORFIRIA VARIEGATA

Protoporfirina IX

EME-sintetasi (EMES) PORFIRIA ERITROPOIETICA(Pb)

Eme

DUAL PORFIRIA: deficit concomitante di PROTOPORFIRINOGENO OSSISDASI

UROPORFOBILINOGENO DECARBOSSILASI

CHESTER PORFIRIA: deficit concomitante di PORFOBILINOGENO DEAMINASI

PROTOPORFIRINOGENO OSSIDASI

23. ALA-DEIDRATASI

Lenzima controllato da un gene autosomico, localizzato sulcromosoma 9q34 , con due alleli codominantiALAD1eALAD2 (genotipi), la cui espressione esita in tre differenti fenotipi:ALAD1-1 ,ALAD1-2eALAD2-2 .

La frequenza di genotipo rispettivamente:

90% ALAD1

10% ALAD2

24. ALA-DEIDRATASI

In caso di deficienza genetica dellenzima, gli eterozigoti mostrano una attivit enzimatica pari a circa il 50% dei controlli, gli omozigoti uguale o inferiore al 5%.

Gli eterozigoti, e ancor pi gli omozigoti, esposti a piombohanno un rischio maggiore e lintossicazione acuta pu manifestarsi in assenza di esposizione rilevante .

25. ALA-DEIDRATASI

Il genotipo ALAD2 stato dimostrato con maggiore frequenza nei soggetti con esposizioni pi rilevanti e prolungate e probabilmente presente una differente biodisponibilit del piombo:

1. Aumentato assorbimento

2. Ridotta eliminazione

3. Ridotta distribuzione tissutale

Tali eventi possono favorire un maggior afflusso renale con una maggiore incidenza di nefropatie.

26. ALA-DEIDRATASI

Il genotipo ALAD1 dimostra invece la presenza di una maggiore concentrazione di ALA.

Tale fenomeno pare in relazione ad una maggiore suscettibilit del sistema nervoso centrale in quanto lALA strutturalmente simile allacido -aminobutirrico e compete con esse.

27. PORFIRIA DA DEFICIT DI ALA-D

Clinica: variabile

2 in adolescenti tedeschi che presentavano dolori addominali acuti e neuropatia

1 in un neonato svedese che presentava mancato sviluppo con richiesta di trasfusioni e nutrizione parenterale

1 uomo belga (63 anni) con polineuropatia motoria acuta e policitemia

28. PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE

Le manifestazioni cliniche sono causate da farmaci (barbiturici, pirazolonici, etc.), dieta (consumo di alcol), ormoni steroidei.Clinica: variabile

Raramente si presentano prima della pubert.

La sintomatologia pi comune dominata dai dolori addominali. La neuropatia periferica dovuta a degenerazione assonale (oltre che a demielinizzazione).

29. PORFIRIA CUTANEA TARDA

La Forma cutanea tarda la forma pi frequente di porfiria, ne esistono due forme:

• Acquisita(HCV, Alcool) LA PIU FREQUENTE !

• Congenita (deficit della funzione del gene UROD1p34

• • sporadica tipo I

• • Familiare tipo II e III

pu estrinsecarsi dopo esposizione a solventi aromatici alogenati (esaclorobenzene)

30. PORFIRIA CUTANEA TARDA

Causa fotosensibilit cutanea e vi il rischio di epatocarcinoma

31.

La porfiria CT si caratterizza per :

• Anemia ipocromica macrocitica

SGOTSGPT sideremia Uroporifirine Coproporfirine 32. COPROPORFIRIA EREDITARIA

E scatenata dagli stessi fattori che scatenano la PAI.

E latente durante la pubert ed pi comune nelle donne.

Sintomi viscerali si associano a sintomi presenti nella PAI e nella PV e della PCT

33. Ruolo del laboratorio

Confermare o escludere i diversi tipi di porfiria

Chimica clinica di base

Chimica clinica avanzata (HPLC, cromatografia a strato sottile)

Genetica

34. Ruolo del laboratorio

ALA, PBG orinari : metodiche chimiche

Porfirine orinarie: HPLC

Profilo porfirine fecali -> cromatografia a strato sottile

Test di funzionalit enzimatica

Test genetici -> identificazione eterozigoti, test prenatali

35. Test di laboratorio di prima linea nel caso di sospetto di porfiria

Neuroviscerale

• PBG e ALA orinari

• Protoporfirine orinarie

Fotosensibilit

• Porfirine plasmatiche totali

36. Biochemical tests for Porphyria

Watson Schwartz test :screening test for elevated levels of PBG

Hoesch test :screening test for elevated levels of PBG in urine

PBG trace kit :shown to be considerably more sensitiveand specific than the Watson Schwartz test; now recommended as the front-line screening test

If PBG is elevated and the patient has symptoms of an acute attack, experts recommend that heme therapy should be started as soon as possible

37. Biochemical markers during an acute attack 38. DNA testing

Mutation analysis is the gold standard of diagnosis for the acute porphyrias

Major advantage is that it allows family members to determine if they have the defective gene, should they decide to be tested

39. Calibratori 40. Soggetto sano 41. Porfiria cutanea tarda 42. Insufficienza renale 43.