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Le dépistage prénatal
du syndrome
de Down et d’autres
aneuploïdies
au premier trimestre
de la grossesse
Rappor t préparé pour l ’AETMIS
par Alic ia Framar in
Mars 2003
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L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
Le contenu de cette publication a été rédigé et édité parl’Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AETMIS).Ce document est également offert en format PDF sur le site Web de l’Agence.
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Comment citer ce document :
Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AETMIS).Le dépistage prénatal du syndrome de Down et d’autres aneuploïdies au premier trimestre de la grossesse. Rapport préparé par Alicia Framarin. (AETMIS 03-01). Montréal : AETMIS, 2003, xxi-84 p.
Dépôt légal
Bibliothèque nationale du Québec, 2003
Bibliothèque nationale du Canada, 2003
ISBN 2-550-40841-1
© Gouvernement du Québec, 2003
La reproduction totale ou partielle de ce document est autorisée, à condition que la source soit mentionnée.
III
La Direction
Dr Renaldo N. Battista, président du Conseil et directeur général,médecin épidémiologue, Université McGill,Montréal
Dr Véronique Déry, médecin spécialiste en santé publique, directrice scientifique
M. Jean-Marie R. Lance, économiste, conseiller scientifique principal
Dr Jeffrey Barkun,professeur agrégé, Département de chirurgie,Faculté de médecine, Université McGill, etchirurgien, Hôpital Royal Victoria, CUSM,Montréal
Dr Marie-Dominique Beaulieu, médecin en médecine familiale, titulaire de la Chaire Docteur Sadok Besrour en médecine familiale, CHUM, et chercheur, Unité de recherche évaluative, Pavillon Notre-Dame, CHUM, Montréal
Dr Suzanne Claveau, médecin en microbiologie-infectiologie, L’Hôtel-Dieu de Québec, CHUQ, Québec
M. Roger Jacob, Ingénieur biomédical, chef du service dela construction, Régie régionale de la santéet des services sociaux de Montréal-Centre,Montréal
Mme Denise Leclerc, docteure en pharmacie, Montréal
Mme Louise Montreuil, directrice générale adjointe, Direction généraledes services à la population, ministère de laSanté et des Services sociaux, Québec
Dr Jean-Marie Moutquin, médecin spécialiste en gynéco-obstétrique,directeur scientifique, Centre de recherche clinique, CHUS, Sherbrooke
Dr Réginald Nadeau, médecin spécialiste en cardiologie, Hôpital du Sacré-Cœur, Montréal
M. Guy Rocher, sociologue, professeur titulaire, Département desociologie, et chercheur, Centre de recherche endroit public, Université de Montréal, Montréal
M. Lee Soderstrom, économiste, professeur, Département des sciences économiques, Université McGill, Montréal
Le Conseil
L A M I S S I O NIII
LA MISSION
L’Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AETMIS)
a pour mission de contribuer à améliorer le système de santé québécois et de participer
à la mise en œuvre de la politique scientifique du gouvernement du Québec. Pour ce
faire, l’Agence conseille et appuie le ministre de la Santé et des Services sociaux ainsi
que les décideurs du système de santé en matière d’évaluation des services et des
technologies de la santé. L’Agence émet des avis basés sur des rapports scientifiques
évaluant l’introduction, la diffusion et l’utilisation des technologies de la santé, incluant
les aides techniques pour personnes handicapées, ainsi que les modalités de dispen-
sation et d’organisation des services. Les évaluations tiennent compte de multiples
facteurs dont l’efficacité, la sécurité et l’efficience ainsi que les impacts éthiques, sociaux,
organisationnels et économiques.
A V A N T - P R O P O SV
LE DÉPISTAGE PRÉNATAL DU SYNDROME DE DOWN ET D’AUTRES ANEUPLOÏDIES
AU PREMIER TRIMESTRE DE LA GROSSESSE
En 1999, le Conseil d’évaluation des technologies de la santé (CETS), devenu par la suitel’Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AETMIS), publiait unrapport d’évaluation des enjeux du dépistage et du diagnostic prénatals du syndrome de Down au deu-xième trimestre de la grossesse. Ce rapport, préparé à la demande du ministère de la Santé et desServices sociaux, concluait, entre autres, que le dépistage prénatal sérique au deuxième trimestre est unesolution de rechange moins coûteuse et plus performante que le diagnostic par amniocentèse chez lesfemmes de 35 ans et plus, tout comme une option valable pour toutes les femmes enceintes, quel quesoit leur âge.
Les progrès scientifiques et technologiques se sont succédés de façon très rapide dans le champdu dépistage prénatal du syndrome de Down et d’autres anomalies chromosomiques et ont entraîné deschangements de pratique au Québec. C’est la raison pour laquelle l’AETMIS a jugé nécessaire de s’in-terroger sur l’efficacité du dépistage prénatal au premier trimestre de la grossesse. Ce rapport d’évalu-ation aborde la question de l’efficacité du dépistage par marqueurs sériques et par échographie aupremier trimestre, et celle des différents enjeux de son implantation dans le contexte québécois.
Selon l’AETMIS, bien que l’efficacité théorique du dépistage prénatal au premier trimestre dela grossesse soit satisfaisante, son efficacité réelle ou pratique reste à démontrer, comme l’indiquent lesnombreuses études publiées à cet égard. Par ailleurs, on mène actuellement des études qui comparentl’efficacité du dépistage au premier trimestre à celle du dépistage au deuxième trimestre. À efficacitéégale, les femmes enceintes préfèrent cependant le dépistage au premier trimestre, puisqu’il permet undiagnostic plus précoce. Dans ce rapport, on soulignera aussi l’importance de l’information à donneraux femmes afin qu’elles puissent prendre une décision éclairée.
En conclusion, compte tenu des données disponibles, l’AETMIS ne recommande pas l’implan-tation du dépistage prénatal au premier trimestre à large échelle au Québec. Cependant, l’Agenceconsidère qu’il faut en évaluer l’efficacité réelle, les coûts et les modalités d’implantation par le biais deprojets de recherche dans des milieux où un service de qualité peut être assuré.
En diffusant cet avis, l’AETMIS souhaite apporter un éclairage optimal aux décideurs concernéspar cette problématique aux différents niveaux du réseau québécois de la santé.
Renaldo N. BattistaPrésident-directeur général
AVANT-PROPOS
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Ce rapport a été préparé à la demande de l’Agence d’évaluation des technologies et desmodes d’intervention en santé (AETMIS) par Mme Alicia Framarin, M.D., M. Sc., chercheure consultante.L’Agence souhaite souligner la contribution de Mme Julie Tranchemontagne et du Dr Wilber Deck,chercheurs consultants de l’Agence, qui en ont lu et commenté les versions précédentes.
L’Agence tient aussi à remercier les lecteurs externes qui, grâce à leurs nombreux commentaires,ont permis d’améliorer la qualité et le contenu de ce rapport.
Dr Ségolène AyméDirecteur de recherche, Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), Paris
Mme Lola CartierConseillère en génétique, Centre universitaire de santé McGill, Montréal
Dr Valérie DésiletsObstétricienne, directrice clinique, Programme de diagnostic prénatal, Université McGill, Montréal
Dr Jacques MasséMédecin biochimiste, Cité de la Santé de Laval, Laval
Dr Jacques L. MichaudMédecin généticien, Service de génétique médicale, Hôpital Sainte-Justine, Montréal
REMERCIEMENTS
Introduction
Le syndrome de Down, ou trisomie 21, est laplus commune des anomalies chromosomiquesviables. La présentation clinique est variable, mais lephénotype est caractéristique et il s’accompagnedans tous les cas d’un certain degré de retard mental.Son incidence dans la population est de 1 cas pour770 naissances vivantes, soit 1,3 pour 1 000 nais-sances vivantes. L’incidence augmente avec l’âge dela mère, graduellement jusqu’à l’âge de 35 ans, ettrès rapidement par la suite. Au Québec, commeailleurs dans le monde, on propose aux femmesenceintes âgées de 35 ans et plus une amniocentèsevisant à diagnostiquer le syndrome de Down et autresanomalies chromosomiques. Ce programme existedepuis 1976. Toutefois, bien que le risque de donnernaissance à un enfant atteint du syndrome de Downsoit plus élevé après 35 ans, les accouchements aprèscet âge étant moins nombreux, la plupart des enfantsatteints naissent de mères de moins de 35 ans. Deplus, l’amniocentèse est un examen effractif, quicomporte un risque de complications allant jusqu’à laperte iatrogène d’un fœtus non atteint. Dans le butd’améliorer la performance du dépistage et du diag-nostic prénatals du syndrome de Down et d’autresaneuploïdies, c’est-à-dire des anomalies du nombrede chromosomes présents, et de réduire le nombred’amniocentèses, plusieurs techniques ont été misesau point. Certaines, comme le dépistage parmarqueurs sériques au deuxième trimestre de lagrossesse, sont d’usage courant dans plusieurs payset dans d’autres provinces canadiennes.
Le Conseil d’évaluation des technologies de lasanté (CETS), devenu par la suite l’Agence d’évalua-tion des technologies et des modes d’intervention ensanté (AETMIS), a publié en 1999 un rapport d’éva-luation des enjeux du dépistage et du diagnosticprénatals du syndrome de Down au deuxième
trimestre de la grossesse [CETS, 1999]. Le rapport duCETS conclut que le diagnostic prénatal basé sur l’am-niocentèse proposée aux femmes âgées de 35 ans etplus au moment de l’accouchement est coûteux et peuperformant comparativement aux possibilités offertespar le dépistage sérique chez la mère au deuxièmetrimestre. Le CETS analysait les enjeux éthiques dudépistage prénatal, et soulignait dans ses recomman-dations que l’offre du dépistage et du diagnostic pré-natals du syndrome de Down devait être assez souplepour pouvoir s’adapter aux nouveaux progrès scien-tifiques et technologiques.
D’après la littérature récente et les pratiquesactuellement en cours, le dépistage au premiertrimestre est une intervention adoptée dans différentspays. Au Québec, le dépistage prénatal du syndromede Down au premier trimestre est en train de serépandre, en l’absence de normes claires et demécanismes de contrôle de la qualité de la pratique.Ce document est une recension des documents scien-tifiques publiés sur le dépistage prénatal du syn-drome de Down et d’autres aneuploïdies au premiertrimestre de la grossesse.
Les marqueurs maternels sériques au premier
trimestre
Les marqueurs maternels sériques dosés aupremier trimestre, combinés à l’âge maternel, pour-raient détecter entre 56 % et 67 % des cas de syn-drome de Down (61 % en moyenne), avec 5 % defaux positifs. Cette performance s’applique seulementaux grossesses à fœtus unique (grossesses uniques).Elle semble comparable à celle des marqueurs dudeuxième trimestre, bien que la majorité des étudesaient porté sur des femmes enceintes exposées à unrisque élevé et ne tiennent pas compte des pertesspontanées entre le premier et le deuxième trimestrede fœtus atteints du syndrome de Down. Une seule
RÉSUMÉ
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étude ayant comparé le dépistage maternel sériqueau premier trimestre à celui du deuxième semble indi-quer que ce dernier serait supérieur. Ces résultatsdoivent être confirmés par des études de plus grandeenvergure, dont au moins deux sont en cours actuelle-ment. À performance égale, le dépistage au premiertrimestre offre la possibilité d’un diagnostic plusprécoce et le désavantage d’un diagnostic inutile desyndrome de Down chez un pourcentage plus élevéde femmes. Dans ce dernier cas, en effet, la grossessese serait interrompue spontanément avant terme.
L’échographie pratiquée au premier trimestre
L’échographie pratiquée au premier trimestre,entre la 10e et la 14e semaine de grossesse, est desti-née à mesurer la clarté nucale, c’est-à-dire l’espacesous-cutané situé entre la peau et la colonne cervicaledu fœtus. Lorsqu’elle est ≥ 3 mm (entre 2,5 et 4 mm,selon les études) ou qu’elle se situe au-delà du 95e cen-tile pour l’âge gestationnel, elle indique un risque élevéde syndrome de Down ou d’autres aneuploïdies. Letaux de détection moyen est de 69 % pour les étudesportant sur des populations à risque élevé, et de 66 %pour celles portant sur des populations mixtes ounon sélectionnées. Le taux de détection est de 80 %lorsqu’on évalue le risque à l’aide de la mesure de laclarté nucale combinée à l’âge maternel.
Comme c’est le cas pour les marqueurssériques, ce taux pourrait être plus bas si on tenaitcompte de la prévalence du syndrome de Down àterme au lieu de la prévalence au premier trimestre.Les variations observées entre les études et entre lescentres traduisent probablement les difficultés rencon-trées dans l’utilisation de la mesure de la clarté nucaleen dehors des centres tertiaires ou du contexte expé-rimental, en l’absence de programmes spécifiquesde formation et de surveillance des pratiques. Unemesure de la clarté nucale est obtenue dans 82 % à
100 % des cas. Le taux de réussite de la techniqueéchographique est plus élevé lorsque le temps addi-tionnel nécessaire à la mesure de la clarté nucale n’estpas limité; il l’est également dans les études où uneéchographie transvaginale fait suite à une mesureinsatisfaisante de la clarté nucale obtenue par voieabdominale; il est de 100 % lorsqu’on utilise une tech-nique par voie vaginale en 3D. Le coefficient dereproductibilité se situe entre 0,22 mm et 1,04 mmparmi les études. Ces variations ont des conséquencesmajeures dans le calcul du risque.
Afin d’améliorer l’efficacité réelle de lamesure de la clarté nucale, certaines conditionsdoivent être respectées. Elles sont résumées dans unarticle de Nicolaides et ses collègues, et ellescomprennent, entre autres : 1) une formation pratiqueappropriée des échographistes et l’audit de leurpratique; 2) la disponibilité d’un matériel de bonnequalité, muni de curseurs capables d’une précisionà la décimale près; 3) la mesure prise entre 11 et13+6 jours semaines, lorsque le fœtus est en positionneutre; 4) le recours possible à la voie vaginalelorsque la mesure ne peut être obtenue par voieabdominale [Nicolaides et al., 2000].
Une augmentation de la clarté nucale lorsquele caryotype est normal peut évoquer la présenced’autres malformations ou maladies fœtales, parti-culièrement de malformations cardiaques. Par ailleurs,le risque d’avortement spontané dans le cas de fœtusayant un caryotype normal augmente proportion-nellement à l’augmentation de la clarté nucale.
Le test combiné : combinaison des marqueurs
sériques et échographiques du premier
trimestre
Les études menées sur l’utilisation de lacombinaison des marqueurs sériques et échogra-phiques au premier trimestre rapportent des taux de
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détection se situant entre 70 % et 100 %. Toutefois, àde tels taux de détection, le test combiné ne permetpas de réduire le nombre de faux positifs. Deux étudesprospectives et multicentriques évaluant la perfor-mance comparative du dépistage entre le test combinéeffectué au premier trimestre et les marqueurs sériquesdosés au deuxième trimestre sont actuellement encours aux États-Unis et en Europe.
Le test intégré (premier et deuxième trimestres)
Le test intégré (premier et deuxième trimestresde la grossesse), c’est-à-dire le dosage des marqueurssériques du premier trimestre et la mesure de la clarténucale, suivis du dosage des marqueurs sériques dudeuxième trimestre avec combinaison des risques,permettrait la détection de 85% des cas de syndromede Down, avec moins de 1% de résultats faux positifs.Ces résultats théoriques dérivent d’une modélisationmathématique, et n’ont jamais fait l’objet d’une éva-luation clinique publiée effectuée sur une cohortede patientes. Puisqu’il inclut le dosage de l’alpha-fœtoprotéine (AFP), le test intégré permet également ledépistage des malformations ouvertes du tube neural.Hormis les performances techniques, il faut soulignerque le dépistage intégré dure généralement de deux àcinq semaines, ce qui correspond à une longue périodependant laquelle les femmes enceintes éprouvent beau-coup d’anxiété. En dévoilant les résultats au fur et àmesure, on peut résoudre le problème soulevé par cetteattente qui se prolonge. On peut ainsi, soit rassurerimmédiatement la future mère, soit interrompre plusprécocement la grossesse. Il faut cependant préciserque cette méthode séquentielle est moins précise; enparticulier, elle génère plus de faux positifs.
Les autres méthodes en cours de développement
La fraction β-core de l’hormone gonadotro-phine chorionique (hCG, ou human chorionicgonadotropin) et le taux d’œstriol urinaire ont été
étudiés en tant que marqueurs urinaires du deuxièmetrimestre de la grossesse. Le dosage urinaire del’hCG hyperglycolisée et de l’hCG totale entre la11e et la 22e semaine de grossesse permettrait untaux de détection de 79 % avec 5 % de faux positifs.L’avantage de ces tests résiderait dans leur capacitéd’être utilisés tant au premier qu’au deuxièmetrimestre de la grossesse. Cette méthode de dépistageest encore au stade expérimental.
Une autre technique prometteuse, maisencore au stade expérimental, est la recherche decellules ou de l’ADN du fœtus dans le sang maternel.Cette technique permettrait non seulement le diag-nostic prénatal des maladies fœtales, mais aussi ladétection de certaines maladies de la mère pendantla grossesse, comme la prééclampsie, ou, après lagrossesse, les maladies auto-immunes.
Le point de vue des femmes concernant le
dépistage du syndrome de Down
Les données publiées révèlent que, lorsqu’ellesont le choix, la majorité des femmes préfèrent ledépistage au premier trimestre de la grossesse, puisquela période d’incertitude est plus courte et qu’il leur estpossible d’interrompre la grossesse plus précocement,avant que les mouvements fœtaux deviennent percep-tibles, et avec moins de risques de complications. Lesrésultats faux positifs génèrent beaucoup d’anxiétéchez les femmes enceintes, et ils conduisent à unrecours accru aux techniques effractives de diagnostic,telles que l’amniocentèse, avec le risque de perteiatrogène d’un fœtus qui n’est pas atteint du syndromede Down. La multiplication des tests a également desrépercussions sur les coûts. Un résultat faux positif peutaffecter la décision de la femme de participer audépistage lors d’une grossesse ultérieure, et pourraitégalement conduire à des interruptions volontaires dela grossesse du fait que la femme ne comprend pasbien la signification du test.
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Les résultats faux négatifs risquent d’avoirdes conséquences psychologiques chez les parents,lesquels pourraient également éprouver plus de diffi-cultés à s’adapter au rôle parental, même plusieursannées après la naissance d’un enfant atteint.Toutefois, très peu d’études ont été menées sur lesujet. Par ailleurs, les résultats faux négatifs semblentminer la confiance du public envers le dépistage. Siles femmes sont nombreuses à accepter le dépistageprénatal du syndrome de Down, elles semblent insuf-fisamment renseignées pour prendre une décisionéclairée quant à leur participation, au moment venu.Elles accordent cependant une importance fonda-mentale à la qualité de ce type d’informations.
Le point de vue des professionnels de la santé
Une étude finlandaise signale que la plupartdes médecins, indépendamment de leur spécialité,croient que le dépistage sérique du syndrome deDown et le dépistage échographique des malforma-tions doivent être proposés à toutes les femmesenceintes, afin de prévenir la naissance d’un enfanthandicapé ou d’offrir aux parents la possibilité demieux se préparer à la naissance d’un enfant atteint,et de réduire les coûts associés à la prise en chargedes personnes handicapées. Ces deux types dedépistage étaient déjà pratiqués en Finlande aumoment de l’enquête. Les répondants indiquent toute-fois que, à leur avis, ces dépistages comportent deuxdésavantages majeurs, à savoir l’angoisse que sus-citent chez les femmes les résultats faux positifs et lapression qu’on exerce sur elles pour les inciter àavorter à un moment où la grossesse est déjàavancée, ce qui est éprouvant sur le plan affectif. Laplupart des répondants ne croient pas que ledépistage prénatal du syndrome de Down augmenteles attitudes négatives envers les personnes atteintes,mais, pour certains autres, il le pourrait. Les nouvelles
modalités de dépistage offrent l’avantage de l’acces-sibilité, d’une meilleure sélection des candidates àl’amniocentèse ainsi qu’une option additionnelle pourles femmes de 35 ans et plus, peu enclines à se sou-mettre à un test diagnostique effractif.
Position des associations professionnelles
et directives cliniques
L’American College of Obstetricians andGynecologists (ACOG) considérait, en 1999, que ledépistage prénatal des anomalies chromosomiques,cardiaques ou autres, au premier trimestre, en utili-sant la mesure de la clarté nucale seule ou combinéeaux marqueurs sériques, bien que prometteur, resteencore au stade expérimental. D’une part, la tech-nique de mesure et la définition même de la clarténucale doivent être standardisées et, d’autre part, ilfaut attendre que des études viennent confirmer l’effi-cacité réelle du dépistage avant d’en recommanderl’utilisation clinique systématique. À ce jour, cetteposition n’a pas été modifiée par l’ACOG. En 1999,le Comité de génétique de la Société des obstétricienset gynécologues du Canada (SOGC) recommandaitque soient mis sur pied, à travers le pays, desprogrammes de dépistage sérique du syndrome deDown et des malformations du tube neural au deu-xième trimestre de la grossesse, et que ces pro-grammes soient assortis de mécanismes favorisantla formation continue des professionnels de la santéet des consommateurs, ainsi que l’évaluation et l’assu-rance de la qualité du programme.
Les lignes directrices canadiennes concernantle diagnostic prénatal établissent que « le dépistagedes anomalies chromosomiques basé sur les mar-queurs biochimiques ne devrait être envisagé quedans le cadre d’un programme où ce dépistage et lediagnostic prénatal peuvent être faits de manièreapprofondie et comprendre l’interprétation, l’éducation
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et le counselling de suivi ». En ce qui concerne spéci-fiquement les marqueurs échographiques, la SOGCétablit que « la prédiction du risque de trisomiesfœtales, fondée sur des signes discrets, doit corres-pondre aux critères acceptés pour un programme dedépistage et ne doit se faire que lorsque les installa-tions permettent d’assurer un suivi adéquat ». D’autresétudes devraient être menées afin de déterminercomment les signes échographiques « peuvent se com-biner à d’autres données, telles que l’âge maternel etles résultats du dépistage sérologique chez la mère,pour permettre l’évaluation des risques ». Au Québec,un rapport produit par un comité ad hoc et approuvépar trois associations médicales recommande l’implan-tation rapide d’un programme de dépistage prénatalau deuxième trimestre et l’évaluation en milieu univer-sitaire du dépistage au premier trimestre.
Le point de vue des associations pour les
personnes atteintes du syndrome de Down
La Canadian Down Syndrome Society aexprimé sa position sur les tests génétiques prénatalsen mai 1999. La Société estime que le dépistageprénatal du syndrome de Down, qui vise à détecterles fœtus atteints et à interrompre la grossesse, peutaffecter la qualité de vie des personnes atteintes de cesyndrome dans leur collectivité. En effet, elles pour-raient être pénalisées si cette approche entraînait uneréduction du financement et des services de soutiendont elles bénéficient, et si la société, en général,adoptait une attitude négative à leur égard. LaCanadian Down Syndrome Society appuie cepen-dant le dépistage s’il vise la prestation de meilleurssoins en permettant aux parents et aux professionnelsde la santé de mieux se préparer à la naissance d’unenfant atteint. La participation au dépistage doit êtrevolontaire et fondée sur un conseil génétique de qua-lité. Les parents doivent disposer de suffisamment detemps pour décider s’ils souhaitent ou non y participer.
La Société suggère aussi d’offrir aux parents la possi-bilité de parler à des parents dont les enfants sontatteints du syndrome de Down.
Les enjeux éthiques
Le dépistage et le diagnostic prénatals soulè-vent des questions éthiques de plusieurs ordres aux-quelles les femmes enceintes et les couples, lesprofessionnels de la santé ainsi que la société et lespouvoirs publics doivent pouvoir répondre. Le dépis-tage et le diagnostic du syndrome de Down n’offrentaucune solution thérapeutique, la seule mesurepréventive possible étant l’avortement. Dans cecontexte, la participation volontaire des femmes etdes couples au dépistage du syndrome de Down estessentielle, et ne doit se faire que s’ils peuventcompter sur un conseil génétique de qualité, objectifet non directif. D’autres enjeux éthiques, particulière-ment celui qui concerne le débat sur la sélection desenfants à naître, sous-tendent également le dépistageet le diagnostic prénatals. Ce débat est encore pluscrucial lorsqu’il s’agit du syndrome de Down, puisquele diagnostic prénatal n’apporte aucune donnée surle degré du retard mental ni sur la présence ou nonde malformations graves. À ce problème s’ajoute laquestion de la perte iatrogène de fœtus qui ne sontpas atteints du syndrome de Down. Finalement, ledépistage prénatal soulève la possibilité d’une ré-affectation des ressources qui pourrait se traduire parune diminution des services de prise en charge despersonnes atteintes par la maladie ou de soutien àleur famille.
Conclusions
• L’efficacité théorique (en conditions expéri-mentales) des différentes méthodes de dépis-tage prénatal du syndrome de Down etd’autres aneuploïdies au premier trimestre estsatisfaisante, mais elle doit être confirmée en
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raison des limites méthodologiques de laplupart des études. Malgré les nombreusesétudes, menées sur plus de 150 000 gros-sesses, l’efficacité réelle ou pratique, surtouten ce qui concerne la mesure de la clarténucale dans des conditions non expérimen-tales, soulève encore des questions.
• À ce jour, il est impossible de se prononcersur la supériorité du dépistage au premier ouau deuxième trimestre quant à l’efficacité.
• Le dépistage prénatal au premier trimestreest déjà disponible au Québec, sous diffé-rentes modalités, tant dans le secteur publicque privé.
• Le dépistage prénatal effectué au premiertrimestre de la grossesse permet de poser lediagnostic plus précocement que celui effectuéau deuxième trimestre. Par conséquent, lesfemmes enceintes préfèrent cette approche.
• La mise en place du dépistage au premiertrimestre nécessite des changements dans lapratique courante des soins prénatals, prin-cipalement quant à la semaine de grossessecorrespondant à la première visite médicalede la femme enceinte, au nombre d’écho-graphies nécessaires et au moment de lagrossesse où l’échographie est pratiquée.Certains de ces changements sont déjà encours au Québec.
• Le dépistage prénatal du syndrome de Downdoit s’intégrer à l’ensemble des activités dedépistage prénatal et prendre en considéra-tion les autres maladies qui pourraient ounon être décelées par les mêmes techniques.
Recommandations
• L’état actuel des connaissances ne permet pasde recommander l’implantation au Québecdu dépistage au premier trimestre à unelarge échelle. Toutefois, il est impératif debaliser les pratiques actuelles afin de s’as-surer de la qualité des services offerts. Ledépistage au premier trimestre devrait selimiter aux hôpitaux universitaires qui réunis-sent toutes les conditions nécessaires à laprestation d’un service de qualité et quiacceptent de se soumettre à un processusd’évaluation. Cette évaluation permettra devérifier, en premier lieu, l’efficacité réelle desdifférentes méthodes dans le contexte québé-cois. Elle devrait également permettre dedéfinir les caractéristiques de la population etcelles du réseau de services, les besoins deformation des professionnels sur les tech-niques elles-mêmes et sur le conseil géné-tique, la disponibilité du matériel appropriéet les coûts associés au dépistage, dans lecontexte québécois. Elle servira aussi à déga-ger les principaux éléments de l’élaborationet de la mise en place de mécanismes decontrôle de la qualité, dans l’éventualité d’unélargissement de la pratique.
• Les conclusions du rapport du CETS, publiéen 1999 et portant sur le deuxième trimestre,sont toujours valables1. La mise en placedu dépistage au deuxième trimestre permet-tra d’offrir un dépistage sérique à toutes lesfemmes enceintes qui le désirent. Il pourraégalement servir à mettre en place des ser-vices de conseil génétique qui s’avéreront
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XII
1. Ces conclusions sont toujours valables, bien que l’analyse économique du dépistage prénatal au deuxième trimestre n’ait pas étémise à jour, ne constituant pas un objectif du présent rapport, et que le quadruple marqueur devrait remplacer le triple marqueur.
utiles pour toute autre forme de dépistage etde diagnostic prénatals. Au fil du temps, ilpourra devenir une approche complémen-taire au dépistage du premier trimestre ouêtre remplacé par ce dernier. Les résultats des
recherches en cours permettront de compa-rer les dépistages au premier trimestre à ceuxdu deuxième, ainsi que la pertinence de leurutilisation, seuls ou combinés.
R É S U M ÉXIII
Comme les résultats de l’étude SURUSS* (Serum,Urine and Ultrasound Screening Study) étaientpubliés au moment même où nous mettions souspresse ce rapport d’évaluation, il est impératif dediscuter des conclusions et des recommandations duprésent rapport à la lumière de ces résultats.
Au chapitre des conclusions, une précision s’ajouteà la deuxième :
• comme l’efficacité du dépistage au premiertrimestre (test combiné) et au deuxièmetrimestre (quadruple test) est comparable,on ne peut pas à ce jour se prononcer surla supériorité de l’un ou de l’autre.
Par ailleurs, ces résultats confirment les recomman-dations du présent rapport d’évaluation en ce quiconcerne principalement :
• la pertinence de mettre sur pied le dépis-tage prénatal au deuxième trimestre auQuébec; et
• la nécessité de circonscrire, dans unpremier temps, la pratique du dépistageau premier trimestre aux centres spécialisés
afin d’évaluer son efficacité, sa faisabilité,ses coûts et les modalités organisation-nelles dans le contexte québécois.
De nouvelles connaissances s’ajoutent égalementà la présente évaluation, notamment :
• il est important d’évaluer les conditions depratique de la mesure de la clarté nucale,surtout au chapitre de la performancetechnique de l’équipement échographique(marques et modèles);
• certains marqueurs utilisés seuls, princi-palement la clarté nucale, semblent peuefficaces;
• sur le plan pratique, le test intégré seraitefficace, et il serait possible d’obtenir unebonne efficacité en utilisant un test intégréavec des marqueurs sériques exclusivement,au premier et au deuxième trimestres.
Toutefois, comme les auteurs le soulignent, les étudesen cours devront confirmer la faisabilité et l’accep-tabilité du test intégré.
* Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. First and second trimester antenatal screening for Down’ssyndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess 2003;7(11).
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
XIV
Aneuploïdie :anomalie du nombre de chromosomes présents, due à l’absence d’un chromosomeou à la présence d’un chromosome supplémentaire. Le caryotype humain normalcompte 46 chromosomes, soit 22 paires de chromosomes somatiques et une pairede chromosomes sexuels.
Avortement :expulsion spontanée ou provoquée du fœtus avant la date où il est viable. Dans cerapport, les termes « avortement » et « perte fœtale » peuvent parfois être employésindistinctement.
Dépistage :on entend par dépistage l’identification d’un problème de santé chez des individusapparemment en bonne santé. Dans le contexte particulier de ce rapport, le dépistagefait référence aux tests effectués chez les femmes enceintes afin de détecter celles quiont un risque élevé de porter un enfant atteint du syndrome de Down. Le fait de décelerun risque élevé ne confirme pas le diagnostic, mais souligne la nécessité d’avoirrecours à des tests diagnostiques additionnels.
Faux négatifs :ensemble de cas avec atteinte qui n’ont pas été détectés lors du dépistage (voir l’annexe A).
Faux positifs :ensemble de cas qui ne sont pas atteints, mais qu’on considère à risque élevélors du dépistage. Le taux de faux positifs est le complément de la spécificité du test (1 – spécificité) (voir l’annexe A).
Multiple de la médiane (MM) :chez la femme enceinte, concentration d’un marqueur sérique divisée par la valeurmédiane de la concentration du marqueur chez l’ensemble des femmes enceintes dontl’âge gestationnel est identique, et après élimination des grossesses caractérisées parune pathologie pouvant affecter les niveaux des marqueurs sériques. Selon le testétudié, une valeur anormale sera déterminée par une fraction (par exemple : 0,5)ou par des multiples (par exemple : 2,0) de la valeur médiane.
Perte fœtale iatrogène :dans ce rapport, la perte fœtale iatrogène se réfère exclusivement à la perte d’unfœtus non atteint du syndrome de Down, et attribuable à des interventions destinéesà diagnostiquer cette anomalie.
GLOSSAIRE
Phénotype :manifestation apparente de la constitution d’un individu résultant de l’interaction entreson bagage génétique et son environnement.
Risque :dans la présente étude, le risque est le rapport entre le nombre de grossesses avecet sans atteinte, exprimé sous la forme d’un ratio (par exemple, un risque de 1 : 20,soit 1 grossesse avec fœtus atteint pour 20 sans fœtus atteint) ou d’une proportion (par exemple, un risque égal à 1/21, soit 1 grossesse avec fœtus atteint pour21 grossesses).
Risque élevé après dépistage :le risque estimé est égal ou supérieur au seuil de risque choisi. Dans le cas dudépistage du syndrome de Down, le seuil de risque généralement choisi se situeentre 1 : 250 et 1 : 385.
Seuil de risque :valeur à partir de laquelle on considère, lors du dépistage, que le risque est faibleou élevé.
Taux de détection :ce taux traduit la sensibilité du test, c’est-à-dire sa capacité de détecter les sujetsatteints. Il est étroitement relié au seuil de risque choisi et au taux de faux positifs,mais il est indépendant de la prévalence du syndrome de Down (voir l’annexe A).
Taux de faux négatifs :la proportion des grossesses avec atteinte estimées à faible risque lors du dépistage.
Taux de faux positifs :la proportion des grossesses sans atteinte estimées à risque élevé lors du dépistage.Ce taux est indépendant de la prévalence du syndrome de Down, et il est égal aucomplément de la spécificité (1 – spécificité) (voir l’annexe A).
Taux de réussite :la capacité technique d’obtenir la mesure souhaitée; par exemple, la proportiondes sujets chez lesquels une mesure de la clarté nucale a pu être obtenue.
Trisomie :présence de trois chromosomes homologues, plutôt que de deux.
G L O S S A I R EXV
LISTE DES ABRÉVIATIONS
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
XVI
AFP : alpha-fœtoprotéine
β-hCG : fraction bêta de l’hormone gonadotrophine chorionique
CN : clarté nucale
FISH : hybridation in situ fluorescente, ou fluorescent in situ hybridization
FMF : Fetal Medicine Foundation
FN : faux négatifs
FP : faux positifs
hCG : hormone gonadotrophine chorionique, ou human chorionic gonadotropin
IC : intervalle de confiance
IVG : interruption volontaire de la grossesse
MACS : tri cellulaire magnétique, ou magnetic-activated cell sorting
MM : multiple de la médiane
PAPP-A : protéine A plasmatique associée à la grossesse, ou pregnancy-associated plasma protein A
PCR : amplification en chaîne par polymérase, ou polymerase chain reaction
SD : syndrome de Down
TA : échographie par voie transabdominale
TS : tests sériques
TV : échographie par voie transvaginale
uE3 : œstriol non conjugué
T A B L E D E S M A T I È R E SXVII
AVANT-PROPOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V
REMERCIEMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VI
RÉSUMÉ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII
GLOSSAIRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIV
LISTE DES ABRÉVIATIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XVI
LISTE DES TABLEAUX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XX
INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
MÉTHODOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
DESCRIPTION DES DIFFÉRENTES TECHNIQUES ASSOCIÉES AU DÉPISTAGE
ET AU DIAGNOSTIC PRÉNATALS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3.1 Techniques de dépistage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3.1.1 Dépistage à partir des marqueurs maternels sériques . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3.1.2 Dépistage par échographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
3.2 Techniques de diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
3.2.1 Amniocentèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
3.2.2 Biopsie du chorion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3.3 Techniques en cours de développement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3.3.1 Cellules fœtales dans le sang maternel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3.3.2 Marqueurs urinaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
TABLE DES MATIÈRES
1
2
3
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
XVIII
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8
9
10
3.4 Autres techniques associées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.4.1 Échographie de datation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.5 Conseil génétique et informations transmises aux couples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
LES MARQUEURS SÉRIQUES AU PREMIER TRIMESTRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
L’ÉCHOGRAPHIE PRATIQUÉE AU PREMIER TRIMESTRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
5.1 Efficacité de la mesure de la clarté nucale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
5.2 Taux de réussite de la technique et reproductibilité
de la mesure de la clarté nucale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
5.3 Rôle de la mesure de la clarté nucale dans le dépistage
d’autres pathologies fœtales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
LE TEST COMBINÉ : COMBINAISON DES MARQUEURS SÉRIQUES
ET ÉCHOGRAPHIQUES DU PREMIER TRIMESTRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
LE TEST INTÉGRÉ (PREMIER ET DEUXIÈME TRIMESTRES DE LA GROSSESSE) . . . . . . . . . . . . . . . 28
LES MÉTABOLITES URINAIRES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
LES CELLULES FŒTALES DANS LE SANG MATERNEL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
LE POINT DE VUE DES FEMMES CONCERNANT LE DÉPISTAGE PRÉNATAL . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
10.1 Préférence pour le dépistage au premier ou au deuxième trimestre . . . . . . . . . . 34
10.2 Répercussions des résultats faux positifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
10.3 Répercussions des résultats faux négatifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
10.4 Attitudes envers le dépistage prénatal et consentement éclairé . . . . . . . . . . . . . . 36
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T A B L E D E S M A T I È R E SXIX
L’OPINION DES PROFESSIONNELS
ET LES POSITIONS DES DIFFÉRENTES ASSOCIATIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
11.1 Le point de vue des professionnels de la santé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
11.2 La position des associations professionnelles et les directives cliniques . . . . . . . . 40
11.3 Le point de vue des associations pour les personnes atteintes
du syndrome de Down . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
LES ENJEUX ÉTHIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
DISCUSSION SUR LES AVANTAGES ET LES LIMITES DU DÉPISTAGE
AU PREMIER TRIMESTRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
ANNEXES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Annexe A
Évaluation de la performance d’un test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Annexe B
Description des études . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
RÉFÉRENCES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
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XX
Tableau 1 Taux de détection au premier trimestre obtenus avec les marqueurs sériques (β-hCG et PAPP-A), pour un taux de faux positifs de 5 % . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Tableau 2Taux de détection au premier trimestre estimés chez une population soumise au dépistage par les marqueurs sériques β-hCG et PAPP-A combinés à l’âge maternel, pour un taux de faux positifs de 5 % . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Tableau 3Taux de détection du syndrome de Down et taux de faux positifs obtenus avec la mesure de la clarté nucale effectuée au premier trimestre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Tableau 4Taux de détection et de faux positifs obtenus avec la mesure de la clarté nucaleeffectuée au premier trimestre (10-14 semaines) combinée à l’âge maternel . . . . . . . . 17
Tableau 5Taux de réussite de la mesure de la clarté nucale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Tableau 6Coefficient de reproductibilité de la mesure de la clarté nucale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Tableau 7Suivi des fœtus ayant un caryotype normal, mais dont la mesure de la clarté nucale est augmentée. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Tableau 8Études prospectives ayant examiné le taux de détection et de faux positifs de la combinaison de marqueurs sériques et échographiques visant le dépistage du syndrome de Down au premier trimestre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Tableau 9Études rétrospectives ayant examiné le taux de détection et de faux positifs de la combinaison de marqueurs sériques et échographiques visant le dépistage des aneuploïdies et du syndrome de Down au premier trimestre . . . . . . . 26
Tableau 10 Résumé des méthodes de dépistage prénatal au premier trimestre de la grossesse . . . 44
LISTE DES TABLEAUX
Tableau B.1 Description des études ayant examiné l’efficacité des marqueurs sériques au premier trimestre (β-hCG et PAPP-A) combinés à l’âge maternel . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Tableau B.2 Description des études ayant examiné l’efficacité de l’échographie réalisée au premier trimestre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Tableau B.3 Description des études ayant examiné l’efficacité du test combinéeffectué au premier trimestre : marqueurs sériques, échographie et âge maternel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Tableau B.4 Description des études ayant évalué l’expérience des femmes lors du dépistage prénatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
XXI
L I S T E D E S T A B L E A U X
Le syndrome de Down, ou trisomie 21, est laplus commune des anomalies chromosomiquesviables. Sa présentation clinique est variable, mais lephénotype est caractéristique et il s’accompagnedans tous les cas d’un certain degré de retard mental.Son incidence dans la population est de un cas pour770 naissances vivantes, ou 1,3 naissance avecsyndrome de Down pour 1 000 naissances vivantes.L’incidence augmente graduellement avec l’âge de lamère jusqu’à l’âge de 35 ans, et l’augmentation estbeaucoup plus rapide par la suite. Au Québec,comme ailleurs dans le monde, on propose auxfemmes enceintes âgées de 35 ans et plus une amnio-centèse visant à diagnostiquer le syndrome de Downet autres anomalies chromosomiques. Le programmequébécois existe depuis 1976. Toutefois, bien que lerisque de donner naissance à un enfant atteint dusyndrome de Down soit plus élevé après l’âge de35 ans, les accouchements après cet âge étant moinsnombreux, la majorité des enfants atteints dusyndrome de Down naissent de mères de moins de35 ans. Cette méthode de diagnostic permet ainsid’identifier moins de 40 % des fœtus atteints dusyndrome de Down. De plus, l’amniocentèse est unexamen effractif qui peut causer des complications, laplus importante d’entre elles étant la perte iatrogèned’un fœtus non atteint.
Plusieurs techniques de dépistage prénatalont été mises au point dans le but d’améliorer laperformance du diagnostic du syndrome de Down etde réduire le nombre d’amniocentèses. Certaines,comme le dépistage par marqueurs maternelssériques au deuxième trimestre de la grossesse, sontd’usage courant dans plusieurs pays et dans d’autresprovinces canadiennes.
Le Conseil d’évaluation des technologies dela santé (CETS), devenu par la suite l’Agence d’éva-luation des technologies de la santé (AETMIS), a publié
en 1999 un rapport d’évaluation des enjeux dudépistage et du diagnostic prénatals du syndrome deDown [CETS, 1999]. L’évaluation du CETS a portéprincipalement sur les marqueurs maternels sériquesau deuxième trimestre, technique reconnue autantpour son efficacité que pour sa faisabilité. Le rapportconsidérait que le diagnostic prénatal qui se fondaitsur l’amniocentèse proposée aux femmes âgées de35 ans et plus au moment de l’accouchement étaitcoûteux et peu performant comparativement auxpossibilités actuelles du dépistage et du diagnosticprénatals au deuxième trimestre de la grossesse. Cerapport a soulevé et analysé des questions éthiquesde plusieurs ordres auxquelles les femmes enceinteset les couples, les professionnels de la santé ainsi quela société et les pouvoirs publics doivent pouvoirrépondre. Dans sa conclusion, le CETS estimait que ledépistage maternel sérique au deuxième trimestredevra être accessible au Québec à toutes les femmesenceintes, sans égard à leur âge, mais que leurparticipation devrait être volontaire et basée sur uneinformation complète et de qualité. Les femmes âgéesde 35 ans et plus conserveraient leur droit à un accèsimmédiat à l’amniocentèse sans dépistage préalable,tout en étant libres de s’en prévaloir.
Toutefois, comme les méthodes de dépistageprénatal évoluent très rapidement, le CETS soulignaitdans ses recommandations que l’offre du dépistageet du diagnostic prénatals du syndrome de Downdevait être assez souple pour pouvoir s’adapteraux nouveaux progrès scientifiques et technolo-giques. En effet, selon les publications récentes et lespratiques actuellement en cours, le dépistage aupremier trimestre est une intervention adoptée dansplusieurs pays.
Au Québec, la pratique du dépistage pré-natal du syndrome de Down au premier trimestre dela grossesse est en train de se répandre, en l’absence
1INTRODUCTION
I N T R O D U C T I O N1
de normes uniformes et de mécanismes de contrôlede la qualité de la pratique. C’est pourquoi l’Agenced’évaluation des technologies de la santé (AETMIS) adécidé d’étudier les méthodes de dépistage et dediagnostic prénatals du syndrome de Down etd’autres aneuploïdies (anomalies reliées au nombrede chromosomes présents) au premier trimestre de lagrossesse. Ce document représente une recension desétudes scientifiques publiées sur ce sujet.
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2
Nous avons procédé à une recension desdonnées scientifiques publiées sur le dépistage pré-natal du syndrome de Down et d’autres aneuploïdiesau premier trimestre de la grossesse selon quatremodalités : 1) le dépistage par marqueurs maternelssériques au premier trimestre; 2) la mesure de laclarté nucale par échographie pratiquée au premiertrimestre; 3) la combinaison des marqueurs sériqueset de l’échographie pratiquée au premier trimestre, et4) le test intégré de dépistage (premier et deuxièmetrimestres).
La documentation pertinente a été repéréedans les bases de données Medline, Current Contentset The Cochrane Database, avec les mots-clés sui-vants : « prenatal screening » ou « prenatal diagnosis »et « Down syndrome » ou « trisomy ». Nous avonsinclus les articles publiés jusqu’en décembre 2001,auxquels nous avons ajouté certains articles perti-nents plus récents. Nous n’avons retenu que les arti-cles publiés en anglais, en français ou en espagnol.Nous avons également consulté la base de donnéesdu réseau international des agences d’évaluation destechnologies (INAHTA). La duplication éventuelle desdonnées a fait l’objet d’une attention particulière. Eneffet, un certain nombre de publications présententdes résultats d’études qui se chevauchent. Dans cescas, nous n’avons considéré que la dernière étudepubliée. Par ailleurs, nous avons consulté les articleset les exposés de synthèse traitant du dépistage pré-natal au premier trimestre. Pour compléter la recen-sion de la documentation pertinente, nous avonsconsulté les listes de références des articles retenus,ainsi que l’information diffusée sur le World WideWeb.
Nous n’avons retenu que les études quirapportaient le taux de détection signalé lors dudépistage des aneuploïdies et du syndrome de Down.Parmi les études concernant les marqueurs sériques,
utilisés seuls ou combinés à l’échographie, nous avonsretenu celles ayant porté sur deux marqueurs séri-ques, soit la fraction β libre de l’hormone gona-dotrophine chorionique (β-hCG) et la protéine Aplasmatique associée à la grossesse (PAPP-A). Nousavons classé les études selon leur plan rétrospectif ouprospectif, et selon la population étudiée, populationmixte ou non sélectionnée (à bas risque et à risqueélevé) ou population de femmes à risque élevé deporter un enfant atteint du syndrome de Down. Pouranalyser l’efficacité des différentes techniques, nousavons considéré les deux biais le plus fréquemmentrencontrés dans les études, soit le biais de vérification(qui ne tient pas compte des interruptions volontairesde grossesse dans le cas des fœtus atteints quiauraient été avortés spontanément de toute façon) etle biais introduit par l’absence de suivi de toutes lesgrossesses jusqu’au moment de l’accouchement.
2MÉTHODOLOGIE
M É T H O D O L O G I E3
3.1 Techniques de dépistage
Le dépistage prénatal du syndrome deDown et d’autres aneuploïdies comprend les tech-niques proposées à toutes les femmes enceintes dansle but de détecter celles exposées à un risque accrude donner naissance à un enfant atteint. Un risqueélevé n’indique pas la présence d’un fœtus atteint,mais traduit la nécessité de confirmer le diagnosticpar des tests plus poussés. Le seuil de risque choisiinflue sur le taux de détection et sur le taux de fauxpositifs. Pour un même taux de détection et de fauxpositifs, le seuil de risque varie en fonction dutrimestre de la grossesse. En effet, le risque de porterun fœtus atteint du syndrome de Down est plus grandau début de la grossesse qu’à terme, en raison despertes spontanées des fœtus atteints qui surviennenttout au long de la grossesse. Par exemple, pour unefemme âgée de 35 ans, le risque d’avoir un fœtusatteint du syndrome de Down au deuxième trimestreest de 1 : 290, mais il est de 1 : 380 à terme [Cuckleet Wald, 1990].
Le dépistage prénatal peut être fait :
a) par prélèvements sanguins destinés à mesurerdes marqueurs sériques dans le sang maternel,et
b) par échographie.
D’autres techniques sont encore au stadeexpérimental, comme le dosage urinaire de β-core,un produit issu de la décomposition de l’hCG et,particulièrement, de la sous-unité β-hCG.
3.1.1 Dépistage à partir des marqueurs
maternels sériques
Au deuxième trimestre, l’utilisation conjointede trois marqueurs biochimiques (AFP, uE3 et hCG)qu’on trouve dans le sang maternel constitue la basedu test sérique. Ce test est connu sous le nom de triple
test ou de triple marqueur. Pour effectuer ces dosages,il faut prélever un échantillon sanguin chez la femmeenceinte entre la 15e et la 18e semaine de gestation.Le triple test permet de détecter les grossesses à risquepour le syndrome de Down, pour la trisomie 18(syndrome d’Edwards) sans l’ajout d’analyses supplé-mentaires mais avec un protocole différent, et pourles malformations ouvertes du tube neural. On attri-bue à cette technique un taux de détection global de65 % avec 5 % de faux positifs, en considérant un seuilde risque entre 1 : 250 et 1 : 380 [Wald et al., 1997].
Le triple test a été adopté par la plupart desprogrammes de dépistage existants, avec ses variantes,soit la mesure de l’hCG totale intacte ou de ses deuxsous-unités, α et β. L’ajout d’un quatrième marqueur,l’inhibine A, permettrait d’obtenir un taux de détec-tion de 76 % à 79 %, avec 5 % de faux positifs [Waldet al., 1996a]. L’innocuité et la rapidité constituentdes avantages de ces tests, mais leur utilisation audeuxième trimestre de la grossesse retarde le diag-nostic d’anomalies chromosomiques et l’interruptionde la grossesse, le cas échéant. De plus, en assumantun taux de faux positifs de 5 %, 5 % des femmesdevront subir une amniocentèse avec le risqueinhérent à cette intervention, soit la perte éventuelled’un fœtus non atteint.
Le dépistage par marqueurs sériques aupremier trimestre repose sur la mesure de deuxmarqueurs, soit la PAPP-A et la fraction β libre del’hormone gonadotrophine chorionique (β-hCG)dans le sérum de la mère. La mesure s’effectue entrela 8e et la 13e semaine de gestation, mais le momentidéal est la 11e semaine. C’est ce dépistage parti-culier qui est examiné dans cette recension de lalittérature. Une description détaillée du dépistage parmarqueurs sériques au premier trimestre et de saperformance est présentée au chapitre 4.
3DESCRIPTION DES DIFFÉRENTES TECHNIQUES ASSOCIÉES
AU DÉPISTAGE ET AU DIAGNOSTIC PRÉNATALS
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3.1.2 Dépistage par échographie
Le dépistage par échographie au premier tri-mestre consiste à mesurer la clarté nucale, c’est-à-direl’espace sous-cutané situé entre la peau et la colonnecervicale du fœtus, entre la 10e et la 14e semaine degestation. Lorsqu’elle est ≥ 3 mm ou qu’elle est au-delàdu 95e centile pour l’âge de gestation, elle indique unrisque élevé de syndrome de Down ainsi que d’autresaneuploïdies et malformations fœtales. Le rapport exa-mine particulièrement cette modalité du dépistage écho-graphique; sa nature et sa performance sont décritesde façon détaillée au chapitre 5.
Un nouveau marqueur échographique estactuellement à l’étude. Il s’agit de l’absence de l’osnasal, ou hypoplasie nasale, détectée par échogra-phie entre la 11e et la 14e semaine de grossesse.L’hypoplasie nasale serait plus fréquente chez lesfœtus atteints du syndrome de Down, et elle seraitindépendante de la mesure de la clarté nucale.L’ajout de ce marqueur aux autres pourrait améliorerle taux de détection et diminuer le nombre de fauxpositifs lors du dépistage par échographie pratiquéeau premier trimestre [Cicero et al., 2001].
L’échographie réalisée au deuxième trimestre,après la 14e semaine de grossesse, permettrait derepérer un certain nombre de marqueurs écho-graphiques, tels que l’épaisseur du pli nucal (≥ 6 mm),les kystes des plexus choroïdes au cerveau, le rac-courcissement des os longs (fémur et humérus), ainsique des anomalies cardiaques et digestives (atrésieduodénale). La performance du dépistage écho-graphique des aneuploïdies au deuxième trimestre,seul ou combiné aux marqueurs sériques, n’a pas étédémontrée, et son utilisation sur une grande échelleest problématique [Wald et al., 1997].
Smith-Bindman et ses collègues arriventaussi à cette conclusion lors de la méta-analyse de
56 études sur l’échographie pratiquée au deuxièmetrimestre et sa capacité de détection du syndrome deDown. Ces études portaient sur 1 930 fœtus atteints etsur 130 365 fœtus non atteints du syndrome de Down.Pris dans leur ensemble, les marqueurs échogra-phiques au deuxième trimestre pourraient permettreun taux de détection de 69 % (IC de 95 % : de 63 % à75 %). Cependant, chacun des marqueurs a unefaible performance par lui-même, et les anomaliessont souvent détectées tardivement (à savoir entre la17e et la 20e semaine de grossesse). Plusieurs étudesmontrent que l’association entre les marqueurs écho-graphiques et d’autres anomalies de structure aug-mente l’exactitude du dépistage par échographie.Toutefois, les résultats sont hétérogènes, et il estimpossible de définir quels sont les marqueurs quidevraient être mesurés afin d’obtenir les meilleursrésultats [Smith-Bindman et al., 2001]. La perfor-mance de l’échographie pratiquée au deuxièmetrimestre en tant que méthode de dépistage prénataldes aneuploïdies est faible. Toutefois, on pratiquel’échographie de façon systématique au Québec etau Canada afin d’examiner la morphologie généraledu fœtus et de détecter des malformations diverses,surtout au niveau du tube neural, et d’autres malfor-mations polygéniques. À ce titre, il conduit à ungrand nombre de demandes d’amniocentèse.
3.2 Techniques de diagnostic
Le diagnostic prénatal du syndrome de Downse réalise par l’analyse du caryotype des cellulesfœtales obtenues par amniocentèse ou par biopsiechoriale. Le diagnostic prénatal peut s’adresser auxfemmes enceintes exposées à un risque élevé de parleur âge au moment de l’accouchement, ou à cellesconsidérées comme étant à risque élevé après utilisa-tion de l’une ou l’autre des techniques de dépistagedécrites précédemment.
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3.2.1 Amniocentèse
L’amniocentèse permet l’obtention de cellulescutanées fœtales desquamées dont on se sert pourposer le diagnostic du syndrome de Down et d’autresanomalies chromosomiques. Les cellules fœtalesprélevées sont cultivées et manipulées de façon àobtenir un caryotype, c’est-à-dire une carte complètedes chromosomes. L’amniocentèse, pratiquée entre la15e et la 19e semaine de grossesse, est devenue unprocédé standard de diagnostic prénatal au deu-xième trimestre. La sensibilité et la spécificité de l’amnio-centèse pour le syndrome de Down dépassent les99 %. Les rares erreurs sont dues à la qualité del’échantillon, soit à cause de la mise en culture decellules maternelles plutôt que fœtales, soit à cause deleur contamination lors de la ponction [Gosden,1992]. Les risques maternels associés à cette inter-vention comprennent l’infection (amnionite) (1 cas sur1 000), la perte de liquide amniotique et des saigne-ments obstétricaux. Les complications mineures sontplus fréquentes (de 2 à 5 %), et elles comprennent uneperte légère de liquide amniotique, des contractionsutérines et des douleurs abdominales [Elias etSimpson, 1993; Dick et al., 1996]. Le risque de pertefœtale après amniocentèse est de l’ordre de 0,5 % à1 % [Tabor et al., 1986]. Toutefois, le risque pourraitêtre inférieur si l’on se servait d’une échographiedurant l’intervention et si cette dernière était prati-quée par des professionnels expérimentés [Jauniauxet al., 2000]. Les autres risques pour le fœtus lors del’amniocentèse sont la blessure par ponction, l’infec-tion, le syndrome de détresse respiratoire et l’iso-immunisation [Tabor et al., 1986; USPSTF, 1996].
On a commencé à pratiquer des amniocen-tèses au premier trimestre (entre la 11e et la 14e se-maine de grossesse) en 1980, comme solution derechange possible à la biopsie du chorion visant un
diagnostic prénatal précoce. Techniquement, l’inter-vention est identique à celle pratiquée au deuxièmetrimestre. Toutefois, la faible quantité de liquide amnio-tique disponible avant la 13e semaine augmente lerisque de blessure fœtale. Une étude pancanadienne,multicentrique et randomisée a montré une augmen-tation significative des pertes fœtales (7,6 % contre5,9 %, écart de 1,7 %; p = 0,012), de pieds bots(1,3 % contre 0,1 %; p = 0,0001) et de pertes légèresde liquide amniotique avant la 22e semaine de ges-tation (3,5 % contre 1,7 %; p = 0,0007) chez lesfemmes dont l’amniocentèse a été pratiquée au pre-mier trimestre par rapport à celles dont l’amniocen-tèse a été effectuée au deuxième trimestre [CEMAT,1998]. Ainsi, l’amniocentèse précoce n’est pas latechnique la moins iatrogène qui soit si on veut éviterles pertes fœtales. Par ailleurs, une méta-analysepubliée dans la Cochrane Library et mise à jouren 1998 conclut que si l’amniocentèse précoce(entre 9 et 14 semaines de grossesse) provoque plusd’avortements spontanés et plus de pieds bots que labiopsie choriale transabdominale, cette dernièreprésente aussi plus de difficultés techniques (échecd’échantillonnage, ponctions multiples, besoin d’undeuxième prélèvement) et plus de risques de résultatsfaux positifs et faux négatifs en raison des anomaliesdu caryotype propres aux cellules du placenta ou dufœtus, respectivement [Alfirevic, 2002].
Il y a actuellement très peu d’informationsconcernant le risque associé à l’amniocentèse pra-tiquée entre la 13e et la 15e semaine de gestation,moment où doit se réaliser le diagnostic prénatalaprès dépistage au premier trimestre [Goldberg etNorton, 2000]. Il faut noter que, en pratiquant uneamniocentèse à 16 semaines de grossesse, et si oncompte que l’analyse cytogénétique prend enmoyenne 14 jours, la femme enceinte ne recevra lerésultat qu’après la 18e semaine.
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3.2.2 Biopsie du chorion
La biopsie du chorion, mise au point à la findes années 1960, consiste à prélever des fragmentsde tissu chorionique placentaire pour obtenir descellules viables, qui seront mises en culture en vued’une analyse cytogénétique. Elle permet le diagnos-tic prénatal au premier trimestre. Elle peut être pra-tiquée par voie transabdominale ou transvaginale.
Les risques pour la mère sont les mêmes queceux de l’amniocentèse, soit la perte de liquideamniotique, l’hémorragie, l’infection et les lésionsintra-abdominales (Elias et Simpson, 1993; Dicket al., 1996). Toutefois, la biopsie pratiquée après10 semaines de grossesse présente des risques minimes[Goldberg et Norton, 2000; Wilson, 2000], maissi elle est pratiquée avant 10 semaines, elle induit,entre autres, un risque d’anomalies des membres.L’incidence des malformations des membres est de5,7 pour 10 000 cas en incluant les malformations mi-neures au niveau des ongles, et de 5,2 pour 10000 casen les excluant (Kuliev et al., 1996). Le taux de pertesfœtales spontanées attribuées à la biopsie est enmoyenne de 2,5 %. Comparativement à l’amniocen-tèse pratiquée au deuxième trimestre, la biopsie duchorion est associée à plus de problèmes techniqueset d’échantillonnage, à plus de résultats faux positifset faux négatifs, et à plus d’avortements spontanés(rapport de cote : 1,33; IC de 95 % : de 1,17 à 1,52)[Alfirevic et al., 2002].
La biopsie choriale est le procédé recom-mandé pour le diagnostic prénatal au premiertrimestre, mais les études à ce sujet ne sont pasconcluantes. Elle est pratiquée au Québec dans deuxcentres hospitaliers seulement. L’apprentissage de latechnique est long, et le maintien des compétences neva pas sans une pratique à haut débit. De plus,l’analyse du chorion est plus laborieuse que celle des
amniocytes, et les ressources des laboratoires québé-cois de cytogénétique ne permettent pas l’analysedu chorion de façon systématique (selon des renseigne-ments écrits reçus du Dr Jacques Michaud, du Servicede génétique médicale de l’Hôpital Sainte-Justine,Montréal, Québec).
3.3 Techniques en cours de développement
3.3.1 Cellules fœtales dans le sang maternel
Depuis les années 1970, les chercheurs essaientde mettre au point une technique de détection de cellulesfœtales dans le sang maternel afin d’y réaliser destests génétiques sur l’ADN fœtal. Un certain nombrede méthodes sont disponibles actuellement, et cettetechnologie pourrait, dans les années à venir, concur-rencer l’amniocentèse et la biopsie du chorion et,même, les remplacer. Son principal avantage résidedans l’obtention de cellules fœtales, principalement desérythrocytes nucléés, par une technique non effractive(prélèvement de sang maternel à partir d’une veinepériphérique), qui ne demande au technicien aucuneexpérience particulière, et qui permet ainsi d’évitertous les risques pour la mère et pour le fœtus. Cettetechnique est décrite plus loin dans ce rapport.
3.3.2 Marqueurs urinaires
La mesure des différents métabolites dansl’urine maternelle est encore au stade expérimental;les résultats des études montrent une grande varia-bilité, et la valeur clinique de ces marqueurs doitencore être déterminée. Une brève description estprésentée au chapitre 8.
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3.4 Autres techniques associées
3.4.1 Échographie de datation
L’échographie constitue la méthode la plusfiable permettant d’estimer l’âge de la gestation, parla mesure du diamètre bipariétal ou de la longueurcéphalocaudale (Wald et al., 1992; Wald et al.,1993). La méthode traditionnelle de calcul selon ladate de la dernière menstruation conduit à une erreurde deux semaines dans 15 % des cas (Haddow et al.,1994). La précision dans le calcul de l’âge gestation-nel est un élément important dans l’interprétation desrésultats du dépistage sérique chez la mère. L’exac-titude du calcul de la semaine de grossesse aumoment de la prise de l’échantillon peut réduire demoitié le nombre de grossesses considérées commeétant à risque élevé, raison pour laquelle on recom-mande un diagnostic prénatal. La datation écho-graphique doit donc être couplée au dosage desmarqueurs sériques.
3.5 Conseil génétique et informations
transmises aux couples
Le dépistage prénatal permet d’estimer leniveau du risque de porter un enfant atteint, etd’avoir recours au diagnostic prénatal lorsque lerisque est élevé. Les techniques de diagnostic préna-tal présentent certains dangers pour la mère et lefœtus et, en cas de diagnostic d’un fœtus atteint dusyndrome de Down ou d’autres anomalies chromo-somiques, la seule mesure préventive disponibledemeure l’interruption de la grossesse. La mère ou lecouple qui accepte de participer au dépistage préna-tal doit recevoir toutes les informations nécessairesconcernant la présence de deux risques différents,soit le risque d’avoir un enfant atteint du syndrome deDown et le risque de perdre un fœtus non atteint à lasuite des interventions diagnostiques. Il faut s’assurer
que les parents comprennent les limites du dépistageet la différence entre dépistage et diagnostic. Lesinformations de première ligne pourraient être com-muniquées par des professionnels de la santé nonspécialisés en génétique, et qui ne sont pas néces-sairement des médecins. Des informations plusspécialisées, transmises par des spécialistes en géné-tique ou des conseillers génétiques, devraient aiderles parents à interpréter le résultat du dépistagelorsqu’il indique un risque élevé, et à décider de pleingré de leur participation au diagnostic prénatal.Enfin, le conseiller génétique devrait soutenir lesparents dans leur décision de poursuivre ou d’inter-rompre la grossesse, et les informer des risques asso-ciés aux grossesses futures [CETS, 1999].
On a étudié plusieurs marqueurs maternelssériques afin de vérifier leur utilisation possible entrela 10e et la 14e semaine de grossesse dans les casde grossesses à fœtus unique (grossesses uniques);certains d’entre eux sont aussi utilisés lors du dépis-tage prénatal du syndrome de Down au deuxièmetrimestre de la grossesse [Wald et al., 1997]. Ledosage de ces marqueurs sériques, dont le résultat estexprimé en multiples de la médiane (MM) et non envaleurs absolues, permet de calculer un rapport devraisemblance (likelihood ratio). Ce rapport de vrai-semblance est ensuite multiplié par la prévalence dusyndrome de Down en fonction de l’âge de la mèreafin d’estimer un risque individuel pour chaque femme,exprimé en 1 sur N. La médiane est la valeur observéedes marqueurs sériques parmi les grossesses nonaffectées du même âge gestationnel dans la popu-lation de référence.
Deux marqueurs semblent être les plus précisau premier trimestre, soit la PAPP-A et la fraction β librede l’hormone gonadotrophine chorionique (β-hCG),mesurées entre la 8e et la 13e semaine de grossesse,le moment idéal étant avant la 12e semaine [Wheeleret Sinosich, 1998]. L’ajout d’autres marqueurs, telle l’in-hibine A, mesurée entre la 10e et la 14e semaine degrossesse, ne semble pas améliorer la performancedu dépistage en cas de syndrome de Down [Spenceret al., 2001]. Dans le présent rapport, nous noussommes limités à la recension des études incluant lamesure de la PAPP-A et de la fraction libre β-hCG.
Les valeurs de la β-hCG seraient presque deuxfois plus élevées (1,8 MM), et celles de la PAPP-Aseraient de 50 % plus basses (0,4 MM) lorsque lefœtus est atteint du syndrome de Down, compara-tivement aux valeurs observées dans le cas degrossesses uniques avec fœtus qui ne sont pas atteintsdu syndrome de Down. L’efficacité de la mesure de laPAPP-A diminue à partir de la 14e semaine, sa valeur
médiane se situant à 0,9 MM à ce moment-là et à1 MM entre la 17e et la 19e semaine [Wald et al.,1996b]. Le dosage de ces marqueurs, combiné àl’âge maternel, aurait un taux de détection de 62 %,avec 5 % de résultats faux positifs [Wald et al.,1997]. D’autres marqueurs et différentes combi-naisons ont été étudiés, mais les résultats étaientencore moins précis [Spencer et al., 2000a]. Ledépistage du syndrome de Down par les marqueurssériques semble avoir une faible sensibilité dans lecas de grossesses gémellaires, bien que cet aspect aitété très peu étudié [Senat et al., 2001].
Nous avons revu les études publiées qui ontexaminé le taux de détection et de faux positifs lorsdu dépistage du syndrome de Down au premiertrimestre avec les mesures de la PAPP-A et de la β-hCG,combinées ou non à l’âge maternel. Une descriptiondes études est présentée au tableau B-1 de l’annexe B.Les principaux résultats des études ayant combiné lerisque associé aux marqueurs sériques et à l’âgematernel sont présentés au tableau 1. Au tableau 2,nous indiquons le taux de détection attendu, calculélors de différentes études avec la mesure des mar-queurs sériques, et le risque associé à l’âge maternel.
Le taux de détection observé en combinant lamesure de la β-hCG, de la PAPP-A et l’âge maternelse situe entre 56 % et 67 % (5 % de résultats faux posi-tifs). Le taux de détection estimé pour une population,après modélisation à l’aide des données d’efficacitécalculées et du risque selon l’âge de la mère, se situeentre 49 % et 79 %. Ces taux sont relativement uni-formes, selon les constatations des diverses études, etils se comparent avec la performance obtenue avecdeux marqueurs au deuxième trimestre, bien que l’effi-cacité soit moindre comparativement au triple et auquadruple marqueurs utilisés au deuxième trimestre[Canick et Kellner, 1999].
4LES MARQUEURS SÉRIQUES
AU PREMIER TRIMESTRE
L E S M A R Q U E U R S S É R I Q U E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E9
Des résultats comparables ont été obtenuspar Cuckle et van Lith en combinant par méta-analyse les résultats de 44 études ayant examiné laperformance du dépistage prénatal avec différents
marqueurs entre la 9e et la 11e semaine. Le taux dedétection obtenu avec la PAPP-A (18 études) et laβ-hCG (17 études) combinées est de 64,6 %, avec5 % de faux positifs [Cuckle et van Lith, 1999].
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Tableau 1Taux de détection au premier trimestre obtenus avec les marqueurs sériques (ββ-hCG et PAPP-A),
pour un taux de faux positifs de 5 %
Étude Population Plan de Nbre de Âge de Cas de SD Taux de Seuil
l’étude fœtus gestation détectés détection
(semaines) (nombre) %
ββ-hCG et PAPP-A
Casals et al., 1996 (1) Risque R 1 138 10-13 8/19 42 –
Krantz et al., 1996 – R 505 10-13 15/22 68 1 : 255
Âge maternel, ββ-hCG et PAPP-A
Wald et al., 1996b* Risque R 460 8-14 48/77 62 1 : 275
Forest et al., 1997* Mixte P 10 160 9-13 10/18 56 1 : 250
Berry et al., 1997 Mixte P 10 600 < 15 27/45 60 1 : 270
Wheeler et al., 1998* Risque R 713 9-12 11/17 67 –
Haddow et al., 1998* Risque P 3 217 9-13 29/48 60 1 : 385
Toutes les études 25 150 125/205 61
(1) Un taux de détection de 82 % (5 % de faux positifs) a été obtenu en combinant l’AFP et la PAPP-A.*Études multicentriques.Plan : rétrospectif (R) ou prospectif (P).SD : syndrome de Down.Population mixte : grossesses à haut risque et à bas risque confondues. Lors de certaines études, la population n’a pas été sélectionnée.Population à risque : population de femmes enceintes participant au diagnostic prénatal par amniocentèse ou par biopsie chorialeen raison de leur risque élevé.
L E S M A R Q U E U R S S É R I Q U E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E11
Tableau 2Taux de détection au premier trimestre estimés chez une population soumise au dépistage
par les marqueurs sériques ββ-hCG et PAPP-A combinés à l’âge maternel, pour un taux de faux
positifs de 5 %
Étude Plan de Nbre de Âge de gestation Taux de détection estimé
l’étude fœtus (semaines) % (IC à 95 %)
Brambati et al., 1994 R 102 8-12 78,9 (64,9-92,8)
Krantz et al., 1996 R 505 10-13 63
Berry et al., 1997 P 10 600 < 15 49 (34-62)55 (41-70)(1)
Wheeler et al., 1998* R 713 9-12 68,8
Tsukerman et al., 1999 R 1 595 9-13 69
Plan : rétrospectif (R) ou prospectif (P).IC : intervalle de confiance.(1) Ratio β-hCG (MM) : PAPP-A (MM), combiné à l’âge maternel.* Étude multicentrique.
Toutefois, un certain nombre de grossesses,lorsque le fœtus est atteint, se terminent spontané-ment entre le premier et le deuxième trimestre. Onestime que 43 % des grossesses avec fœtus atteint dusyndrome de Down se terminent spontanément parun avortement ou une mortinaissance entre lemoment de la biopsie choriale (premier trimestre) etle terme. Ce pourcentage est de 23 % entre le momentde l’amniocentèse (deuxième trimestre) et le terme[Morris et al., 1999]. En considérant ces pertesfœtales spontanées, il faut que le taux de détectionsoit d’au moins 8,3 % plus élevé pour que l’efficacitédu dépistage au premier trimestre soit supérieure àcelle du dépistage au deuxième trimestre [Dunstan etNix, 1998]. Berry et ses collègues ont comparé la pro-portion de grossesses considérées à risque élevé lorsdu dépistage au premier trimestre avec celles à risqueélevé décelées au deuxième trimestre. Ils ont comparéla mesure de la β-hCG libre et de la PAPP-A au
premier trimestre et de l’AFP et de la hCG au deu-xième trimestre pour 45 grossesses avec fœtus atteintdu syndrome de Down. En combinant le risque obtenuà celui associé à l’âge maternel, ils ont détecté aupremier trimestre 27 des 45 cas (60 %) (tableau 1).Le dépistage au deuxième trimestre aurait permisde détecter 39 des 45 cas, soit 12 cas supplémen-taires (87 %) [Berry et al., 1997]. Il n’y a pas, à notreconnaissance, d’autres études comparatives publiéessur les différentes techniques de dépistage prénatalpar marqueurs maternels sériques au premier et audeuxième trimestre.
La majorité des études publiées sur le dépis-tage maternel sérique au premier trimestre étaientrétrospectives et portaient sur des femmes à risqueélevé. Si l’efficacité théorique du dépistage prénatalau premier trimestre est relativement bien connue,son efficacité pratique ou réelle n’a pas été étudiée.Certains éléments rendent difficiles le calcul du taux
de détection et l’évaluation de ses répercussions surla diminution de la prévalence du syndrome deDown. D’une part, il est possible que le taux de détec-tion soit surestimé puisque, lors du calcul du taux dedétection, les pertes spontanées de fœtus atteints dusyndrome de Down ne sont pas toujours inclusesdans le dénominateur; cette question se pose égale-ment lors du dépistage au 2e trimestre. D’autre part,puisque la plupart des grossesses dont le diagnostica été une aneuploïdie ont été interrompues volon-tairement, il est impossible d’évaluer la relation entrele dépistage au premier trimestre et les interruptionsspontanées de la grossesse. Si les avortements spon-tanés ont lieu principalement lors de grossessesconsidérées comme étant à risque élevé, le dépistageaura peu de conséquences sur la prévalence dusyndrome de Down à la naissance. De plus, si cettehypothèse était vraie, plusieurs femmes enceintes severraient confrontées au choix d’une interruptionvolontaire de la grossesse, alors que leur grossesseaurait pu s’interrompre spontanément. Les répercus-sions de ce paramètre n’ont pas été évaluées. Lemême biais de surestimation est présent lorsquel’issue de la grossesse n’est pas connue dans tous lescas, et que certains cas d’aneuploïdies peuvent nepas être inclus dans le dénominateur pour les calculsde la performance des tests.
L’estimation du risque avec les marqueursmaternels sériques, dosés au deuxième trimestre,nécessite certains ajustements pour le poids de lamère, sa consommation de tabac, le nombre d’en-fants qu’elle a déjà eus, le sexe du fœtus, la présencede diabète de type 1 ou l’origine ethnique de lamère. L’influence de ces facteurs sur le calcul des MMdes marqueurs du deuxième trimestre est bien docu-mentée, ce qui n’est pas le cas pour les marqueurs dupremier trimestre. Toutefois, les ajustements mention-nés ne sont pas tous utilisés en pratique. Spencer etses collaborateurs ont analysé l’influence de l’origine
ethnique chez une population de 5 422 femmescaucasiennes, 752 afro-caribéennes et 170 asia-tiques après un dépistage par marqueurs du premiertrimestre. Les taux sériques des marqueurs sont signi-ficativement différents parmi les groupes, mais laconséquence de la correction sur le taux de détectionest relativement faible, soit une augmentation de1,4 % [Spencer et al., 2000b]. Le poids de la mère etsa consommation de tabac ont aussi une influencesignificative sur la concentration des marqueurs relevéeau premier trimestre, alors que le nombre de gros-sesses et d’enfants et le sexe du fœtus semblent avoirune influence limitée [de Graaf et al., 2000]. Par ail-leurs, une étude exploratoire récente révèle unecorrélation significative entre les résultats du dépis-tage par marqueurs biochimiques au premier tri-mestre et les résultats lors de grossesses ultérieures.Chez la femme ayant obtenu un résultat indiquant unrisque élevé de syndrome de Down lors de sapremière grossesse, la probabilité d’avoir le mêmerésultat lors des grossesses ultérieures sera de 1,5 à2 fois plus grande. Cette corrélation a déjà éténotée lors du dépistage au deuxième trimestre. Parcontre, la même étude exploratoire montre qu’en cequi concerne la clarté nucale, cette corrélation entreles différentes grossesses chez la même femmeest absente [Spencer, 2001].
La mesure des marqueurs du premier trimestrepermettrait également de détecter 63 % des cas detrisomie 18 [Orlandi et al., 1997], mais elle nedétecte pas les malformations ouvertes du tube neural.Les concentrations sériques de hCG, de β-hCG etde PAPP-A sont de 0,31, 0,22 et 0,30 MM, respec-tivement, dans le cas de grossesses avec un fœtusaffecté par la trisomie 18 [Haddow et al., 1998].Le taux d’avortements spontanés serait de 83 % entrele premier trimestre et le terme lorsque le fœtus estatteint de trisomie 18 ou 13 (syndrome de Patau)[Whitlow et al., 1999].
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En résumé, les marqueurs du premier tri-mestre, combinés à l’âge maternel, pourraientpermettre de détecter entre 56 % et 67 % (61 % enmoyenne) des cas de syndrome de Down, avec 5 % defaux positifs. Cette performance semble comparableà celle des marqueurs du deuxième trimestre, mêmesi plusieurs études portaient sur des femmes enceintesà risque élevé et ne tenaient pas compte des pertesspontanées de fœtus atteints du syndrome de Downentre le premier et le deuxième trimestre. Une seuleétude ayant comparé le dépistage maternel sériqueau premier et au deuxième trimestre montre une nettesupériorité pour ce dernier. Ces résultats doivent êtreconfirmés par des études de plus grande envergure.À performance égale, le dépistage au premiertrimestre offre la possibilité d’un diagnostic plusprécoce et le désavantage d’un diagnostic inutilechez un pourcentage plus élevé de femmes dont lagrossesse se serait interrompue spontanément avantterme.
L E S M A R Q U E U R S S É R I Q U E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E13
L’échographie pratiquée au premier trimestreest une méthode fiable d’estimation de l’âge de lagestation, et elle permet la détection précoce et unemeilleure prise en charge des grossesses multiples.Elle contribue également à une meilleure apprécia-tion des problèmes de croissance intra-utérine. Ledépistage prénatal par échographie à la fin dupremier trimestre de la grossesse consiste à mesurerla clarté nucale, c’est-à-dire l’espace sous-cutanésitué entre la peau et la colonne cervicale du fœtus.La raison de l’augmentation de la clarté nucale chezles fœtus trisomiques est encore controversée. Elleserait due à un certain degré d’œdème qui se formeau niveau de la nuque du fœtus, favorisé par satendance à se placer en position dorsale et par lalaxité de sa peau au niveau du cou. L’œdème estrelié à plusieurs pathologies, dont les malforma-tions cardiaques et les anomalies chromosomiques[Berger, 1999]. En plus de la présence d’un œdème,d’après certaines hypothèses, une anomalie du méta-bolisme avec hypersécrétion des mucopolysaccha-rides serait à l’origine d’une clarté nucale augmentée.L’augmentation de la clarté nucale est aussi associéeà la présence d’un hygrome cystique attribuable àdes problèmes de circulation lymphatique et veineuseau niveau des veines jugulaires, et elle témoignesouvent d’autres anomalies congénitales [Stewart etMalone, 1999].
5.1 Efficacité de la mesure de la clarté nucale
La mesure de la clarté nucale s’effectue entrela 10e et la 14e semaine de gestation. Lorsqu’elle estégale ou supérieure à 3 mm ou qu’elle dépasse le95e ou le 99e centile pour l’âge de la gestation, elleindique un risque élevé de syndrome de Down ainsique d’autres aneuploïdies et malformations fœtales[Devine et Malone, 1999]. La définition de la clarténucale n’est pas uniforme dans la littérature, ce qui
rend difficile la synthèse des résultats des études.Selon l’étude, le seuil de risque est fixé entre 2,5 mmet 4 mm. L’utilisation d’un seuil fixe n’est pas appro-priée dans le cas des grossesses normales, en raisonde l’augmentation physiologique de la clarté nucaleentre la 9e et la 14e semaine de grossesse. L’adoptiond’un seuil variable selon la semaine de grossessepermet d’améliorer la performance du dépistage etde diminuer les résultats faux positifs [Faraut et al.,1999; Nicolaides et al., 1996; Pajkrt et al., 1995].
Dans le cas de grossesses gémellaires, il estpossible de mesurer la clarté nucale de chaquefœtus. Dans le cas de grossesses bichoriales, le risqueest calculé pour chaque fœtus, indépendamment.Dans le cas de grossesses monochoriales, il n’existepas à l’heure actuelle de données permettantd’établir laquelle des deux mesures doit servir àétablir le risque [Senat et al., 2001].
La mesure de la clarté nucale exige une tech-nique standardisée qui garantisse sa reproductibilité.Elle doit se faire lorsque le fœtus est en position sagit-tale, avec la nuque en position neutre, c’est-à-direlorsque l’angle entre le rachis sagittal et l’occiput estégal à zéro [Whitlow et al., 1998; Senat et al., 2001].Dans un petit nombre de cas, l’examen ne peut passe réaliser ou nécessite plus de temps en raison dela position fœtale qui ne permet pas de mesureradéquatement la clarté nucale. Un examen ultérieurs’avère alors nécessaire. Le matériel utilisé doit êtrede bonne qualité; il doit être muni d’une bouclevisuelle (video-loop function) et de curseurs capablesd’assurer des mesures à une décimale près, ce quisignifie que chaque déplacement d’un curseur ne doitpas dépasser 0,1 mm [Mahieu-Caputo et al., 2002;Nicolaides et al., 2002]. Le taux de réussite et lareproductibilité de la mesure sont analysés plus loindans ce rapport (section 5.2).
L’ÉCHOGRAPHIE PRATIQUÉE
AU PREMIER TRIMESTRE
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Plusieurs études ont examiné la performancede la mesure de la clarté nucale pour ce qui est dudépistage des aneuploïdies au premier trimestre dela grossesse. Certaines d’entre elles présentent letaux de détection et le taux de faux positifs sans tenircompte du risque associé à l’âge maternel (tableau 3),alors que d’autres combinent le risque associé àl’âge maternel et à l’épaisseur de la clarté nucale(tableau 4). Lorsque les études ont présenté les résul-tats selon les deux méthodes décrites pour calculer lerisque, soit la clarté nucale seule ou associée à l’âgematernel, l’étude n’est présentée qu’au tableau 4.
En moyenne, le taux de détection avec lamesure de la clarté nucale est de 66 % dans lesétudes réalisées sur une population mixte ou qui n’apas été sélectionnée, et de 69 % lorsque les étudesportent seulement sur des femmes à risque élevé,c’est-à-dire celles auxquelles on a recommandé l’am-niocentèse ou la biopsie du chorion en raison d’unrisque élevé. Lorsqu’on combine le risque associé à laclarté nucale et celui inhérent à l’âge de la mère, letaux moyen de détection est de 80 %. Il faut toutefoissouligner que le seuil de risque et le taux de fauxpositifs sont différents d’une étude à l’autre.
Dans une revue récente, Stewart et Malonerappellent le problème de la surestimation du taux dedétection lorsque le calcul ne tient pas compte despertes spontanées entre le premier trimestre et leterme. À titre d’exemple, en calculant la prévalencedu syndrome de Down au premier trimestre avec lesdonnées de l’étude de Snijders et de ses collègues,le taux de détection pourrait être de 60 % au lieude 82 % (8,3 % de faux positifs) [Haddow, 1998;Snijders et al., 1998]. Cette remarque est d’autantplus pertinente que l’étude de Snijder et de ses collè-gues a examiné la clarté nucale chez 96 127 fœtusdans une population non sélectionnée, dans 22 centres
du Royaume-Uni. Les 306 échographistes ayant par-ticipé à l’étude utilisaient des normes uniformespour l’évaluation échographique et le calcul du risque[Stewart et Malone, 1999].
Cela expliquerait également la raison pourlaquelle des études de population destinées à vérifierles répercussions du dépistage prénatal du syndromede Down ont montré que, malgré un taux de détec-tion élevé et un taux tout aussi élevé d’interruptions dela grossesse, la prévalence des naissances vivantesavec syndrome de Down ne diminue que légèrement,probablement à cause du dépistage et du diagnosticd’un nombre croissant de cas qui se seraient terminésspontanément entre le moment du diagnostic et leterme [Mutton et al., 1998; De Vigan et al., 1999].En effet, les données présentées par Mutton et sescollègues montrent que, en Angleterre et au pays deGalles, le nombre de cas de syndrome de Downdiagnostiqués en phase prénatale est passé de 321en 1989, à 696 en 1997 (augmentation de 54 %),mais que le nombre de cas diagnostiqués après lanaissance (incluant les naissances vivantes, les morti-naissances et les décès néonatals) est passé de 760en 1989, à 640 en 1997 (diminution de 16 %)[Mutton et al., 1998]. Selon les données du Registredes anomalies congénitales de Paris, 76,3 % des670 cas de syndrome de Down ont été diagnostiquésen phase prénatale entre 1992 et 1997; la préva-lence des naissances avec syndrome de Down estpassée de 9,0 à 7,7 pour 10 000 naissances pendantla même période [De Vigan et al., 1999].
La vérification de l’issue de la grossesse est unautre facteur qui influe sur le taux de détection. Seulesquelques études révélaient cette information dans tousles cas [Kornman et al., 1996; Nicolaides et al., 1994;Taipale et al., 1997; Schwarzler et al., 1999]. Dansles autres, le pourcentage varie entre 83 % et 98 %,
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Tableau 3Taux de détection du syndrome de Down et taux de faux positifs obtenus avec la mesure
de la clarté nucale effectuée au premier trimestre
Étude Échographie Nbre de fœtus Semaines CN Taux de détection FPde gestation (mm ou Cas détectés/nombre cas %
centile) (%)
Voie Aneu- SDploïdies
POPULATION MIXTE OU NON SÉLECTIONNÉE
Bewley et al., 1995 – 1 127 8-13 ≥ 3 2/5 (40) 1/3 (33) 6
Hafner et al., 1995 TA 1 972 10-13 ≥ 2,5 8/11 (73) 2/4 (50) 1,2
Szabo et al., 1995 TV 3 380 9-12 ≥ 3 43/46 (94) 27/30 (90) 1,6
Kornman et al., 1996 TA 923 ≤ 13 ≥ 3 2/10 (20) 2/7 (29) 4
Taipale et al., 1997 TV 10 010 10-15,9 ≥ 3 18/26 (69) 7/13 (54) 1
Thilaganathan et al., 1997 – 3 604 10-14 – 14/18 (78) 5/7 (71) 5
Hafner et al., 1998 – 4 233 10-13 ≥ 2,5 11/17 (65) 3/7 (43) 1,7
Pajkrt et al., 1998b TA 1 473 10-14 ≥ 3 8/15 (53) 6/9 (67) 2,2
Whitlow et al., 1999* TA + TV 6 443 11-14+6 ≥ 99e 31/40 (78) 15/23 (65) 1
Toutes les études 33 165 68/103 (66)
POPULATION À RISQUE ÉLEVÉ
Savoldelli et al., 1993 TA 1 400 9-12 ≥ 4 19/43 (44) 15/28 (54) 0,4
Nicolaides et al., 1994 TA 1 273 10-13+6 ≥ 3 33/46 (72) 21/25 (84) 4,5
Brambati et al., 1995 TA + TV 1 819 8-15 ≥ 3 13/43 (30) – 4
Comas et al., 1995 TV 453 9-13 ≥ 3 9/18 (50) 4/7 (57) 9,3
Pajkrt et al., 1998a** TA 2 247 10-14 ≥ 3 30/63 (48) 25/36 (69) 4
Acacio et al., 2001 TA/TV 230 10-14 ≥ 2,5 16/23 (70) 9/12 (75) 12,5
Toutes les études 7 422 74/108 (69)
CN : clarté nucale; SD : syndrome de Down; FP : faux positifs; - : non spécifié; TA : échographie par voie transabdominale; TV : échographie par voie transvaginale; TA + TV : échographie par voie transabdominale, et transvaginale si la visualisation n’est pas satisfaisante; TA/TV : échographie par voie transabdominale ou transvaginale.* 1 632 fœtus déjà inclus dans l’étude d’Economides et al., 1998.** L’ajustement de la mesure pour les variations dues à l’âge de la gestation n’améliore pas la performance obtenue.
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Tableau 4Taux de détection et de faux positifs obtenus avec la mesure de la clarté nucale effectuée au
premier trimestre (10-14 semaines) combinée à l’âge maternel
Étude Échographie Nbre de fœtus Seuil Taux de détection FP
Cas détectés ( %)
Voie Aneuploïdies SD %
POPULATION MIXTE OU NON SÉLECTIONNÉE
Pandya et al., 1995b* TA + TV 20 381 1 : 100 129/164 (79) 69/86 (80) 4,9
Snijders et al., 1998* TA + TV 96 127 1 : 300§ 521/651 (80) 268/326 (82)(1) 8,3
Theodoropoulos et al., 1998* TA + TV 3 550 1 : 100 19/22 (86) 9/11 (82) 2,61 : 300 21/22 (95) 10/11 (91) 4,9
Pajkrt et al., 1998b TA 1 473 1 : 100 9/15 (60) 7/9 (78) 7,61 : 300 13/15 (87) 9/9 (100) 19
Schwarzler et al., 1999 TA + TV 4 523 1 : 270 18/23 (78) 10/12 (83) 4,7
Thilaganathan et al., 1999 TA 11 398 1 : 200 40/49 (81) 16/21 (76) 4,7
Zoppi et al., 2000** TA + TV 5 210 1 : 100 54/73 (74) 33/47 (70) 4,21 : 300 65/73 (89) 38/47 (81) 11,1
Brizot et al., 2001 TA + TV 2 996 1 : 100 18/22 (82) 9/10 (90) 3,11 : 300 18/22 (82) 9/10 (90) 7,4
Gasiorek-Wiens et al., 2001* TA + TV 21 959 1 : 100 378/484 (78) 167/210 (80) 61 : 300 423/484 (87) 184/210 (88) 13
Michailidis et al., 2001 TA + TV 7 447 – 19/23 (83) 5
Zoppi et al., 2001 TA + TV 10 001 1 : 100 81/110 (74) 49/64 (77) 31 : 300 97/110 (88) 58/64 (90) 9
Toutes les études 185 065 656/819 (80)¶
SD : syndrome de Down; FP : taux de faux positifs; - : non spécifié; TA : échographie par voie transabdominale; TV : échographie par voie transvaginale.* Études multicentriques.** Le moment de la mesure dans cette étude varie entre 10+3 jours et 13+6 jours semaines.(1) Le taux est de 77 % si on fixe le taux de faux positifs à 5 %.§ Si le seuil de risque est une CN > 95e percentile, le taux de détection est de 71 % pour les aneuploïdies et de 72 % pour le SD,
avec 4,4 % de résultats faux positifs.¶ Ce taux moyen a été calculé en considérant les résultats avec un seuil de risque de 1 : 100 pour les études dont plusieurs
seuils de risque ont été présentés.
ou cette donnée n’est pas rapportée. La majorité desétudes utilisent un plan rétrospectif et rapportent seule-ment le suivi de fœtus dont la clarté nucale est plusgrande que le seuil choisi. La définition de ce seuil etles semaines de grossesse au cours desquelles lamesure est réalisée varient d’une étude à l’autre.
Les différences importantes dans le taux dedétection et de faux positifs entre les études s’expli-queraient principalement par la diversité des popu-lations étudiées, le manque de standardisation de latechnique, des variations dans la formation desprofessionnels effectuant les échographies, les méca-nismes de contrôle de la qualité, les techniques écho-graphiques utilisées, la définition du seuil de risque etla qualité du suivi de l’issue des grossesses [Stewartet Malone, 1999]. À la lumière des différences obser-vées entre les études, et tout en faisant ressortir lepotentiel de la clarté nucale mesurée au premiertrimestre de la grossesse en tant que marqueurprécoce du syndrome de Down, les auteurs s’interro-gent sur l’applicabilité du dépistage par échographiepratiquée au premier trimestre en dehors de centresde niveau tertiaire.
La variation dans les résultats obtenus par lesdivers centres ressort aussi dans l’étude de Haddowet de ses collègues, dans laquelle la clarté nucale aété mesurée chez 3 991 fœtus ayant un risque élevéde syndrome de Down, dans 16 centres de diagnosticprénatal aux États-Unis. Le taux de réussite rapportéest de 83 %, variant entre 61 % et 100 % selon lescentres. Le taux de détection moyen des 16 centres,basé sur la mesure de la clarté nucale au-delà du95e centile pour la semaine de gestation, établi pourchaque centre, est de 31 %, avec 5 % de faux positifs,mais il se situe entre 0 % et 100 % entre les différentscentres [Haddow et al., 1998]. La standardisation dela mesure et le contrôle de la qualité permettraientd’assurer une meilleure reproductibilité et précision de
la mesure. Pour ce faire, la Fetal Medicine Foundationa mis en place un système de contrôle de la qualitéqui comprend un enseignement tenant compte del’expérience antérieure des échographistes et unepériode de validation de 50 examens, avec correc-tions et commentaires sur chaque image. Ensuite, uneanalyse statistique semestrielle de la répartition de lamesure de la clarté nucale de chaque échographistepermet de déceler les déviations; le cas échéant,l’analyse des images sélectionnées de façon aléatoirepermet à l’échographiste de corriger sa technique[Senat et al., 2001]. Il faut souligner que dans le casde la plupart des études récentes [Brizot et al., 2001;Gasiorek-Wiens et al., 2001; Zoppi et al., 2001], leséchographistes ont reçu un certificat de compétencede la Fetal Medicine Foundation. Le taux de détectionobtenu dans ces études est excellent, variant entre77 % et 90 %, pour 3 % à 6 % de résultats faux posi-tifs. Ces expériences prouvent que la formation spéci-fique des échographistes et le contrôle de la qualitéjouent un rôle pivot si on veut optimiser le dépistagepar cette technique.
En plus des limites déjà mentionnées, lesétudes montrent des différences quant à la techniqueéchographique employée, soit abdominale, soit vagi-nale, et au temps alloué à l’examen, qui est variableou qui n’est pas rapporté. Dans le cas de populationsnon sélectionnées, la performance de la mesure de laclarté nucale est supérieure si on utilise la voie abdo-minale combinée à la voie vaginale.
En résumé, le but de l’échographie pratiquéeau premier trimestre de la grossesse entre la 10e et la14e semaine est de mesurer la clarté nucale. La clarténucale indique un risque élevé de syndrome de Downou d’autres aneuploïdies lorsqu’elle est ≥ 3 mm(entre 2,5 et 4 mm selon les études) ou qu’elle sesitue au-delà du 95e ou du 99e centile pour l’âgegestationnel. Le taux de détection moyen est de 69 %
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dans les études incluant des populations à risqueélevé, et de 66 % dans les études incluant des popu-lations mixtes ou non sélectionnées. Il est de 80 %lorsque la mesure de la clarté nucale est combinée àl’âge maternel pour l’évaluation du risque chez lespopulations mixtes ou non sélectionnées. Comme c’estle cas pour les marqueurs sériques, ce taux pourraitêtre inférieur si on tenait compte de la prévalence dusyndrome de Down à terme au lieu de la prévalenceau premier trimestre. Les variations observées entreles études et entre les centres témoignent des diffi-cultés dans l’utilisation de la mesure de la clarténucale en dehors des centres tertiaires ou du contexteexpérimental ou en l’absence d’une formation spéci-fique à la technique.
5.2 Taux de réussite de la technique et
reproductibilité de la mesure de
la clarté nucale
Un grand nombre d’études menées sur laperformance de la mesure de la clarté nucale rappor-tent le taux de réussite dans l’application de la tech-nique et la reproductibilité de cette mesure. La positiondu fœtus est une condition sine qua non de la pré-cision de la mesure, et le temps alloué à l’examen,les compétences des échographistes et la qualité dumatériel peuvent avoir des conséquences sur le tauxde réussite et sur la reproductibilité de la mesure.
Les tableaux 5 et 6 indiquent le taux deréussite et le coefficient de reproductibilité obtenuspar différentes études, en précisant la techniqueéchographique employée ainsi que le temps allouéà l’examen.
Mis à part l’étude de Kornman et de sescollègues, le taux de réussite varie entre 82 % et100 %. Adekunle et ses collaborateurs mentionnentque, pour 846 (15 %) des 5 821 grossesses incluses
dans leur étude, la clarté nucale n’a pas été mesurée,soit parce qu’il n’a pas été possible de le faire, soitque l’examen a été refusé [Adekunle et al., 1999].
Dans certains études, on a limité le tempsalloué à la mesure de la clarté nucale alors que, dansd’autres, les échographistes pouvaient prendre tout letemps qui leur était nécessaire pour l’obtention de lamesure. Dans l’étude de Kornman et de ses collègues,par exemple, on allouait trois minutes supplémen-taires pour mesurer la clarté nucale, soit le temps demesure le plus court de toutes les études recensées quiont utilisé l’échographie par voie transabdominale. Ilest intéressant de constater que les taux de réussite etde détection obtenus dans cette dernière étude, quisont de 58 % et 29 % respectivement [Kornman et al.,1996], représentent les taux les plus faibles ayant étérapportés.
Chung et ses collègues ont calculé le taux deréussite et les variations intra-opérateur en mesurantla clarté nucale avec une technique tridimensionnellepar voie vaginale chez 86 fœtus entre 10 et 14+6 jours
semaines de grossesse. Une mesure satisfaisante a étéobtenue dans tous les cas. La variation intra-opérateura été évaluée pour tous les fœtus avec deux mesures.La différence moyenne entre les deux mesures est de0,002 mm ± 0,124 mm (p = 0,862) [Chung et al.,2000].
Un certain nombre d’études ont calculé uncoefficient de reproductibilité de la mesure, soit intra-opérateur, inter-opérateurs ou inter-curseurs (tableau 6).Un coefficient de reproductibilité égal à 0,40 mmsignifie que si la mesure de la clarté nucale paréchographie TA est égale à 2,2 mm, la vraie valeurpeut être de 1,8 mm ou de 2,6 mm. Ces différencesont des conséquences majeures lors du calcul durisque. Par exemple, pour une femme de 29 ans,une clarté nucale de 2,2 mm correspond à un risque
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de 1 : 1853, mais une clarté nucale de 2,6 mm corres-pond à un risque de 1 : 122 [Braithwaite et al.,1995].
Roberts et ses collègues ont observé une faiblereproductibilité de la mesure de la clarté nucale. Dansleur étude, le risque a été modifié dans 9 des 48 casévalués (18,8%) après une deuxième mesure effectuéepar un autre échographiste. Trente mesures ont pré-senté une différence de 1 mm, et quatre une diffé-rence de 2 mm. Après une deuxième mesure prise par
le même échographiste, le risque a été modifié dans 15des 86 cas évalués (17,5%), et 27 mesures ont montréune différence de 1 mm. Après la deuxième évaluationd’une image fixée, dans 16 des 129 cas le risque a étémodifié (12,4%), et 31 mesures ont présenté unedifférence de 1 mm [Roberts et al., 1995].
En résumé, la mesure de la clarté nucale estréalisée de façon satisfaisante dans 82 % à 100 %des cas. Le taux de réussite est de 58 % pour une étudeoù l’on allouait seulement 3 minutes additionnelles
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Tableau 5Taux de réussite de la mesure de la clarté nucale
Étude Temps alloué à l’examen Semaines de grossesse Échographie Taux de réussite (%)
Hafner et al., 1995 – 10-13 TA 100
Braithwaite et al., 1995 20 minutes 12-13 TA 92TV 90
TA + TV 100
Pandya et al., 1995b – 10-14 TA + TV 100
Kornman et al., 1996 3 minutes additionnelles < 10-14 TA 58
Pajkrt et al., 1998a Illimité 10-14 TA 98
Pajkrt et al., 1998b Illimité 10-14 TA 96
Whitlow et al., 1998 30 minutes 10-14 TA 82 Majorité : 10 minutes – TA + TV 97
Theodoropoulos et al., 1998 – 10-14 TA + TV 100
Kurjak et al., 1999 15-20 minutes 10-14 TV 2-D 853-5 minutes TV 3-D 100
Thilaganathan et al., 1999 – 10-14 TA 90
Chung et al., 2000 5 minutes en moyenne 10-14+6 TV 3-D 100
Gasiorek-Wiens et al., 2001 – 10-14 TA + TV 100
Zoppi et al., 2001 – 10-14 TA + TV 100
TA : échographie par voie transabdominale; TV : échographie par voie transvaginale; – : non spécifié.
pour la mesure de la clarté nucale. Le taux de réus-site est plus élevé dans les études où une échographietransvaginale est pratiquée à la suite d’une mesureinsatisfaisante de la clarté nucale obtenue par voieabdominale; il atteint 100 % lorsqu’on utilise unetechnique transvaginale en 3D. Le coefficient dereproductibilité varie entre 0,22 mm et 1,04 mmparmi les études, et ces variations ont des consé-quences majeures dans le calcul du risque. Lamajorité des études sur la performance de la mesurede la clarté nucale ne rapportent pas le taux derépétition des mesures.
5.3 Rôle de la mesure de la clarté nucale
dans le dépistage d’autres pathologies
fœtales
La clarté nucale augmentée, c’est-à-dire égaleou supérieure à 3,5 mm au premier trimestre de la
grossesse, serait associée dans la majorité des cas àdes problèmes fœtaux, indépendamment du résultatdu caryotype [Cha’Ban et al., 1996; Bilardo et al.,1998; Brady et al., 1998; Adekunle et al., 1999;Senat et al., 2002]. Les résultats des études ayantexaminé cette question sont résumés au tableau 7. Laprévalence des anomalies fœtales dans la populationest relativement basse, et bien qu’elle semble aug-menter lorsque la mesure de la clarté nucale augmente,on ne peut pas encore tirer de conclusions définitives[Souka et al., 1998].
Par ailleurs, une augmentation de la clarténucale pourrait être aussi associée à un risqued’avortement spontané plus élevé (2,9 % contre 1,7 %)[Bewley et al., 1995]. Pajkrt et ses collègues ont ana-lysé la relation entre la mesure de la clarté nucale etl’issue de la grossesse dans le cas de 2 088 fœtus ayantun caryotype normal et sans anomalie de structure.
L ’ É C H O G R A P H I E P R A T I Q U É E A U P R E M I E R T R I M E S T R E21
Tableau 6Coefficient de reproductibilité de la mesure de la clarté nucale
Étude Temps alloué à l’examen Semaines de grossesse Échographie Coefficient de
reproductibilité
Pandya et al., 1995a – 10-14 TA 0,54 mm (intra-opérateur)0,62 mm (inter-opérateurs)0,58 mm (inter-curseurs)
Braithwaite et al., 1995 20 minutes 12-13 TA 0,40 mm20 minutes TV 0,22 mm
Taipale et al.., 1997 – 10-15,9 TV 0-0,25 mm (intra-opérateur)0-0,3 mm (inter-opérateurs)
Whitlow et al., 1998 20 minutes 11+2-14+5 TA 0,48 mm (neutre)0,70 mm (flexion)
1,04 mm (extension)
Schwärzler et al., 1999 – 10-14 TA + TV 0,35 mm (intra-opérateur)0,38 mm (inter-opérateurs)
TA : échographie par voie transabdominale; TV : échographie par voie transvaginale; – : non spécifié
Les résultats montrent que le ratio de vraisemblance(likelihood ratio) des avortements spontanés augmenteà mesure que la clarté nucale augmente. Pour lesmesures de clarté nucale de moins de 3 mm, ce ratioest de 1,2. Entre 3,0 et 3,9 mm, il est de 3,1, et lorsquela clarté nucale est de 4 mm et plus, le ratio atteint 6,8.La plupart des avortements spontanés ont été observésau sein du groupe des fœtus dont la clarté nucaleétait de 3 mm et plus. Pour expliquer ces résultats,
on a émis comme hypothèse que la clarté nucale aug-mentée pourrait caractériser les fœtus ayant un caryo-type normal, mais aussi une probabilité plus élevée dedécéder in utero à cause de malformations cardia-ques. L’avortement spontané de ces fœtus serait attri-buable à l’anomalie cardiaque et non au procédédiagnostique (amniocentèse ou biopsie choriale).En outre, une clarté nucale augmentée identifieraitdes fœtus instables au niveau de l’hémodynamique
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
22
Tableau 7Suivi des fœtus ayant un caryotype normal, mais dont la mesure de la clarté nucale
est augmentée
Étude Durée du suivi Nombre de fœtus avec clarté nucale > 3,5 mm
Nbre de mois Caryotype Caryotype normal
anormal normal
Cha’Ban et al., 1996 4-32 26/54 28/54 Nés vivants, développement physique et mental normal : 19/28 (68%)(48%) (52%) Malformations détectées en phase prénatale : 7/28 (25%)
Pertes fœtales : 2/28 (7%)
Bilardo et al., 1998 – 25/74 49/74 Nés vivants sans anomalie : 32/49 (65 %)(34 %) (66 %) Anomalies diverses : 11/49 (22 %)
Avortements, mortinaissances et décès néonatals : 6/49 (12 %)
Brady et al., 1998 6-42 – 90 Anomalies majeures : 9/90 (10 %)Anomalies mineures : 14/90 (16 %)Perdus de vue : 1/90 (1 %)
Adekunle et al., 12-38 15/53 38/53 Nés vivants sans anomalie : 16/38 (42 %)1999 (28%) (72%) Nés vivants, malformations détectées en phase prénatale: 7/38 (18 %)
Pertes fœtales : 7/38 (18 %)Perdus de vue : 8/38 (21 %)
Senat et al., 2002 12-72 71/160 89/160 Nés vivants sans anomalie : 48/89 (54 %)(44%) (56%) Nés vivants, malformations détectées en phase prénatale : 6/89 (7%)
Malformations diagnostiquées à la naissance : 4/89 (4 %)Retard du développement neurologique : 4/89 (4 %)Problèmes orthopédiques légers : 2/89 (2 %)Pertes fœtales : 17/89 (19 %)Perdus de vue : 8/89 (9 %)
à cause d’une décompensation cardiaque tempo-raire : ces fœtus ne résisteraient pas au stress desprocédés diagnostiques [Pajkrt et al., 1999].
Hyett et ses collaborateurs ont analysé l’utilitéde la mesure de la clarté nucale entre la 10e et la14e semaine de grossesse pour le dépistage des mal-formations cardiaques. La clarté nucale a été mesuréeen utilisant l’échographie abdominale, suivie d’une écho-graphie vaginale lorsque la mesure n’a pas été pos-sible par voie abdominale. L’issue des 31162 grossessesuniques a été extraite des banques de données infor-matisées. Le calcul de la sensibilité et de la spécificitéexclut 323 grossesses où une anomalie chromoso-mique a été détectée, ainsi que 317 cas d’avortementsspontanés, tout comme les 1 368 grossesses pour les-quelles on n’avait pas d’informations sur l’issue de lagrossesse. Les résultats montrent que 56 % des malfor-mations cardiaques majeures sont associées à unemesure de la clarté nucale au-delà du 95e centile[Hyett et al., 1999]. Il faut noter que le coût dudépistage pourrait être considérablement augmenté sitous les fœtus ayant un caryotype normal mais uneclarté nucale augmentée devaient par la suite êtresoumis à des examens plus spécialisés, telle l’échocar-diographie fœtale. À ce jour, une seule étude a étépubliée sur l’utilité diagnostique de l’échocardiogra-phie transvaginale chez les fœtus dont la mesure de laclarté nucale était supérieure au 95e centile. Lors decette étude, on a obtenu une sensibilité de 88 % et unespécificité de 97 % pour le diagnostic des malforma-tions cardiaques [Haak et al., 2002].
En résumé, une augmentation de la clarténucale chez le fœtus dont le caryotype est normalpeut renseigner sur la présence d’autres malfor-mations ou maladies fœtales, spécialement desmalformations cardiaques. Par ailleurs, le risqued’avortement spontané parmi les fœtus dont le caryo-type est normal s’accroît proportionnellement à l’aug-mentation de la clarté nucale.
L ’ É C H O G R A P H I E P R A T I Q U É E A U P R E M I E R T R I M E S T R E23
La combinaison des marqueurs sériques etéchographiques du premier trimestre peut améliorersensiblement la performance du dépistage précoce dusyndrome de Down et d’autres aneuploïdies [Stewartet Malone, 1999]. Nous avons passé en revue les étudesprospectives et rétrospectives ayant examiné les tauxde détection et de faux positifs du dépistage combiné,c’est-à-dire le dosage des marqueurs sériques et lamesure de la clarté nucale au premier trimestre. Cesétudes sont décrites au tableau B-3 (annexe B).
Les tableaux 8 et 9 présentent, respective-ment, les résultats obtenus lors des études prospec-tives et rétrospectives.
Les études ont été effectuées sur des popula-tions différentes quant au risque de syndrome deDown et d’aneuploïdies. Une seule étude présente endétail l’issue de la grossesse [Benattar et al., 1999],et deux autres l’ajustement du taux de détection enconsidérant les pertes fœtales spontanées entre lepremier trimestre et le terme [Biagiotti et al., 1998;Krantz et al., 2000]. Elles rapportent le taux dedétection observé avec la mesure de la clarté nucaleet du dosage de la PAPP-A et de la β-hCG, ainsi quel’âge maternel [Orlandi et al., 1997; De Biasio et al.,1999; De Graaf et al., 1999], ou estimé auprèsd’une population sur la base des mesures effectuéeset de la distribution des naissances par âge maternel[Orlandi et al., 1997; Wald et Hackshaw, 1997;Biagiotti et al., 1998; Benattar et al., 1999; Spenceret al., 1999; Krantz et al., 2000]. Deux étudesprospectives ont combiné la clarté nucale, le dosagede la β-hCG libre et l’âge maternel [Noble et al.,1996; Scott et al., 1996]. L’étude de Noble et de sescollègues exclut les cas d’avortements spontanés(n = 10) et d’interruptions volontaires de la grossesseà la suite d’un diagnostic de malformation fœtale(n = 14). Les données concernant la mesure de laclarté nucale sont celles d’une étude publiée par
Brizot et ses collaborateurs en 1995 [Noble et al.,1996]. L’étude publiée par Scott et ses collègues en1996 ne fait pas mention des exclusions ni de pertesau suivi. Malgré ces différences méthodologiques, letaux de détection varie entre 85 % et 100 %, pour untaux de faux positifs allant de 3,3 % à 14 % dans lesétudes prospectives, et entre 76 % et 89 % (taux defaux positifs 5 %) dans les études rétrospectives.
Krantz et ses collaborateurs ont utilisé unetechnique à base de sang séché sur papier filtre pourle dosage des marqueurs sériques. Tous les cas detrisomie 18 ont été détectés (13/13). Cette étudeprésente le taux de détection ajusté pour les pertesfœtales spontanées. De plus, les auteurs minimisent lebiais de surestimation provoqué par le fait qu’on n’apas pu retracer tous les cas de syndrome de Down àla naissance, puisque les cas recensés à la naissancecorrespondent au nombre de cas attendus [Krantz etal., 2000]. L’utilisation du papier filtre revêt un intérêtparticulier dans l’organisation d’un programme dedépistage, puisque le transport des échantillons fraispeut affecter les concentrations des marqueurs séri-ques et augmenter le taux de faux positifs [Massé etal., 2000]. Toutefois, l’utilisation de spécimens desang séché sur papier filtre augmente l’imprécisiondes dosages des marqueurs et diminue donc, théori-quement, la performance du dépistage. Pour l’instant,cette technique s’utilise de façon limitée dans toutesituation de dépistage de masse où on peut tolérer unniveau élevé d’imprécision, par exemple pour ledépistage néonatal de la phénylcétonurie. Dans tousles cas, il faut valider l’exactitude du dépistage aprèscomparaison avec des techniques traditionnelles[O’Broin et al., 1995; Adam et al., 2000].
Dans leur étude rétrospective publiée en1998, Biagiotti et ses collègues ont estimé un taux dedétection de 75,8 %. Ils ont également calculé que, sitous les fœtus atteints susceptibles d’être avortés
LE TEST COMBINÉ : COMBINAISON DES MARQUEURS SÉRIQUES
ET ÉCHOGRAPHIQUES DU PREMIER TRIMESTRE
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
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6
spontanément (44 %) avaient été détectés au premiertrimestre, le taux de détection attendu aurait été de57 % [Biagiotti et al., 1998].
Wald et Hackshaw ont combiné les donnéesde trois études, soit 1) la mesure de la clarté nucalechez 86 fœtus atteints du syndrome de Down
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Tableau 8Études prospectives ayant examiné le taux de détection et de faux positifs de la combinaison
de marqueurs sériques et échographiques visant le dépistage du syndrome de Down
au premier trimestre
Étude Seuil Nbre de Semaines Test Taux de détection FP
fœtus de gestation Cas détectés ( %) (%)
POPULATION MIXTE OU NON SÉLECTIONNÉE
Benattar et al., 1999 1 : 250 1 656 12-14 Échographie TA 5/5 (100)* 9,7AFP, β-hCG libre
Âge maternel
De Biasio et al., 1999** 1 : 350 1 467 10-13+6 Échographie TA 11/13 (85) 3,3PAPP-A, β-hCG libre
Âge maternel
Krantz et al., 2000 1 : 270 5 809 10+4-13+6 Échographie¶ (91) 5PAPP-A, β-hCG libre (70) 1,4
Âge maternel
POPULATION À RISQUE ÉLEVÉ
Noble et al., 1996 – 2 561 10-13 Échographie TA (85) 5β-hCG libre
Âge maternel
Scott et al., 1996 1 : 250 302 10-13 Échographie TA (87,5) 14β-hCG libre
Âge maternel
Orlandi et al., 1997 1 : 380 744† 9-13+4 Échographie TA (87) 5PAPP-A, β-hCG libre
Âge maternel
FP : taux de faux positifs; TA : échographie par voie transabdominale.* Aneuploïdies : taux de détection de 7/7.** On a recommandé à 704 femmes (48 %) un procédé diagnostique à cause de leur âge avancé.¶ Selon le protocole de la Fetal Medicine Foundation, et pratiquée par un échographiste formé par cette institution.† 2 010 femmes enceintes ont participé à l’étude, mais seulement 744 ont été soumises à une échographie.
[Pandya et al., 1995b]; 2) le dosage de la PAPP-A etde la β-hCG chez 77 fœtus atteints du syndrome deDown et chez 385 non atteints [Wald et al., 1996b];et 3) la mesure de la clarté nucale chez 561 fœtusnon atteints du syndrome de Down [Schuchter et al.,1997]. Le taux de détection obtenu est de 80 % (5 %de faux positifs) en combinant l’âge maternel, laclarté nucale et les marqueurs sériques, et après avoirajusté les taux de détection de chacune des étudespour les pertes fœtales spontanées entre le premiertrimestre et le terme [Wald et Hackshaw, 1997].Toutefois, les auteurs indiquent que l’association entreles résultats des marqueurs et les pertes fœtales spon-tanées doit encore être démontrée.
L’étude de Spencer et de ses collaborateursdécrit les résultats obtenus dans une clinique multidis-ciplinaire de dépistage prénatal où tous les examenset l’estimation du risque ont été réalisés lors d’unevisite d’une durée de une heure (one stop clinic )entre le début de juin 1998 et la fin de mai 1999.Outre les résultats indiqués au tableau 9, il estintéressant de noter que 97,6 % (4 088/4 190) desfemmes ont accepté de participer au dépistage aupremier trimestre. Par ailleurs, 6,1 % (257/4 088)des femmes se sont présentées trop tard pour undépistage au premier trimestre et ont bénéficié d’undépistage au deuxième trimestre. De plus, 91 femmesont été dirigées vers la clinique par d’autres centres
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
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Tableau 9Études rétrospectives ayant examiné le taux de détection et de faux positifs de la combinaison
de marqueurs sériques et échographiques visant le dépistage des aneuploïdies et du syndrome
de Down au premier trimestre
Étude Nbre de fœtus Semaines de gestation Test Taux de détection FP
(%) (%)
Wald et Hackshaw, – 10-14 Échographie TA 80 51997 β-hCG libre, PAPP-A
Âge maternel
Biagiotti et al., 1998 232 10-13 Échographie TA 75,8 5β-hCG libre, PAPP-A
Âge maternel
De Graaf et al., 1999 292 9-15 Échographie TA 82 5β-hCG libre, PAPP-A
Spencer et al., 1999 1 156 10-14 Échographie 89 5β-hCG libre, PAPP-A 70 1
Âge maternel
Spencer et al., 2000c 4 190 10+3-13+6 Échographie 86 (SD) 6,7β-hCG libre, PAPP-A 100 (T18/13)
Âge maternel
SD : syndrome de Down; T18/13 : trisomies 18 et 13; TA : échographie par voie transabdominale.
hospitaliers après la 14e semaine de grossesse. Autotal, 348 femmes (8 %) ont bénéficié d’un dépistageau deuxième trimestre [Spencer et al., 2000c].
Par ailleurs, Zimmermann et ses collèguesont calculé le taux de détection des anomalies chro-mosomiques sur 1 151 grossesses comprenant 23 casd’aneuploïdie, dont 4 de syndrome de Down. Letaux de détection avec le dosage de la PAPP-A et lamesure de la clarté nucale est de 39 % (FP = 2 %)[Zimmermann et al., 1996].
Rozenberg et ses collègues ont publié toutrécemment les résultats d’une étude française, pros-pective et multicentrique, conduite sur la combinaisonde la mesure de la clarté nucale entre la 12e et la14e semaine de grossesse et le dosage des marqueurssériques entre la 14e et la 17e semaine. Presque9 500 femmes ont participé à l’étude, mais 5 506 ontété soumises à deux dépistages. Les résultats de l’étudemontrent que la combinaison des deux méthodesde dépistage conduit à un taux de détection de 80 %avec 5 % de faux positifs [Rozenberg et al., 2002].Une autre étude prospective et multicentrique,FASTER Trial (First and Second Trimester Evaluationof Risk for aneuploidy), est en cours aux États-Unis.Quelque 62 000 femmes participant à l’étude serontsoumises à un dépistage prénatal au premier et audeuxième trimestre dans le but de comparer l’effica-cité des deux méthodes. Le dépistage au premiertrimestre (10-14 semaines) comprend la mesure dela clarté nucale combinée à l’âge maternel et auxtaux sériques de PAPP-A et de β-hCG. Au deuxièmetrimestre, le dépistage est réalisé après 15 à 18 se-maines de gestation à l’aide du quadruple marqueur(AFP, uE3, hCG et inhibine A)2. Le recrutement despatientes à l’essai FASTER Trial se poursuivait en 2002.
L’étude SURUSS (Serum, Urine and Ultrasound Screen-ing Study) est en cours en Europe. Son objectif estd’évaluer l’efficacité, la sécurité et l’efficience desmarqueurs sériques, urinaires et échographiques aupremier et au deuxième trimestre ainsi que leurspossibles combinaisons [Stewart et Malone, 1999].Tant que les résultats de ces études ne seront pasdisponibles, la combinaison des marqueurs sériqueset échographiques notés au premier trimestre devraitêtre considérée comme expérimentale [Alton et al.,2001; Stewart et Malone, 1999].
En résumé, les données publiées sur lacombinaison des marqueurs sériques et échogra-phiques relevés au premier trimestre rapportent destaux de détection se situant entre 76 % et 100 %.Toutefois, à ces taux de détection, cette méthodecombinée ne permet pas de réduire le nombre defaux positifs. À un taux de détection de 70 %, il seraitpossible d’obtenir 1 % de faux positifs. Toutefois,le taux de détection pourrait être moindre si l’issue dela grossesse était connue pour tous les cas et si lesavortements spontanés étaient inclus dans le calcul.Deux études prospectives et multicentriques sontactuellement en cours aux États-Unis et en Europe;elles visent à comparer, notamment, la performancedu dépistage entre le premier trimestre et le deuxièmetrimestre.
L E T E S T C O M B I N É : C O M B I N A I S O N D E S M A R Q U E U R S S É R I Q U E S E T É C H O G R A P H I Q U E S D U P R E M I E R T R I M E S T R E
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2. Données sur le projet FASTER disponibles à : http://www.firsttrimester.org/ (page consultée le 28 février 2002).
En raison de l’incertitude quant à la méthodede dépistage à privilégier et au moment propice àson utilisation durant la grossesse et en raison dutaux élevé de faux positifs, Wald et ses collègues ontproposé une méthode intégrant les résultats dudépistage au premier et au deuxième trimestres. Laméthode consiste à combiner le risque révélé par ledépistage au premier trimestre (marqueurs sériqueset échographiques) et celui révélé au deuxièmetrimestre (marqueurs sériques) [Wald et al., 1999].Selon Cuckle, il y a plusieurs façons d’intégrer diffé-rentes méthodes de dépistage. Une méthode consisteà effectuer toutes les mesures, sans dévoiler les résul-tats, jusqu’à ce que tous les tests soient exécutés etqu’un risque ait pu être calculé. Une approcheséquentielle est aussi possible : on dévoile les résultatsde chaque test au fur et à mesure qu’ils sont obtenus,et on ne passe au test suivant que si le précédentindique un risque élevé. La méthode séquentielle uti-lisée au premier et au deuxième trimestre est moinsefficiente, mais elle évite le problème du temps d’at-tente, et permet soit de rassurer immédiatement lapatiente, soit de lui permettre de décider de l’inter-ruption de la grossesse plus précocement [Cuckle,2001]. Par ailleurs, plusieurs centres utilisent unevariante de la méthode séquentielle, qui consiste àeffectuer le dépistage au deuxième trimestre pourtoutes les femmes qui n’ont pas eu de diagnosticprénatal au premier, puisqu’elles ont été classéesdans le groupe à bas risque après le dépistage. Ceclassement n’est pas délibéré, mais résulte plutôt dufait que l’échographie et les tests sériques sont réa-lisés par des organisations différentes, de façon noncoordonnée. De ce fait, les femmes obtiennent deuxrésultats indépendants, mais le calcul du risque dudeuxième est faux, puisqu’on n’a pas tenu compte durisque faible calculé au premier trimestre. Puisquecette approche surévalue le risque au deuxièmetrimestre, et augmente donc considérablement le
nombre de faux positifs [Hackshaw et Wald, 2001b],elle est à proscrire. L’ajout d’un deuxième ou d’untroisième test dans le cas des femmes dont le risquecalculé est à la limite permet de réduire le taux defaux positifs, sans toutefois améliorer beaucoup letaux de détection [Cuckle 2001].
Hackshaw et Wald ont analysé les avantageséventuels de rapporter des résultats partiels lors destests combinés ou intégrés. En effet, lorsque le testcombiné ou intégré est envisagé, il faut se demandersi le risque calculé sur la base de la mesure de laclarté nucale et de l’âge maternel seulement est assezélevé pour rester inchangé, quels que soient les tauxdes marqueurs sériques. L’avantage de cette approcheest la possibilité de communiquer immédiatement àla femme enceinte un résultat après la mesure de laclarté nucale, en lui évitant ainsi le désagrément deune ou de deux prises de sang. De la même façon,dans les centres qui offrent le test intégré, on s’inter-roge si un résultat partiel, utilisant seulement le dépis-tage au premier trimestre, peut indiquer un risqueassez élevé, et qui resterait élevé indépendammentdes résultats du dépistage au deuxième trimestre[Hackshaw et Wald, 2001a].
L’étude a utilisé les données publiées sur480 grossesses avec fœtus atteint et sur 96839 gros-sesses avec fœtus non atteint. Le test intégré s’estavéré le plus précis, avec 0,8 % de résultats faux posi-tifs, pour un taux de détection de 85 %, comparati-vement à 18,2 % de faux positifs pour la mesure dela clarté nucale seule, et à 4,9 % pour le test combiné(premier trimestre seulement). Dans le cas du dépis-tage intégré, c’est seulement chez 0,69 sur 1 000 fem-mes dépistées qu’on aurait un risque supérieur à1 sur 2, basé sur la clarté nucale, l’âge maternel etle dosage de la PAPP-A (premier trimestre), et quece risque élevé se maintiendrait après un dépistageau deuxième trimestre avec quatre marqueurs (à savoir
LE TEST INTÉGRÉ
(PREMIER ET DEUXIÈME TRIMESTRES DE LA GROSSESSE)
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
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AFP, uE3, hCG totale et inhibine A). Le rapportpartiel des risques estimés n’est pas avantageux.De plus, comme il est difficile de rapporter le résultatseulement dans les cas à haut risque, la plupart desfemmes auront à considérer deux risques durantleur grossesse, ce qui génère de la confusion et del’insatisfaction. De la même façon, le recours à undeuxième test, lorsque le premier est négatif,conduirait à une estimation incorrecte du risque, saufsi le calcul est corrigé pour les fœtus déjà identifiéslors du test précédent [Hackshaw et Wald, 2001a].
Le taux de détection estimé par Wald et sescollègues est de 85 %, mais avec un taux de résultatsfaux positifs de 0,9 %, ce qui diminue considérable-ment le nombre d’amniocentèses et le risque associéde perte fœtale iatrogène. Il s’agit d’une étude « théo-rique », où la performance des différents marqueursest combinée dans des modèles mathématiques pour« estimer » la performance pouvant être obtenuethéoriquement. La performance du test intégré reposesur l’hypothèse qu’il n’y a pas de corrélation entreles marqueurs utilisés au premier et au deuxièmetrimestre [Wald et al., 1999]. De Biaiso et ses colla-borateurs ont examiné la corrélation entre les mar-queurs sériques du premier et du deuxième trimestresans trouver de résultats significatifs, exception faited’une corrélation positive entre la β-hCG libre dupremier trimestre et la hCG du deuxième trimestre[De Biaiso et al., 2000].
Par ailleurs, Herman et ses collègues ont étu-dié le chevauchement et le degré de corrélation entrela mesure de la clarté nucale au premier trimestre etle triple marqueur du deuxième trimestre dans le casde 508 grossesses uniques considérées comme àbas risque d’aneuploïdie, sans trouver de corrélationsignificative. Les deux tests seraient complémentaires,et il faudra de nouvelles études pour trouver laméthode la plus efficace pour les combiner, afin de
réduire au maximum le taux de faux positifs [Hermanet al., 2000].
Michailidis et ses collègues ont évalué l’effi-cacité du dépistage prénatal du syndrome de Downpar une échographie réalisée au premier trimestre,suivie du dosage des marqueurs sériques au deuxièmetrimestre, lors d’une étude rétrospective menée chez7 447 femmes enceintes n’ayant pas été spécifique-ment sélectionnées, dont 4 864 ont été soumises à undosage de marqueurs sériques au deuxième trimestre.Les marqueurs sériques dosés au deuxième trimestreont identifié la moitié des fœtus atteints du syndromede Down qui n’avaient pas été détectés au premiertrimestre, mais la prévalence des fœtus atteints étaittrès basse au deuxième trimestre en raison du dépis-tage antérieur [Michailidis et al., 2001].
Un projet de démonstration de l’efficacité dutest intégré (premier et deuxième trimestres) est encours dans deux hôpitaux de l’Ontario. Les résultatsde l’évaluation initiale indiquent un taux de résultatspositifs de 2 % pour le syndrome de Down, et de 2 %pour les malformations ouvertes du tube neural. Lesfemmes enceintes qui accoucheront dans ces deuxhôpitaux sont invitées à participer au dépistage parle test intégré au lieu du dépistage sérique offert audeuxième trimestre en Ontario. Le test intégré inclut ledosage sérique de la PAPP-A et la mesure de la clarténucale au premier trimestre (entre 10 et 14 semaines)ainsi que le dosage du triple marqueur (AFP, œstriolet hCG) au deuxième trimestre (entre 15 et 18 se-maines). Le résultat du dépistage est transmis à lafemme enceinte seulement après le dosage du triplemarqueur [Summers et al., 2000; Prenatal ScreeningPrograms in Ontario, 2001]. Le FASTER Trial etl’étude SURUSS apporteront aussi des informationssur l’efficacité de l’intégration des tests des premier etdeuxième trimestres, et permettront d’élucider lesavantages d’une approche séquentielle, le cas échéant.
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En résumé, le test intégré (premier et deuxièmetrimestres de la grossesse), c’est-à-dire le dosage desmarqueurs sériques et la mesure de la clarté nucaleau premier trimestre, suivis du dosage des marqueurssériques au deuxième trimestre, permettrait l’identifi-cation de 85 % des cas de syndrome de Down, avecmoins de 1 % de résultats faux positifs. Puisqu’il inclutle dosage de l’AFP, le test intégré permet égalementle dépistage des malformations ouvertes du tubeneural. Hormis les performances techniques, il fautsouligner que le dépistage intégré s’étend sur cinqsemaines, ce qui correspond à une longue périodeanxiogène pour les femmes enceintes. Un dévoi-lement séquentiel des résultats évite le problème del’attente prolongée des résultats, et permet soit derassurer la femme immédiatement, soit d’interrompreplus précocement la grossesse, mais cette méthodeest moins performante. D’une part, l’interprétationindépendante de chaque composante peut augmenterde façon importante les faux positifs. D’autre part, sion effectue un dépistage au deuxième trimestre chezles femmes dont le risque a été calculé au premiertrimestre, le calcul du risque au deuxième trimestredoit tenir compte des résultats du premier trimestre. Sile premier test a eu une performance de détectionimportante, le nombre de fœtus qui reste à détecterpar les tests ultérieurs est abaissé, rendant ces dernierspeu efficients.
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L’hormone gonadotrophine chorionique, sessous-unités et ses métabolites augmentent aussi dansl’urine maternelle dans les cas de grossesses avecfœtus atteint du syndrome de Down. La fraction β-corede cette hormone et l’œstriol urinaire ont été étu-diés en tant que marqueurs urinaires au deuxièmetrimestre de la grossesse, seuls ou combinés avec desmarqueurs sériques ou échographiques [Bahado-Singh et al., 1998; Bahado-Singh et al., 1999a;Bahado-Singh et al., 1999b; Bahado-Singh et al.,1999c; Cole et al., 1999a; Cuckle et al., 1999; Hsuet al., 1999]. Ces techniques pourraient avoir unesensibilité comparable à celle des marqueurs sériquesdu deuxième trimestre, mais elles sont encore austade expérimental.
Cole et ses collaborateurs ont examiné ledosage urinaire de l’hCG hyperglycosilée et de l’hCGtotale entre la 11e et la 22e semaine de grossesse. Ilsont obtenu un taux de détection du syndrome deDown de 79 %, avec 5 % de faux positifs. Les auteurssoulignent l’intérêt d’un test qui peut être utilisé avecune performance élevée durant les deux premierstrimestres de la grossesse ainsi que les avantages dela prise d’un échantillon urinaire, comparativementaux tests sériques. Par contre, ce test ne peut être uti-lisé pour mesurer l’AFP, ni au premier, ni au deuxièmetrimestre [Cole et al., 1999b]. Une étude de suivi,SURUSS Trial (Serum, Urine and Ultrasound ScreeningStudy), est en cours en Europe. Les résultats obtenuspar le dépistage au premier trimestre ne sont pasdévoilés et ne sont pas utilisés dans la pratique cli-nique [Stewart et Malone, 1999]. Ces résultats permet-tront, entre autres, de déterminer l’efficacité desmarqueurs urinaires. Cette technique prometteuse enest encore au stade expérimental, les résultats desétudes montrant une grande variabilité et sa valeurclinique restant à déterminer [Canick et al., 1999].
8LES MÉTABOLITES URINAIRES
L E S M É T A B O L I T E S U R I N A I R E S31
L’incertitude associée au dépistage prénatalet les risques inhérents aux techniques de diagnosticont mené à la mise au point de méthodes dedépistage et de diagnostic plus fiables et moinseffractives. Une de ces méthodes est la recherche decellules fœtales dans le sang maternel. Les informa-tions contenues dans cette section ne sont pas tiréesd’une revue exhaustive de la littérature publiée, maisrapportent les résultats des études les plus récentessur le sujet.
L’utilisation des cellules fœtales circulant dansle sang de la mère à des fins de diagnostic prénatalexige quelques conditions préalables. Tout d’abord,leur nombre doit être suffisamment grand pour per-mettre la réalisation de tests sans ambiguïté. Ensuite,les cellules fœtales doivent provenir de la grossesseen cours, puisque la présence de cellules de gros-sesses antérieures peut modifier les résultats. Fina-lement, les cellules fœtales doivent être présentesdans le sang de toutes les femmes enceintes ou d’uneproportion suffisamment grande pour justifier l’utili-sation du test [Wachtel et al., 2001].
Plusieurs types de cellules d’origine fœtale(cellules du trophoblaste, lymphocytes, granulocyteset érythroblastes) seraient présents dans le sangmaternel durant la grossesse, mais leur rareté et leurfragilité rendent difficiles leur repérage et leur identi-fication [Bianchi, 1999]. Leur présence dans le sangmaternel serait plus élevée dans le cas de fœtusprésentant une aneuploïdie et dans le cas de pré-éclampsie future. L’origine placentaire des cellules dutrophoblaste fait qu’elles présentent une incidence demosaïques de 1 %, et elles ne sont donc pas très utilesdans le diagnostic prénatal [Bianchi, 1999]. Parmiles cellules sanguines, les plus prometteuses semblentêtre les érythrocytes nucléés (érythroblastes). Leurdurée de vie est relativement courte (90 jours) et leurconcentration dans le sang maternel est très basse
[Bianchi, 2000], mais leur nombre serait six fois plusélevé dans les cas de grossesses avec fœtus atteintsdu syndrome de Down [Parano et al., 2001]. Le ratiod’érythrocytes nucléés fœtaux par cellules sanguinesmaternelles nucléées est de 1 : 1x107 à 1 : 1x108. Lesérythrocytes nucléés fœtaux apparaîtraient dans lesang maternel vers la 10e semaine de gestation,permettant ainsi un diagnostic prénatal au premiertrimestre [Bianchi, 1999].
Une étude récemment publiée révèle qu’il estpossible d’identifier à répétition un nombre extrême-ment petit de cellules fœtales parmi des millions decellules maternelles. En effet, on a pu identifier entre2 et 6 cellules fœtales par ml de sang maternelpériphérique entre la 18e et la 22e semaine de gros-sesse chez 12 femmes enceintes âgées de 23 à 33 anset porteuses d’un fœtus mâle dont le caryotype étaitnormal. Ces cellules fœtales identifiées par une tech-nique FISH sont probablement des érythrocytesnucléés, des cellules du trophoblaste et des lympho-cytes. Une fois identifiées, ces cellules peuvent êtresoumises à une analyse moléculaire cytogénétique,et permettre ainsi le diagnostic d’une aneuploïdie[Krabchi et al., 2001].
Al-Mufti et ses collaborateurs ont publié lesrésultats d’une étude visant à examiner le rôle de latechnique FISH réalisée sur du sang maternel enrichipour isoler les cellules fœtales par centrifugation tripledensité et MACS (magnetic-activated cell sorting) dansle dépistage et le diagnostic prénatals d’aneuploïdiesfœtales. L’étude portait sur 230 femmes enceintesse trouvant entre 10 et 14 semaines de gestationd’un fœtus unique, auxquelles on avait recommandéun diagnostic prénatal à cause de leur âge ou d’unrisque élevé détecté par mesure de la clarté nucale.La présence de cellules avec hémoglobine fœtalepositive a pu être démontrée chez 222 femmes(97 %), et chez 142 d’entre elles, le caryotype fœtal
LES CELLULES FŒTALES DANS LE SANG MATERNEL
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était normal. Le caryotype a confirmé le syndrome deDown dans 36 cas, une trisomie 18 dans 24 cas, etune trisomie 13 dans 10 cas. Avec une valeur seuiléquivalente à la présence d’un noyau avec troissignaux dans 5 % des cellules, l’application de latechnique FISH sur le sang maternel enrichi pourisoler les cellules fœtales pourrait diagnostiquer 60 %des cas de syndrome de Down, avec 0 % de résultatsfaux positifs. Un seuil de 3 % permettrait une sensi-bilité de 97 % avec 13 % de faux positifs. Utiliséecomme technique de dépistage, combinée à l’âgematernel et à la mesure de la clarté nucale, cetteméthode pourrait détecter 80 % des cas avec un tauxde faux positifs de 1 % [Al-Mufti et al., 1999].
Une autre approche est basée sur la détec-tion de l’ADN fœtal extra-cellulaire circulant dans lesang maternel, en utilisant la technique de PCR (poly-merase chain reaction). Zhong et ses collègues ontpublié en 2000 une étude qui confirme les résultatsd’études précédentes, à savoir que la quantitéd’ADN fœtal dans le plasma maternel est significa-tivement élevée lorsque le fœtus est atteint d’uneaneuploïdie, particulièrement du syndrome de Down.Il s’agit d’une étude rétrospective, avec analyse deséchantillons de plasma de 58 femmes enceintes, setrouvant en moyenne à 14+4 jours semaines de gesta-tion, et dont 29 portaient un fœtus mâle aneuploïde,et 29 un fœtus mâle euploïde. Les fœtus atteints dusyndrome de Down (15 cas) généraient une quantitéd’ADN circulant deux fois supérieure à celle desfœtus euploïdes. La quantité d’ADN était aussiaugmentée dans les cas de trisomie 13 (3 cas) etd’autres anomalies chromosomiques (4 cas), maispas dans les cas de trisomie 18 (6 cas). Toutefois, lenombre de cas était très limité pour confirmer cesdonnées [Zhong et al., 2000]. Comparativement àl’analyse des cellules fœtales dans le sang maternel,qui nécessite des procédés d’enrichissement de cescellules, l’analyse de l’ADN plasmatique a l’avantage
d’être rapide, fiable et facile à exécuter sur un nombreimportant d’échantillons. La principale limite, à l’heureactuelle, est la non-disponibilité de séquences uni-ques de gènes fœtaux autres que celles liées au chro-mosome Y, qui permettront d’identifier la présence del’ADN fœtal autant chez les fœtus mâles que femelles[Pertl et Bianchi, 2001].
Ces techniques en sont encore au stade expé-rimental, mais leur utilisation pourrait servir non seule-ment au diagnostic prénatal des maladies du fœtus,mais aussi à la détection de certaines maladies dela mère pendant la grossesse, comme l’éclampsie,ou après la grossesse, comme les maladies auto-immunes [Bianchi, 2000].
L E S C E L L U L E S F Œ T A L E S D A N S L E S A N G M A T E R N E L33
Dans ce chapitre, nous ne présentons que lesrésultats de quelques études menées sur le sujet; il nes’agit donc pas d’une revue exhaustive des étudespubliées.
10.1 Préférence pour le dépistage au
premier ou au deuxième trimestre
Kornman et ses collègues ont évalué l’opiniondes femmes concernant les avantages du dépistageau premier trimestre plutôt qu’au deuxième trimestrepar une enquête menée auprès de 181 femmesenceintes qui étaient suivies dans une clinique de soinsprénatals et qui avaient la possibilité de participer audépistage maternel sérique du deuxième trimestre, etauprès de 96 femmes enceintes dirigées vers uneclinique de diagnostic prénatal à cause de leur âge oude leurs antécédents. Les femmes qui ont accepté departiciper au dépistage au deuxième trimestre (69 %)auraient préféré un dépistage au premier trimestre sielles avaient eu le choix. Par contre, celles qui ontrefusé de participer au dépistage (31 %) n’auraientpas accepté non plus le dépistage au premier tri-mestre, leurs objections à cet égard étant les mêmespour les deux périodes. Les avantages attribués audépistage au premier trimestre sont une plus courtepériode d’incertitude, la possibilité d’interrompre lagrossesse avant que les mouvements fœtaux soientperceptibles et que la grossesse soit évidente, et lerisque plus faible de complications associé à l’inter-ruption précoce de la grossesse. Un tiers des femmesauxquelles on avait recommandé un diagnosticprénatal auraient préféré le dépistage au premiertrimestre si on leur en avait donné le choix, pour lesmêmes raisons que celles citées précédemment[Kornman et al., 1997].
Les mêmes avantages du dépistage au pre-mier trimestre ont été soulevés par une enquête réa-lisée aux Pays-Bas auprès de 99 femmes enceintes
âgées de 36 ans et plus. Parmi ces femmes ayantparticipé au dépistage sérique à 16 semaines degrossesse, 82 % auraient préféré un dépistage aupremier trimestre [Weinans et al., 2000].
Mulvey et Wallace ont interrogé 100 femmess’étant montrées prêtes à participer au dépistageprénatal du syndrome de Down lors de leur premièrevisite prénatale, afin de connaître leurs préférences etopinions sur le dépistage au premier ou au deuxièmetrimestre de la grossesse. L’entrevue utilisait un ques-tionnaire structuré avec deux sections, une premièredestinée à évaluer les connaissances sur le syndromede Down et les techniques disponibles de dépistage etde diagnostic, et une seconde visant à explorer lesattitudes et préférences envers le dépistage au premieret au deuxième trimestre. En assumant un taux dedétection égal pour le premier et le deuxième tri-mestres, la majorité des femmes (74/100) préfèrent lamesure de la clarté nucale au premier trimestre auxmarqueurs du deuxième trimestre; elles invoquent laprécocité du dépistage, la possibilité de voir le bébéet de détecter d’autres anomalies, la crainte des testssanguins, et la perception que l’échographie est plusfacile. Les femmes qui préfèrent les marqueurs dudeuxième trimestre (26/100) invoquent plutôt lesrisques associés aux ultrasons ainsi que la précision etla facilité du test. Soixante-neuf femmes choisiraient lamesure de la clarté nucale même si tous les fœtusatteints diagnostiqués au premier trimestre étaientavortés spontanément avant le deuxième trimestre, eninvoquant la possibilité de connaître la cause del’avortement et le désir de savoir si le fœtus est atteintdu syndrome de Down, quelle que soit l’issue de lagrossesse [Mulvey et Wallace, 2000].
10.2 Répercussions des résultats faux positifs
Que ce soit au premier ou au deuxièmetrimestre, l’un des grands désavantages du dépistage
LE POINT DE VUE DES FEMMES
CONCERNANT LE DÉPISTAGE PRÉNATAL
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prénatal est le nombre élevé de résultats faux positifs.Parmi les conséquences associées aux résultats fauxpositifs, mentionnons l’anxiété qu’ils peuvent susciterchez les femmes et qui peut se prolonger même aprèsun diagnostic prénatal négatif, le recours à des tech-niques diagnostiques qui risquent de provoquerl’avortement de fœtus non atteints, et l’impact de lamultiplication des tests sur les coûts des soins.
Rausch et ses collègues ont examiné les réper-cussions des résultats faux positifs sur la participationdes femmes au dépistage prénatal lors de grossessesultérieures. L’étude était menée, d’une part, chezun groupe expérimental composé de 108 femmessoumises à un dépistage ayant donné un résultat fauxpositif pour le syndrome de Down ou pour les malfor-mations ouvertes du tube neural lors d’une grossesseantérieure, et, d’autre part, chez un groupe témoinconstitué de 108 femmes dont le dépistage avaitindiqué un résultat négatif, appariées une à uneselon l’âge de la mère au moment de la deuxièmegrossesse. Les auteurs ont conclu que les femmes dugroupe dont le dépistage avait donné un résultat fauxpositif lors d’une grossesse antérieure participaientdans une proportion significativement plus faible audépistage lors d’une grossesse ultérieure (57 % contre79 %, χ2 = 11,27; p = 0,001). Le degré de risque nesemble pas jouer un rôle dans la décision de non-participation, mais on a avancé l’hypothèse de l’in-fluence de l’anxiété provoquée par le résultat fauxpositif [Rausch et al., 2000]. Il s’avère donc importantd’améliorer les techniques de dépistage afin de réduireautant que faire se peut le taux de faux positifs.
De plus, lorsqu’on procède au dépistage aupremier trimestre, il est possible d’utiliser des techniquesdiagnostiques comme l’amniocentèse ou la biopsiedu chorion plus précocement au cours de la grossesse.Or, ces techniques comportent plus de risques que
l’amniocentèse réalisée au deuxième trimestre, d’oùl’importance de la réduction des faux positifs.
10.3 Répercussions des résultats faux négatifs
Peu d’études ont abordé les conséquences psy-chologiques qu’un résultat faux négatif lors du dépis-tage prénatal peut avoir pour les parents d’enfantsatteints du syndrome de Down. Hall et ses collabora-teurs ont examiné cette problématique chez 179 familles(179 mères et 122 pères) d’enfants atteints du syn-drome de Down et répartis comme suit : 86 mères et55 pères ont reçu un résultat faux négatif au dépistageprénatal, 59 mères et 44 pères ne se sont pas fait offrirle dépistage, et 34 mères et 23 pères ont refusé departiciper. Les résultats montrent que les parents ayantreçu un résultat faux négatif ont plus de difficultés às’adapter à leur situation lors de la naissance d’unenfant atteint. Les mères souffrent d’un stress parentalplus important (p = 0,016) et adoptent des attitudesplus négatives envers leur enfant (p = 0,009) que cellesqui ont refusé de participer au dépistage. Autant lesmères que les pères blâment les autres, soit les profes-sionnels de la santé, soit le système de santé en général,du fait d’avoir eu un enfant atteint après un dépistagefaux négatif. La comparaison montre des différencessignificatives autant par rapport au groupe auquel letest n’a pas été offert qu’au groupe de personnes ayantrefusé d’y participer. Malgré ses limites (échantillon nonreprésentatif à cause d’un refus de participation élevé,de nombreuses exclusions dues au manque de concor-dance entre les informations obtenues par les répon-dants et celles du dossier médical, et exclusion desparents d’enfants de moins de deux ans), cette étudepermet d’observer qu’un résultat faux négatif audépistage prénatal peut avoir un effet défavorable surl’ajustement au rôle parental, mesurable de deux à sixans après la naissance de l’enfant atteint [Hall et al.,2000].
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Dans une récente revue systématique,Petticrew et ses collègues ont examiné le rôle desrésultats faux négatifs dans différents programmes dedépistage ainsi que leurs répercussions. D’après lesauteurs, des résultats faux négatifs sont présents danstous les programmes de dépistage, surtout lorsque letest est qualitatif et lorsqu’il peut entraîner une varia-bilité entre les divers observateurs. Ils constatent, parailleurs, que peu d’études portent sur les effets psy-chologiques des résultats faux négatifs. Les études fontaussi référence aux conséquences juridiques (pour-suites pour manque de diagnostic ou pour diagnostictardif, surtout aux États-Unis) et économiques (coûtélevé de traitement des maladies non dépistées ou descas plus graves à cause d’un diagnostic tardif). Il sembley avoir consensus en ce qui concerne les consé-quences des résultats faux négatifs sur la confiancedu public relativement aux programmes de dépis-tage, bien que ces conséquences ne soient pas claire-ment démontrées. Dans une tentative de résoudre lesproblèmes posés par des résultats faux négatifs,Petticrew et ses collègues proposent de mettre l’accentsur les informations transmises aux participants,autant pour ce qui est des avantages du dépistageque de ses limites et conséquences. Il faudrait aussimener des recherches sur les moyens les plus effi-caces d’information des participants, sur l’évaluationdes conséquences psychologiques à long terme desrésultats faux négatifs, et sur les perceptions et atti-tudes du public [Petticrew et al., 2000].
10.4 Attitudes envers le dépistage prénatal
et consentement éclairé
Gekas et ses collègues ont rapporté les résul-tats d’une enquête menée en France en 1997 auprèsde 504 femmes auxquelles on avait recommandél’amniocentèse à la suite d’une indication de risqueélevé selon le triple marqueur du deuxième trimestre
de la grossesse. Rappelons que le dépistage sériqueest pratiqué en France depuis 1989. Le question-naire, composé de 24 questions à choix multiples,explorait les connaissances des femmes sur la préci-sion et l’interprétation du test, leurs connaissances surl’amniocentèse, et leur propension à accepter l’inter-ruption volontaire de la grossesse si le fœtus estatteint du syndrome de Down. Deux cents femmes ontrépondu au questionnaire. Le dépistage prénatal parmarqueurs maternels sériques a été recommandé parun professionnel de santé dans 42,5 % des cas,imposé dans 41,5 % des cas, et prescrit sans leconsentement de la femme dans 16 % des cas. Lesrésultats du dépistage ont été transmis aux femmespar téléphone (54,5 %), par lettre (19 %) ou lors d’unevisite de suivi (26,5 %). La plupart des femmescomprenaient le but du test, soit le dépistage dusyndrome de Down, mais 18,5 % d’entre elles pen-saient que le test pouvait renseigner sur toutes lesmalformations du fœtus. La possibilité d’un résultatfaux négatif était ignorée par la majorité des femmes(67,5 %). Par ailleurs, 60 % des femmes ignoraient lapossibilité d’avoir recours à l’amniocentèse avantqu’un test ne détermine un risque élevé. Le jour mêmede l’amniocentèse, 38,5 % des femmes ignoraient lerisque d’avortement associé à l’intervention. Parailleurs, 71 % des femmes ont jugé inadéquates lesinformations reçues sur le syndrome de Down [Gekaset al., 1999]. Bien que ces résultats ne puissent pasêtre généralisés, ils indiquent que les femmes quiparticipent au dépistage et au diagnostic prénatalsdisposent d’informations insuffisantes.
Une autre enquête réalisée en France auprèsd’une population générale de femmes ayant participéau dépistage par des marqueurs sériques au deu-xième trimestre, et portant sur 1 473 répondantes, amontré les résultats suivants : 90,5 % des répondantesdéclarent que la prescription a été précédée d’un
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entretien; 61,2 % des femmes sont satisfaites de laclarté et de la quantité des explications reçues, et57,6 % estiment qu’elles les ont aidées à prendre leurdécision quant au dépistage; 54,1 % sont satisfaitesdes explications qu’elles ont reçues sur le résultat. Uneamniocentèse a été proposée à 125 femmes; 79,2 %d’entre elles se montrent prêtes à y recourir. L’opinionde ces femmes à propos des explications concernantle résultat du test est similaire à celle des femmes quirefusent l’amniocentèse ou qui n’ont pas encore prisleur décision à cet égard. Ces résultats témoignentde la nécessité d’améliorer et d’adapter les renseigne-ments livrés par les professionnels de santé, en gar-dant à l’esprit le fait que les femmes doivent intégrerrapidement une information complexe avant de pouvoirprendre une décision. L’enquête montre en effet queles femmes sont souvent insatisfaites des informationsqui accompagnent la proposition du test, et surtout laremise du résultat. De plus, ces informations peuventêtre inadéquates pour les aider à prendre une déci-sion éclairée et pour les préparer aux conséquencesdu dépistage une fois leur décision prise. Cependant,on n’a pu établir de relation directe entre la satisfac-tion concernant l’information et l’aide à la décision :l’information peut être considérée comme une aide àla décision même si les explications n’ont pas étécomprises; l’aide à la décision n’a pas la même signi-fication selon que le test est présenté comme un testde routine ou non. Enfin, la prise d’une décision quiserait la « meilleure possible » pour la femme néces-siterait la convergence des préférences des profes-sionnels de la santé en matière d’informations à livrer,des attentes des femmes à cet égard, et de leurspréférences en matière d’implication du professionnelde la santé dans la prise de décision. En conclusion,envisager, dans une optique opérationnelle, l’utili-sation d’outils d’aide à l’information et à la prise dedécision pourrait favoriser l’explicitation des préfé-rences et des attentes [Seror et al., 2001].
Un constat similaire se dégage d’une autreenquête, qui montre que plus de 30 % des femmes neréalisent pas, au moment du dépistage, que le résul-tat peut les obliger à prendre une décision concer-nant la perte du fœtus [Rüegsegger, 2001]. Uneimplantation du dépistage prénatal qui garantiraitl’exercice d’un choix éclairé par les femmes repré-sente un défi majeur en raison du temps nécessaireau conseil génétique [Santalahti et al., 1998].
Moyer et ses collègues ont publié en 1999les résultats d’une étude destinée à élucider lesfacteurs qui peuvent influer sur la décision desfemmes en ce qui concerne le dépistage et le diag-nostic prénatals, et à connaître leurs impressions etleur expérience. Quatre-vingt-une femmes volon-taires ont participé à cette étude, dont six ont faitpartie de la phase pilote. L’étude consistait à tenir desentrevues de groupe d’une durée de deux heures et àadministrer un questionnaire écrit comportant desquestions ouvertes et fermées. Il en est ressorti que laplupart des répondantes considéraient utiles ou trèsutiles les tests de dépistage (98 %) et de diagnostic(93 %) prénatals. Une forte majorité pense égalementqu’il est très important, d’une part d’avoir un enfantqui n’est pas atteint d’un problème comme lesyndrome de Down (77 %), et d’autre part d’évitertout risque d’avorter (83 %). Soixante-quatre pourcent des femmes pensent qu’avoir un enfant atteint dusyndrome de Down constitue une expérience difficile,mais à laquelle elles pourraient faire face, alors quepour 26 % d’entre elles, la naissance d’un enfantatteint du syndrome de Down serait la pire issuepossible de la grossesse. La moitié des femmesseraient prêtes à interrompre la grossesse si le fœtusétait atteint du syndrome de Down, que ce soit aupremier trimestre (55 %) ou au deuxième trimestre(49 %). Les femmes ont fait ressortir les côtés positifsdes tests, soit le fait de pouvoir choisir et décider
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et les conseils rassurants, mais aussi les aspectsnégatifs associés à l’anxiété et au manque de choix.Les tests entravent le processus normal de la gros-sesse, et le fait même de leur disponibilité crée unimpératif pour les utiliser. Plusieurs femmes valorisentla possibilité de faire leur propre choix, alors qued’autres préféreraient ne pas avoir à le faire. Le choixdu diagnostic prénatal, avec ses risques inhérents,semble très difficile pour plusieurs femmes. Beaucoupd’entre elles se disent aussi insuffisamment informéessur le syndrome de Down [Moyer et al., 1999].
Al-Jader et ses collègues ont interviewé 35 femmes âgées de moins de 35 ans enceintes de20 semaines, soit une à deux semaines après la findes tests de dépistage prénatal. Les questions étaientsemi-structurées et l’entrevue enregistrée. Cetteenquête visait trois buts : examiner si les femmesenceintes avaient pris une décision informée, baséesur la compréhension du processus de dépistage,explorer les attitudes envers le dépistage maternelsérique et l’interruption volontaire de la grossesse encas de syndrome de Down, et évaluer les modalitésd’amélioration des services de dépistage prénatal. Lamajorité des femmes ont dit ne pas avoir fait un choixéclairé, puisque les tests avaient été présentés commeétant des examens de routine. Les femmes plus scola-risées et ayant déjà eu des enfants semblaient êtremieux informées que les autres. Par contre, le petitgroupe des femmes qui avaient refusé les tests dedépistage prénatal (5 sur 35) étaient les plus scola-risées et avaient un statut social plus élevé. Il ne s’agitpas d’un échantillon représentatif de toutes les femmesenceintes de la région, et on ne peut par conséquentgénéraliser les résultats [Al-Jader et al., 2000].
En Ontario, 60 femmes ont participé à uneétude qualitative, par des entrevues semi-structuréessuivant la méthode des groupes de discussion(focus groups), qui visaient à explorer les opinions
et expériences des femmes concernant le dépistagesérique. Les résultats de cette étude soulignent l’impor-tance que les femmes attachent à la qualité des infor-mations qu’elles reçoivent avant de pouvoir prendreune décision éclairée. Cette décision est surtout fondéesur les valeurs personnelles, le soutien social et les ren-seignements reçus. Les femmes ont indiqué que ces ren-seignements devraient être reçus le plus tôt possiblependant la grossesse, et que c’est leur médecin quidevrait les leur transmettre [Carroll et al., 2000].
En résumé, les publications révèlent que,lorsqu’elles ont le choix, la majorité des femmes pré-fèrent le dépistage au premier trimestre de la gros-sesse, puisque la période d’incertitude est plus courteet qu’il est possible d’interrompre la grossesse plusprécocement, avant que les mouvements fœtauxdeviennent perceptibles, et avec moins de risques decomplications. Les résultats faux positifs sont unesource d’anxiété pour les femmes enceintes, et impli-quent un recours accru aux techniques effractives dediagnostic telles que l’amniocentèse, avec le risquede perte iatrogène de fœtus non atteints. La multipli-cation des tests a également des répercussions sur lescoûts des soins de santé. Un résultat faux positif peutaffecter la décision de la femme de participer audépistage lors d’une grossesse ultérieure.
Les résultats faux négatifs auraient des consé-quences psychologiques pour les parents. Ces der-niers pourraient avoir également plus de difficultés às’adapter au rôle parental, même plusieurs annéesaprès la naissance d’un enfant atteint. Toutefois, il y atrès peu d’études sur le sujet. De plus, les résultatsfaux négatifs semblent miner la confiance du publicenvers le dépistage. Si les femmes sont nombreuses àaccepter le dépistage prénatal du syndrome de Down,elles semblent manquer des informations nécessairesleur permettant de prendre une décision éclairéequant à leur volonté d’y participer le moment venu.
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Elles disent que pour pouvoir prendre une décisionéclairée, elles accordent une importance considérableaux renseignements que leur transmettent les profes-sionnels de la santé.
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11.1 Le point de vue des professionnels
de la santé
Une étude finlandaise compare l’opinion desmédecins obstétriciens-gynécologues, pédiatres etmédecins de famille (n = 750) concernant le dépistageprénatal. Il s’agit d’une enquête par questionnaireanonyme auto-administré posté en 1996. Le taux deréponse est de 74 %. La plupart des médecins, indé-pendamment de leur spécialité, croient que le dépis-tage sérique du syndrome de Down et le dépistageéchographique des malformations doivent être acces-sibles à toutes les femmes enceintes. Ces deux typesde dépistage étaient déjà pratiqués en Finlande aumoment de l’enquête. Entre 1 et 5 % des médecinsinterrogés pensent que ces dépistages ne devraientpas être disponibles. Les médecins étaient moinsnombreux à considérer que d’autres tests de dépis-tage de maladies congénitales plus rares, et qui cau-sent une déficience mentale dès la petite enfance(syndrome du X fragile, aspartylglucosaminurie,céroïde-lipofuscinose neuronale), devraient être dis-ponibles à large échelle. Concernant les avantages dudépistage prénatal du syndrome de Down, l’argumentle plus fréquemment avancé est celui de la préventionde la naissance d’un enfant handicapé. La possibilitépour les parents de mieux se préparer à la naissanced’un enfant atteint ainsi que la réduction des coûtsassociés à la prise en charge des personnes handi-capées ont été considérées comme des avantagesimportants. Les opinions émises par les différentsspécialistes ont été relativement similaires. En ce quiconcerne les désavantages du dépistage prénatal dusyndrome de Down, deux arguments ont été consi-dérés comme importants par les répondants, soit l’an-goisse provoquée chez les femmes par les résultatsfaux positif et la pression exercée sur les femmes pourse faire avorter à un moment où la grossesse est déjàavancée, ce qui est difficile sur le plan affectif.
La plupart des répondants ne croient pas que ledépistage prénatal du syndrome de Down augmenteles attitudes négatives envers les personnes atteintes,mais pour certains, ce point constitue un désavantageimportant [Hemminki et al., 2000].
11.2 La position des associations
professionnelles et les directives
cliniques
Dans sa position émise en octobre 1999,l’American College of Obstetricians and Gynecologistsconsidère que le dépistage prénatal des anomalieschromosomiques, cardiaques ou autres, au premiertrimestre, en utilisant la mesure de la clarté nucaleseule ou combinée aux marqueurs sériques, estprometteur mais encore au stade expérimental. Latechnique de mesure et la définition même de laclarté nucale doivent être standardisées, et il fautattendre que des études confirment l’efficacité réelledu dépistage avant de recommander son utilisationclinique systématique [ACOG Committee Opinionno 223, octobre 1999]. À ce jour, cette position n’apas été modifiée par l’ACOG.
La Société des obstétriciens et gynécologuesdu Canada (SOGC) a publié plusieurs directives clini-ques concernant le dépistage et le diagnostic préna-tals. En 1999, le Comité de génétique de la SOGCpubliait un document d’opinion qui recommandait lamise sur pied de programmes de dépistage maternelsérique du syndrome de Down et des malformationsdu tube neural au deuxième trimestre de la grossesseà travers le Canada. Le Comité conseillait une écho-graphie de datation afin d’améliorer la performancedu dépistage, et recommandait la mise en place demécanismes de formation continue des professionnelsde la santé et des consommateurs ainsi que l’évalua-tion et l’assurance de la qualité du programme[Comité de génétique de la SOGC, 1999].
L’OPINION DES PROFESSIONNELS ET LES POSITIONS
DES DIFFÉRENTES ASSOCIATIONS
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En juin 2001, la SOGC a publié des lignesdirectrices canadiennes sur le diagnostic prénatal.Ces directives cliniques, qui constituent une mise àjour de celles publiées en 1993, considèrent que l’âgematernel seul est un moyen peu utile pour prédire lesanomalies chromosomiques fœtales, et que les diffé-rentes combinaisons de marqueurs sériques et écho-graphiques permettent aujourd’hui d’améliorer le tauxde détection du syndrome de Down et de réduire letaux de faux positifs. Selon la SOGC, et comme l’avaitdéjà recommandé le Groupe d’étude canadien surl’examen périodique [Dick et al., 1996], « le dépis-tage des anomalies chromosomiques basé sur lesmarqueurs biochimiques ne devrait être envisagé quedans le cadre d’un programme où ce dépistage et lediagnostic prénatal peuvent être faits de manièreapprofondie et comprendre l’interprétation, l’éduca-tion et le counselling de suivi ». En ce qui concernespécifiquement les marqueurs échographiques, laSOGC rapporte les résultats de l’étude de Snijders etal. [1998] concernant la détermination du risque àpartir de la combinaison de l’âge maternel et de lamesure de la clarté nucale (taux de détection : 72 %,taux de faux positifs : environ 5 %). De plus, elle établitque « la prédiction du risque de trisomies fœtalesfondée sur des signes discrets doit correspondre auxcritères acceptés pour un programme de dépistage, etne doit se faire que lorsque les installations permet-tent d’assurer un suivi adéquat ». D’autres étudesdevraient être menées afin de déterminer commentles signes échographiques « peuvent se combiner àd’autres données, telles que l’âge maternel et les résul-tats du dépistage sérologique chez la mère, pourpermettre l’évaluation des risques » [Comité du diag-nostic prénatal du CCGM et Comité de génétique dela SOGC, 2001].
Au Québec, en 2001, un rapport a été produitpar un comité ad hoc et approuvé par trois associa-tions médicales, soit celle des médecins biochimistes,
des médecins généticiens et des médecins obstétriciens-gynécologues. Ce rapport fait le point sur le dépis-tage prénatal du syndrome de Down et recommandel’implantation rapide d’un programme de dépistageau deuxième trimestre, ainsi que l’étude en milieuuniversitaire du dépistage au premier trimestre. Ilaborde également les modalités d’implantation dudépistage prénatal applicables dans le contextequébécois [Désilets et al., 2001].
11.3 Le point de vue des associations
pour les personnes atteintes
du syndrome de Down
Dans une prise de position sur les tests géné-tiques prénatals publiée en mai 1999, la CanadianDown Syndrome Society établit que l’utilisation dudépistage prénatal du syndrome de Down dans le butd’identifier des fœtus atteints et d’interrompre la gros-sesse peut affecter la qualité de vie des personnesatteintes du syndrome de Down dans les collectivités.En effet, elles pourraient être pénalisées si cette ap-proche entraînait une réduction du financement etdes services de soutien dont elles bénéficient, et si lasociété en général venait à adopter une attitude néga-tive envers elles. La Canadian Down Syndrome Societyappuie le dépistage si le but de celui-ci est de dis-penser de meilleurs soins en permettant aux parentset aux professionnels de la santé de mieux se pré-parer à la naissance d’un enfant atteint. La parti-cipation au dépistage doit être volontaire, basée surun conseil génétique de qualité, et les parents doiventdisposer d’une période de temps suffisante pourdécider de leur participation. La Société proposeaussi d’offrir aux parents la possibilité de parler àdes parents d’enfants atteints du syndrome de Down[CDSS, 1999].
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Le dépistage et le diagnostic prénatalssoulèvent des questions éthiques de plusieurs ordresauxquelles doivent répondre les femmes enceintesou les couples, les professionnels de la santé ainsique la société et les pouvoirs publics. Que l’on parledu dépistage effectué au premier ou au deuxièmetrimestre, ces questions sont semblables. Dans cechapitre, nous reprenons la discussion des enjeuxéthiques déjà publiée dans un document précédent[CETS, 1999].
Dans les cas d’anomalies chromosomiques,le dépistage et le diagnostic prénatals n’offrent aucunesolution thérapeutique, et la seule mesure préventivepossible pour les parents est l’interruption volontairede la grossesse. La disponibilité de ces techniquesplace les femmes enceintes ou les couples devant desdécisions difficiles, qui doivent être prises dans desdélais très courts, en plein milieu d’une grossesse,période chargée d’anxiété et d’émotivité [Santalathiet al., 1998b].
Les parents doivent être informés des limitesdu dépistage et des complications associées au diag-nostic. Ils doivent comprendre également que le résul-tat du dépistage témoigne d’un risque et qu’il ne peutpas garantir que le fœtus soit atteint ou non d’uneanomalie chromosomique. Dans plusieurs cas, le dépis-tage indiquera un risque élevé alors que le fœtusn’est pas atteint, et la femme enceinte sera exposéeaux complications associées aux techniques de diag-nostic. Par ailleurs, certains parents auront un enfantatteint du syndrome de Down même si le résultat dudépistage indiquait un faible risque.
Une fois que le diagnostic est confirmé, ladécision doit porter sur la continuation ou l’interrup-tion de la grossesse. Lorsque, pour différentes raisons,la personne s’oppose à l’avortement, le dépistage etle diagnostic prénatals peuvent constituer une façond’anticiper l’anomalie et de permettre aux parentsd’être mieux préparés au moment de la naissance.
Les professionnels responsables du conseilgénétique doivent informer les futurs parents sur lesavantages, les limites et les conséquences du dépis-tage et du diagnostic de façon objective et non directive[Murray, 1994]. Le conseil génétique devrait permettreà la femme enceinte ou au couple de décider de leurparticipation au dépistage après avoir reçu toutes lesinformations pertinentes concernant le syndrome deDown et les autres aneuploïdies, le risque d’avoir unenfant atteint, ainsi que les risques et les limites destechniques de dépistage et de diagnostic. Le conseildevrait inclure les dimensions sociales de la vie d’unepersonne atteinte du syndrome de Down [Milner,1993].
L’accès universel au dépistage pourrait rendresa prescription systématique et enfreindre ainsi leprincipe d’autonomie; le dépistage perdrait alors sonobjectif d’offrir aux couples un choix éclairé pourdevenir une pratique eugénique. Il pourrait mêmeavoir des répercussions sur ceux qui refuseraient desubir les tests [Commission Royale sur les nouvellestechniques de reproduction, 1993; Annas, 1996].Toutefois, l’offre systématique du dépistage permet-trait l’accès égalitaire du fait de l’asymétrie des savoirsselon la classe sociale.
Même si la femme accepte la possibilité del’avortement, d’autres enjeux éthiques sous-tendent lediagnostic prénatal, par exemple le débat sur lasélection des enfants à naître et à ne pas naître. Dansle cas du syndrome de Down, le diagnostic de fœtusatteint n’apporte aucune donnée sur la gravité ducas, c’est-à-dire sur l’importance du retard mental etsur la présence ou non des malformations organiquesassociées. Par ailleurs, les procédés diagnostiqueseffractifs impliquent également la possibilité de pertespontanée de fœtus non atteints.
Le choix d’un seuil d’âge ou de risque pourjustifier la pratique du diagnostic, basé sur l’égalité
LES ENJEUX ÉTHIQUES
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entre le risque de donner naissance à un enfantatteint du syndrome de Down et le risque de perteiatrogène d’un fœtus non atteint, sous-entend l’idée que,pour toutes les femmes enceintes, ces deux épreuvessont équivalentes [Moatti et al., 1992]. De plus, le faitd’adopter un seuil de risque ou un seuil d’âge, autantpour la pratique du dépistage que du diagnostic,détermine implicitement qu’un certain nombre de casne seront pas détectés ou diagnostiqués.
La décision de rendre accessibles les tests dedépistage prénatal revient aux pouvoirs publics, etelle devrait s’accompagner de la volonté d’offrir tousles services jugés nécessaires et d’en assurer la qua-lité. Étant donné l’importance du conseil génétique,une attention particulière devrait être accordée à laformation des professionnels et aux ressources allouéesà ce volet de la pratique clinique.
Chaque cas évité représente un allègementdu fardeau économique pour la collectivité, notam-ment au niveau des services de santé et d’éducationspécialisée dont devraient se prévaloir les enfantsatteints tout au long de leur vie. Mais le diagnosticdes fœtus atteints d’une maladie congénitale et lerecours à l’avortement risquent de renforcer les pré-jugés envers les personnes handicapées et de noircirl’image du fardeau que représente la personneatteinte pour elle-même, pour sa famille et pour lasociété en général. Le dépistage prénatal ne devraitpas se traduire par une réaffectation des ressourceset une diminution des services de prise en charge despersonnes atteintes de la maladie ou du soutien quela famille devrait recevoir [Milner, 1993].
L E S E N J E U X É T H I Q U E S43
On a mis au point plusieurs techniques dedépistage prénatal des anomalies chromosomiquesau premier trimestre de la grossesse, certainesd’entre elles étant encore au stade expérimental.La recherche de nouvelles techniques de dépistageprénatal vise surtout à obtenir le meilleur taux dedétection (en réduisant aussi les faux négatifs), et àréduire autant que faire se peut le taux de faux posi-tifs. En effet, les résultats faux positifs entraînent unrecours accru à des techniques de diagnostic tellesque l’amniocentèse et la biopsie choriale, qui sontdes techniques effractives pouvant provoquer desavortements iatrogènes de fœtus non atteints. Letableau 10 résume les techniques de dépistage du syn-drome de Down et leur efficacité.
Les marqueurs sériques mesurés au premiertrimestre ont fait l’objet d’un grand nombre d’études,dont plusieurs ont un plan rétrospectif, et incluent despopulations à risque élevé. Le taux de détection pour-rait être comparable à celui obtenu avec desmarqueurs sériques dosés au deuxième trimestre,mais cela doit encore être confirmé, puisque laméthodologie utilisée par la plupart des études netient pas compte des avortements spontanés de fœtus
atteints du syndrome de Down se produisant entre lepremier trimestre et le terme. Il n’y a pas à l’heureactuelle d’études comparatives publiées sur degrandes populations qui permettraient de comparerla performance obtenue par les marqueurs dosés aupremier et au deuxième trimestre.
L’influence de différents facteurs tels quele poids de la mère, sa consommation de tabac,le nombre d’enfants, le sexe du fœtus, la présence dediabète de type 1 et l’origine ethnique de la mère, etles ajustements nécessaires au calcul des multiples dela médiane (MM) des marqueurs sériques n’ont pasencore été suffisamment évalués dans le cas dupremier trimestre. Les marqueurs sériques ne sont pasindiqués lors de grossesses gémellaires, et ils ne per-mettent pas la détection des malformations ouvertesdu tube neural.
La mesure de la clarté nucale par échogra-phie entre la 10e et la 14e semaine de grossessepermettrait la détection de 80 % des fœtus atteints dusyndrome de Down, mais le taux de faux positifs resteélevé. Comme dans le cas des marqueurs sériques,cette performance pourrait être moindre si l’on tenait
DISCUSSION SUR LES AVANTAGES ET LES LIMITES
DU DÉPISTAGE AU PREMIER TRIMESTRE
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Tableau 10
Résumé des méthodes de dépistage prénatal au premier trimestre de la grossesse
Méthode Semaines de grossesse Taux de détection ( %) Faux positifs ( %)
Marqueurs sériques associés à l’âge maternel 8-13 62 5
Clarté nucale associée à l’âge maternel 10-14 80 2,6-8,3
Test combiné (marqueurs sériques + clarté nucale 9-15 76-100 5-14+ âge maternel)
Test intégré (premier + deuxième trimestres) 10-18 85 1
Métabolites urinaires 11-22 79 5
Cellules fœtales dans le sang maternel Aucune donnée à ce jour
compte de la prévalence du syndrome de Down à lanaissance plutôt qu’au premier trimestre. Bien que lamesure de la clarté nucale ait été étudiée chez plus de150 000 femmes enceintes, incluant plus de 500 casde syndrome de Down, plusieurs questions restentencore en suspens quant à sa performance dans uncontexte élargi d’application au sein de la populationgénérale.
Certaines conditions doivent en effet êtrerespectées pour que la mesure de la clarté nucale soitréellement plus efficace. Ces conditions sont résuméesdans un article de Nicolaides et ses collaborateurs, etelles comprennent, entre autres : 1) la formation pra-tique appropriée des échographistes et l’audit de leurpratique; 2) la disponibilité d’un matériel de bonnequalité, muni de curseurs capables d’une précisionà une décimale près; 3) la mesure prise entre 11 et13+6 jours semaines, lorsque le fœtus est en positionneutre; 4) le recours possible à la voie transvaginalelorsque la mesure ne peut pas être obtenue par voietransabdominale [Nicolaides et al., 2000].
La combinaison des marqueurs du premiertrimestre (marqueurs sériques + clarté nucale + âgematernel) permettrait d’améliorer considérablementle taux de détection en gardant constant le taux defaux positifs. On mène actuellement aux États-Unis eten Europe deux études de grande envergure qui visent,entre autres, à déterminer l’efficacité du dépistagecombiné effectué au premier trimestre comparative-ment à celle du dépistage par marqueurs maternelssériques effectué au deuxième trimestre.
Outre ses performances et ses limites techni-ques, le dépistage au premier trimestre est privilégiépar les femmes enceintes lorsqu’elles ont le choix. Lesraisons invoquées sont reliées à une période d’incer-titude plus courte et à une évaluation du risque plusprécoce qui leur permet d’interrompre la grossesseplus tôt, le cas échéant. Il offre la possibilité du
diagnostic par amniocentèse vers la 14e semaine degrossesse ou la possibilité de procéder au diag-nostic plus tôt, au moyen de la biopsie choriale,lorsque cette intervention est disponible. Il faut toute-fois considérer que, au Québec, un programme dedépistage au premier trimestre reposerait en grandepartie sur l’amniocentèse lors de l’investigation descas à risque élevé. Comme l’amniocentèse présenteplus de risques lorsqu’elle est pratiquée avantla 14e semaine et qu’il faut compter en moyenne14 jours pour l’analyse cytogénétique, la femmeenceinte n’obtiendra pas les résultats de l’analyseavant la 16e semaine de grossesse, au plus tôt.L’intervalle entre le dépistage et le diagnostic définitifsera donc d’au moins 1 mois dans la majorité des cas.L’impact psychologique d’une attente aussi longuen’a pas été bien évalué.
Par ailleurs, le dépistage précoce comportequelques désavantages. Il permet l’identification d’uncertain nombre de fœtus atteints qui auraient de toutefaçon été avortés spontanément avant terme [Morriset al., 1999]. Les couples sont confrontés à des déci-sions pénibles qu’ils n’auraient pas eu à prendre sile dépistage précoce ne leur avait pas été proposé[van Lith, 1996]. Cet aspect a aussi des répercussionssur les décisions à prendre lors des grossesses futures[Kornman et al., 1997].
La pratique du dépistage prénatal au premiertrimestre peut entraîner certains changements dans lapratique actuelle du suivi prénatal, notamment quantà la date de la première visite de grossesse et del’échographie du premier trimestre [van Lith, 1996].Mis à part le fait que, chez certaines femmes enceintes,le suivi de la grossesse puisse débuter plus tardque la date recommandée pour le dépistage aupremier trimestre, le peu de temps disponible pourprendre une décision reste un désavantage certain
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du dépistage précoce. En effet, bien des femmes de-vraient prendre la décision de participer au dépistagepresque en même temps que la grossesse leur estconfirmée [Kornman et al., 1997]. Le conseil géné-tique devrait être offert à trois niveaux, soit avant ledépistage, afin d’aider la femme à décider de sa par-ticipation, après le dépistage, afin d’aider la femmeà comprendre le résultat indiquant un risque faible ouélevé et à décider de la participation au diagnostic,et finalement, après confirmation du diagnostic paramniocentèse ou biopsie choriale. L’importance de ladécision éclairée et les enjeux éthiques pour lesfemmes et les couples, les professionnels de la santéet la société en général ont été largement analysésdans un rapport précédent concernant le dépistage etle diagnostic prénatals au deuxième trimestre de lagrossesse [CETS, 1999]. L’analyse et les conclusionss’appliquent également dans le cadre du dépistageau premier trimestre.
Si l’efficacité théorique semble prometteuse,selon les résultats des études contrôlées, les donnéesne sont pas explicites en ce qui concerne l’efficacitéréelle du dépistage prénatal une fois qu’il est offertà la population. Une étude rétrospective, publiéerécemment, a comparé l’efficacité réelle ou pratiquedes différentes politiques de dépistage prénatal envigueur dans huit régions du Royaume-Uni. En tout,53 % des cas de syndrome de Down ont été détectés(entre 31 et 62 %, selon les régions), soit par desmarqueurs sériques dosés au deuxième trimestre, parla mesure de la clarté nucale, par l’échographieréalisée au deuxième trimestre, soit en raison d’unâge maternel avancé ou d’antécédents obstétricaux.Dans la plupart des régions, on a fait appel à unecombinaison des méthodes. Le taux de faux positifs(femmes auxquelles on avait recommandé de se sou-mettre au diagnostic) variait entre 2,8 et 7,7 %. Bien
qu’il faille considérer certaines limites propres à l’étude,comme la forte proportion des femmes de 35 ans etplus, l’incidence élevée des cas de syndrome de Down(1 : 476) et le faible taux de participation au dépis-tage, les résultats laissent entendre que, en pratique,l’ajout des nouvelles techniques de dépistage n’a pasles effets escomptés sur le taux de détection [Wellesleyet al., 2002]. Par ailleurs, une évaluation des servicesde dépistage prénatal réalisée au Royaume-Uni permetde constater que, même plus de 10 ans après leurmise en place, les services offerts et les résultatsobtenus ne sont pas uniformes d’une région à l’autre,et même d’un hôpital à l’autre [UK National ScreeningCommittee, 2001].
Afin de pallier l’une des limites les plus impor-tantes du dépistage prénatal, soit l’existence de fauxpositifs et ses conséquences sur le recours aux tech-niques de diagnostic et le risque inhérent de pertefœtale iatrogène, certains auteurs ont proposé un testintégré, soit la combinaison des dépistages effectuésau premier et au deuxième trimestres. Cette méthodefait déjà l’objet d’un projet de démonstration enOntario. Elle permettrait de réduire considérablementle taux de faux positifs tout en ayant une sensibilitétrès élevée. Le principal désavantage de cette méthodeest qu’elle nécessite un temps d’attente des résultatsqui peut s’étendre sur plusieurs semaines. Dans le butd’éviter cette attente, certains centres effectuent destests séquentiels en révélant le risque au fur et àmesure. Cette méthode, en plus de réduire le tempsd’attente, permet aux médecins de réagir à un résul-tat intermédiaire indiquant un risque élevé. Toutefois,l’efficacité d’une telle intervention serait moindre.D’autres études sont nécessaires pour confirmer cesfaits et pour déterminer la meilleure façon d’offrir lestests et de combiner les résultats obtenus.
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Le dépistage au premier trimestre permet ladétection d’autres aneuploïdies et d’autres anomaliesfœtales, principalement des malformations cardiaques,mais ne permet pas le diagnostic des malformationsouvertes du tube neural. Il sera donc nécessaire devérifier cette possibilité par une échographie réaliséeau deuxième trimestre. Finalement, le dosage desmétabolites urinaires et le repérage de cellules ou del’ADN fœtaux dans le sang maternel sont des tech-niques prometteuses, bien qu’elles se trouvent encoreau stade expérimental.
Les considérations économiques reliées audépistage et au diagnostic prénatals au premier tri-mestre de la grossesse n’ont pas été abordées dansce document, alors qu’elles l’ont été dans un docu-ment précédent concernant le dépistage et le diag-nostic prénatals au deuxième trimestre de lagrossesse [CETS, 1999]. Plusieurs questions essen-tielles sur l’efficacité réelle des techniques et surl’organisation des soins restent encore sans réponseau Québec et, de ce fait, une analyse économiquesemble prématurée. Il est toutefois plausible que lescoûts estimés des différents procédés de dépistageprénatal au deuxième trimestre puissent s’appliquer àceux du premier trimestre. Une revue systématiquerécente des évaluations économiques publiées surle dépistage prénatal par échographie d’anomaliesfœtales constate l’hétérogénéité des études de coûtsdans différents contextes. De plus, les auteurs observentdes variations importantes au niveau de l’efficacitéde l’échographie parmi les études, les meilleuresperformances étant obtenues lorsque les profession-nels chargés de l’échographie ont reçu une formationappropriée et acquis une expertise technique, etlorsqu’ils disposent de la meilleure technologiedisponible [Bricker et al., 2000; Roberts et al., 2002].
La décision de mettre sur pied un dépistageprénatal au premier trimestre devrait être précédéed’un projet de démonstration qui permettrait dedéfinir les modalités d’implantation (conseil géné-tique, formation des professionnels, organisation dudépistage par marqueurs sériques et échographi-ques, suivi et évaluation de la qualité), d’établir lesmédianes dans la population ainsi que d’évaluerl’efficacité réelle et les coûts, d’autant plus que lesdonnées d’efficacité réelle manquent et que les coûtset les modalités d’implantation sont étroitement reliésau contexte local.
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Au moment où nous mettions ce rapportd’évaluation sous presse, Wald et ses collèguespubliaient les résultats d’une importante étudesur le dépistage prénatal du syndrome de Down,l’étude SURUSS (Serum, Urine and UltrasoundScreening Study). Cette étude, la première com-parant la performance prédictive des différentescombinaisons de tests de dépistage prénatal aupremier et au deuxième trimestres, pourrait appor-ter un complément à notre rapport (voir l’encadrépage suivante).
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
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Vingt-cinq maternités offrant le dépistagematernel sérique au deuxième trimestre ont parti-cipé à l’étude prospective de Wald et de ses collabo-rateurs*. Les femmes enceintes qui se présentaient àleur première consultation prénatale entre la 8e etla 14e semaine de gestation dans la périodecomprise entre septembre 1996 et avril 2000 ontété invitées à y prendre part. Quarante-sept millecinquante-trois femmes enceintes (grossesses uniques)y ont participé. Une échographie était pratiquée aumoment de la première consultation afin deconfirmer la présence d’un fœtus vivant, d’établir lasemaine de gestation et d’effectuer au moins troismesures de la clarté nucale. Un échantillon desérum et un d’urine étaient prélevés au moment dela première visite et au deuxième trimestre.Toutefois, le diagnostic prénatal était basé exclu-sivement sur les résultats du dépistage au deuxièmetrimestre, que ce soit avec le double, le triple ou lequadruple marqueur, selon les protocoles envigueur dans les maternités.
Les résultats de cette étude montrent l’effi-cacité du test intégré (PAPP-A et clarté nucale aupremier trimestre, à 10 semaines révolues de gros-sesse; AFP, uE3, β-hCG et inhibine A au deuxièmetrimestre, mesurés entre la 14e et la 20e semainerévolues). Avec un taux de détection du syndromede Down de 85 % et 1,2 % de faux positifs, le testintégré constituerait le meilleur choix en termes d’effi-cacité, de sécurité et de coûts. Ce test est plus dis-pendieux en raison de la multiplicité des marqueursinclus, mais le faible taux de faux positifs réduitle nombre d’amniocentèses requises et de pertesfœtales iatrogènes, épargnant ainsi les coûts qui ysont associés. Toutefois, les auteurs soulignent quela faisabilité et l’acceptabilité du test intégré doiventêtre confirmées par d’autres études. Celles-ci sonten cours. Sans la mesure de la clarté nucale, onobtiendrait le même taux de détection avec l’inté-gration des marqueurs sériques du premier et dudeuxième trimestre, mais avec 2,7% de faux positifs.
Par ailleurs, le test combiné du premier trimestre(PAPP-A, β-hCG et clarté nucale) est recommandépour les femmes qui souhaitent une réponse plus tôt,et le quadruple marqueur (AFP, uE3, β-hCG etinhibine A) du deuxième trimestre serait le test dechoix pour les femmes qui se présentent à leurpremière consultation prénatale après la 14e semainede grossesse. Les auteurs mentionnent que, à untaux de détection constant, ces quatre méthodes dedépistage prénatal auraient un ratio coût-efficacitésimilaire.
L’efficacité du test combiné serait compa-rable à celle du quadruple marqueur, soit 6,1 % et6,2 % de faux positifs respectivement, pour untaux de détection de 85 %. Ces performances sontpossibles lorsque le test combiné est pratiqué à10 semaines révolues de grossesse et que le qua-druple marqueur est mesuré entre la 14e et la20e semaine révolues. En ce qui concerne la mesurede la clarté nucale, il y aurait un avantage à con-vertir en multiples de la médiane la mesure obtenueen millimètres en utilisant les médianes calculéespar chaque échographiste plutôt que celles ducentre ou de la population. De plus, la perfor-mance du test serait meilleure si l’on obtenait aumoins trois mesures et que le calcul du risque étaiteffectué à partir de la moyenne de ces mesures.L’obtention d’une mesure satisfaisante de la clarténucale semble dépendre, entre autres, de la marqueet du modèle de l’échographe.
Les auteurs ne recommandent pas l’utilisa-tion du double ou du triple marqueur ni celle de lamesure isolée de la clarté nucale en raison du tauxplus élevé de faux positifs (13,1 %, 9,3 % et 20,0 %respectivement, pour un taux de détection de 85 %).Ils soulignent aussi l’inconvénient de l’utilisation séquen-tielle des marqueurs du premier et du deuxièmetrimestres, qui doublerait le taux de faux positifs.Finalement, l’étude conclut que les marqueurs uri-naires contribuent peu à l’efficacité du dépistageprénatal.
* Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. First and second trimester antenatal screening for Down’ssyndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess 2003;7(11).
C O N C L U S I O N S E T R E C O M M A N D A T I O N S49
La revue des données publiées sur le dépis-tage prénatal du syndrome de Down nous amèneaux conclusions et aux recommendations suivantes :
Conclusions
• L’efficacité théorique (en conditions expéri-mentales) des différentes méthodes de dépis-tage prénatal du syndrome de Down etd’autres aneuploïdies au premier trimestreest satisfaisante, mais elle doit encore êtreconfirmée en raison des limites méthodo-logiques de la plupart des études. Malgréles nombreuses études, incluant plus de150 000 grossesses, l’efficacité réelle ou pra-tique, surtout en ce qui concerne la mesurede la clarté nucale dans des conditions nonexpérimentales, soulève encore des questions.
• À ce jour, il est impossible de se prononcersur la supériorité du dépistage au premier ouau deuxième trimestre quant à l’efficacité.
• Le dépistage prénatal au premier trimestreest déjà accessible au Québec, sous diffé-rentes modalités, tant dans le secteur publicque privé.
• Le dépistage prénatal au premier trimestreoffre aux femmes enceintes un diagnosticplus précoce que le dépistage du deuxièmetrimestre. En conséquence, cette approcheest préférée par les femmes enceintes.
• La mise en place du dépistage au premiertrimestre nécessite des changements dansla pratique courante des soins prénatals,principalement quant à la semaine de gros-sesse correspondant à la première visitemédicale de la femme enceinte, au nombred’échographies et au moment de la grossesse
où l’échographie est pratiquée. Certains deces changements sont déjà en cours auQuébec.
• Le dépistage prénatal du syndrome de Downdoit s’intégrer à l’ensemble des activités dedépistage prénatal, et prendre en considéra-tion les autres maladies qui seraient dépis-tées ou non par les mêmes techniques.
Recommandations
• L’état actuel des connaissances ne permetpas de recommander l’implantation auQuébec du dépistage au premier trimestre àune large échelle. Toutefois, il est impératifde baliser les pratiques actuelles afin des’assurer de la qualité des services offerts. Ledépistage au premier trimestre ne doit sefaire que dans les hôpitaux universitaires quiréunissent les conditions préalables néces-saires à la prestation d’un service de qualitéet qui acceptent de se soumettre à un proces-sus d’évaluation. Cette évaluation permettrade vérifier, en premier lieu, l’efficacité réelledes différentes méthodes dans le contextequébécois. Elle devrait permettre aussi dedéfinir les caractéristiques de la populationet celles du réseau de services, les besoinsde formation des professionnels sur les tech-niques elles-mêmes et sur le conseil géné-tique, la disponibilité du matériel appropriéet les coûts associés au dépistage dans lecontexte québécois. Elle servira aussi à déga-ger les principaux éléments de l’élaborationet de la mise en place de mécanismes decontrôle de la qualité dans l’éventualité d’unélargissement de la pratique.
CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS
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L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
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• Les conclusions du rapport du CETS portantsur le deuxième trimestre, publié en 1999,sont toujours valables3. La mise en place dudépistage au deuxième trimestre permettrad’offrir un dépistage sérique à toutes lesfemmes enceintes qui le désirent. Il pourraégalement servir à mettre en place des ser-vices de conseil génétique qui s’avérerontutiles à toute autre forme de dépistage et
de diagnostic prénatals. Au fil du temps, ilpourra devenir une approche complémen-taire au dépistage du premier trimestre ouêtre remplacé par ce dernier. Les résultatsdes recherches en cours permettront de com-parer les dépistages au premier trimestre àceux du deuxième trimestre, et la pertinencede leur utilisation, seuls ou combinés.
3. Ces conclusions sont toujours valables, bien que l’analyse économique du dépistage prénatal au deuxième trimestre n’ait pas étémise à jour, ne constituant pas un objectif du présent rapport, et que le quadruple marqueur devrait remplacer le triple maqueur.
Comme les résultats de l’étude SURUSS* (Serum,Urine and Ultrasound Screening Study) étaientpubliés au moment même où nous mettions souspresse ce rapport d’évaluation, il est impératif dediscuter des conclusions et des recommandations duprésent rapport à la lumière de ces résultats.
Au chapitre des conclusions, une précision s’ajouteà la deuxième :
• comme l’efficacité du dépistage au premiertrimestre (test combiné) et au deuxièmetrimestre (quadruple test) est comparable,on ne peut pas à ce jour se prononcer surla supériorité de l’un ou de l’autre.
Par ailleurs, ces résultats confirment les recomman-dations du présent rapport d’évaluation en ce quiconcerne principalement :
• la pertinence de mettre sur pied le dépis-tage prénatal au deuxième trimestre auQuébec; et
• la nécessité de circonscrire, dans unpremier temps, la pratique du dépistageau premier trimestre aux centres spécialisés
afin d’évaluer son efficacité, sa faisabilité,ses coûts et les modalités organisation-nelles dans le contexte québécois.
De nouvelles connaissances s’ajoutent égalementà la présente évaluation, notamment :
• il est important d’évaluer les conditions depratique de la mesure de la clarté nucale,surtout au chapitre de la performancetechnique de l’équipement échographique(marques et modèles);
• certains marqueurs utilisés seuls, princi-palement la clarté nucale, semblent peuefficaces;
• sur le plan pratique, le test intégré seraitefficace, et il serait possible d’obtenir unebonne efficacité en utilisant un test intégréavec des marqueurs sériques exclusivement,au premier et au deuxième trimestres.
Toutefois, comme les auteurs le soulignent, les étudesen cours devront confirmer la faisabilité et l’accep-tabilité du test intégré.
* Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. First and second trimester antenatal screening for Down’ssyndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess 2003;7(11).
A N N E X E S51
Annexe A
Évaluation de la performance d’un test4
Cette section introduit quelques notionsessentielles à la compréhension de ce rapport. Elleprésente la méthode d’évaluation de la validitéinterne ou de la performance d’un test, c’est-à-dire lacapacité d’un test à détecter la maladie.
VP : résultat vraiment positif (le sujet est malade et le test est positif)
FP : résultat faussement positif (le sujet est sain et le test est positif)
FN : résultat faussement négatif (le sujet est malade et le test est négatif)
VN : résultat vraiment négatif (le sujet est sain et le test est négatif)
• Sensibilité :
La sensibilité du test représente la propor-tion du total des malades que le test estcapable de détecter au sein de la popula-tion. Dans le présent rapport, la sensibilitéest appelée taux de détection.
• Spécificité :
La spécificité du test indique la proportionde sujets sains confirmés comme tels par le
résultat négatif du test. Son complément, soit1 – spécificité, représente la proportion derésultats faux positifs. Dans le présentrapport, le complément de la spécificitépermet d’estimer le nombre de grossessesavec fœtus non atteint du syndrome deDown qui seront considérées comme étant àrisque élevé, et il est appelé le taux de fauxpositifs. Dans ces cas, on doit vérifier laprésence d’autres pathologies ou d’uneerreur sur les dates, et conseiller la femmeenceinte au sujet de la possibilité d’avoirrecours à un test diagnostique.
• Valeur prédictive positive (VPP) :
La valeur prédictive positive, ou valeurprédictive du résultat positif d’un test,indique la probabilité d’être malade quandle résultat du test est positif. Dans le contextedu présent rapport, elle représente la pro-portion de grossesses avec fœtus atteint dusyndrome de Down pour lesquelles les testsont donné des résultats positifs.
• Valeur prédictive négative (VPN) :
La valeur prédictive négative, ou valeurprédictive du résultat négatif d’un test,indique la probabilité d’être sain quand lerésultat du test est négatif. Dans le présentrapport, elle représente la proportion degrossesses avec fœtus non atteint du syn-drome de Down pour lesquelles les tests ontdonné des résultats négatifs.
ANNEXES
Résultat du test
Malades SainsSujets
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Total
VP
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FP
VN
VP � FP
VP � FP
VP � FP � VN � FN
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VP100
VN100
4. La référence de cette section est Jenicek et al., 1995.
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
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estio
nnai
re n
on d
ispo
nibl
e, a
ucun
e in
form
atio
n su
r la
valid
atio
n.
Acacio GL, Barini R, Pinto Junior W, Ximenes RL, Pettersen H, Faria M. Nuchal translucency:an ultrasound marker for fetal chromosomal abnormalities. Sao Paulo Med J 2001;119(1) :19-23.
ACOG Committee Opinion. First-trimester screening for fetal anomalies with nuchal translu-cency. American College of Obstetricians and Gynecologists, octobre 1999;94(4).Opinion no 223, p.1-2.
Adam BW, Alexander JR, Smith SJ, Chace DH, Loeber JG, Elvers LH, Hannon WH.Recoveries of phenylalanine from two sets of dried-blood-spot reference materials:Prediction from hematocrit, spot volume, and paper matrix. Clin Chem 2000;46(1) :126-8.
Adekunle O, Gopee A, El-Sayed M, Thilaganathan B. Increased first trimester nuchaltranslucency: pregnancy and infant outcomes after routine screening for Down’ssyndrome in an unselected antenatal population. Br J Radiol 1999; 72(857) :457-60.
Alfirevic Z. Early amniocentesis versus transabdominal chorion villus sampling for prenataldiagnosis (Cochrane Review). Dans : The Cochrane Library, no 3, 2002. Oxford:Update Software.
Alfirevic Z, Gosden CM, Neilson JP. Chorion villus sampling versus amniocentesis for prena-tal diagnosis. (Cochrane Review). Dans : The Cochrane Library, no 3, 2002. Oxford:Update Software.
Al-Jader LN, Parry-Langdon N, Smith W. Survey of attitudes of pregnant women towardsDown syndrome screening. Prenat Diagn 2000;20(1) :23-9.
Al-Mufti R, Hambley H, Farzaneh F, Nicolaides KH. Investigation of maternal blood enrichedfor fetal cells: Role in screening and diagnosis of fetal trisomies. Am J Med Genet1999;85(1) :66-75.
Alton ME. First and 2nd trimester evaluation of the risk of aneuploidy. Disponible à :http://clinicaltrials.gov/ct/gui/c/a1b/screen (page mise à jour et consultée le 13 mars2001).
Annas GJ. Ethical aspects of non-invasive prenatal diagnosis: medical, market, or regula-tory model? Early Hum Dev 1996;47 (Suppl.) : S5-S11.
Bahado-Singh R, Oz AU, Flores D, Cermik D, Acuna E, Mahoney MJ, Cole L. Nuchal thick-ness, urine β-core fragment level, and maternal age for Down syndrome screening.Am J Obstet Gynecol 1999a;180 :491-5.
R É F É R E N C E S69
RÉFÉRENCES
Bahado-Singh R, Oz AU, Kovanci R, Cermik D, Copel J, Mahoney MJ, Cole L. A high sensi-tivity alternative to “routine” genetic amniocentesis: multiple urinary analytes, nuchalthickness, and age. Am J Obstet Gynecol 1999b;180 :169-73.
Bahado-Singh R, Oz AU, Kovanci R, Cermik D, Flores D, Copel J, Mahoney M, Cole L. Newtriple screen test for Down syndrome: combined urine analytes and serum AFP. JMatern Fetal Med 1998;7(3) :111-4.
Bahado-Singh R, Oz AU, Rinne K, Hunter D, Cole L, Mahoney M, Baumgarten A. Elevatedmaternal urine level of β-core fragment chorionic gonadotropin versus serum triple testin the second-trimester detection of Down syndrome. Am J Obstet Gynecol 1999c;181 :929-33.
Benattar C, Audibert F, Taieb J, Ville Y, Roberto A, Lindenbaum A, Frydman R. Efficiency ofultrasound and biochemical markers for Down’s syndrome risk screening. A prospec-tive study. Fetal Diagn Ther 1999;14(2) :112-7.
Berger A. Science commentary: What is fetal nuchal translucency ? BMJ 1999;318 :85.
Berry E, Aitken DA, Corssley JA, Macri JN, Connor JM. Screening for Down’s syndrome:changes in marker levels and detection rates between first and second trimesters. Br JObstet Gynaecol 1997;104(7) :811-7.
Bewley S, Roberts L J, Mackinson AM, Rhodeck CH. First trimester fetal nuchal translucency:Problems with screening the general population 2. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102:386-8.
Biagiotti R, Brizzi L, Periti E, d’Agata A, Vanzi E, Cariati E. First trimester screening forDown’s syndrome using maternal serum PAPP-A and free beta-hCG in combinationwith fetal nuchal translucency thickness. Br J Obstet Gynaecol 1998;105(8) :917-20.
Bianchi D. Fetal cells in the maternal circulation: feasibility for prenatal diagnosis. Br J Haematol1999;105 :574-83.
Bianchi D. Fetal cells in the mother: from genetic diagnosis to diseases associated with fetalcell microchimerism. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;92(1) :103-8.
Bilardo CM, Pajkrt E, de Graaf I, Mol BW, Bleker OP. Outcome of fetuses with enlargednuchal translucency and normal karyotype. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11:401-6.
Brady AF, Pandya PP, Yuksel B, Greenough A, Patton MA, Nicolaides KH. Outcome of chro-mosomally normal livebirths with increased fetal nuchal translucency at 10-14 weeks’gestation. J Med Genet 1998;35 :222-4.
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
70
R É F É R E N C E S71
Braithwaite JM, Economides DL. The measurement of nuchal translucency with transab-dominal and transvaginal sonography – success rates, repeatability and levels ofagreement. Br J Radiol 1995; 68(811) : 720-3.
Brambati B, Cislaghi C, Tului L, Alberti E, Amidani M, Colombo U, Zuliani G. First-trimesterDown’s syndrome screening using nuchal translucency: a prospective study in patientsundergoing chorionic villus sampling. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5 : 9-14.
Brambati B, Tului L, Bonacchi I, Shrimanker K, Suzuki Y, Grudzinskas JG. Serum PAPP-Aand free beta-hCG are first-trimester screening markers for Down syndrome. PrenatDiagn 1994; 14(11) : 1043-7.
Bricker L, Garcia J, Henderson J, Mugford M, Neilson J, Roberts T, Martin M-A. Ultrasoundscreening in pregnancy: a systematic review of the clinical effectiveness, cost-effectiveness and women’s views. Health Technol Assess 2000; 4(16).
Brizot ML, Snijders RJ, Butler J, Bersinger NA, Nicolaides KH. Maternal serum hCG andfetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in the firsttrimester of pregnancy. Br J Obstet Gynecol 1995; 102 : 127-32.
Brizot ML, Carvalho MHB, Liao AW, Reis NS, Armbruster-Moraes E, Zugaib M. First-trimester screening for chromosomal abnormalities by fetal nuchal translucency in aBrazilian population. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18 : 652-5.
Canadian Down Syndrome Society. Position statement on prenatal genetic testing. Mise àjour et approuvée en mai 1999. Disponible à : http://www.cdss.ca/positionstmt.html(page consultée le 6 novembre 2000).
Canadian Early and Mid-Trimester Amniocentesis Trial (CEMAT) Group. Randomised trialto assess safety and fetal outcome of early and midtrimester amniocentesis. Lancet1998; 351: 242-7.
Canick JA, Kellner LH. First trimester screening for aneuploidy: serum biochemical markers.Semin Perinatol 1999; 23(5) : 359-68.
Canick JA, Kellner LH, Cole LA, Cuckle HS. Urinary analyte screening: a noninvasive detec-tion method for Down syndrome ? Molecular Medicine Today 1999; 5(2) : 68-73.
Carroll JC, Brown JB, Reid AJ, Pugh P. Women’s experience of maternal serum screening.Can Fam Physician 2000; 46 : 614-20.
Casals E, Fortuny A, Grudzinskas JG, Suzuki Y, Teisner B, Comas C, Sanllehy C, Ojuel J,Borrell A, Soler A, Ballesta AM. First-trimester biochemical screening for Downsyndrome with the use of PAPP-A, AFP, and beta-hCG. Prenat Diagn 1996; 16(5) :405-10.
Cha’Ban FK, Van Splunder P, Los FJ, Wladimiroff JW. Fetal outcome in nuchal translucencywith emphasis on normal fetal karyotype. Prenat Diagn 1996;16 :537-41.
Chung BL, Kim HJ, Lee KH. The application of three-dimensional ultrasound to nuchaltranslucency measurement in early pregnancy (10-14 weeks): a preliminary study.Ultrasound Obstet Gynecol février 2000;15(2) :122-5.
Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone infetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet2001;358 :1665-7.
Cole LA, Rinne KM, Mahajan SM, Oz UA, Shahabi S, Mahoney M, Bahado-Singh R.Urinary screening tests for fetal Down syndrome: I. Fresh β-core fragment. PrenatDiagn 1999a; 19(4) : 340-50.
Cole LA, Shahabi S, Oz UA, Rinne KM, Omrani A, Bahado-Singh R, Mahoney M. Urinaryscreening tests for fetal Down syndrome: II. Hyperglycosylated hCG. Prenat Diagn1999b; 19(4) : 351-9.
Comas C, Martinez JM, Ojuel J, et al. First trimester nuchal edema as a marker of aneu-ploidy. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5 : 26-9.
Commission Royale sur les nouvelles techniques de reproduction. Un virage à prendre endouceur. Rapport final de la Commission Royale sur les nouvelles techniques de repro-duction, volume 2, chap. 26. Ottawa (Canada), 1993.
Comité de génétique de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC).Opinion de comité. Dépistage génétique prénatal pour le syndrome de Down etles anomalies du tube neural au moyen du dosage des marqueurs sériques maternels.J Soc Obstet Gynaecol Can 1999; 21(9) : 892-7.
Comité du diagnostic prénatal du Collège canadien des généticiens médicaux (CCGM) etComité de génétique de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada(SOGC). Lignes directrices canadiennes sur le diagnostic prénatal. Indications géné-tiques pour un diagnostic prénatal. J Soc Obstet Gynaecol Can 2001; 23(6) : 532-9.
Conseil d’évaluation des technologies de la santé. Les enjeux du dépistage et du diagnosticprénatals du syndrome de Down. (CETS 99-4 RF). Montréal : CETS, 1999, xviii-92 p.
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
72
Cuckle H. Fetal nuchal translucency test for Down’s syndrome. Lancet 1997; 350 : 1629-30.
Cuckle H. Integrating antenatal Down’s syndrome screening. Curr Opin Obstet Gynecol2001; 13(2) : 175-81.
Cuckle HS, Canick JA, Kellner LH, on behalf of The Collaborative Study Group.Collaborative study of maternal urine β-core human chorionic gonadotrophin screen-ing for Down syndrome. Prenat Diagn 1999; 19(10) : 911-7.
Cuckle HS, van Lith JMM. Appropriate biochemical parameters in first-trimester screeningfor Down syndrome. Prenat Diagn 1999; 19 : 505-12.
Cuckle HS, Wald NJ. Screening for Down’s syndrome. Dans : Lilford RJ, rédacteur. Prenataldiagnosis and prognosis. Londres : Butterworths, 1990; p. 67-92.
De Biasio P, Canini S, Prefumo F, Famularo L, Venturini PL. Extent of correlation between firstand second trimester markers for Down’s syndrome screening. J Med Screen 2000;7 : 163.
De Biasio P, Siccardi M, Volpe G, Famularo L, Santi F, Canini S. First-trimester screening forDown syndrome using nuchal translucency measurement with free beta-hCG andPAPP-A between 10 and 13 weeks of pregnancy — the combined test. Prenat Diagn1999; 19(4) : 360-3.
De Graaf IM, Cuckle HS, Pajkrt E, Leschot NJ, Bleker OP, van Lith JM. Co-variables in firsttrimester maternal serum screening. Prenat Diagn 2000; 20(3) : 186-9.
De Graaf IM, Pajkrt E, Bilardo CM, Leschot NJ, Cuckle HS, van Lith JM. Early pregnancyscreening for fetal aneuploidy with serum markers and nuchal translucency. PrenatDiagn 1999; 19(5) : 458-62.
De Vigan C, Vodovar V, Vérité V, Dehé S, Goujard J. Current French practices for prenataldiagnosis of trisomy 21: a population-based study in Paris, 1992-97. Prenat Diagn1999; 19(12) : 1113-8.
Désilets V, Massé J, Michaud JL. Dépistage prénatal du syndrome de Down. Rapport nonpublié du Comité ad hoc, présenté aux Associations des obstétriciens-gynécologues,des médecins biochimistes et des médecins généticiens du Québec. 11 juillet 2001.
Devine PC, Malone FD. First trimester screening for structural fetal abnormalities: nuchaltranslucency sonography. Semin Perinatol 1999; 23(5) : 382-92.
Dick PT. Periodic health examination, 1996 update: 1. Prenatal screening for and diagnosisof Down syndrome. CMAJ 1996; 154 : 465-79.
R É F É R E N C E S73
Dunstan FDJ, Nix ABJ. Screening for Down’s syndrome : the effect of test date on the detec-tion rate. Ann Clin Biochem 1998; 35 : 57-61.
Economides DL, Whitlow BJ, Kadir R, Lazanakis M, Verdin SM. First trimester sonographicdetection of chromosomal abnormalities in an unselected population. Br J ObstetGrynecol 1998; 105 : 58-62
Elias S, Simpson JL. Amniocentesis. Dans : Simpson JL, Elias S, rédacteurs. Essentials ofprenatal diagnosis. New York (NY) : Churchill Livingstone; 1993.
Faraut T, Cans C, Althuser M, Jouk PS. Utilisation conjointe de la clarté nucale, de l’âgegestationnel et de l’âge maternel pour l’estimation du risque de trisomie 21. J GynecolObstet Biol Reprod 1999; 28(5) : 439-45.
Forest JC, Massé J, Moutquin JM. Screening for Down syndrome during the first trimester:a prospective study using free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein A. Clin Biochem 1997; 30 : 333-8.
Gasiorek-Wiens A, Tercanli S, Kozlowski P, Kossakiewicz A, Minderer S, Meyberg H, et al.Screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency and maternal age: a multicen-ter project in Germany, Austria and Switzerland. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18 : 645-8.
Gekas J, Gondry J, Mazur S, Cesbron P, Thepot F. Informed consent to serum screening forDown syndrome : are women given adequate information ? Prenat Diagn 1999;19(1) : 1-7.
Goldberg JD, Norton ME. Genetics and prenatal diagnosis. Dans : Callen PW, rédacteur.Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology. Chap. 2. 4e édition. Philadelphie :W.B. Saunders, 2000.
Gosden C. Cell culture. Dans : Brock DJH, Rodeck CH, Ferguson-Smith MA, rédacteurs.Prenatal screening and diagnosis, chap. 7. Edinburgh : Churchill Livingstone, 1992.
Haak MC, Bartelings MM, Gittenberger-De Groot AC, Van Vugt MG. Cardiac malforma-tions in first-trimester fetuses with increased nuchal translucency: ultrasound diagnosisand postmortem morphology. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20 : 14-21.
Hackshaw AK, Wald NJ. Assessment of the value of reporting partial screening results inprenatal screening for Down syndrome. Prenat Diagn 2001a; 21 : 737-40.
Hackshaw AK, Wald NJ. Inaccurate estimation of risk in second trimester serum screeningfor Down syndrome among women who have already had first trimester screening.Prenat Diagn 2001b; 21 : 741-6.
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
74
R É F É R E N C E S75
Haddow JE. Antenatal screening for Down’s syndrome: where are we and where next ? The Lancet 1998; 352 : 336-7.
Haddow JE, Knight GJ, Palomaki GE. Prenatal ultrasound screening and perinatal outcome(lettre). New Engl J Med 1994; 330 : 571.
Haddow JE, Palomaki GE. Down’s syndrome screening. Lancet 1996; 347 : 1625.
Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Miller WA, Johnson A. Screening ofmaternal serum for fetal Down’s syndrome in the first trimester. N Engl J Med 1998;338 : 955-61.
Hafner E, Schuchter K, Philipp K. Screening for chromosomal abnormalities in an unselectedpopulation by fetal nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 6(6) : 330-3.
Hafner E, Schuchter K, Liebhart E, Philipp K. Results of routine fetal nuchal translucencymeasurement at weeks 10-13 in 4233 unselected pregnant women. Prenat Diagn1998; 18(1) : 29-34.
Hall S, Bobrow M, Marteau T. Psychological consequences for parents of false negativeresults on prenatal screening for Down syndrome: retrospective interview study. BMJ2000; 320 : 407-12.
Hemminki E, Toiviainen H, Santalahti P. Views of Finnish doctors on fetal screening. Br JObstet Gynaecol 2000; 107(5) : 656-62.
Herman A, Weinraub Z, Dreazen E, Arieli S, Rozansky S, Bukovsky I, Maymon R.Combined first trimester nuchal translucency and second trimester biochemical screen-ing tests among normal pregnancies. Prenat Diagn 2000; 20(10) : 781-4.
Hsu J, Spencer K, Aitken DA, Crossley J, Choi T, Ozaki M, Tazawa H. Urinary free betahCG, beta core fragment and total oestriol as markers of Down Syndrome in thesecond trimester of pregnancy. Prenat Diagn 1999; 19(2) : 146-58.
Hyett J, Perdu M, Sharland G, Snijders R, Nicolaides KH. Using fetal nuchal translucency toscreen for major congenital cardiac defects at 10-14 weeks of gestation: populationbased cohort study. BMJ 1999; 318 : 81-5.
Jauniaux E, Pahal GS, Rodeck CH. What invasive procedure to use in early pregnancy ?Baillière’s Clinical Obstet Gynaecol 2000; 14(4) : 651-62.
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
76
Jenicek M. Identifying cases of disease. Clinimetrics and diagnosis. Dans : Jenicek M.Epidemiology: the logic of modern medicine. Montréal: Éditions Épimed International,1995. p. 79-118.
Josefsson A, Molander E, Selbing A. Nuchal translucency as a screening test for chromo-somal abnormalities in a routine first trimester ultrasound examination. Acta ObstetGynecol Scand 1998; 77(5) : 497-9.
Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, De Wolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A. Nuchaltranslucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormalities in thefirst trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn 1996; 16 : 797-805.
Kornman LH, Wortelboer MJM, Beekhuis JR, Morssink LP, Mantingh A. Women’s opinionsand the implications of first- versus second trimester screening for fetal Down’ssyndrome. Prenat Diagn 1997; 17(11) : 1011-8.
Krabchi K, Gros-Louis F, Yan J, Bronsard M, Massé J, Forest J-C, et al. Quantification of allfetal nucleated cells in maternal blood between the 18th and 22nd weeks of preg-nancy using molecular cytogenetic techniques. Clin Genet 2001; 60 : 145-50.
Krantz DA, Hallahan TW, Orlandi F, Buchanan P, Larsen JW, Macri JN. First-trimester Downsyndrome screening using dried blood biochemistry and nuchal translucency. ObstetGynecol 2000; 96(2) : 207-13.
Krantz DA, Larsen JW, Buchanan PD, Macri JN. First-trimester Down syndrome screening:free β-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein A.Am J Obstet Gynecol 1996; 174(2) : 612-6.
Kuliev A, Jackson L, Froster U, Brambati B, Simpson JL, Verlinsky Y, et al. Chorionic villussampling safety. Report of World Health Organization/EURO meeting in associationwith the Seventh International Conference on Early Prenatal Diagnosis of GeneticDiseases, Tel-Aviv, Israël, 21 mai 1994. Am J Obstet Gynecol 1996; 174 : 807-11.
Kurjack A, Kupesic S, Ivancic-Kosuta M. Three-dimensional transvaginal ultrasoundimproves measurement of nuchal translucency. J Perinat Med 1999; 27 : 97-102.
Mahieu-Caputo D, Senat MV, Romana S, Houfflin-Debarge V, Gosset P, Audibert F, et al.Quoi de neuf en médecine fœtale ? Arch Pédiatr 2002; 9 : 172-86.
R É F É R E N C E S77
Massé J, Summers A, Cherian G, Forest J-C. Transportation of maternal serum specimensfor screening for chromosomal aneuploidies: effect of seasonal variations, distance,and freezing on the stability of the biological markers. Clin Biochem 2000; 33(4) :273-7.
Michailidis GD, Spencer K, Economides DL. The use of nuchal translucency measurementand second trimester biochemical markers in screening for Down’s syndrome. Br JObstet Gynaecol 2001; 108 : 1047-52.
Milner J. Survol des critiques du diagnostic prénatal et de leur incidence sur les attitudesenvers les personnes handicapées. Dans : Le diagnostic prénatal : aperçu de la ques-tion et des personnes en cause. Collection d’études de la Commission royale sur lesnouvelles techniques de reproduction, volume 12, chap. 7. Ottawa (Canada) : 1993.
Moatti JP, Seror V, Le Galès C. L’évaluation du dépistage prénatal des anomalies chromo-somiques : L’économie au secours de l’éthique ? Revue Prévenir 1992; 22 : 137-48.
Morris JK, Wald NJ, Watt HC. Fetal loss in Down syndrome pregnancies. Prenat Diagn1999; 19(2) : 142-5.
Moyer A, Brown B, Gates E, Daniels M, Brown HD, Kuppermann M. Decisions about prena-tal testing for chromosomal disorders: perceptions of a diverse group of pregnantwomen. J Womens Health Gend Based Med 1999; 8(4) : 521-31.
Mulvey S, Wallace EM. Women’s knowledge of and attitudes to first and second trimesterscreening for Down’s syndrome. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107(10) : 1302-5.
Murray TH. Assessing genetic technologies. Two ethical issues. Int J Technol Assess HealthCare 1994; 10(4) : 573-82.
Mutton D, Ide RG, Alberman E. Trends in prenatal screening for and diagnosis of Down’ssyndrome: England and Wales, 1989-97. BMJ 1998; 317 : 922-3.
Nicolaides KH, Azar G, Byrne D et al. Fetal nuchal translucency: Ultrasound screening forchromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992; 304 : 867-9.
Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101 :782-6.
Nicolaides KH, Cicero S, Liao AW. One-stop clinic for assessment of risk of chromosomaldefects at 12 weeks of gestation. Prenat Neonat Med 2000; 5(3) : 145-54.
Nicolaides KH, Heath V, Cicero S. Increased fetal nuchal translucency at 11-14 weeks.Prenat Diagn 2002; 22 : 308-15.
Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders R, Johnson S. Down’s syndrome in the UK. Lancet 1996;347 : 906-7.
Noble PL, Abraha HD, Snijders RJM, Sherwood R, Nicolaides KH. Screening for fetaltrisomy 21 in the first trimester of pregnancy: maternal serum free β-hCG and fetalnuchal translucency thickness. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 6(6) : 390-5.
O’Broin SD, Kelleher BP, Gunter E. Evaluation of factors influencing precision in the analysis of samples taken from blood spots on filter paper. Clin Lab Haem 1995; 17 :185-8.
Orlandi F, Damiani G, Hallahan TW, Krantz DA, Macri JN. First-trimester screening for fetalaneuploidy: Biochemistry and nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10 : 381-6.
Pajkrt E, Bilardo CM, Van Lith JMM, Mol BWJ, Bleker OP. Nuchal translucency measure-ment in normal fetuses. Obstet Gynecol 1995; 86(6) : 994-7.
Pajkrt E, Mol BW, Bleker OP, Bilardo CM. Pregnancy outcome and nuchal translucencymeasurements in fetuses with a normal karyotype. Prenat Diagn 1999; 19(12) : 1104-8.
Pajkrt E, Mol BW, van Lith JM, Bleker OP, Bilardo CM. Screening for Down’s syndrome byfetal nuchal translucency measurement in a high-risk population. Ultrasound ObstetGynecol 1998a; 12(3) : 156-62.
Pajkrt E, van Lith JM, Mol BW, Bleker OP, Bilardo CM. Screening for Down’s syndrome byfetal nuchal translucency measurement in a general obstetric population. UltrasoundObstet Gynecol 1998b; 12(3) : 163-9.
Pandya PP, Altman DG, Brizot ML, Pettersen H, Nicolaides KH. Repeatability of measure-ment of fetal nuchal translucency thickness. Ultrasound Obstet Gynecol 1995a; 5 : 334-7.
Pandya PP, Snijders RJM, Johnson SP, et al. Screening for fetal trisomies by maternal ageand fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Br J ObstetGynaecol 1995b; 102 : 957-62.
Parano E, Falcidia E, Grillo A, Takabayashi H, Trifiletti R, Pavone P. Fetal nucleated redblood cell counts in peripheral blood of mothers bearing Down syndrome fetus.Neuropediatrics 2001; 32 : 147-9.
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
78
R É F É R E N C E S79
Pertl B, Bianchi DW. Fetal DNA in maternal plasma: emerging clinical applications. ObstetGynecol 2001; 98(3) : 483-90.
Petticrew MP, Sowden AJ, Lister-Sharp D, Wright K. False-negative results in screeningprogrammes: systematic review of impact and implications. Health Technol Assess2000; 4(5) : 31-3.
Prenatal Screening Programs in Ontario. North York General Hospital & The Credit ValleyHospital: Integrated Prenatal Screening. Disponible à : http://www.sickkids.on.ca/FetalCentre/PrenatalScreeningProgramsInOntario.asp. Dernière mise à jour : 7 mai 2001 (page consultée le 22 novembre 2001).
Rausch DN, Lambert-Messerlian GM, Canick JA. Participation in maternal serum screeningfor Down syndrome, neural tube defects, and trisomy 18 following screen-positiveresults in a previous pregnancy. WJM 2000; 173(3) : 180-3.
Roberts L J, Bewley S, Mackinson AM, Rhodeck CH. First trimester fetal nuchal translucency:problems with screening the general population 1. Br J Obstet Gynaecol 1995;102 : 381-5.
Roberts T, Henderson J, Mugford M, Bricker L, Neilson J, Garcia J. Antenatal ultrasoundscreening for fetal abnormalities: a systematic review of studies of cost and cost effec-tiveness. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109 : 44-56.
Rozenberg P, Malagrida L, Cuckle H, Durand-Zaleski I, Nisand I, Audibert F, et al. Down’ssyndrome screening with nuchal translucency at 12(+0)-14(+0) weeks and maternalserum markers at 14(+1)-17(+0) weeks: a prospective study. Hum Reprod 2002;17(4) :1093-8 .
Rüegsegger A. Psychological aspects of ultrasound examinations during pregnancy. Résumédu rapport du Centre d’évaluation des choix technologiques auprès du Conseil suissede la Science et de la Technologie, 2001. Disponible à : http://www.ta-swiss.ch(page consultée le 18 février 2002).
Santalahti P, Aro AR, Hemminki E, Helenius H, Ryynanen M. On what ground do womenparticipate in prenatal screening ? Prenat Diagn 1998a; 18(2) : 153-65.
Santalathi P, Hemminki E, Latikka AM, Ryynänen M. Women’s decision-making in prenatalscreening. Soc Sci Med 1998b; 46(8) : 1067-76
Savoldelli G, Binkert F, Achermann J, Schmid W. Ultrasound screening for chromosomalanomalies in the first trimester of pregnancy. Prenat Diagn 1993; 13 : 513-8.
Schuchter K, Wald NJ, Hackshaw AK, Hafner E, Liebhardt E. The distribution of nuchaltranslucency at 10-13 weeks of pregnancy. Prenat Diagn 1997; (cité dans Wald NJ,George L, Smith D, Densem JW, Petterson K, on behalf of the International PrenatalScreening Research Group. Serum screening for Down’s syndrome between 8 and 14weeks of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 :407-12).
Schwarzler P, Carvalho JS, Senat MV, Masroor T, Campbell S, Ville Y. Screening for fetalaneuploidies and fetal cardiac abnormalities by nuchal translucency thickness mea-surement at 10-14 weeks of gestation as part of routine antenatal care in an unse-lected population. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106(10) : 1029-34.
Scott F, Wheeler D, Sinosich M, Boogert A, Anderson J, Edelman D. First trimester aneu-ploidy screening using nuchal translucency, free beta human chorionic gonadotrophinand maternal age. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1996; 36(4) : 381-4.
Senat M-V, De Keersmaecker B, Audibert F, Montcharmont G, Frydman R, Ville Y.Pregnancy outcome in fetuses with increased nuchal translucency and normal kary-otype. Prenat Diagn 2002; 22 : 345-9.
Senat M-V, Rozenberg P, Bernard J-P, Ville Y. Dépistage de la trisomie 21 : valeur del’échographie et des marqueurs sériques, approche combinée. J Gynecol Obstet BiolReprod 2001; 30 : 11-27.
Seror V, Costet N, Aymé S. Participation in maternal marker screening for Down syndrome:contribution of the information delivered to the decision-making process. CommunityGenet 2001; 4 : 158-72.
Smith-Bindman R, Hosmer W, Feldstein VA, Deeks JJ, Goldberg JD. Second-TrimesterUltrasound to Detect Fetuses With Down Syndrome: A Meta-analysis. JAMA 2001;285(8) : 1044-55.
Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH, for the Fetal MedicineFoundation First Trimester Screening Group. UK multicentre project on assessment ofrisk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14weeks of gestation. The Lancet 1998; 352 : 343-6.
Souka AP, Snijders RJM, Novakov A, Soares W, Nicolaides KH. Defects and syndromes inchromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at 10-14weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11 : 391-400.
Spencer K. Between pregnancy biological variability of first trimester markers of Downsyndrome: implications for screening in subsequent pregnancies. Prenat Diagn 2001;21(6) : 445-7.
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
80
R É F É R E N C E S81
Spencer K, Aitken A, Crossley JA, McCaw G, Berry E, Anderson R, Connor JM, Macri JN.First trimester biochemical screening for trisomy 21: the role of free beta hCG, alphafetoprotein and pregnancy associated plasma protein A. Ann Clin Biochem 1994; 31 :447-54.
Spencer K, Berry E, Crossley JA, Aitken DA, Nicolaides KH. Is maternal serum total hCG amarker of trisomy 21 in the first trimester of pregnancy ? Prenat Diagn 2000a; 20(4) :311-7.
Spencer K, Liao AW, Ong CY, Geerts L, Nicolaides KH. Maternal serum levels of dimericinhibin A in pregnancies affected by trisomy 21 in the first trimester. Prenat Diagn2001; 21(6) : 441-4.
Spencer K, Ong CY, Liao AW, Nicolaides KH. The influence of ethnic origin on first trimesterbiochemical markers of chromosomal abnormalities. Prenat Diagn 2000b; 20(6) :491-4.
Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program for trisomy 21at 10-14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free β-human chori-onic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound ObstetGynecol 1999; 13(4) : 231-7.
Spencer K, Spencer CE, Power M, Moakes A, Nicolaides KH. One stop clinic for assessmentof risk for fetal anomalies: a report of the first year of prospective screening for chromo-somal anomalies in the first trimester. Br J Obstet Gynaecol 2000c; 107(10) : 1271-5.
Stewart TL, Malone FD. First trimester screening for aneuploidy: nuchal translucency sonog-raphy. Semin Perinatol 1999; 23(5) : 369-81.
Summers AM, Meier C, Lasis I, Wyatt PR. Integrated prenatal screening in Ontario: A logi-cal next step. Résumé 2369. 50th Annual Meeting of the American Society of HumanGenetics. Philadelphie, Pennsylvanie, 3-7 octobre 2000.
Szabo J, Gellen J, Szemere G. First-trimester ultrasound screening for fetal aneuploidies inwomen over 35 and under 35 years of age. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5 : 161-3.
Tabor A, Madsen M, Obel EB, Bang J, Norgaard-Pedersen B. Randomised controlled trialof genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986; i : 1287-93.
Taipale P, Hilesmaa V, Salonen R, Ylöstalo P. Increased nuchal translucency as a marker forfetal chromosomal defects. New Engl J Med 1997; 337 : 1654-8.
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
82
Theodoropoulos P, Lolis D, Papageorgiou C, Papaioannou S, Plachouras N, Makrydimas G.Evaluation of first-trimester screening by fetal nuchal translucency and maternal age.Prenat Diagn 1998; 18(2) : 133-7.
Thilaganathan B, Sairam S, Michailidis G, Wathen NC. First trimester nuchal translucency:effective routine screening for Down’s syndrome. Br J Radiol 1999; 72 : 946-8.
Thilaganathan B, Slack A, Wathen NC. Effect of first-trimester nuchal translucency onsecond-trimester maternal serum biochemical screening for Down’s syndrome.Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10(4) : 261-4.
Tsukerman GL, Gusina NB, Cuckle HS. Maternal serum screening for Down syndrome in thefirst trimester: experience from Belarus. Prenat Diagn 1999; 19(6) : 499-504.
UK National Screening Commitee. Antenatal Screening Service for Down Syndrome inEngland : 2001. UK National Screening Committee Programmes Directorate 2002.Disponible à : http://www.nelh.nhs.uk/screening/dssp/downsurvey.pdf (page consul-tée le 22 novembre 2002).
United States Preventive Services Task Force. Screening for Down syndrome. Dans : United States Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services,Chapitre 41. 2e édition. Baltimore : Williams & Wilkins, 1996.
Van Lith JMM. Markers for Down’s syndrome in early pregnancy. Early Human Development1996; 47 Suppl : S105-9.
Wachtel SS, Shulman LP, Sammons D. Fetal cells in maternal blood. Clin Genet 2001;59(2) : 74-9.
Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, Kennard A, Smith D. Maternal serum screening forDown’s syndrome: the effects of routine ultrasound scan determination of gestationalage and adjustement for maternal weight. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99 : 144-9.
Wald NJ, Densem JW, George L, Muttukrishna S, Knight PG. Prenatal screening for Down’ssyndrome using inhibin-A as a serum marker. Prenat Diagn 1996a; 16 : 143-53.
Wald NJ, George L, Smith D, Densem JW, Petterson K, on behalf of the InternationalPrenatal Screening Research Group. Serum screening for Down’s syndrome between8 and 14 weeks of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1996b; 103 : 407-12.
Wald NJ, Hackshaw AK. Combining ultrasound and biochemistry in first-trimester screeningfor Down’s syndrome. Prenat Diagn 1997; 17 : 821-9.
R É F É R E N C E S83
Wald NJ, Kennard A, Hackshaw AK. First trimester serum screening for Down’s syndrome.Prenat Diagn 1995; 15 : 1227-40.
Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Antenatal screening for Down’s syndrome.J Med Screening 1997; 4(4) : 181-246.
Wald NJ, Smith D, Kennard A, Palomaki GE, Salonen R, Holzgreve W, et al. Biparietaldiameter and crown-rump length in fetuses with Down’s syndrome : implications forantenatal serum screening for Down’s syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100 :430-5.
Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome on the basisof tests performed during the first and second trimester. N Engl J Med 1999; 341(7) :461-7.
Weinanas MJ, Huijssoon AM, Tymstra T, Gerrits MC, Beekhuis JR, Mantingh A. How womendeal with the results of serum screening for Down syndrome in the second trimester ofpregnancy. Prenat Diagn 2000; 20(9) : 705-8.
Wellesley D, Boyle T, Barber J, Howe DT. Retrospective audit of different antenatal screen-ing policies for Down’s syndrome in eight district general hospitals in one healthregion. BMJ 2002; 325 : 15-9.
Wheeler DM, Sinosich MJ. Prenatal screening in the first trimester of pregnancy. PrenatDiagn 1998; 18(6) : 537-43.
Whitlow BJ, Chatzipapas IK, Economides DL. The effect of fetal neck position on nuchaltranslucency measurement. Br J Obstet Gynecol 1998; 105(8) : 872-6.
Whitlow BJ, Chatzipapas IK, Lazanakis ML, Kadir RA, Economides DL. The value of sonog-raphy in early pregnancy for the detection of fetal abnormalities in an unselectedpopulation. Br J Obstet Gynecol 1999; 106(9) : 929-36.
Whitlow BJ, Economides DL. The optimal gestational age to examine fetal anatomy andmesure nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11 : 258-61.
Wilson RD. Amniocentesis and chorionic villus sampling. Curr Opin in Obstet Gynecol2000; 12 : 81-6.
Zhong XY, Bürk MR, Troeger C, Jackson LR, Holzgreve W, Hahn S. Fetal DNA in maternalplasma is elevated in pregnancies with aneuploid fetuses. Prenat Diagn 2000; 20(10) :795-8.
Zimmermann R, Hucha A, Savoldelli G, Binkert F, Acherman J, Grudzinskas JG. Serumparameters and nuchal translucency in first trimester screening for fetal chromosomalabnormalities. Br J Obstet Gynecol 1996;103(10) :1009-14.
Zoppi MA, Ibba RM, Floris M, Monni G. Fetal nuchal translucency screening in 12 495 pregnancies in Sardinia. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18 : 649-51.
Zoppi MA, Ibba RM, Putzolu M, Floris M, Monni G. Assessment of risk for chromosomalabnormalities at 10-14 weeks of gestation by nuchal translucency and maternal agein 5,210 fetuses at a single centre. Fetal Diagn Ther 2000; 15(3) : 170-3
L E D É P I S T A G E P R É N A T A L D U S Y N D R O M E D E D O W N E T D ’ A U T R E S A N E U P L O Ï D I E S A U P R E M I E R T R I M E S T R E D E L A G R O S S E S S E
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