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1
Le Cancer en Chiffres• 10 Millions de cas dans le monde• 2.8 Millions de cas en Europe• En France le cancer
– 1ère cause de mortalité chez les hommes
– 2ème cause chez les femmes• En Picardie
– 4000 DC / an– 1ère cause de DC (35 et 64 ans)– 40% des cancers associés à la
surconsommation alcoolo-tabagique
52439908LMNH36078293Rein
455810771Vessie509015385ORL
2716427774Poumon1597336257Colon/Rectum1000440209Prostate1163741845Sein
Nb de décès en 2000
Nb de nouveaux
cas en 2000
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2
Le Cancer en Chiffres
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3
Le Cancer en Chiffres
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Le Cancer en Picardie en Chiffres
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5
France- 5ème rang cancer- 3% décès cancer- 75% chez l'homme- + 60 ans- 10000 cas / an- 4000 DC / an- Sexe ratio 3 H / 1 F
Epidémiologie des Tumeurs de Vessie
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6
Le Cancer de vessie en Chiffres
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7
Carcinogenèse vésicale
EXPOSITION
Procarcinogène
Carcinogène
METABOLISME
Enzymes Phase IEnzymes Phase II
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Tableaux des TV Reconnues en Maladies Professionnelles du RG
LimitativeFabrication de l’aluminium par
électrolyse selon le procédé à anode
continue (procédé Sõdeberg)
30 ans
durée d’exposition de 10 ans
C : Tumeurs bénignes ou malignes de la
vessie
16 bisaffections
cancéreuses provoquées par les
goudrons de houille, huiles de houille, les brais de houille et les suies de combustion
du charbon
Indicativesubstances
limitativement énuméréesXénylamineo.Tolidine
o.Toluidine….
En fonction du type d’exposition
30 ans
durée d’exposition de 5 ans ou 10 ans
A et B : Lésions primitives de
l’épithélium vésical confirmées par examen histopathologique ou
cytopathologique :Tumeurs malignesTumeurs bénignes
15 terlésions prolifératives
de la vessie provoquées par les amines aromatiques
et la N. nitroso-dibutylamine
Liste des principaux travaux susceptibles
de provoquer ces maladies
Délai de prise en charge
Désignation des maladies
Tableau
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Substances et Professions Incriminées
L’industrie du caoutchoucL’Industrie chimique
La fabrication de colorantsL’industrie textile
L’industrie du cuir et du tannageLes métiers du bâtiment
L’imprimerieLa coiffure
Les laboratoires de recherche
L’industrie de l’aluminiumL’industrie du fer et de l’acier
L’industrie pétrochimiqueLes chauffeurs et conducteurs d’engins
La production, distillation des goudrons de houille et asphaltage des routesLes huiles minérales
Les fluides d’usinage des métaux et huiles de coupeLa construction et la réparation automobiles
La construction et le transport ferroviairesLes métiers liés à la mer
La fabrication du noir de carboneLa fabrication d’électrodes à base de carbone et de graphite
Le ramonage des chaudièresProduction de carbide de calcium
L’industrie de la céramiqueL’industrie métallurgique et le travail des métaux
Les nitrosaminesLes secteurs d’activité du nettoyage à secLes secteurs de l’industrie phytosanitaireLes secteurs de l’incinération des ordures ménagèresLes secteurs de l’industrie des matières plastiques / fabrication de câblesLes secteurs de l’industrie de l’uraniumLes secteurs des personnels navigants
AA
HAP
AUTRES
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10
EstimationsINVS 2003
1110422148
625-781Tous = 14.2%AA = 5.4%
HAP = 1.9 %
Tous = 8-10%AA = ?
HAP = ?
7815Incidence Homme 1995
49218766
347Tous = 14.2%AA = 5.4%
HAP = 1.9 %
Tous = 8-10%AA = ?
HAP = ?
3470MortalitéHomme 1999
Estimation LF
Estimation LI
Facteurs de risque professionnels
LF
Facteurs de risque professionnels
LI
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11
Déclarations ReconnuesCNAM (15 Ter et 16 Bis)
23 3
5
3
8
5
12
56
43
7 7
43
0
2
4
6
8
10
12
14
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
A nnées
15 Ter16 Bis
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Anatomopathologie• Carcinome Urothélial 90%
• + Métaplasie épidermoide 10-15%• + Métaplasie glandulaire• + CU à type de Nids• + CU Microkystique• + CU Micropapillaire
• Carcinome épidermoide 5%• Bilharziose
• Adénocarcinome 2% I ou II (les II 2/3 colorectal)• AdénoK Lieberkunien• AdénoK bagues à chaton (50% N+)• AdénoK à cellule claire• IHC I = CK7+ et II = CK7-
• Tumeurs Neuroendocrines (0.5 à 1%)• IHC (Chromogranine A+ et NSE+)• 25%M+ au diag• 95% T3 T4 au diag• 70% de DC à 2 ans
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Hématurie: 85 % des tumeurs
1 à 5 % des hématuries sont d’origine
tumorale
Troubles mictionnels irritatifs: 20 %
Hématurie microscopique: (Hémastix®)
Douleurs:
Obstruction sur caillots
Extension locorégionale
Diffusion métastatique
Infections urinaires récurrentes…
Circonstances de découverte…Variables
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Evaluation Tumorale• Clinique
– TR TV– ASA, OMS, ECOG ….
• Echographie vésicale– Infiltration pariétale– Endo-vésicale ++
• UIV• TDM Thorax + Uro TDM
– Référence• IRMN
– Surévaluation du pT si post RTU et Biopsie• Echographie hépatique
– Associée au bilan biologique • Scintigraphie osseuse
– IRM sur zones suspectes• PET scan
– Spécifique ++
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Cystoscopie: examen de référence
• Conditions: ECBU ─, pas de troubles de l’hémostase, pas d’AB prophylactique• Fibroscope souple Ch 15• 86 % d’endoscopies négatives ! (Meuleman – Br J Urol 1988)• Photographies papier
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Cytologie urinaire
GRADE HISTOLOGIQUE G1 et G1-G2 G2 et G2-G3 Tous grades
Sensibilité 26.8% 77.5% 61.9%Spécificité 93.1% 93.1% 93.1%VPP 27.7% 69.1% 73.5%VPN 92.8% 95.5% 88.8%Précision du test 87.2% 90.5% 85.5%
Grade 2
(B. Fontanière)Cytologie
Histologie
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Imagerie
Echographie vésicale sus pubienne
- Facteurs limitants:- Tumeurs planes, < 2 mm, dôme vésical
- Sensibilité 74 %, spécificité 90% - Dans la surveillance
- Association échographie-cytologie:- Sensibilité 100 % tumeurs haut grade- Sensibilité 66 % tumeurs bas grade
Urographie intraveineuseTumeurs visibles: 60 %
Bilan et surveillance du haut appareil
Lacune tumorale
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Marqueurs diagnostiques
74 %96 % Bas gradesDosageUrinePolypeptides fibreux
intracellulairesCYFRA 21
(cytokératine 19)
100 %90-96 %Génétique séquenceurUrine, cellules exfoliéesPerte d’hétérozygotieMicrosatellites
84 %92 %ELISA-likeUrineAcide hyaluronique, hyaluronidaseHA-Haase
60-90 %70-86 %
(moyenne 7-100)
RT-PCRUrine, cellules exfoliéesTélomèrase humaine Télomèrase
79 %86 %ImmunofluorescenceUrine, cellules exfoliées
Mucines, haut poidsmoléculaire Antigènecarcino-embryonaire
Immunocyt
75-90 %52-81 %ImmunologiqueUrineProduits de dégradation fibrine et fibrinogène
Accu-Dx(FDP)
60-70 %47-100 %ELISAUrineMitose nucléaireNMP22
46-73 %57-83 %ImmunologiqueUrineFragments de MEBTA Stat,BTA TRAK
faible67-90 %BandeletteUrineHémoglobineHemastixhématurie
% Spécificité% SensibilitéType de testEchantillon testéMarqueursTEST
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19
Les techniques de destruction des tumeurs par voie endoscopique
• Biopsie exérèse à la pince « froide »Petites tumeurs. Réalisable sous anesthésie locale.
• Vaporisation au laser Pas de biopsie possible. Coagulation lente. Coût.
• Photothérapie dynamique ?
Résection endoscopique: Technique de référenceAblation et coagulation large du site tumoral. Biopsie
Peut être couplée à une vidéo caméra.
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20
Le risque d’essaimage et de greffe des cellules tumorales vésicales
• Haut appareil urinairepar reflux iatrogène
25 % contre 4 % en son absence(Mazeman - J Urol 1986)
• Muqueuse vésicalelors de la résection: intérêt de la
chimiothérapie endovésicale précoce(Soloway – Cancer 1980)
• Intra et extrapéritonéaleaprès perforation vésicale (Mydlo – J Urol 1999)
• Urètre prostatiqueaprès résection simultanée: non
significatif (Vincente - Eur Urol 1988)
• Hématogène pendant la résection: non significatif (Desgrandchamps - Br J Cancer 1999)
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21
Histoire Naturelle des TV
ULP
MRécidive
Progression M+
DisséminationIntra- épithéliale
Ta T1 CIS T2 M+40% 30% 2-5% 20% 3-5%
Instillations ?
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Atteinte du haut appareil
• Facteurs de risque vésicaux- Grade élevé: 10 % (Kenwothy - J Urol 1996)
- pTis: 36 % (Vogeli - Semin Urol, 1990)
- Multifocalité + (Millan – Rodriguez - J Urol 2000)
- Durée d’évolution des récidives :
13 %, 28 % et 38 % d’atteinte du H. A.
à 5 ans, 10 ans et 15 ans (Herr - J Clin Oncol, 1998)
• Aggravation du pronostic 60 % sont invasives37 % de décès avec ou sans cystectomie.
(Herr - J Clin Oncol 1998)
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23
Tumeurs Superficielles de Vessie
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24
Le Stade Variation d'Interprétation Pathologique
Relecture (%)
Tosoni 2000Br J Urol , 48
CCFAU 1993 29145327
089236235
>PT1PT1Pta>PT1PT1Pta
pTa Initial (%)pT1 Initial (%)
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25
Le Grade Variation d'Interprétation
91427G3
95160G2
0733G1
G3G2G1Relecture (%)
Diagnostic Initial
Tosoni 2000
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26
Deuxième résection biopsie
Stade à la 1°
résection Stade à la 2° résection
pTa
pT0 = 55 %
Même stade = 31 %
Sous stadification = 14 %
pT1
pT0 = 42 %
Même stade = 16 %
Sur stadification = 18 %
Sous stadification = 24 %
pTis pT0= 25 %
Même stade = 75 %
• 4 à 6 semaines après
la résection initiale
• Tumeurs à haut risque
• Résection incomplète
• Absence de muscle à
la première biopsie
• De principe ?
(Herr - J Urol 1999)
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27
Envahissement de la muscularis mucosae
53.56.76.6Progression
64.231.725Récidive
pT1b %pT1a %pTa %164
PATIENTS
(Hasui - Urology 1994)
pT1a
pT1b
Muscularis mucosae
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28
Fluorescence vésicale• Détection et biopsie des dysplasies microscopiques par
injection IV de Photophrine ou d’acide 5-aminolévulinique(5-ALA) endovésical + filtre bleu
• Destruction élective par un faisceau laser dirigé sur elles grâce à leur longueur d’onde.
Dysplasie à proximité d’une zone réséquée
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29
% de patients Tumeurs
Stade / Grade Pas de récidive
Récidive superficielle
Progression de la tumeur
Décès par la tumeur
pTa G1 27 % 59 % 14 % 14 %
pTa G2 et G3 31 % 55 % 15 % 11 %
pT1 G2 19 % 49 % 32 % 22 %
pT1 G3 7 % 48 % 45 % 36 %
Moyenne 20 % 52 % 28 % 22 %
Tumeurs superficielles traitées par résection: récidive, progression et décès avec 20 ans de recul
(Herr – World J Urol 1997)
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30
Evaluation du risque évolutif selon le nombre de récidives annuelles, la taille et le grade de la
tumeur
Nouvelle tumeur ou moins de 1 récidive par an
1 à 3 récidives par an
> 3 récidives par an
Taille (cm) G1 G2 G3
<1,5 1,5-3 > 3
1 1 1
1 2 2
2 2 2
<1,5 1,5-3 > 3
1 2 2
2 2 3
2 3 3
<1,5 1,5-3 > 3
2 2 3
3 3 3 3 3 3
Risque le plus faible (1): - Tumeur de moins de 2 cm- Récidivant < 1 fois par an- Grade 1
Risque le plus élevé (3):- Tumeur de plus de 2 cm- Récidivant > 3 fois par an- Grade 3
(Kurth - Eur J Cancer, 1995)
(1: groupe 1 risque faible) – (2: groupe 2 risque intermédiaire) – (3: groupe 3 haut risque)
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31
Classification des tumeurs superficielles de la vessie selon le risque de progression et de décès (CCAFU)
36.1 %41.6 %- pT1 G3- pTis diffus- pT1 multifocal- pT1 récidivant à moins
de 6 mois
GROUPE 3:Haut risque
12.8 %17.4 %- pTa G2 multifocal- pTa multi récidivant- pTa G3- pT1 G2 unique
GROUPE 2:Risque intermédiaire
4.3 %7.1 %- pTa G1 unique- pTa G1-G2 non
récidivant à 3 mois
GROUPE 1:Risque faible
Risque dedécès
spécifiqueà 10 ans
Risque de progression
à 5 ans
TumeurSuperficielle de la
vessie
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32
Surveillance- cystoscopie à 6 mois- puis cystoscopieannuelle pendant 5 ansou indéfiniment
Pas de récidive
Groupe 1 : TSV à faible risque
Résection endoscopique
Cystoscopie de contrôle au 3ème mois
+
IPOP
Cystoscopie de contrôle(+/- 3 mois post RTUTV)
Récidive résection
MMC x 8MMC x 8
Groupe 2
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33
Récidive résection
InstillationsBCG : traitement d'entretien long :
BCG x 3 tous les 6 mois /36 mois (Lamm)MMC : 2ème cycle
Récidive précoceProgression < T2
Second cycle ou CTX < 2 ans
Surveillance- Cystoscopie (+ cytologie ?) tous
les 3 mois pendant un an- puis tous les 6 mois pendant 1 an- puis tous les ans (indéfini)
Pas de récidive
Groupe 2 : TSV à risque intermédiaire
pTaIPOP/MMCx8
pT1BCG 6+3
Cystoscopie de contrôle au 3ème mois
Groupe 3
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34
EntretienX 3/6 mois
36 moisCystoscopie3-4-6 mois
à vie
Progression ≥ T2relecture
Cystectomieradiochimiothérapie
Groupe 3 : TSV à haut risque
RTU
2° RTUde principe de nécessité
BCG x 6 + 3 ou MMC x 8 Récidive < T2
Précoce <6 mois
Tardive>12 mois
2ème cycled'instillations?Cystectomie ?
2ème cycleou
entretien
ÉchecCTX <2 ans
Cystoscopie de contrôle au 3ème mois
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35
Instillations Endo-vésicales
Chimiothérapie Endo-vésicale (MMC)
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36
Mitomycine C, en pratique …• Diminue les récidives pas la progression• Indiquée Groupe 2 Risque Intermédiaire• 1 semaine / 8 semaines• IPOP (< 24 heures)
• Entretien (non…sauf protocole)• 40 mg / 40cc• pH urinaire neutre
• Synergie hyperthermie = ??
75% éliminé à la 1ère mictionBracken 1980
Lamina propria (IC 50%) U (IC 90%)
MusculeuseSéreuse
Au 2001Dose 40/20 Del + 100%
Faible volume Instillation Del + 20%Restriction Hydrique pré Inst Del + 34%
Vidange vésicale Del + 64%Alcalinisation Del + 15%
45% [ ] Urothéliale19% [ ] Urothéliale6% [ ] Urothéliale
40 mg
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37
La MMC, en pratique….
1 j Cystoscopie de contrôle au 3ème moisIPOP
ENTRETIEN
1s 2s 3s 4s 5s 6s 7s 8sATTAQUE
CC
2 mois
4ème
CC CC CC
5ème 6ème 7ème 8ème 9ème 10ème 11ème 12ème
mois
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38
Instillations Endo-vésicales
Immunothérapie Endo-vésicale (BCG)
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39
MM φδTγ
Mn0
CTL
Th1
CTL
Th0 Th2
TGFβTNFα IL15 IL12
IL10-IL13IFNγ
IL2
CD3+ CD4+
FasIFNγ
NK
CD3+ CD8+
Réponse Immunologique aux Mycobactéries
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40
Problématique Liée au Traitementpar le BCG
• Résultats– 70% de survie à 5 ans sans récidive
• Effets indésirables locaux et généraux– Minimes : 60 à 80%– Modérés : 30%– Sévères : 2%
• Protocoles établis sur des bases empiriques et univoques
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41
Le BCG, en pratique….
1 2 3 4 5 66 Instillations
7 8 9
10 11 12 13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 23 24 25 26 27
3 mois
6 mois 12 mois 18 mois
24 mois 30 mois 36 mois
Cystoscopy and CytologyCytologie et Cystoscopie
CC CC
CC CC
CC
CC
CC
P R
• Cicatrisation vésicale• Stérilité des urines• Sondage NON traumatique
• Respect des CI• Gestion des effets secondaires• Approche thérapeutique individualisée
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42
Tolérance ….
• Arrêt pour récidive = 19/121 (15.7%) ( 52.5% après les 6I) • Arrêt pour EI = 52/121 (43%)• Arrêt pour trouble de la compliance = 10/121 (8.3%)• Diminution des doses pour EI = 69/121 (57%)• Protocole en cours 28/121 (23%)• Protocole complet 12/121 (9.9%)
0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%
100.00%
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
Instillations
% p
atie
nts
% de patients en cours de traitement
% de patients avec diminution de dose
% de patients avec arrêt du traitement pour EI
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43
Effets Indésirables du BCG
12%Infection intercurrente
1%Fièvre persistante
1%Cystite et obstruction urétérale
10%Instabilité vésicale de durée > 7 jours
60%10%
Fièvre de bas grade< 48 heures> 48 heures
39%Hématurie macroscopique
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44
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45
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46
BCG : Traitement effets secondaires
Traitement symptomatique- antalgiques non opiacés- anti-cholinergiques- anti-spasmodiques
Traitements spécifiquesLa multiplication du Bacille
- Oflocet (Efficacité 2 Heures)- INH /Rifampicine +/-Ethambutol (Efficacité en 1 semaine)
Les phénomènes immuno-allergiques- AINS/Corticoïdes
Recommandations Aventis Pasteur
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47
++T1 à 3 moisT1a/T1b
_+Conversion tests C
ATCD Tuberculose
_+Age, sexe
++P53 post BCGP53 ou BCG (PHC)
++CIS à 3 moisCIS
ND+CytokinesIL2, L18,8
Grade
ND+LeucocyturieMultifocalité
_+Fièvre > 37.5°RécidiveProgressionRécidiveSignificatifsNon Significatifs
Facteurs Prédictifs de la réponse au BCG
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48
Approche Thérapeutique Individuelle
10
R3476
S96597
S2816
S1798OCT-
S3554
S135298
42
R893
R637
R1333-452
49
25
33
30
S3031
S30310CT100
S3161
R407100
56
79
S27470CT
R28170CT
R2817100
58
S1796OCT
R13210CT
S2205OCT39
35
81
77
S1719
S1529
S2380100
86
TUMEURS GENES
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49
BCG : Test Thérapeutique
• Récidive à 3 mois du BCG = 82% de progression
• Récidive après 3 mois du BCG = 25% de progression
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50
Cystectomie
• Les tumeurs ne répondant
pas aux instillations:
Cystectomie ou traitement
conservateur de seconde ligne ?
• Pour quelles tumeurs et à
quel moment ?
• Quelle cystectomie ?
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51
Les résultats des traitements conservateurs de seconde ligne
80 à 100 %MMC après BCG
60 %TTPA après MMC
43 %MMC après TTPA
Réponses %Produits utilisés
84 %BCG après BCG
68 %BCG après MMC / ADM
50 %BCG après TTPA / MMC
Réponses %Produits utilisés
Et après ?
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52
La cystectomie est recommandée
• Progression vers pT2
• CIS récidivant < 6 mois après BCG
• Tumeur diffuse incontrôlable
• Tumeur symptomatique incontrôlable
• Echec BCG sur atteinte muqueuse ou canaux superficiels prostatiques
• Atteinte stroma ou glandes prostatiques
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53
La cystectomie est à discuter
Tumeur à haut risque qui récidive sans progresser moins de 6 mois après instillations
• Modification du traitement conservateur ?
• Cystectomie « retardée » ?
avant 2 ans d’évolution (Herr - J Urol 2001)
• Cystectomie d’emblée de principe ?
• Avis éclairé du patient
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54
Tumeurs Infiltrantes de Vessie
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55
Généralités
• Prise en charge = Extension • Risque métastatique des T2 (50%)• Survie avec M+ : 6 à 12 mois• Taux de rémission complète des M+ après
chimiothérapie (10 à 20%)
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56
Critères Pronostiques
• Obstruction urétérale• Stade T limité au muscle / atteinte de la graisse péri-vésicale• Type de prolifération papillaire ou solide• Histologie Urothéliale / Epidermoide indifférenciée
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57
La Chirurgie Radicale
• Pelvectomie chez la Femme• Prostatocystectomie chez l ’Homme• Survie après cystectomie à 5 ans
– 80 et 75% pour les pTa– 78 et 62% pour les pT1– 88 et 62% pour les CIS– 62 à 88% pour les pT2– 57 à 74% pour les pT3a– 29 à 57% pour les pT3b– 10-35% pour les N1-N2
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58
La Chirurgie Radicale
• Mortalité de 2 à 2,5% • Complication post opératoires:
– Hémorragies– plaies rectales– Thromboses veineuses profondes– Abcès pelviens– Occlusions…..
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59
Les Techniques
• La cystectomie totale– Avec ou sans remplacement
• La cystectomie partielle– Tumeurs solitaires réséquées en totalité– 10% des patients atteints de TV – 70% de récidives
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60
Les Dérivations Urinaires
• Dérivations Urinaires Cutanées– Urétérostomie cutanée directe– Urétérostomie cutanée trans-iléale (Bricker)– Cutanées continentes (Kock-Skinner)
• Dérivation Urinaires Internes– Urétérosigmoidostomie (Coffey-Goodwin)– Remplacement vésical (Entérocystoplastie)
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61
CystectomieCystoprostatectomie
avec ou sans remplacement vésical +
Urétrectomie
en cas de localisation urétrale ou d’atteinte de la
prostate
Entérocystoplastie
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62
Intervention en Evaluation
Conservation
de la
coque prostatique
Préservation des bandelettes et des érections
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63
La Radiothérapie externe
• Tumeurs de stades T2a-b• Tumeur Unique < 2 cm• Pas de dilatation de la VES• RTUV complète• Age < 75 ans• Survie à 5 ans = 40%
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64
La Radio-Chimiothérapie
• Synergie des drogues• 45 à 64% de survie à 5 ans• Dose totale de 40 grays
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65
La Chimiothérapie Néo-adjuvante et Adjuvante à un Traitement Radical
• Néo-adjuvante = Controversée• < ou = pT1 = 70% de survie à 5 ans• > ou = pT2 = 30% de survie à 5 ans
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La Chimiothérapie Néo-adjuvante et Adjuvante à un Traitement Radical
• Adjuvante = Controversée• Augmentation du temps sans progression• Pas d’augmentation de la survie spécifique• Réponse avec étude EORTC ???
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Les Tumeurs Métastatiques de Vessie N+M+ et Avancées T4
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La Chimiothérapie Systémique
• Les monothérapies– 28% de réponses objectives avec Cisplatine (Scher 1992)– Dose variables de 50 à 120 mg/m2– 43% de réponses objectives avec Méthotréxate– 16% de réponses objectives avec Vinblastine
• Les Polychimothérapies– Le CISCA, le CMV, le MVAC– Gemcitabine + Cisplatine– HD-MVAC (3.7% de survie à 6 ans)– Pronostique réponse chimio = IK et M+Viscérales
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Résultats
• CMV • 56% de réponses globales– Survie des bons répondeurs : 11 mois– Survie des mauvais répondeurs : 6 mois
• CISCA – 33% de réponses complètes
• MVAC– 13 à 50% de réponses complètes (Sternberg 1988, Stockle 1993)– Survie sans récidive de 12 mois– 40 à 50% de non répondeurs– Survie des répondeurs de 14 à 16 mois