a. Sumbu HPAPada bagian ini kami akan menjelaskan beberapa aspek imunofisiologi seperti interaksi antara sistem imun dengan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), serta peran sitokin sebagai mediator interaksi ini.

Gambar x.y Jalur Sumbu HPA

Sumbu HPA terdiri atas rangkaian aktivitas hormon yang terlibat dalam respon stres, yang terdiri dari corticotropin releasing hormone (CRF), hormon yang diproduksi oleh hipotalamus; adenocorticotropic hormon (ACTH), hormon yang dihasilkan oleh lobus anterior hipofisis dan kortisol, dan hormon perifer yang dikeluarkan oleh adrenal.Pelepasan CRH dipicu oleh berbagai stresor baik psikologis maupun fisiologis (lapar, inflamasi). Stresor juga menstimulir pelepasan arginine vasopressine (AVP) oleh neuron paraventricular nucleus (PVN) hipotalamus. Nukleus paraventrikular hipotalamus adalah penggerak utama dari respon glukokortikoid terhadap stres. Stimulasi saraf neurosekretori hipofisiotropik di medial parvoselular PVN menginisiasi aktivasi sumbu HPA. Selanjutnya corticotropin releasing hormone (CRH) dan arginine vasopressine (AVP) dilepaskan dari terminal saraf neurosekretori dieminensia median dan diangkut ke hipofisis anterior melalui sistem pembuluh darah portal dari tangkai hipofiseal. CRH dan vasopresin bertindak sinergis untuk merangsang sekresi ACTH yang tersimpan dari sel corticotrope. ACTH diangkut oleh darah ke korteks adrenal serta medula adrenal yang kemudian merangsang sekresi glukokortikoid (kortisol) dan epinefrin.Reseptor glukokortikoid diekspresikan oleh bermacam-macam sel imun yang akan mengikat kortisol bekerjasama dengan fungsi NF-kB yang mengatur produksi sitokin sel-sel imun. Reseptor adrenergik mengikat epinefrin dan norepinefrin dan mengaktifkan respon cAMP yang akan menginduksi transkripsi gen-gen yang mengkode bermacam-macam sitokin. Fungsi epinefrin adalah meningkatkan denyut jantung, laju pernapasan, kontraksi otot jantung, tekanan darah, kadar glukosa darah, dan mempercepat pemecahan glukosa di otot rangka. Sekresi hormon ini dirangsang oleh asetilkolin dilepasan dari pre-ganglionik serat simpatis menginervasi medula adrenal. Impuls saraf berasal dari hipotalamus dalam respon terhadap stres untuk mempersiapkan tubuh untuk respon fight-or-flight (darurat).Fungsi kortisol secara umum adalah sebagai pengatur metabolisme glukosa, regulasi tekanan darah, respon inflamasi, dan berperan dalam sistem imun. Peningkatan kortisol dalam jumlah sedikit memiliki beberapa efek positif seperti pemaksimalan fungsi memori, peningkatan sistem imun, menurunkan sensitivitas terhadap sakit, membantu menyeimbangkan dan mempertahankan homeostasis dalam tubuh. Akan tetapi, paparan kortisol yang terlalu lama dan konsentrasi yang terlalu tinggi akan menimbulkan efek negatif seperti penurunan fungsi kognitif, penekanan fungsi glandula tiroid, ketidakseimbangan gula darah, penurunan kepadatan tulang dan massa otot, serta penurunan respon inflamasi dan sistem imun.

a. Interaksi antara Stres dan Sistem Neuroendokrin Dalam menghadapi stresor, terjadi perubahan-perubahan fisiologik yang membantu individu untuk melawan stresor tersebut. Respon terhadap stres yang berjalan kronik melibatkan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA Axis) dan sumbu simpato-adrenal-medular (SAM Axis) dengan hasil akhir produksi hormon glukokortikoid dan katekolamin.Limfosit, monosit atau makrofag dan granulosit memiliki reseptor untuk produk-produk neuroendokrin dari sumbu HPA dan sumbu SAM, seperti kortisol dan katekolamin yang dapat menyebabkan perubahan komunikasi seluler, proliferasi, sekresi sitokin, produksi antibodi dan aktivitas sitolitik (Goshen, 2009). Keadaan stres baik mayor maupun minor dapat memberikan efek pada berbagai mekanisme imunologi. Hipotalamus menerima dan memonitor informasi lingkungan dan mengkoordinasikan respon melalui saraf dan hormon. Otak mengendalikan sekresi hormon dari glandula hipofisis dan jaringan lain seperti glandula adrenal. Corticotropin releasing hormone (CRH) disekresikan oleh nukleus paraventrikular hipotalamus ke aliran darah porta hipofisis dan akhirnya merangsang ekspresi adrenocorticotrophic hormone (ACTH) di glandula hipofisis anterior. ACTH akan masuk dalam sirkulasi untuk mencapai glandula adrenal yang akhirnya akan menghasilkan glukokortikoid dan katekolamin (Goshen, 2009). Kadar kortisol yang tinggi dalam sirkulasi akan menimbulkan negative feed back pada sumbu HPA melalui peningkatan sitokin terutama TNF , IL-1, dan IL-6. Interleukin 1 (IL-1) merupakan sitokin proinflamasi yang dihasilkan selama stres psikologis memainkan peran penting dalam sistem neuroendokrin. IL-1 merupakan salah satu mediator yang akan mengaktifkan sumbu HPA dalam mensekresi CRH, ACTH, dan glukokortikoid. Peningkatan IL-1 yang diinduksi stres kronis mampu mengganggu fungsi neuronal dan penyakit neurodegeneratif. Paparan stres kronis dapat menyebabkan atrofi neuron piramidal CA3 dendrit apikal hipokampus, serta kadar kortisol yang tinggi dalam sirkulasi mampu menekan plasticity sinaps di area hipokampus (Michalska, 2010).