Artikel Umum: HEPATITIS IMBAS OBAT (HIO) /DRUG INDUCED LIVER INJURY (DILI)FAKTA:- Sebanyak 20-40% gagal hati fulminan disebabkan oleh obat-obatan (i)- Sekitar 75% reaksi idiosinkrasi karena obat berakhir dengan fatal atau harus menjalani transplantasi hati (i)- 50% penderita hepatitis akut merupakan akibat dari reaksi obat terhadap hati (ii)PENGERTIANApa itu hepatitis imbas obat (HIO) /DRUG INDUCED LIVER INJURY(DILI)?Hepatitis imbas obat merupakan tipe kerusakan hati akibat obat yang paling sering dijumpai. (ii) Kerusakan hati akibat obat biasanya didefenisikan sebagai abnormalitas pada uji biokimia hati, khususnya peningkatan serumalanine amino-transferase(ALT),alkali fosfatase, atau kadar bilirubin,sampai dengan lebih dari dua kali dari batas normal. (i)PENYEBABApa saja penyebab HIO?Banyak obat yang dapat menyebabkan kerusakan hati, beberapa diantaranya yang termasuk yaitu: Obatanalgesik: obat-abatanNon-steroidal anti inflammatory drugs(NSAIDs) seperticelecoxib,nimesulide,ibuprofen,sulindac, dandiclofenac Obatantibakterial: obat-obatanpenicillindancephalosporin,macrolide,quinolone,sulfonamidedantrimethoprimsertatetracylines Obatanti-fungal: seperti golonganazoledanterbinafine Obatantiretroviral Obatkardiovaskular: sepertiangiotensin-converting enzyme(ACE)inhibitors,amiodarone,hydralazinedan sebagainya. Central nervous system drug: sepertianticonvulsants(anti kejang) Obatantidepressantyang memiliki kandungan sepertitrycialic Obatantidiabetik, sepertithiazolidinediones Obathypolipidaemics, sepertifibrats,niacindan sebagainya Obatanastesi inhalasiyang memiliki kandungan sepertihalogen Produk herbal penurun berat badan (iii)GEJALA DAN TANDABagaimana gejala dan tanda dari penderita HIO? Nyeri perut Urin gelap Diare Kelelahan Demam Ruam Sakit kepala Penyakit kuning Kehilangan nafsu makan Mual dan muntah Tinja bewarna putih atau tanah liat (iii)

TES DAN PENGOBATANBagaimana cara mengetahui HIO?Pemeriksaan tes darah dapat dilakukan unuk memeriksa fungsi hati. Pada penderita hepatitis imbas obat, enzim hati akan lebih tinggi dari batas normal. Selain itu, pemeriksaan fisik dapat dilakukan untuk memeriksa pembesaran hati dan nyeri perut bagian kanan atas. Demam dan ruam dapat menjadi bagian dari reaksi obat yang mempengaruhi hati. (iv)Bagaimana pengobatan HIO?Satu-satunya pengobatan yang dapat dilakukan adalah dengan menghentikan obat penyebab terjadinya kerusakan hati, diikuti monitoring kondisi klinis dan indikator kerusakan hati secara laboratorium. Lakukan segera upaya eliminasi obat/metabolit secepatnya misalnya melaluiforced diuresis,dialisisatauplasmaferesis. Jika diketahui, obatnya perlu diberikan antidotnya. (i)PENCEGAHANApa yang harus dilakukan untuk mencegah terjadinya HIO?- Jangan mengkonsumsi obat lebih dari dosis yang dianjurkan khususnya yang mengandungacetaminophen(tylenol).- Jika memiliki penyakit hati, harus menghindari obat-obat sepertiacetaminophendanfenitoinserta obat-obat lain yang diketahui mempunyai efek toksik terhadap hati. (iv)REFERENSI(i) Sulaiman, Akbar, Lesmana dan Noer. 2007.Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati. Jakarta: Jayabadi(ii) Feldman, Friedman, dan Brandit .2010.Sleisenger dan Fordtranss.Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/ Diagnosis/ Manajemen. Ninth Edition.Canada: Saunders Elsevier.(iii) Dooley, Lok, Burroughs dan Heathcote. 2011.Sherlock Diseases of The Liver and Biliary System. 12th Edition.Singapore: Willey-Blackwell(iv) Medlineplus. n.d.Drug-induced hepatitis.http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000226.htm

Hepatotoksik Imbas ObatHepatotoksik Imbas ObatPendahuluanHati merupakan organ terbesar dalam tubuh yang memiliki banyak fungsi vital dan beragam, baik untuk meregulasi lingkungan internal maupun respon terhadap perubahan dari luar tubuh. Hepar memiliki peran yang sangat penting, tidak hanya dalam proses sintesis, metabolisme dan penyimpanan tetapi juga dalam detoksifikasi senyawa-senyawa endogen dan eksogen. Hati memiliki peran sentral dalam mengubah dan membersihkan zat-zat kimia yang berbahaya dalam tubuh, sehingga seringkali sel-sel hati rentan terhadap toksisitas darizat-zat tersebut. Istilah hepatotoksisitas didefinisikan sebagai adanya kerusakan atau jejas pada sel-sel hati akibat zat-zat maupun agen-agen kimiawi. Beberapa obat-obatan maupun produk-produk metabolitnya dapat mengakibatkan kerusakan dari sel hati dalam berbagai macam tipe serta melalui beberapa jenis mekanisme.Metabolisme ObatHati memetabolisme hampir setiap obat atau racun yang masuk ke dalam tubuh. Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga mampu menembus membran sel intestinal. Kemudian obat diubah menjadi hidrofilik melalui proses biokimiawi dalam hepatosit, sehingga lebih larut air dan diekskresi dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepatic ini melibatkan jalur oksidatif terutama melalui system enzim sitokrom P-450. Metabolisme obat terjadi dalam 2 fase. Pada fase pertama, terjadi reaksi oksidasi atau hidroksilasi. Semua obat tidak mungkin menjalani langkah ini, dan beberapa dapat langsung menjalani fase kedua. (Mehta, Nilesh, 2010)Sitokrom P-450 mengkatalisis reaksi pada fase pertama (terletak dalam retikulum endoplasma halus hati). Sebagian besar produk bersifat sementara dan sangat reaktif. Reaksi ini dapat mengakibatkan pembentukan metabolit yang jauh lebih beracun daripada substrat induk dan dapat mengakibatkan luka pada hati. Sebagai contoh, metabolit acetaminophen, N-asetil-p-benzoquinon-imina (NAPQI), bersifat toksik apalagi jika dikonsumsi dengan dosis tinggi. NAPQI bertanggung jawab atas luka pada hati dalam kasus keracunan. (Mehta, Nilesh, 2010)Setidaknya 50 enzim telah diidentifikasi, dan berdasarkan struktur, mereka dikategorikan ke dalam 10 kelompok, dengan kelompok 1, 2, dan 3 menjadi yang paling penting dalam metabolisme obat. Sitokrom P-450 dapat memetabolisme banyak obat. Obat dapat mengalami biotransformasi kompetitif dan menghambat satu sama lain, sehingga terjadi interaksi obat. Beberapa obat dapat menginduksi dan menghambat Sitokrom P-450 enzim. Fase kedua dapat terjadi baik di dalam ataupun di luar hati. Terjadi reaksi konjugasi dengan bagian (yaitu, asetat, asam amino, sulfat, glutathione, asam glukuronat) sehingga akan meningkatkan kelarutan obat. Selanjutnya, obat dengan berat molekul tinggi akan dikeluarkan dalam empedu, sementara ginjal mengeluarkan obat dengan molekul yang lebih kecil. Obat yang menginduksi dan menghambat sitokrom P-450 enzim adalah sebagai berikut: Inducers Phenobarbital Phenytoin Carbamazepine Primidone Ethanol Glucocorticoids Rifampin Griseofulvin Quinine Omeprazole - Induces P-450 1A2 Inhibitors Amiodarone Cimetidine Erythromycin Grape fruit Isoniazid Ketoconazole (Mehta, Nilesh, 2010)Sebagian besar obat memasuki saluran cerna, dan hati sebagai organ diantara permukaan absorptif dari saluran cerna dan organ target obat dimana hati berperan penting dalam metabolisme obat. Sehingga hati rawan mengalami cedera akibat bahan kimia terapeutik. Hepatotoksisitas imbas obat merupakan komplikasi potensial yang hampir selalu ada pada setiap obat. Walaupun kejadian jejas hati jarang terjadi, tapi efek yang ditimbulkan bisa fatal. Reaksi tersebut sebagian besar idiosinkratik pada dosis terapeutik yang dianjurkan, dari 1 tiap 1000 pasien sampai 1 tiap 100.000 pasien dengan pola yang konsisten untuk setiap obat dan untuk setiap golongan obat. Sebagian lagi tergantung dosis obat. Hepatoksisitas imbas obat merupakan alasan paling sering penarikan obat dari pasaran di Amerika Serikat dan di dalamnya termasuk lebih dari 50 persen kasus gagal hati akut. (Bayupurnama, Putut, 2006).Sitokrom P-450Sitokrom P450 (bahasa Inggris: Cytochrome P450, CYP) merupakan keluarga besarenzimberjenishemeproteinyang berfungsi sebagaikatalisoksidatorpada lintasan metabolismesteroid,asam lemak,xenobiotik, termasukobat,racundankarsinogen. Berbagai reaksi kimiawi organik dipercepat oleh CYP, seperti reaksimonooksigenasi,peroksidasi,reduksi,dealkilasi,epoksidasidandehalogenasi. Reaksi tersebut secara spesifik ditujukan guna mengkonversisenyawasubstratmenjadimetabolitpolar untuk diekskresi, atau diproses oleh enzim lain pada metabolisme fasa II menjadi senyawa konjugasinya.Secara keseluruhan, ada lebih dari 70 keluarga CYP, dimana sekitar 17 ditemukan pada manusia. Keluarga diberi nomor, seperti CYP1, CYP2, CYP3, dst. Subfamili diidentifikasi memiliki 55 persen sekuens homologi, mereka diidentifikasi menggunakan huruf dan sering ada beberapa subfamili dalam satu keluarga. Jadi, dapat dilihat sebagai CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, dst. Akhirnya, individual isoform yang berasal dari gen tunggal, diberi angka, seperti CYP1A1, CYP1A2, dst.

Mekanisme HepatotoksisitasMekanisme jejas hati imbas obat yang mempengaruhi protein-protein transport pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit imbas empedu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang meghasilkan translokasi fassitoplasmik ke membrane plasma, dimana reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memicu kematian sel melalui apoptosis. Di samping itu banyak reaksi hepatoseluler melibatkan system sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energy tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tak punya peran. Kompleks obat-enzim ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitim ke sel T, merangsang respon imun multifaset yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan bebagai sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu. Cedera pada hepatosit dapat terjadi akibat toksisitas langsung, terjadi melalui konversi xenobiotik menjadi toksin aktif oleh hati, atau ditimbulkan oleh mekanisme imunologik (biasanya oleh obat atau metabolitnya berlaku sebagai hapten untuk mengubah protein sel menjadi immunogen). (Bayupurnama, Putut, 2006)Reaksi obat diklasifikasikan sebagai reaksi yang dapat diduga (intrinsic) dan yang tidak dapat diduga (idiosinkratik). Reaksi Intrinsik terjadi pada semua orang yang mengalami akumulasi obat pada jumlah tertentu. Reaksi idiosinkratik tergantung pada idiosinkrasi pejamu (terutama pasien yang menghasilkan respon imun terhadap antigen, dan kecepatan pejamu memetabolisme penyebab). (Bayupurnama, Putut, 2006).

Mekanisme Kerusakan Sel-sel hepar akibat Induksi Obat-obatan

Gambar 1.Ilustrasi mekanisme dari kerusakan sel-sel hepar akibat obat-obatan, yang melibatkan metabolisme obat, kerusakan hepatosit, aktivasi sel-sel imuninnate,dan produksi mediator-mediator.Tipe Hepatotoksisitas Akibat Obat-obatanAda berbagai macam obat yang dapat menyebabkan injury pada hepar, baik secara klinis maupun patologis. Tie-tipe hepatotoksisitas tersebut diilustrasikan pada gambar 2 berikut ini.Gambar 2. Tipe-tipe hepatotoksisitas akibat obat-obatan.1. Interferensi uptake bilirubin, ekskresi dan konjugasi:Tipe ini bisa dilihat sebagai suatu varian dati toksisitas kolestasis. Sebagai contoh, Rifampicin dapat mengganggu transportasi bilirubin sehingga menimbulkan hiperbilirubinemia.2. Sitotoksik injuryTipe ini mengacu pada kerusakan dari parenkim dan merupakan tipe hepatotoksisitas yang relatif lebih serius daripada tipe sebelumnya.3. Cholestatic injuryJenis ini meliputi terperangkapnya aliran empedu dan menimbulkan jaundice yang dapat terlihat mirip dengan obstruksi bilier. Tipe ini relatif kurang serius dibanding sitotoksik injury, dengan tingkat kematian yang lebih rendah.4. Campuran sitotoksik dan cholesatic injury:Kerusakan hati yang bersifat sitotoksik terkdang dapat disertai dengan kolestasis, misalnya setelah penggunaan terapi-p asam aminosalisilat.5. Lemak hatiLemak hati (steatosis) dapat dianggap sebagai jenis cedera sitotoksik, tetapi juga bisa menjadi bentuk kerusakan hati kronis.6. Sirosis:Sirosis makronodular dapat langsung terjadi setelah kerusakan hati akut, dan kolestasis jaundice dapat mengakibatkan sirosis bilier primer.7. Phospholipidosis:Hal ini mungkin dapat terjadi akibat dari penggunaan obat-obatan seperti Coralgil, (4, 4'-diethylaminoethoxyhexestrol dihidroklorida), dan ditandai oleh hepatosit yang penuh dengan lipid.8. Tumor heparLesi neoplastik dapat muncul akibat penggunaan obat-obatan. Adenoma dari sel hati telah terbukti memiliki keterkaitan dengan penggunaan kontrasepsi steroid.9. Lesi vascularOklusi vena hepatika, seperti efek thrombogenic dari kontrasepsi steroid, dapat mengakibatkan kerusakan hati.10. Hepatitis Kronis AktifIni merupakan penyakit hati necroinflammatory yang bersifat progresif yang mungkin memiliki banyak penyebab termasuk obat.11. Nekrosis hepatik subakutSindrom ini terdiri penyakit hati yang progresif, disertai dengan sirosis dan jaundice

Obat-obat Penyebab Hepatotoksisitas1. AnalgesikAsetaminofen (parasetamol) merupakan salah satu analgesik yang paling umumdigunakan. Obat ini secara efektif menurunkan demam dan mengurangi nyeriringan sampai sedang, dan dianggap, secara umum, sebagai obat yang sangataman. Kerusakan sel yang disebabkan oleh acetaminophen tidak hanyaberhubungan dengan overdosis atau penggunaan dosis tinggi, melainkan jugadapat diakibatkan oleh penggunaan kronis pada dosis rendah (