laporan farma

8/7/2019 laporan farma

1/7

Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf pusat (SSP).

Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau

kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma dan

mati. Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan respons terhadap

rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk dan

mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang menyerupai tidur fisiologis. Selama

bertahun-tahun, banyak obat dengan berbagai struktur telah digunakan karena sifat sedatif-

hipnotiknya, meliputi paraldehid (diperkenalkan sebelum barbiturat), kloral hidrat, etklorvinol,

glutetimid, metiprilon, etinamat, dan meprobamat (diperkenalkan tidak lama sebelum

benzodiazepin) [1].

Keluhan insomnia mencakup jenis masalah tidur yang luas, yaitu kesulitan jatuh tertidur,

sering terbangun, masa tidur yang singkat, dan tidur yang tak menyegarkan. Insomnia adalah

suatu keluhan serius yang meminta evaluasi serius dalam menemukan kemungkinan

penyebabnya (organik, psikologik, situasional, dan sebagainya) yang mungkin dapat diatasi

tanpa obat-obat hipnotik. Walaupun begitu, dalam beberapa kasus, penderita tetap akan

membutuhkan dan harus diberikan hipnotik-sedatif untuk waktu yang terbatas [2].

Obat-obat sedatif-hipnotik nonbenzodiazepin termasuk dalam kelompok obat yang

mendepresi sistem saraf pusat (SSP) dengan cara yang tergantung-dosis, yang secara progresif

menghasilkan penenangan atau rasa kantuk (sedasi), tidur (hypnosis farmakologis),

ketidaksadaran, koma, anesthesia bedah, serta depresi pernapasan dan regulasi kardiovaskular

yang fatal. Selain dimiliki oleh obat-obat tersebut, sifat-sifat ini juga dimiliki oleh sejumlah besar

zat kimia, termasuk anestetik umum dan alkohol alifatik, khususnya etanol. Hanya ada dua

petunjuk pada rangkaian depresi SSP yang dihasilkan dengan meningkatkan konsentrasi obat-

obat ini yang dapat ditentukan dengan derajat presisi yang layak: anestesia bedah, pada

keadaan ini rangsang nyeri tidak menimbulkan respons perilaku atau respons otonom, dan

kematian, sebagai akibat depresi neuron medulla yang cukup untuk mengganggu koordinasi

fungsi kardiovaskular dan pernapasan. Titik akhir pada konsentrasi depresan SSP yang lebih

rendah ditentukan dengan presisi yang lebih rendah-berkaitan dengan berkurangnya fungsi


2/7

kognitif (termasuk perhatian terhadap rangsang lingkungan) atau keterampilan motorik

(misalnya ataksia), atau berkaitan dengan intensitas rangsang sensori yang diperlukan untuk

menimbulkan suatu respons refleks atau respons perilaku. Indikator penting lainnya mengenai

menurunnya aktivitas SSP, seperti analgesia dan supresi seizure, tidak selamanya terjadi dalam

rangkaian ini; efek tersebut mungkin tidak pada konsentrasi subanestetik obat depresan SSP

(misalnya suatu senyawa barbiturat), atau mungkin dapat terjadi disertai dengan sedasi

minimal atau bukti depresi SSP lainnya (misalnya dengan fenitoin, etosuksimid dosis rendah)

[3].

Benzodiazepin adalah hipnotik-sedatif yang paling penting. Semua struktur yang

diperlihatkan adalah 1,4-benzodiazepin, dan kebanyakan mengandung gugusan karboksamid

dalam struktur cincin heterosiklik beranggota 7. Jika digunakan untuk mengobati ansietas atau

gangguan tidur, hipnotik-sedatif biasanya diberikan per oral. Benzodiazepin merupakan obat-

obat basa lemah dan diabsorpsi sangat efektif pada pH tinggi yang ditemukan di dalam

duodenum. Kecepatan absorpsi benzodiazepin yang diberikan per oral berbeda tergantung

pada beberapa faktor termasuk sifat kelarutannya dalam lemak. Absorpsi per oral triazolam

sangat cepat sekali dan juga diazepam dan metabolit aktif dari klorazepat lebih cepat diabsorpsi

daripada benzodiazepin lain yang umum digunakan. Klorazepat dikonversi menjadi bentuk

aktifnya, desmetildiazepam oleh hidrolisa asam di lambung. Oksazepam dan temazepam

diabsorpsi lebih lambat daripada benzodiazepin lain. Bioavailabilitas dari beberapa

benzodiazepin, termasuk klordiazepoksid dan diazepam, tidak dapat diandalkan setelah

pemberian secara intramuskular [2].

Hampir semua efek benzodiazepin dihasilkan dari kerja obat-obat ini pada SSP. Efek

yang paling menonjol adalah aktivitas sedasi, hypnosis, berkurangnya ansietas, relaksasi otot,

anterograde amnesia, dan antikonvulsan. Hanya dua efek obat-obat ini yang muncul akibat

kerja pada jaringan perifer: vasodilatasi koroner, yang terlihat setelah pemberian intravena

dosis terapeutik benzodiazepin tertentu, dan blockade neuromuskular, yang hanya terlihat

pada dosis yang sangat tinggi [3].


3/7

Benzodiazepin (BZs) telah lama digunakan sebagi ansiolitik, dan obat-obat ini juga telah

digunakan secara luas pada terapi gangguan tidur. BZs memberikan efek farmakologisnya

dengan berikatan dengan alosterik spesifik BZs pada reseptor GABAA (GABAA-Rs) dan dengan

demikian memodulasi fungsi reseptor. Dalam beberapa tahun terakhir, kesadaran efek yang

tidak diinginkan dari BZs menghasilkan generasi baru dari hipnotik nonbenzodiazepin, termasuk

obat Z: zopiklon dan zolpidem. Zolpidem adalah imidazopiridin, sedangkan zopiklon adalah

siklopirolon. Efek sedatif dan ansiolitik dari zopiklon pada tikus terutama dihasilkan oleh

eszopiklon, (S)-enantiomer dari zopiklon [4].

Berbagai efek mirip-benzodiazepin telah diamati in vivo dan in vitro dan telah

digolongkan sebagai efek agonis penuh (yaitu efek yang benar-benar mirip, misalnya diazepam

dengan pendudukan fraksional relative rendah) atau efek agonis parsial (yaitu menghasilkan

efek maksimal yang kurang intens dan/atau membutuhkan pendudukan fraksional yang relative

tinggi dibandingkan dengan obat seperti diazepam). Beberapa senyawa menghasilkan efek yang

berlawanan dengan efek diazepam tanpa adanya agonis mirip-benzodiazepin dan disebut

agonis invers; agonis invers parsial juga telah dikenal. Kebanyakan efek agonis dan agonis invers

dapat dibalikkan atau dicegah oleh anatagonis benzodiazepin flumazenil, yang bersaing dengan

agonis dan agonis invers untuk berikatan pada reseptor benzodiazepin. Selain itu, contoh-

contoh dari berbagai golongan senyawa berperilaku seperti flumazenil dan hanya bekerja untuk

memblok efek agonis atau agonis invers [3].

Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepin sangat mempengaruhi kegunaan

klinisnya. Semua senyawa tersebut mempunyai koefisien distribusi lipid: air yang tinggi dalam

bentuk tidak terionisasi; namun, lipofilisitasnya beragam lebih dari 50 kali lipat sesuai dengan

polaritas dan elektronegativitas berbagai substituennya. Semua benzodiazepin pada dasarnya

diabsorpsi sempurna, kecuali klorazepat; obat ini cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan

lambung menjadi N-desmetildiazepam (nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna.

Beberapa benzodiazepin (seperti prazepam dan flurazepam) mencapai sirkulasi sistemik hanya

dalam bentuk metabolit aktif [3].


4/7

Obat-obat yang aktif pada reseptor benzodiazepin dapat dibagi menjadi empat kategori

berdasarkan waktu paruh eliminasinya: 1) benzodiazepin kerja-sangat-singkat; 2) obat kerja-

singkat, dengan t kurang dari 6 jam, antara lain: triazolam, zolpidem nonbenzodiazepin (t

sekitar 2 jam), dan zopiklon (t 5 sampai 6 jam); 3) obat kerja-sedang, dengan t 6 sampai 24

jam, antara lain estazolam dan temazepam; dan 4) obat kerja-lama, dengan t lebih dari 24 jam,

antara lain flurazepam, diazepam, dan kuazepam [3].

Benzodiazepin banyak dimetabolisme oleh enzim-enzim dalam kelompok sitokrom

P450, terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepin, seperti oksazepam, langsung

terkonjugasi dan tidak dimetabolisme oleh enzim ini. Pada waktu konsentrasi puncak dalam

plasma tercapai, dosis hipnotik benzodiazepin diperkirakan dapat menyebabkan berbagai

tingkat pusing, kelelahan, peningkatan waktu reaksi, inkoordinasi motorik, gangguan mental

dan fungsi motorik, bingung, dan anterograde amnesia. Efek samping benzodiazepin lainnya

yang relative umum adalah lemah, sakit kepala, penglihatan kabur, vertigo, mual dan muntah,

gangguan epigastrik, dan diare; nyeri sendi, nyeri dada, dan inkontinensi dapat terjadi pada

beberapa pemakai. Benzodiazepin antikonvulsan terkadang bahakan meningkatkan frekuensi

seizure pada penderita epilepsi [3].

Diazepam cepat diserap ketika diberikan secara oral dan memiliki bioavailabilitas tinggi

dan juga sangat terkait protein dalam plasma. Waktu paruhnya sekitar 40 jam, tetapi bisa

bervariasi secara luas. Bahkan lebih penting lagi, induksi metabolit aktif memiliki waktu paruh

lebih lama, hingga 100 jam atau lebih. Konsentrasi plasma maksimum mencapai 30 sampai 60

menit setelah asupan oral. Efek sedatif dimulai pada fase distribusi. Konsentrasi terapeutik

darah untuk diazepam dikatakan berkisar antara 0,1 sampai 1,0 mg/liter. Respon dari obat ini

tergantung dosisnya. Diazepam dengan dosis rendah menyebabkan kantuk. Pada dosis tinggi,

bagaimanapun, sedasi berat dan efek pada respirasi mungkin terjadi. Respon durasi tergantung

dosis, bagaimanapun, efek onset terjadi dalam 30 menit dan efek signifikan dapat berlangsung

dalam12 sampai 24 jam dengan dosis terapeutik [5].

Barbiturat mengalami periode penggunaan ekstensif yang panjang sebagai obat sedatif-

hipnotik; namun, obat ini sebagian besar sudah digantikan oleh benzodiazepin khusus.


5/7

Barbiturat mendepresi aktivitas semua jaringan yang dapat terangsang secara reversible.

Sistem saraf pusat sangat sensitif, dan bahkan jika barbiturate diberikan dalam konsentrasi

anestetik, efek langsungnya lemah pada jaringan yang dapat terangsang di perifer. Meskipun

demikian, penurunan fungsi kardiovaskular dan fungsi perifer lain yang parah terjadi pada

intoksikasi barbiturat akut [3].

Untuk penggunaan sedatif-hipnotik, barbiturat biasanya diberikan secara oral. Dosis

tersebut diabsorpsi dengan cepat dan mungkin secara sempurna; garam natrium diabsorpsi

lebih cepat daripada dalam bentuk asam bebasnya, terutama dari formulasi cair. Onset

kerjanya beragam mulai dari 10 sampai 60 menit, tergantung pada obat dan formulasinya, dan

diperlambat dengan adanya makanan dalam lambung. Jika perlu, injeksi intramuskular larutan

garam natrium harus ditempatkan mendalam pada otot yang besar untuk menghindari nyeri

dan kemungkinan nekrosis yang dapat terjadi pada tempat yang lebih superfisial. Untuk

beberapa obat, sediaan khusus tersedia untuk pemberian rektal. Rute intravena biasanya

disediakan untuk menangani status epileptikus (fenobarbital natrium) atau untuk menginduksi

dan/atau mempertahankan anestesia umum (misalnya thiopental, metoheksital) [3].

Barbiturat terdistribusi secara luas dan mudah menembus plasenta. Barbiturat yang

snagat larut dalam lemak, terutama yang digunakan untuk menginduksi anestesia, mengalami

redistribusi setelah injeksi intravena. Ambilan ke dalam jaringan vaskular yang lebih sedikit,

terutama otot dan lemak, menyebabkan penurunan konsentrasi barbiturat dalam plasma dan

otak. Dengan thiopental dan metoheksital, hal ini menyebabkan terbangunnya pasien dalam 5

sampai 15 menit setelah injeksi dosis anestetik yang lazim [3].

Dengan kekecualian aprobarbital dan fenobarbital yang kurang larut dalam lemak,

senyawa barbiturat mengalami metabolisme yang hamper sempurna dan/atau konjugasi dalam

hati sebelum diekskresi melalui ginjal. Pada beberapa contoh (misalnya fenobarbital), N-

glikosilasi merupakan jalur metabolic yang penting. Sekitar 25% fenobarbital dan hamper

semua aprobarbital diekskresi dalam bentuk tidak berubah di dalam urin. Ekskresi renalnya

dapat sangat meningkat akibat diuresis osmotik dan/atau pembasaan urin [3].


6/7

Rasa kantuk dapat berlangsung hanya selama beberapa jam setelah pemberian dosis

hipnotik barbiturat, tetapi depresi residual pada SSP kadang-kadang muncul pada keesokan

harinya. Efek residual juga dapat berupa vertigo, mual, muntah, atau diare, atau kadang-kadang

dapat termanifestasi sebagai keterangsangan yang tampak jelas. Pemakai dapat terbangun

dengan intoksikasi ringan dan mengalami euphoria dan merasa berenergi; selanjutnya, ketika

stuntutan aktivitas siang hari menantang kemampuan yang kemungkinan terganggu, pemakai

kemungkinan menunjukkan iritabilitas dan mudah marah [3].

Penggunaan terapeutik barbiturat sebagai obat sedatif-hipnotik sangat menurun karena

tidak adanya spesifisitas efek pada SSP, indeks terapeutik yang lebih rendah daripada

benzodiazepin, toleransi terjadi lebih sering dibandingkan dengan benzodiazepin, kemungkinan

penyalahgunaan lebih besar, dan jumlah interaksi obat sangat besar. Seperti benzodiazepin,

pemilihan barbiturat tertentu untuk indikasi terapeutik tertentu didasarkan terutama pada

pertimbangan farmakokinetik [3].

Fenobarbital adalah golongan barbiturat yang bekerja dengan menurunkan aktivitas

otak. Fenobarbital memiliki efek sedatif dan hipnotik, yang dapat membantu pasien tenang

sebelum pembedahan atau membantu pasien untuk tidur. Fenobarbital juga mengurangi atau

mengontrol rasa kantuk atau konvulsi, kecuali untuk petit mal. Fenobarbital generic oral yang

tersedia mengandung alkohol yang tinggi yang dapat meningkatkan efek yang tidak diinginkan

[6].


7/7

DAFTAR PUSTAKA

1. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Farmakologi dan Terapi. Jakarta: Balai Penerbit FK UI, 2007.

2. Katzung, Bertram G. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: EGC, 1997.

3. Gilman, Goodman. DasarFarmakologi Terapi. Jakarta: EGC, 2007.

4. Jia F, Goldstain P, Harrison N. The modulation of synaptic GABAA receptors in the thalamus

by eszopiclone and zolpidem. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,

2009; 328 (3): 1000-6.

5. Ragnehed M, Hakansson I, Nilsson M, Lundberg P, Soderfeldt B, et al. Influence of diazepam

on clinically designed fMRI. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2007; 19 (2): 164-72.

6. Jelveghari M, Nokhodchi A. Development and chemical stability studies of alcohol-free

phenobarbital solution for use in pediatrics: a technical note. AAPS PharmSciTech, 2008; 9

(3): 939-43.

laporan farma

Documents