LAMAs en asma; ¿cuándo, cómo y a quién?

Luis J Nannini

Solo tiotropio y umeclidinio tienen ensayos en ClinicalTrial.gov

Declaración de intereses de LJNannini

Investigador principal en estudios clínicos de ASTRAZENECA, GENEXION,

NOVARTIS, SCHERING PLOUGH, MSD, FOREST LAB.

ROCHE-GENENTECH.Disertante de BI, MSD, Phoenix, Takeda,

Novartis y AstraZeneca.Reuniones de Comité asesor: AZ y

Novartis.

A propósito de un caso

Día cero pre tiotropio Día 50 de tiotropio

FVC L (%teórico) 1,83 (65 %) 2,05 (73 %)

FEV1 L (%teórico) 1.04 (49 %) 1,32 (62 %)

ACQ 6+6+5+5+3+3= 4,7 0+0+0+0+0+1=0,16

Mujer 73 años. 98 kg 160 cm (BMI=38). FEV1/FVC= 0,64Flut500+Salm 50 BID + montelukast. Nunca fumó.Mprednisona 40 mg 3 cursos de 7 días; últimos 3 meses. DBT metaesteroidea. Hipertensión arterial

Nivel de evidencia D

¿Cuándo en escalón 4 a 5?

¿Cómo: LAMA o LABA más ICS o triple

terapia, polvo seco, respimat?

¿A quiénes: arg16/arg16, ACOS, obesidad?

¿Cuál LAMA? ya tenemos al menos 2!

¿Cómo reducen las crisis y a la vez no

mejoran FEV1, ni B2 rescate, ni calidad de

vida?L J Nannini

¿Cómo actúan estas moléculas en asma?

Interacción receptores Beta2 y M.

Lipworth B Br J Clin Pharmacol 2013/ 77:1 / 55–62

La acetilcolina regula quimiotaxis y activación de células inflamatorias

L.E.M. Kistemaker et al. / Life Sciences 91 (2012) 1126–1133

Acetilcolina en remodelación

L.E.M. Kistemaker et al. / Life Sciences 91 (2012) 1126–1133

Los 5 principales trabajos

Lipworth BJ Br J Clin Pharmacol / 77:1 / 55–62

Conclusiones de Brian Lipworth

En todos los estudios, el efecto sobre FEV1

fue menor a la diferencia mínima

clínicamente importante de 230 ml.

Tampoco alcanzó la Dif MI de 0,5 en los

cuestionarios de calidad de vida

Cambio FEV1 de 110 ml no es clínicamente significativo.

Peters SP N Engl J Med 2010;363:1715-26.

Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute; ClinicalTrials.gov number, NCT00565266

139 (5µg) y 170 ml (10µg) a 8 semanas= recordar MCID

Kerstjens HAM JACI 2011 Bud200&form 2 y 2

Nada logró en Calidad de vida ni med rescate.

Al pico FVC 100 ml y al valle 80 ml

Tian Jing- Wei. Resp Care 2014

Improvement in FEV1 was not nearly the minimum clinical important difference of 230 ml in asthma

Despertar nocturno y BD rescate: No

Reducción 21% riesgo de crisis

Indice riesgo= 0.79; P = 0.03. 912 pacientes en tto Bud 800 + LABA y etc.

Huib A.M. Kerstjens.N Engl J Med 2012;367:1198-207.

Respimat en asma moderada >400ICS sin LABA

Beeh et al. Respiratory Research 2014, 15:61

Tiotropio 5 mcg fue mejor que las otras dosis (4 sem cruzado)

1º estudio en edad 12-14 años.

ICS 4 sem sin LABA

Vogelberg C. Respiratory Medicine (2014)

*p < 0.05***p < 0.001

Bateman ED. J Allergy Clin Immunol 2011;128:315-22

Tiotropio no inferior

a salmeterol en genotipo B16arg/arg

Homeokinesis y variabilidad del calibre vía aérea humana en corto plazo

Que et al, JAP 2001; 91: 1131-41.

asma

asma

sanos

sanos

Beeh KM & Beier J. Adv Ther 2010;27:150-9

L-A (QD or BiD) versus S-A (QiD) BDs EFFECTS ON AIRWAY TONE

¿A qué paciente o fenotipo?

Respuesta (+) a salbutamol: SI NO PREDIJERON RESPUESTA a

tiotropio: Respuesta + post ipratropio. IgE - Eosinófilos - óxido nítrico –

atopía. Indice Masa Corporal. Duración del asma.

Peters et al. J ALLERGY CLIN IMMUNOL NOV 2013

Am J Respir Crit Care Med 189;2014:A1312

© Global Initiative for Asthma

Stepwise management - pharmacotherapy

*For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS

**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy

GINA 2014, Box 3-5 (upper part)

• Criterios de inclusión:• ACQ >1.4 FEV1 post 400 mcg= <79% y

FVC <69% a pesar de Bud >800+LABA.

• Grupo 4 y 5 de fenotipos SARP? Atrapamiento aéreo, comienzo asma después de los 25 años.

N Engl J Med 2012;367:1198-207.

Conclusión: Asma sin control a pesar deICS&LABA; Tiotropio aleja la 1ª crisis grave

(282 vs. 226 días), con una modesta broncodilatación.

Moore WS. Am J Respir Crit Care Med 181; 315–323, 2010

La editorial de EH BEL

• Respimat mayor llegada distal.• Mayor preocupación por efectos

cardiovasculares (ACV). • En EPOC 30-52% aumento en riesgo de

muerte.• Se internaron 16 vs 20. • Crisis con corticoides pte/año= (0.53 vs.

0.66, P = 0.046). • Los 3 eventos de riesgo vital ocurrieron en

Tio

Bel EH. n engl j med 2012: 367;13

Mi conclusión editorial • Selección de pacientes tal como se procede con

asma de control difícil antes de C sist y omalizumab con FEV1 <60%

• Prueba terapéutica de 4 semanas.• Del meta análisis revisado copio como sigue:

Antonio Berni

La experiencia más hermosa que tenemos a nuestro alcance es el misterio. Es la emoción fundamental que está en la cuna del

verdadero arte y de la verdadera ciencia. Albert Einstein

Muchas gracias

Otra paciente no fumadora con asma de infancia, 58 años. PRE=

Fluticasona 2000+salmeterol+ Cort sistémicos+ tiotropio 18 mcg!!!

Día cero pre indacaterol Día 30 indacaterol 300

FVC L (%teórico) 1,21 (46 %) 1,44 (55 %)

FEV1 L (%teórico) 0.5 (24 %) 0,62 (31 %)

ACQ 3+5+5+5+3+6= 4,5 1+2+0+2+0+1= 1

MABA (Acción dual) LABA & LAMA.

• TEI3252• GSK961081 400 μg-800 μg. 1º MABA. • PF-3429281. • THRX-198321. • TEI3252. • THRX-200495• AZD-2115. En marzo 2012 inició fase II.

Acción dual= MABA (GSK961081) Fase IIb

PLML Wielders. Eur Respir J feb 21 2013

n engl j med 364;21 may 26, 2011

Colágeno III

TGF beta

La broncoconstricción pura genera remodelación!

Refutando los estudios de Kerstjens HAM:

• Cambios en FEV1 no clínicamente significativo• Modesto -21% exacerbaciones (la mitad del

logro de mepolizumab o el omalizumab).• Nada alcanzado en calidad de vida y otros

cuestionarios.• Es como un LABA lento y tampoco anti-

inflamatorio.

Wenzel S. POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2012; 122 (11)

El grupo placebo en 2 se planchó!

¿Pueden influir 2 años más de asma?

Kerstjens H NEJM2012

Formoterol 10 Tiotropio

150280

• Criterios de inclusión:• ACQ >1.4 FEV1 post 400 mcg= <79% ó

FVC <69% a pesar de Bud >800+LABA.

• Grupo 4 y 5 de fenotipos SARP? Atrapamiento aéreo, comienzo asma después de los 25 años.

N Engl J Med 2012;367:1198-207.