l’hépatite chronique c et les infectiologues...• les caractéristiques qui comptent –...
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L’hépatite chronique C… et les infectiologues
Lionel PIROTHCHU Dijon, Université de BourgogneDESC Infectiologie ‐ 20 janvier 2015
Quel est le problème?
Quel est le problème… en France?InVS 2004: prévalence 0,84% [0,65-1,10] 367000 personnes
Populations à prévalence augmentée, notamment:• précaires• détenus ( 4,8%,
Prévacar 2010)• originaires régions
haute endémicité, • usagers drogues IV
(44% Coquelicot 2011),
• HSH (1% Prevagay2009)
Rapport Dhumeaux 2014
Quel est le problème… en France?
• Prévalence décroissante chez les PVVIH: de 24% en 2000 à 16‐19% en 2010 20,000 ‐ 25,000 PVVIH coinfectées VHC
La cascade de soins des PVVIH
100%
n= 1269n= 2036n= 2511 n= 644 n= 14
62% 32%2%
6%
Courtesy I Poizot‐Martin
100%
n= 1269n= 2036n= 2511 n= 644 n= 14
62% 32%2%
6%
Courtesy I Poizot‐Martin
62%38%
24%
La cascade de soins des PVVIH
Yehia B et al CROI 2014 Abs 669
La cascade de soin aux USA
Ramers C et al CROI 2014 Abs 670
Mieux dépister….
Pour traiter?
L’ennemi = le CHC
Pour traiter!
Pour traiter!
Pour traiter!
• Hépatites chroniques génotype 1 (VIH + ou ‐)• Avec les trithérapies IP VHC 1ère génération (modélisation)– Réduction de l’incidence de cirrhose GT 1 = 44% / bithérapie standard
– Réduction de l’incidence de cirrhose GT 1 = 55% / bithérapie standard si + renforcement dépistage et accès au soin
– Réduction de l’incidence de décès GT 1 = 50% / bithérapie standard si + renforcement dépistage et accès au soin
Deuffic Burban S et al Gastroenterol 2012 143-974-985
LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement
12
11
10
9
8
7
6
5
Amélioration (n = 33)Aggravation
(n = 4)
(n = 2)
(n = 3)
(n = 5)
Stabilité(n = 10)
Chi
ld-P
ugh
Scor
e
Chaque flèche représente un patient
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
Pour traiter!
Pour traiter = oui, mais quand?
Factors independently associated with DC were platelet count (<100 × 103 vs ≥100 ×103: SHR, 1.86; 95% CI, 1.01–3.42; P = .046) and LSM (cirrhosis vs precirrhosis: SHR, 5.67; 95% CI, 2.27–14.1; P < .0001).
Pour traiter = oui, mais quand?
Traiter = oui, mais comment?
Puissance du traitement viral
Barrière génétique
TRAITEMENT
ANTI-
VHC
Les moyens thérapeutiques
Les moyens thérapeutiques:le cycle viral
Traduction
protéines
Réplication ARN VHC
Assemblage virion
Les moyens thérapeutiques
PUISSANCEBARRIERE GENETIQUE !
Traiter = comment, en pratique?
Boceprevir(Victrelys®)
Inh ProtéaseGT 1, 4
Telaprevir(Incivo®)
Inh ProtéaseGT 1
…..
InterféronImmuno
modulateurGT 1-6
Ribavirine??
GT 1-6
Traiter = comment, en pratique?
Début 2015
En 2015?
Simeprevir(Olysio®)
Inh ProtéaseGT 1, 4
Sofosbuvir(Sovaldi®)
Inh nuc polyméraseTous
génotypes
Daclatasvir(Daklinza®)
Inh Complexe réplication
GT 1, 3, 4, 5, 6
Ledipasvir(+SOF=Harvoni®)
Inh Complexe Réplication
GT 1, 3, 4, 5, 6
Paritaprevir(ABT-450)
Inh ProtéaseGT 1, 4
Ombitasvir(ABT-267)
Inh Complexe Réplication
GT 1, 3, 4, 5, 6
Dasabuvir(ABT-333)
Inh non nuc polymérase
GT 1
MK 5172 (Inh Protéase) + MK 8742 (Inh Complexe réplication)En 2016?
Ribavirine?
GT 1-6
• Les caractéristiques qui comptent– Génotype
• Nouveautés: – le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1 le cool– Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC)
– Fibrose/cirrhose• Urgence• Impact sur la réponse
– Statut thérapeutique• Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse)• prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1ère génération)
– Interactions médicamenteuses• Pouvant être complexes et bidirectionnelles
– Polymorphisme IL28B • Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG‐IFN Pas d’impact pour traitements sans IFN
Quelles paramètres à prendre en compte?
+
-
• Les caractéristiques qui comptent– Génotype
• Nouveautés: – le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1 le cool– Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC)
– Fibrose/cirrhose• Urgence• Impact sur la réponse
– Statut thérapeutique• Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse)• prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1ère génération)
– Interactions médicamenteuses• Pouvant être complexes et bidirectionnelles
– Polymorphisme IL28B • Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG‐IFN Pas d’impact pour traitements sans IFN
Quelles paramètres à prendre en compte?
+
-
• Les caractéristiques qui comptent– Génotype
• Nouveautés: – le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1 le cool– Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC)
– Fibrose/cirrhose• Urgence• Impact sur la réponse
– Statut thérapeutique• Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse)• prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1ère génération)
– Interactions médicamenteuses• Pouvant être complexes et bidirectionnelles
– Polymorphisme IL28B • Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG‐IFN Pas d’impact pour traitements sans IFN
Quelles paramètres à prendre en compte?
+
-
Les interactions médicamenteuses
SOF LDV/SOF
Atripla Efavirenz/emtricitabine/tenofovir
Eviplera Rilpivirine/emtricitabine/tenofovir
Truvada + Prezista/r Emtricitabine/tenofovir + darunavir + ritonavir
monitorRF
Truvada + Reyataz/r Emtricitabine/tenofovir + atazanavir + ritonavir
monitorRF
Truvada + Isentress Emtricitabine/tenofovir + raltegravir
Truvada + Kaletra Emtricitabine/tenofovir + lopinavir/ritonavir
monitorRF
Kivexa + Reyataz/r Abacavir/lamivudine + atazanavir + ritonavir
Truvada + Viramune XR Emtricitabine/tenofovir + nevirapinexp
N/A
Stribild Elvitegravir/cobiscitat/ emtricitabine/tenovofir
monitorRF
Kivexa + Prezista/r Abacavir/lamivudine + darunavir + ritonavir
Les interactions médicamenteuses
• Les caractéristiques qui comptent– Génotype
• Nouveautés: – le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1 le cool– Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC)
– Fibrose/cirrhose• Urgence• Impact sur la réponse
– Statut thérapeutique• Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse)• prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1ère génération)
– Interactions médicamenteuses• Pouvant être complexes et bidirectionnelles
– Polymorphisme IL28B • Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG‐IFN Pas d’impact pour traitements sans IFN
Quelles paramètres à prendre en compte?
+
-
(Lahser et al., AASLD 2012)
MK‐5172BMS‐032simeprevirGS‐9551boceprevirtelaprevir
0,1
1,0
10,0
100,0
1000,0
10000,0
Replicon
EC 9
0(nM)
MK‐5172 BMS‐032 simeprevir GS‐9551 boceprevir telaprevir
Antériorité thérapeutiquerésistances virologiques = oui
Résistances croisées inhibiteurs NS3/4A
Antériorité thérapeutiquerésistances virologiques = oui
MK‐8742
Daclatasver
GS‐5885
0,001
0,01
0,1
1
10
100
1000
Replicon
EC 9
0(nM)
MK‐8742 Daclatasver GS‐5885Daclatasvir
Daclatasvir
Résistances croisées inhibiteurs NS5A
Ledipasvir
Ledipasvir
Bocéprévir Réversion vers le sauvage (%)
Années après la fin du traitement
0 0.5 1.0 1.5 2.0
91%
71%62%59%
100
80
60
40
20
0
V36MT54SR155KAutres mutation
0.6
Délai après échec (mois)
1b: 54% (64/119)
1a: 84% (225/269)
0.00.10.20.30.40.5
0.70.80.91.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
TélaprévirDisparition des variants résistants (%)
100%
94%
Sullivan JC, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4
174 patients sans RVP avec des variants résistants(Etudes de Phase 1 et 2)
289/388 (74%) sans RVP avec des variants résistants (Etudes de Phase 3)
Vierling JM, et al. J Hepatol 2010;52(Suppl. 1):S470.
Antériorité thérapeutiquerésistances virologiques= oui, mais…. (1)
Error bars represent 95% confidence intervals.
75/7774/77
LDV/SOF 24 Weeks
LDV/SOF+RBV12 Weeks
3 relapses 2 relapses
Antériorité thérapeutiquerésistances virologiques= oui, mais…. (2)
Ledipasvir/Sofosbuvir in Cirrhotic Patients Who Have Previously Failed Protease‐Inhibitor Based Triple Therapy
Bourlière M, et al AASLD 2014
HCV Sequence Analysis
92% SVR98% SVR
n=127/130
No NS5A RAVs at Baseline With NS5A RAVs at Baseline
• There was no difference in SVR12 rates among patients with or without NS3/4A RAVs at Baseline (96% and 97% respectively)
Bourlière M, et al AASLD 2014
Antériorité thérapeutiquerésistances virologiques= oui, mais…. (2)
Retraitement d’un patient qui a rechuté après 8 semaines de sofosbuvir + ledipasvir
0
2
4
6
7
SOF/LDV8 sem.
Post‐traitement
Re‐traitementSOF/LDV + RBV
24 sem.
Post‐traitement
ARN VHC (lo
g 10UI/ml)
5
3
< 25 UI/ml détectable< 25 UI/ml non détectable
NSA : L31M 25,5 %NS5B : pas de mutations
NS5A : Q30L (4,5 %)L31M (> 99 %)Y93H (96,74 %)
NS5B : S282T (91,24 %)
NS5A : Q30L (3,47 %)L31M (94,38 %)L31V (4,67 %)Y93H (98,19 %)
NS5B : 282T (8,00 %)
SVR12
Lawitz E ,Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 215/1844, actualiséswww.hepatonews.com
Antériorité thérapeutiquerésistances virologiques= oui, mais…. (3)
• Les caractéristiques qui comptent– Génotype
• Nouveautés: – le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1 le cool– Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC)
– Fibrose/cirrhose• Urgence• Impact sur la réponse
– Statut thérapeutique• Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse)• prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1ère génération)
– Interactions médicamenteuses• Pouvant être complexes et bidirectionnelles
– Polymorphisme IL28B • Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG‐IFN Pas d’impact pour traitements sans IFN
Quelles paramètres à prendre en compte?
+
-
Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec Jan–Jun Jul–Dec
Telaprevir (G1)
Boceprevir (G1)
Sofosbuvir(G1,3,4,5,6)
Sofosbuvir +
RBV
G2,3
Daclatasvir(G4)
2011 2012 2013 2014
Sans IFN
Avec IFN
Simeprevir(G1, 4)
Sofosbuvir +
G1,4
Simeprevir
Sofosbuvir
Daclatasvir+
G1,3,4
Sofosbuvir+ Ledipasvir(Harvoni)
RBV±
2015
Jan–Jun Jul–Dec
RBV±
Traiter = comment, en pratique... début 2015?
Molécules et combinaisons approuvées par EMA
Traiter = comment, en pratique... début 2015?
Traiter = exemple des génotypes 1
Traiter = exemple des génotypes 1
ION‐2 : SOF/LDV 12 semaines
RVS12 en fonction de la fibrose
Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370: 1483‐93
95 100 99 99 86 82 100 100
0
20
40
60
80
100
RVS12 (%
)
83/87 19/22 89/89 18/22 86/87 22/22 88/89 22/22
12 semaines 24 semaines
LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBVLDV/SOF LDV/SOF
Absence de cirrhose Cirrhose
www.hepatonews.com
Traiter = exemple SOF/LDV génotype 1
• 513 patients with HCV GT 1, compensated cirrhosis, 352 treatment experienced (240 PI failure)
• Pooled data from Phase 2 and 3 LDV/SOF ± RBV studies– LONESTAR, ELECTRON, ELECTRON‐2, 337‐0113, ION‐1, ION‐2, SIRIUS
• Primary efficacy endpoint: SVR12
Wk 0 Wk 12 Wk 36Wk 24
SVR12LDV/SOF
SVR12LDV/SOF + RBV
SVR12LDV/SOF + RBV
SVR12LDV/SOF
n=118
n=204
n=133
n=58
Traiter = exemple SOF/LDV génotype 1
493/513
SVR
12 (%
)
Error bars represent 95% confidence intervals.
305/322 188/191
Overall 12 Weeks 24 Weeks
SVR12
• Of 513 patients, 20 failed to achieve SVR12– 18 relapsed– 1 LTFU, 1 death (presumed infection)
Traiter = exemple SOF/LDV génotype 1
G 1 G 2
Fibrose hépatique ≥ F2ou
manifestations extra‐hépatiques (vascularites, …) ou
risque de transmission du VHC
G 3 G 4
Naifs Prétraités bithérapie
Choix possiblesSOF+PR 12S *
SOF+RBV 24S *
Prétraités trithérapie
1er choixSOF+RBV 24S (naïfs)*
Naifs ouPrétraités
1er choixSOF+RBV 12S *
Naifs ouPrétraités
1er choixSOF+RBV 24S *
Naifs ouPrétraités
Naifs ouPrétraités
G 5,6
76% (n=114, PHOTON-1)85% (n=112, PHOTON-2)
89% (n=52, ATOMIC)89% (n=292, NEUTRINO)
89% (n=19, Rodriguez-Torres IDWeek 2013) 90% (n=50, PHOTON-1)
88% (n=25, PHOTON-2)
91% (n=33, VALENCE)
75% (n=59, PHOTON-1)88% (n=106, PHOTON-2)
87% (n=100, VALENCE)93% (n=29,RuaneEASL2014)
84% (n=31, PHOTON-2)
Traiter = exemple VIH
G 1 G 2
Fibrose hépatique ≥ F2ou
manifestations extra‐hépatiques (vascularites, …) ou
risque de transmission du VHC
G 3 G 4
Naifs Prétraités bithérapie
Choix possiblesSOF+PR 12S *
SOF+RBV 24S *
Prétraités trithérapie
1er choixSOF+RBV 24S (naïfs)*
Naifs ouPrétraités
1er choixSOF+RBV 12S *
Naifs ouPrétraités
1er choixSOF+RBV 24S *
Naifs ouPrétraités
Naifs ouPrétraités
G 5,6
76% (n=114, PHOTON-1)85% (n=112, PHOTON-2)
89% (n=52, ATOMIC)89% (n=292, NEUTRINO)
89% (n=19, Rodriguez-Torres IDWeek 2013) 90% (n=50, PHOTON-1)
88% (n=25, PHOTON-2)
91% (n=33, VALENCE)
75% (n=59, PHOTON-1)88% (n=106, PHOTON-2)
87% (n=100, VALENCE)93% (n=29,RuaneEASL2014)
84% (n=31, PHOTON-2)
Avec les antiviraux directs, taux de succès virologiques similaires chez les personnes infectées ou non par le VIH
Traiter = exemple VIH
G 1 G 2
Fibrose hépatique ≥ F2ou
manifestations extra‐hépatiques (vascularites, …) ou
risque de transmission du VHC
G 3 G 4
Naifs Prétraités bithérapie
Choix possiblesSOF+PR 12S *
SOF+RBV 24S *
SOF+DCV 12S
SOF+SMV 12S
Choix possiblesSOF+SMV 12S
SOF+DCV 12‐24S
Prétraités trithérapie
1er choixCohorte /essai thérapeutique
alternativeSOF+DCV 24S
1er choixSOF+RBV 24S (naïfs)*
alternativesCohorte/essai thérapeu‐
tique (pré‐traités)SOF+PR 12S
SOF+SMV 12S
SOF+DCV 12‐24S**
Naifs ouPrétraités
1er choixSOF+RBV 12S *
Naifs ouPrétraités
1er choixSOF+RBV 24S *
alternativesSOF+PR12S
SOF+DCV24S(cirrhotiques pré‐traités)
Naifs ouPrétraités
Naifs ouPrétraités
1er choixCohorte/essai thérapeutique
alternativeSOF+PR 12S
G 5,6
76% (n=114, PHOTON-1)85% (n=112, PHOTON-2)
89% (n=52, ATOMIC)89% (n=292, NEUTRINO)
89% (n=19, Rodriguez-Torres IDWeek 2013)
100% (n=41, A1444040)
Atomic Kowdley Lancet 2013Neutrino Lawitz NEJM 2013Photon 1 Sulkowski MS JAMA 2014Photon 2 Molina IAS 2014
100% (n=21, A1444040)
100% (n=7, COSMOS)
90% (n=21, COSMOS)
?
90% (n=50, PHOTON-1)88% (n=25, PHOTON-2)
91% (n=33, VALENCE)
75% (n=59, PHOTON-1)88% (n=106, PHOTON-2)
92% (n=10, LONESTAR-2)100% (n=25, ELECTRON)
AI44040 Sulkowski NEJM 2014Valence Zeuzem NEJM 2014Lonestar-2 Lawitz E Lancet Inf Dis 2013Electron Gane NEJM 2013
87% (n=100, VALENCE)
? 100% GT3 naifs A1444040
93% (n=29,RuaneEASL2014)
96% (n=28, NEUTRINO)
100% (n=7, NEUTRINO)
84% (n=31, PHOTON-2)
?
?
Traiter = exemple VIH
ION‐4: LDV/SOF in HCV/HIV Co‐infection
Inclusion Criteria:• HCV treatment naïve and experienced• HCV GT 1 and 4• HIV‐1 virologic suppression for at least 6 months prior to screening • Stable, protocol approved ARV regimen for ≥ 8 weeks prior to screening
– FTC/TDF plus EFV or RPV or RAL
• CD4 T‐cell count > 100 cells/mm3 at screening and not have had an opportunistic infection within 6 months prior to screening
• US, CAN, New Zealand
Retreatment substudy: LDV/SOF + RBV x 24 WeeksClinicaltrials.gov NCT02073656
Data due in 1Q 2015
12 24Study Weeks
SVR 12
HCV/HIV co-infectionStable HIV disease
20% cirrhotics
N = 300
LDV/SOF STR
Des enjeux individuels aux enjeux collectifs
• Nouveaux AVDs puissants avec barrière génétique/thérapeutique élevée– Plus efficaces ( 100% efficacité)– Bien tolérés – Courts– Simples
• traiter tout le monde = approche de type TasP – sous‐tend:– Une amélioration de la cascade de soins (dépistage++ / indissociable VIH‐VHB‐VHC)
– Des efforts constants/accrus sur la prévention
Coût mensuel
Coût traitement Coût 300.000(TasP)
PEGIFN+RBV 820 € 12 mois 9840 € 3 Mds €
TelaprevirBoceprevir
12 mois 40000 € 12 Mds €
Sofosbuvir (SOF) 18.650€ SOF+PR 12S 58410 €SOF+RBV 24S 112740 €
17,5 Mds €33,8 Mds €
Siméprevir (SMV) 16.100€ SOF+SMV 12S 104520 €SOF+SMV 24S 209040 €
31,3 Mds €62,7 Mds €
Daclatasvir (DCV) 10.000€ SOF+DCV 12S 85950 €SOF+DCV 24S 171900 €
25,8 Mds €51,6 Mds €
Un traitement anti-VHC = 12-15 ans de traitement ARV… mais on éradique
Les enjeux collectifsPrix ATU + pressentis = ce qui aurait pu être (fin 2013)
= réduire les coûts
En pratique, début 2015
• 20 novembre 2014 : Remboursement de Sovaldi ®
– 13 666,67 € par boîte, ce qui représente un coût par cure (12 semaines) de 41 000 €, soit 27 % de moins que l’indemnité ATU
– Périmètre de prise en charge à 100%• Patients adultes mono‐infectés VHC avec maladie F3/F4• Patients adultes mono‐infectés VHC avec maladie F2 sévère• Tous les patients adultes co‐infectés VIH/VHC quel que soit le stade de fibrose • Patients adultes VHC avec manifestation extra‐hépatique : cryoglobulinémie mixte (II et III) (systémique et symptomatique)
• Patients présentant un lymphome B associé au VHC (quel que soit le stade de fibrose)– Rétrocession hospitalière uniquement : non disponible en pharmacie de ville– Initiation du traitement subordonnée à la tenue d’une RCP dans l’un des pôles de référence
Hépatites
En pratique, début 2015
La RCP…
Outil médical-scientifique / où est l’infectiologue?
Outil « économique »
Les enjeux collectifs
• Médical• Éthique• Santé publique
• Économique• Politique
Indications incontestablesIndications plus
compliquées/non indications
(traitement F0-F1? post-exposition répétées?
PreP?)
Les enjeux collectifs
Indications incontestablesIndications plus
compliquées/non indications
(traitement F0-F1? post-exposition répétées?
PreP?)
• Médical• Éthique• Santé publique
• Économique• Politique
Et les infectiologues dans tout ça?
• Augmentation du nombre de patients à traiter/ élargissement des indications– D’abord une infection virale, puis une maladie d’organe
• Approche « infectiologique » du traitement anti‐VHC– Polymorphisme/résistances / « conscience » de l’échec– Gestion selon les cinétiques/monitoring– Pharmacocinétique– Observance
• Même si traitements de + en + courts, à barrière génétique élevée, …
• Intégrer – organiser les RCP
Au niveau individuel
• Prendre pleinement part à la réflexion sur la stratégie globale ‐l’éradication
• importance de la cascade de soins– Dépistage (60% des personnes avec hépatite C chronique dépistées)
• Dépistage combiné!– Accès au soin/au traitement– Stratégies efficientes
• Hépatites C chroniques• Traitements post‐exposition / hépatites C aiguës
– TasP
Et les infectiologues dans tout ça?
Au niveau collectif
la RVS n’est pas la fin de l’histoire!
Merci de votre attention
?