LA TERAPIA DELLA CRISI MIASTENICA ED I FARMACI CONTROINDICATI

Bolzano, 12 maggio 2017

Dott.ssa M. Turri

Definizione di crisi miastenica

“Insufficienza respiratoria o ritardata estubazione postchirurgica

oltre le 24 ore secondaria ad ipostenia delle alte vie aeree, dei

muscoli respiratori od entrambi”

Juel V.C, Semin Neurol, 2004

Patofisiologia della crisi miastenica

Godoy D.A, Arq Neuropsiquiatr, 2013

Polmonite IpoventilazioneSquilibrio V/P

Ipossiemia/ipercapnia

CRISI MIASTENICA

Ipostenia muscolatura

bulbare

Ipostenia muscolatura respiratoria

Accumulo di secrezioni

Riflesso della tosse e deglutizione ipovalidi

Volume corrente e capacità

funzionale residua

Microaspirazioni ed atelettasia, aumento della resistenza con

ostruzione

Insufficienza respiratoria

Epidemiologia

Incidenza MG: 0,3-2,8/100000

Fino al 27% dei pazienti affetti presentano una crisi miastenica

Picco durante il 1° anno di malattia

Il 20% si presenta all’esordio

1/3 dei pazienti ne sviluppano una seconda

> rischio se ipostenia bulbare o presenza di timoma

La presenza di timoma predispone ad un andamento più fulminante

Fattori precipitanti

Infezioni (70%), > broncopolmonari (29% del tot)

Aspirazione (10%)

Procedure chirurgiche > timectomia (10%) (> transsternale)

Rapido aumento di immunomodulanti/glucocorticoidi

Gravidanza

FARMACI!

Farmaci

FarmaciEffetto presinaptico attraverso l’ inbizionedella secrezione di Acetilcolina o ilblocco dell’ uptake di Calcio• Magnesio• Tossina botulinica• Chinino/clorochina

Effetto combinato pre- e postsinaptico di inibizione della secrezione di Acetilcolinadal terminale presinaptico e legame al R• Calcio antagonisti• Antibiotici• Antiepilettici

Effetto postsinaptico attraverso l’ inibizione del potenziale di placca a livello muscolare• Antibiotici• Steroidi• Antiepilettici

Farmaci

Litio

Competizione Con il calcio

Riduzione della sintesi e del rilascio di Ach

Aumento dell’ attivitàlinfocitaria con iperproduzionedi Ab anti Ach-R

Aumento della degradazionedei recettori

InterferoneαMECCANISMI DI IMMUNOMODULAZIONE: possono provocare malattie autoimmuni

MECCANISMI DI IMMUNOMODULAZIONE: perdita della tolleranza immunitaria e produzione di autoanticorpi provocando malattie autoimmuni

Statine

Diuretici IPOCALCEMIA con debolezza muscolare

MIOTOSSICITA’: disfunzione mitocondriale causata dalla riduzione del coenzimaQ10 e disfunzione della membrana muscolare

Penicillamina

SteroidiMECCANISMI IMMUNI: Rilascio di auto-ab da linfociti degradati

MECCANISMI ENZIMATICI: Aumentata attività dell’ acetilcolinesterasi

IPOCALCEMIA con debolezza muscolare

Segni precoci!

MIP, capacità vitale, emogasanalisi

SEGNI CLINICI!

“Bulbari”

incapacità nel deglutire,

ipostenia masticatoria/facciale

ipostenia nella chiusura della bocca, capo cadente

stridor tosse inefficace

“Respiratori”

muscoli accessori, tachi/ortopnea, respiro paradosso, incapacità a contare

fino a 20 con un singolo respiro

“Generali”

PA FC agitazione diaforesi

Terapia intensiva: quando?

La soglia decisionale per ricoverare un paziente in terapia

intensiva deve essere bassa, in quanto il peggioramento può

essere rapido ed inaspettato

Presenza di condizioni associate: scompenso cardiaco, quadro

infettivo…

New Engl J Med, 2016

Gestione quadro respiratorio

PCO2>50 mmHg

FVC, MIP/MEP

SINO

NPPV INTUBAZIONE

Insufficiente?

+ tosse assistita

NB: per intubazione, succinilcolina è sicura

Raccomandazioni

Sospendere gli inibitori dell’Acetilcolinesterasi se paziente viene

intubato

No inibitori dell’Acetilcolinesterasi ev (rischio di aritmie,

ostruzione delle vie aeree, aumento delle secrezioni polmonari)

Continua terapia immunosoppressiva se in corso

Opzioni terapeutiche

Risposta 73-76% - ->100% *

Risposta: 78-96% °

• Behan PO et al, Lancet. 1979• Dau C et al, Ann N Y Acad Sci. 1981• Olarte MR et al, Ann N Y Acad Sci. 1981• Fornasari PM et al, Int J Artif Organs. 1985.• Huo JT et al, J. of Southern Medical University, 2007• Lazo-Langner A et al, Am J Hematol. 2002• Carandina-Maffeis R et al, Arq Neuropsiquiatr. 2004• Yucesan C et al, Transfus Apher Sci. 2007

1) Immunoglobuline ev (IVIg)

• Arsura EL. Clin Immunol Immunopathol,1989 • Van der Merche FG, van Doorn PA. Muscle

Nerve,1997• Achiron A et al. Muscle Nerve, 2000 • Hilkevich O et al, Clin Neuropharmacol, 2001

2) Plasmaferesi (PE)

°*

Immunoglobuline ev

Fab

1) Neutralizzazione di autoanticorpicitochinecomplemento attivato

2) Attivazione di linf T idiotipo-specifici3) Blocco molecole di adesione leucocitaria

Fc1) Inibizione della fagocitosi

produzione di auto-abcomplemento attivato a livello deitessuti target

2) Aumento clearance auto-ab per saturazione FcRn

Attività antiinfiammatorie ed immunomodulanti delle IgG

Gilhus NE, New Engl J Med, 2012Lunemann JD, Nat Rev Neurol, 2015

Immunoglobuline ev

Attività biologica di IgG–Fc secondo il partner di interazione

EndotelioMuscolo

Cute

Macrofagi attivati

Macrofagi attivati

MacrofagiSangue

Gilhus NE, New Engl J Med, 2012

Immunoglobuline ev

Attività antinfiammatoria di Fc in presenza di ac sialico

Gilhus NE, New Engl J Med, 2012

Plasmaferesi

Batocchi AP, Ther Apheresis, 2016

Trattamento extracorporeo che rimuove parte di plasma al fine di

eliminare sostanze patologiche quali autoanticorpi, immunocomplessi,

crioglobuline, catene leggere, lipoproteine ecc.

3-5 PE in 1-2 settimane può ridurre il livello di ab

anti-AChR del 90%

in genere la risposta compare dopo 2-3 sedute

Plasmaferesi

Schwartz J, J of clinical Aphereresis, 2016

(40-60 mg/kg)

* Trikha I, J of Neurol, 2007

*

IVIg o plasmaferesi?

Schwartz J, J of clinical Aphereresis, 2016

STUDIO N° SOGG AUTORE FONTE ANNO RISULTATO

RCT* 87 Gajdos Ann Neurol 1997 NS

RCT* 12 Ronager Artif Organs 2001 NS

RCT* 84 Barth Neurology 2011 NS

SRM* 54 Qureshi Neurology 1999 PE?

SO* 698 Mandawat Ann Neurol 2010 NS

* RCT=trial clinico randomizzato, SRM=studio retrospettivo multicentrico, SO=Studio osservazionale

doppio cieco, numero adeguato

PE 1 Volume a giorni alterni per 5 giorni; IVIg 1 g/kg/die per 2 giorni)

Neurology, 2011

84 soggetti (QMGS>10,5)

Artif Organs, 2001

12 soggetti affetti da MG moderato-severa (Osserman 3-5; Functional status 4-5)PE: scambio volume plasmatico pari al 5% del peso corporeo a giorni alterni per 5 giorni; IVIg: 0,4 mg/kg/die per 5 giorni)Dopo 16 settimane viceversa

IVIg

PE

* *

*

Fall

in Q

MG

S

! Solo osservatori in cieco, pochi partecipanti e sbilanciati nei gruppi (8 IVIG, poi PE+4 PE, poi IVIG)

IVIg o plasmaferesi?

2008

2016 Although clinical trials suggest that IVIg and PLEX are equally effective, expert consensus suggests that PLEX is more effective and works more quickly. PLEX may be more effective than IVIg in MuSK- MGThe choice between PLEX and IVIg depends on individual patient factors and on the availability”

“Intravenous immunoglobulin is an effectivetreatment for acute exacerbations of MG and forshort-term treatment of severe MG (level A). IVIG issimilar to PE regarding effect”

“Intravenous immune globulin and plasma ex-change are regarded as equally effective.The choice between them depends on individual patient factors and institutional experience, availability, and tradition. Intravenous immune globulin is often regarded as more convenient with less severe side effects”

2016

IVIg: quale dosaggio?

Trial multicentrico randomizzato doppio cieco

Soggetti: 173 pazientiGruppo 1: 1 g/kg giorno 1, placebo giorno 2Gruppo 2: 2 g/kg in due giorni

Gajdos P, Arch neurol, 2005

IVIg: quale dosaggio?

Gajdos P, Arch neurol, 2005

IVIg: quale dosaggio?

“A total dose of 2 g per kilogram of body weight,administered over a period of 2 to 5 days on amonthly basis, is most often used”

“No significant superiority of IVIG 2 g/kg over 2 dayscompared with 1 g/kg on a single day, but a trendfor slight superiority for the higher dose.

Several reports on prospective or retrospective MGpatients treated with IVIG for acute exacerbations.The dose used has mostly been 2 g/kg. Significantimprovement”

Nessuna indicazione sulla posologia

2012

2008

2012

Controindicazioni

Sanders DB, International consensus guidance for management of myasthenia gravis, Neurology 2016

PLASMAFERESI IVIg

Sepsi Insufficienza renale

Stati di ipercoagulabilità

Ipersensibilità alle IVIg

CAUTELA SE obesità, immobilità, DM,

cardiopatia

Effetti collateraliPLASMAFERESI IVIg

LIEVI (25-40%) LIEVI (10-60%)Ipotensione (8%) Cefalea (16 %)

Febbre (7,7%) Febbre (6,6 %)

Orticaria (7,9%) Ipertensione (4,6%)

Trombocitemia Nausea (3,2%)

Artralgie (1%)

Orticaria, lesioni lichenoidi (0,4%)

GRAVI (0,025-4,75%) GRAVI 2-6%Reazioni anfilattoidi (0,5%) Anafilassi

Scompenso cardiaco/aritmie (3%) Scompenso cardiaco (0,1%)

Embolia gassosa/Pneumotorace IRA (NTA) (0,1%)

Ipocalcemia citrato-indotta (71%) Trombosi+/-EP(6%)/stroke (2%) /IMA (4%)

Trombosi (9%?) Anemia emolitica (1.5-5,8%)

Shock ipovolemico (1%) Meningite asettica (0,4%)

Sepsi, endocardite batterica (0,2%)

Emorragia (0,2%)

Morte (0,04%)Batocchi AP, Ther Apheresis, 2016Szczeklik W, Anest Int Ther, 2013Shemin D, J Clin Apher, 2007Luenemann Jd, Neurotherapeutics, 2005

Terapia steroidea

Almeno 1 mg/kg/die o aumentare la dose della terapia pre-impostata

Orale (Ev > rischio di CIM *)

* Panegyres, J Neurol Neurosurg Psychiatry,1994

Rapido miglioramento dopo IVIg/PE

Ancora intubato >2 sett

Attendi qualche gg

Inizia

Settico Attendi

QUANDO?

COME?

Trattamento

New Engl J Med, 2016

Ricovero in terapia intensivaIVIg o plasmaferesi

Trattamento delle infezioni o di altri fattori precipitanti

Miglioramento?

Plasmaferesi o IVIgSteroidi

Terapia intensiva

NO

SI

Miglioramento?

RituximabTerapia intensiva

Trattamento delle complicanzeAltre terapie immunosoppressive

Non mollare mai

NO

SI

Intensificareimmunosoppressione

a lungo termine

Intensificareimmunosoppressione

a lungo termine

Gestione perioperatoria

IVIg/PE preoperatoria nei pazienti con ipostenia generalizzata e/o bulbare o con anomalie ai test di funzionalità respiratoria

L’ultima PE 24-48 ore prima dell’ intervento per permettere la replezione dei fattori della coagulazione

Ridurre gradualmente piridostigmina (può mascherare ipostenia, aritmie )

Outcome

MORTALITA’ 5%, > anziani (aritmie, EP)

DURATA DI RICOVERO ICU 11-14 gg, tot 17-35 gg

COMPLICANZE

Polmonite 51%Atelettasia 40%Enterocolite da C. DifficileAnemiaScompenso cardiacoIMA

Lacomis D, Neurocritical care, 1994

GRAZIE PER

L’ ATTENZIONE