la spondilite assiale senza evidenza...

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La Spondilite Assiale senza evidenza radiografica

1. AxSpA IMS Survey: metodologia e campione

Survey quantitativa presso un campione di 60 centri italiani trattanti pazienti conSpondiloatrite Assiale (universo di riferimento stimato: circa 450 centri trattanti patologiereumatologiche autoimmuni) pari ad una copertura di 6.502 pazienti con SpondiloartriteAssiale così ripartiti:

3908 con Spondilite Anchilosante

2594 con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica.

La survey è stata condotta con interviste via web a reumatologi aventi le seguenti condizioni diinclusione:

almeno 10 pazienti con Spondiloartrite Assiale trattati personalmente

prescrittori di biologici.

La survey ha avuto come tema la Spondilite Assiale senza evidenza radiografica (AxSpA) e haprevisto:

la raccolta di dati generali relativi a casistica del centro, approccio diagnostico eterapeutico, con focus particolare sull’impiego dei farmaci biologici

la compilazione di 2 schede-pazienti con AxSpA personalmente diagnosticati dalreumatologo (gli ultimi due pazienti visitati, indipendentemente che fossero di primadiagnosi o in follow up - 120 in totale), con la raccolta delle seguenti informazioni:

• età e sesso• diagnosi:

◦ test diagnostici◦ sintomatologia◦ tempo dall’esordio della malattia◦ percorso del paziente prima della diagnosi (figure mediche interpellate)

• trattamento:◦ farmaci prescritti come primo trattamento e successivi◦ tempi di follow up e switch◦ motivi di scelta del farmaco biologico prescritto

La survey IMS è stata condotta nel dicembre 2013.

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Distribuzione delle 60 interviste quantitative via web

2. Definizione della patologia

Dalla survey svolta emerge un quasi omogeneo consenso circa il fatto che la Spondilite Assialesenza evidenza radiografica sia una patologia ad oggi sotto-stimata/sotto-diagnosticata (92%dei reumatologi rispondenti).

La maggioranza dei reumatologi intervistati (80%) dichiara di fare riferimento alleraccomandazioni ASAS/EULAR per la formulazione della diagnosi di malattia, ma nonostanteciò l’identificazione della patologia non sembra sempre essere un processo semplice edimmediato. Si può, quindi, ipotizzare che proprio questa difficoltà di diagnosi iniziale producaun “sommerso” di spondiliti assiali senza evidenza radiografica, elemento in tendenza piùdifficilmente riscontrabile in altre patologie reumatologiche (come, ad esempio, l’ArtriteReumatoide).

Percentuali di accordo più basse emergono, invece, riguardo alla definizione del quadro clinico:condizione a sé stante o fase precoce della Spondilite Anchilosante? Ciò può essere dovuto alfatto che la definizione in ambito scientifico del quadro patologico stesso è abbastanzarecente. In attesa di vedere come evolverà il dibattito scientifico nel prossimo futuro ed averedelucidazioni su una tematica ancora poco chiara, si delinea un’ampia fetta di sospensione digiudizio: il 33% dei reumatologi rispondenti non prende posizione circa la definizione diSpondilite Assiale senza evidenza radiografica come condizione a sé stante ed il 45% fa lastessa cosa circa la definizione di malattia come fase precoce della Spondilite Anchilosante.Tali percentuali elevate di “area grigia” sembrano ulteriormente confermare l’attuale presenzain Italia di una difficoltà di diagnosi del quadro clinico in esame: non avere le idee chiare infase diagnostica comporta necessariamente non averle nemmeno circa la definizione dellapatologia.

Si evidenzia disaccordo anche sull’uso precoce del biologico: circa un terzo degli intervistatinon prende posizione relativamente all’item “Quando tratto la AxSpa senza evidenzaradiografica tendo ad utilizzare i biologici al più presto per prevenire danni irreversibili” ed il22% dichiara di non essere d’accordo con tale affermazione.

La AxSpa senza evidenza radiografica è ad oggi sotto-diagnosticata

Nella diagnosi AxSpa senza evidenza radiografica utilizzo sempre le linee guida

dall’ASAS/EULAR

E’ molto difficile identificare la AxSpa senza evidenza radiografica

Quando tratto la AxSpa senza evidenza radiografica, tendo a utilizzare i biologi al più

presto per prevenire danni irreversibili

La AxSpa senza evidenza radiografica è una condizione a sé stante

La AxSpa senza evidenza radiografica è una fase precoce della Spondilite Anchilosante

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Base: 60 reumatologi /centri (2.594 pazienti AxSpA)

Figura 1

Queste percentuali possono essere spiegate alla luce dell’attuale situazione italiana relativaall’impiego del biologico nella Spondilite Assiale senza evidenza radiografica: il biologico nonha, ad oggi, l’indicazione in questa specifica patologia o, se ce l’ha, non ha la rimborsabilità(Humira); ciò può presumibilmente avere rallentato e creato dei limiti al loro impiego da partedei reumatologi.

Tuttavia, è da evidenziare che quasi la metà del campione ascoltato (46%) concordanell’utilizzare rapidamente/precocemente il biologico per evitare/prevenire danni irreversibili.Si può ipotizzare che la definizione non certa di patologia (condizione a sé stante o faseprecoce della Spondilite Anchilosante?) tenda, in parte, a condurre ad un management “insicurezza” del paziente, nonostante la non indicazione e/o la non rimborsabilità del farmaco:non si sa con certezza se il paziente evolverà in Spondilite Anchilosante, ma nel dubbio perchénon trattare evitando così il rischio di arrivare al danno irreversibile?

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3. Dati epidemiologici

Il grafico mostrato in figura 2 conferma come la Spondiloartrite Assiale sia una patologiadifficile da identificare e, perciò, sotto-stimata (14%), in cui con elevata probabilità vi è un“sommerso” di Spondiliti Assiali senza evidenza radiografica non ancora riconosciute ediagnosticate.

Dalla survey condotta emerge che su 100 pazienti con Spondiloartrite Assiale, il 40% ha laSpondilite Assiale senza evidenza radiografica.

Il rapporto dichiarato tra Spondilite Anchilosante e Spondilite Assiale senza evidenzaradiografica è di 60% vs 40%, un dato più che positivo se si considera la difficoltà diagnosticaevidenziata in precedenza.

Quali le ipotesi per spiegare queste percentuali?

Il 40% di Spondilite Assiale non radiografica citato dagli intervistati può essere letto secondodue opposte visioni:

• una più positiva, secondo cui sarebbe in atto una spinta sempre maggiore alla diagnosiprecoce (graduale crescita della sensibilità ad inviare subito il paziente al reumatologo daparte delle figure mediche che lo possono precedere)


Figura 2

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• una più negativa, secondo cui potrebbe trattarsi di errori diagnostici (sono realmentepazienti con Spondilite Assiale non radiografica o sono pazienti a cui non è stata fatta laradiografia ma soltanto la Risonanza Magnetica? L’affidarsi soltanto alla RM potrebbeaver condotto ad una definizione del paziente in tal senso, anche laddove l’evidenzaradiografica fosse già presente, con conseguente sovrastima della numerosità del quadroclinico).

Dalla survey, sulla base delle 120 schede paziente compilate dai reumatologi intervistati,emerge inoltre che il paziente tipo con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica ègiovane (tra i 30 ed i 45-50 anni) ed in 7 casi su 10 di sesso maschile.

4. Inquadramento diagnostico

Come mostrato nella tabella riportata in figura 3, la lombalgia infiammatoria emerge come ilsintomo più comunemente riferito dal paziente, seguito da dolore notturno e rigiditàmattutina: nel dichiarato dei reumatologi intervistati, una condizione di dolore che, sepersistente per più di 3 mesi in un soggetto giovane (< 45 anni) e se in incremento con ilriposo ed in miglioramento con il movimento, dovrebbe “allertare” il clinico ed indirizzarloverso la corretta diagnosi. Si può, quindi, osservare che già l’anamnesi rappresenta unfondamentale punto di partenza per arrivare a formulare una diagnosi di Spondilite Assiale nonradiografica: il racconto del paziente sul tipo di dolore avvertito e la sua storia clinica possonogià fornire al reumatologo un importante indizio circa la patologia cui si trova di fronte.

Dalla survey risulta, inoltre, che la metà dei pazienti è riconosciuta positiva al gene HLA-B27.Si evidenzia una percentuale più elevata di pazienti positivi ad HLA-B27 trattati con biologicorispetto ai pazienti non trattati con biologico (55% vs 24%): alla luce della situazione italianamostrata in precedenza (non indicazione e/o non rimborsabilità del biologico in questo quadroclinico), si può ipotizzare che la positività a tale test rappresenti, per il reumatologo, unaconferma in più per poter arrivare a prescrivere il biologico “in tranquillità”; da ciò deriverebbela differenza percentuale tra i due target considerati (trattati con bio e non trattati con bio).

Un ulteriore aspetto da evidenziare è la diversa complessità emersa tra i pazienti trattati conbiologico ed i pazienti non trattati con biologico: i primi tendono a presentare un quadro clinicopiù “difficile” (più dolore notturno e rigidità mattutina -rispettivamente 87% e 84%-, più dellametà positivi al gene HLA-B27), mentre i secondi risultano avere una situazione menocomplicata (meno dolore notturno e rigidità mattutina -rispettivamente 67% e 71%-,generalmente meno sintomi concomitanti). Sintomo comune ad entrambi i target e citato dallaquasi totalità dei clinici rispondenti è la lombalgia infiammatoria.

Base: 120 pazienti con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica, casistica raccolta mediante scheda paziente

Figura 3

Si può, infine, osservare che il 62% dei pazienti descritti dai reumatologi rispondenti presentasegni di infiammazione delle articolazioni sacroiliache, una percentuale che è possibileinterpretare in due diversi modi:

• se si considerano i segni clinici di infiammazione è un valore che può essere consideratocorretto e nella media

• in caso contrario, potrebbe essere indice di errore diagnostico (con la RisonanzaMagnetica, eseguita in fase di diagnosi nel 92% dei pazienti -come mostrano i datiriportati in figura 4-, ci si aspetterebbe di trovare infiammazione alle articolazionisacroiliache nel 100% dei casi).

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Come mostrato nella tabella riportata in figura 4, ogni paziente viene sottoposto ad almeno 4esami per arrivare alla diagnosi di Spondilite Assiale senza evidenza radiografica. Nellospecifico, Risonanza Magnetica (92%) e PCR (89%) risultano essere i test diagnosticimaggiormente effettuati.

La Risonanza Magnetica è, in tendenza, considerato un test indispensabile nelle forme senzaevidenza radiografica per avere una diagnosi certa di Spondilite Assiale; viene solitamenteeseguita anche per indagare l’andamento di malattia (aiuta a definire l’edema osseo, se c’èerosione articolare, se è una forma di malattia più o meno attiva): si tratta, quindi, di unesame che consente di fare sia diagnosi che stadiazione.

La PCR va a confermare la diagnosi rilevata con Risonanza Magnetica, evidenziandoulteriormente la presenza di infiammazione.

E’ da evidenziare la non elevata percentuale di impiego della radiografia come test diagnostico(73%) rispetto ad un quasi omogeneo utilizzo dichiarato della Risonanza Magnetica: èipotizzabile che una buona parte dei clinici intervistati abbia eseguito soltanto la RisonanzaMagnetica e non la radiografia, arrivando a diagnosticare una Spondilite Assiale nonradiografica anche laddove, con elevata probabilità, l’evidenza radiografica era già presente(un approccio diagnostico errato che, come già visto, spiegherebbe il precedente 40% diSpondilite Assiale non radiografica citato in figura 2).

Il 79% dei reumatologi inclusi nella survey dichiara di utilizzare il test per la positività al geneHLA-B27, un dato positivo che può essere ragionevolmente interpretato, come giàsottolineato, alla luce della attuale situazione italiana circa i farmaci biologici nella SpondiliteAssiale senza evidenza radiografica: si può ipotizzare che il fatto di non avere l’indicazione e/ola rimborsabilità in questo quadro clinico spinga il reumatologo a ricercare più confermepossibili per l’impiego di una classe di farmaci, nella realtà dei fatti, “off label” (impiego inpazienti in cui li si ritiene assolutamente indispensabili e imprescindibili).


Figura 4

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Tra esordio e diagnosi passano mediamente 2-3 anni (media = 2,7 anni), ma l’11% dei clinicirispondenti dichiara tempistiche anche più lunghe (dai 6 ai 10 anni, minoritariamente ancheoltre i 10 anni).

Infatti, prima di arrivare al reumatologo il paziente può incontrare diverse figure mediche.Come mostrato nella tabella riportata in figura 6, mediamente il paziente viene visitato daalmeno altre due figure mediche prima di arrivare al reumatologo e questo, in molti casi, puòdeterminare un allungamento del percorso clinico.

Figura 5


Figura 6


Dalla survey risulta che le due figure mediche principalmente incontrate dal paziente prima diarrivare al reumatologo sono medico di base (83%) ed ortopedico (65%).

Primo riferimento del paziente è solitamente il medico di medicina generale, che può tentareun primo approccio terapeutico con antinfiammatori, per poi demandare, qualora non sievidenzino risultati positivi, generalmente all’ortopedico o minoritariamente al fisiatra; dallasurvey condotta sembrerebbe meno frequente l’invio diretto al reumatologo.

L’ortopedico può, a sua volta, provare un trattamento antinfiammatorio o cortisonico echiedere, eventualmente, la consulenza del fisiatra o del neurologo; anche in questo caso,l’invio diretto al reumatologo non risulta essere sempre immediato.

Nel suo percorso il paziente potrebbe arrivare ad incontrare anche altre figure, qualifisioterapista, chiropratico, osteopata, etc.

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Gastroenterologo, dermatologo ed oculista possono entrare in gioco in presenza di patologie diloro competenza (es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa, uveite, psoriasi) associate a componentearticolare/assiale: in questi casi, sembrerebbe esserci un link più forte con il reumatologo inquanto, trattandosi di patologie spesso associate tra loro, risulta più immediato ilriconoscimento, da parte di queste figure mediche, della sintomatologia e l’invio, quindi, allospecialista corretto.

In definitiva, sembra delinearsi un percorso che può diventare più o meno lungo a secondadella capacità delle diverse figure mediche incontrate di riconoscere i sintomi iniziali dellapatologia e demandare, di conseguenza, il paziente allo specialista corretto (reumatologo).

5. Approccio terapeutico

Il 93% dei reumatologi rispondenti indica come primo trattamento d’elezione l’approcciostandard con i FANS. Come seconda terapia il 73% indica i farmaci biologici, mentre il 17% siaffida ad un Dmard.

Si può ipotizzare che questa percentuale dichiarata di impiego di metotrexato (17%) facciariferimento:

• in parte ai casi in cui vi è un coinvolgimento artritico periferico, dove l’impiego del Dmardha un riconosciuto valore scientifico

• in parte anche ai pazienti in cui non risulta essere presente tale interessamentoperiferico, nonostante non esista alcuna evidenza circa la capacità di questa classe difarmaci di interferire con l’evoluzione del danno spondilitico (un utilizzo non corretto chepotrebbe essere ragionevolmente legato alla non indicazione/non rimborsabilità deibiologici in questo quadro clinico, fatto che si presume possa condurre diversireumatologi intervistati ad allungare il percorso terapeutico del paziente, posticipandol’introduzione del farmaco biologico).


Figura 7

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Come mostrato nel grafico riportato in figura 8, tutti i pazienti risultano avere una terapiaimpostata, più dell’80% arriva alla seconda linea.

La pratica clinica rispecchia le raccomandazioni internazionali: il FANS in monoterapia siconferma essere, generalmente, la prima terapia impostata, così come il biologico è laseconda.

E’ da osservare che vi è comunque un 20% di rispondenti che dichiara un impiego in primalinea del biologico: possiamo ipotizzare che si tratti di pazienti in cui era già stato impostatoun approccio terapeutico con FANS in precedenza da altri specialisti ed in cui il reumatologoha, per tale ragione, deciso di saltare lo step iniziale dell’antinfiammatorio.

La durata media della prima terapia con FANS è di circa 7 mesi: un dato che non rispecchia leraccomandazioni internazionali (le quali suggeriscono di introdurre prima il biologico), ma chepuò essere ragionevolmente interpretato, come già sottolineato nelle pagine precedenti, allaluce della attuale situazione italiana dei farmaci biologici nella Spondilite Assiale senzaevidenza radiografica. Infatti, si può ipotizzare che, di fronte alla non indicazione e/orimborsabilità dei biologici in questo quadro clinico, molti reumatologi tendano a mantenere ilpaziente in terapia con FANS il più a lungo possibile, rallentando, quindi, l’inserimento delfarmaco biologico. Con elevata probabilità, qualora ci fossero indicazione di utilizzo erimborsabilità della classe, tale durata media si ridurrebbe.


Figura 8

6. Focus sull’approccio farmacologico con biologico

Dalla survey condotta emerge che circa un terzo dei pazienti con Spondilite Assiale senzaevidenza radiografica attualmente in carico ai reumatologi intervistati risulta in trattamentocon farmaco biologico: tale dato (34%) non è particolarmente elevato, ma può essere lettocomunque positivamente se si considera la situazione, già più volte evidenziata, del biologicooggi in Italia (non indicazione e/o non rimborsabilità nel quadro clinico in esame).

Da un ascolto più “qualitativo” dei reumatologi coinvolti nella survey, si evidenzia, inoltre, chela classe dei biologici ha rappresentato un importante cambiamento nel trattamento sia dellaSpondilite Anchilosante che della Spondilite Assiale senza evidenza radiografica: ha consentitonel primo caso il contenimento/blocco e nel secondo caso la prevenzione del danno articolare,associando inoltre una tendenziale buona tollerabilità (terapia continuativa, non proponibilecon FANS). Tuttavia possono restare, in alcuni casi, ancora timori legati alla safety nel lungoperiodo (tumori, TBC).

Come mostrato nel grafico riportato in figura 10, i farmaci biologici tendono ad essere utilizzatiin monoterapia (79% del totale trattamenti), tranne nel caso in cui siano la prima terapiaimpostata: infatti, l’81% dei pazienti in trattamento con biologico come prima terapia risultaassumere in associazione anche FANS (nell’85% dei casi) o corticosteroidi (nel 10% dei casi) ometotrexato (nel 5% dei casi).

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Figura 9


Base: 99 pazienti con Spondilite Assiale non radiografica a cui è stato somministrato un biologico, casistica raccolta mediantescheda paziente

Figura 10

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Relativamente ai tempi di trattamento, come evidenziato in figura 11, mediamente unpaziente rimane in terapia con un farmaco non biologico per circa 6 mesi prima di passare albiologico.

Una volta impostata la terapia con un farmaco biologico, il primo incontro con il paziente perverificare la risposta al trattamento viene effettuato mediamente dopo 3 mesi dall’inizio dellaterapia. Il follow up prosegue, poi, in media ogni 3 mesi (tempistica che coincide con il pianoterapeutico di consegna del farmaco) e ad ogni visita vengono fatti ripetere, generalmente, gliesami ematici per il controllo degli indici di flogosi (PCR e VES) e del Performance Status delpaziente. La Risonanza Magnetica ed altri esami “on demand” (es. ecografia addominale,radiografia toracica, urinocoltura, etc.) possono essere richiesti mediamente ogni 12-18 mesi.

In caso di non risposta o perdita di risposta ad una terapia con biologico, i reumatologiintervistati dichiarano di aspettare in media 6 mesi prima di effettuare uno switch ad altrobiologico.


Figura 11


Figura 12

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La preferenza terapeutica dichiarata si rispecchia anche nella pratica clinica (come mostratonel grafico riportato in figura 13): il biologico di prima scelta è, in più della metà dei casi,Humira, mentre Enbrel e Simponi giocano un ruolo più importante nello switch. Con elevataprobabilità, nella scelta di passare ad Enbrel può pesare la logica del cambio di meccanismod’azione -recettore vs monoclonale-, mentre per Simponi potrebbe giocare a favore lapercezione, derivata dall’Artrite Reumatoide, di maggiore efficacia nello switch piuttosto checome primo biologico utilizzato.

Relativamente allo switch, si può inoltre osservare che dalla survey risulta che il 18% deipazienti con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica in trattamento con biologico èpassato ad un secondo biologico, il 3% è passato anche ad un terzo biologico.

Come mostrato nel grafico riportato in figura 12, attualmente il biologico maggiormenteutilizzato risulta essere Humira (44% dei rispondenti), seguito da Enbrel (28%).


Figura 13


Figura 14

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Infine, come dimostra il grafico in figura 14:

• l’efficacia risulta essere la principale motivazione di scelta per Humira (56%), un’efficaciasia sulla componente assiale che sulle forme extra-articolari ed extra-assiali: avendomolteplici indicazioni, garantirebbe, nel dichiarato, una copertura anche delle patologiepotenzialmente associabili alla Spondilite Assiale, come psoriasi, colite ulcerosa, morbodi Crohn, uveite, dattilite, etc.. Da evidenziare, inoltre, il fatto che, ad oggi, Humira èl’unico biologico ad avere l’indicazione specifica nella Spondilite Assiale senza evidenzaradiografica (ma non la rimborsabilità)

• la tollerabilità gioca, invece, un ruolo importante nella scelta di Enbrel. Nonostante alcuninon lo considerino un trattamento specifico per la Spondilite Assiale senza evidenzaradiografica a causa della sua dichiarata minore efficacia sulle forme extra-articolari(morbo di Crohn, colite ulcerosa, uveite, etc.), per diversi reumatologi intervistati questobiologico garantirebbe, invece, un buon rapporto efficacia-safety in quanto recettore

• la scelta di Remicade è guidata principalmente dalla rapidità d’azione, che lo rende,attualmente, un farmaco riservato in tendenza alle forme di malattia più aggressive (es.Risonanza Magnetica molto attiva con forte infiammazione). La formulazione endovena,generalmente considerata un punto debole del prodotto sia a causa della scomodità peril paziente (somministrazione ospedaliera del farmaco) che a causa delle difficoltàgestionali per la struttura ospedaliera (personale dedicato, poltrone per l’infusione, …),può diventare un driver di scelta importante di fronte a pazienti poco complianti inquanto ne garantisce il monitoraggio più stretto rispetto al sottocute che il paziente puòsomministrarsi in autonomia

• la scelta di Simponi, il biologico meno citato nello studio (10% dei reumatologirispondenti), risulta essere principalmente guidata da efficacia e modalità disomministrazione: un’efficacia “di classe” e tendenzialmente più valorizzata nello switch(cfr. grafico in figura 12), associata ad una modalità di somministrazione estremamentecomoda per il paziente (sottocute mensile). Gioca, con elevata probabilità, a suo sfavoreil fatto di essere “l’ultimo arrivato” nel mercato degli anti-TNFα per quest’areaterapeutica.

Referenti della survey: Daniela Parola e Melania Gabrieli

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