La medicina genmica: cmo interpretar el libro de la vidaVernica Guerrero MotheletEl conocimiento sobre las particularidades de nuestra bioqumica est comenzando a modificar la prctica mdica, y a transformar la manera de hacer investigaciones con miras a ofrecer una atencin a la salud ms individualizada, encaminada a la prediccin y prevencin.Corre el ao2020. Clara se encuentra en la sala de espera de una clnica de salud pblica. Est all para realizarse una revisin de rutina, un poco preocupada porque sabe que en su familia hay quien ha padecido diabetes tipo 2. Adems, una amiga le ha contado que, al tener antecedentes familiares de cncer, ella misma se haba sometido a un novedoso tipo de anlisis para descubrir si tena propensin a desarrollar cncer de seno, lo que prcticamente le haba salvado la vidaClara pas a un pequeo consultorio. Como parte de la revisin general, una enfermera le tom una muestra de sangre, de la que ms tarde seran extrados los cromosomas contenidos en el ncleo de sus glbulos blancos, para colocarlos en un biochip, donde se analizara el genoma completo de Clara con el propsito de descubrir si es susceptible a padecer diabetes.Este episodio futurista resulta hoy menos inverosmil de lo que habra parecido en 1990, cuando se inici en Estados Unidos el Proyecto del Genoma Humano (PGH), que se ocup de descifrar los llamados bloques de instrucciones que modelan a todas las personas. Y lo mejor es que puede convertirse finalmente en una realidad, de cumplirse las promesas de la llamada medicina genmica.Esta joven disciplina es heredera de la gentica y la genmica. A diferencia de la primera, que estudia genes individuales, la genmica se encarga del estudio integral de los genomas (el conjunto del material gentico) de todos los seres vivos. De aqu surgi el inters de conjugar las ciencias mdicas con las genmicas. As, a grandes rasgos, la medicina genmica se basa en la identificacin de las variantes que existen en el genoma de una persona, y que son las responsables de que el individuo en cuestin est en riesgo de padecer alguna enfermedad comn, o bien de que sea resistente a ella.Cuatro letras dicen muchoAlcanzar este grado de conocimiento de nuestro organismo ha implicado un largo camino, as como la suma del esfuerzo y tenacidad de muchos investigadores, cuyas aportaciones nos han venido acercando un poco ms al objetivo. La era de la gentica moderna comenz en 1953 con la descripcin que hicieran James Watson y Francis Crick de la molcula del cido desoxirribonucleico (ADN) como una doble hlice. Sin embargo, a partir de entonces los avances fueron acelerndose, para culminar con el acontecimiento que marca el despegue de la medicina genmica. Me refiero al desciframiento del libro de la vida o, en otras palabras, la secuenciacin del genoma humano.En el ncleo de cualquier clula humana somtica, que son prcticamente todas las que constituyen nuestro cuerpo, existen 46 cromosomas: dos juegos de 23 cromosomas que durante la divisin celular se acomodan formando parejas. Las nicas clulas que slo tienen un juego de 23 cromosomas son las llamadas reproductivas o germinales (vulos y espermatozoides), y esto se debe a que, al engendrar un hijo, ste recibir un cromosoma de cada progenitor, para completar su repertorio de 23 pares que forman el genoma humano.Cada cromosoma est formado por una doble hlice de ADN enrollado alrededor de un armazn de protenas. La estructura externa del ADN est formada por azcares y fosfatos, unidos a cuatro tipos de unidades qumicas o bases nitrogenadas, que integran los cidos nucleicos como si fueran los peldaos de una largusima escalera. Cada unidad formada por un azcar, un fosfato y una base nitrogenada, se denomina un nucletido. Estas bases nitrogenadas son adenina, timina, citosina y guanina, y se les designa comnmente con las letras A, T, C y G. As, cada "escaln" contiene un par de estas letras. La A forma siempre pareja con la T, y la C con la G.Los genes no son sino segmentos de esta molcula de ADN, definidos como "una regin localizable de la secuencia genmica, que corresponde a una unidad funcional de herencia, transmitida de padres a hijos". En general, cada gen indica a las clulas cmo fabricar una protena, y las protenas a su vez son los agentes que llevan a cabo el trabajo en el organismo. Lo que conocemos como cdigo gentico es la clave con la que se leen las instrucciones genticas de un organismo.En abril de 2003, luego de 13 aos de intenso trabajo apoyado en nuevas herramientas de anlisis, principalmente en el campo de la informtica, culmin el PGH: el esfuerzo de investigadores de todo el mundo, coordinados por Estados Unidos, de secuenciar y localizar la totalidad de los nucletidos del ADN humano. Adems se descifraron los genomas de algunos otros organismos importantes para la investigacin, como los del ratn, la mosca de la fruta,Drosophila melanogaster,y la bacteriaEscherichia coli, sin faltar la secuenciacin de la bacteriaRhizobium etli, realizada por investigadores del Centro de Ciencias Genmicas de la UNAM, relevante por su favorable relacin con el frijol, leguminosa de la que es husped, y con la que sostiene un intercambio de carbono por nitrgeno.Cambios imprevistosA partir de los resultados del PGH sabemos que nuestro genoma est compuesto por 3 200 millones de letras, que forman cerca de 40 000 genes. Asimismo, fueron localizados cerca de 1 400 genes asociados con enfermedades genticas.Esto es importante porque desde 1902 el mdico Archibald Garrod descubri una relacin entre los patrones mendelianos de la herencia y ciertas enfermedades hereditarias, a las que consider errores congnitos del metabolismo atribuidos a anormalidades en las protenas. De esta forma, Garrod fue el primero en aplicar las leyes de Mendel a los seres humanos e identificar en ellos rasgos genticos, incluso antes de que se averiguara el papel de los cromosomas y los genes.BiochipsUnchipde ADNmicroarray(o microarreglo), tambin conocido comobiochip, sirve para registrar la actividad simultnea de miles de genes en una clula, y es importante para muchas reas de la biologa y medicina. Los microarreglos pueden fabricarse con varias tecnologas, como la impresin de punto fino en lminas de vidrio (fotolitografa).En general, cadabiochipes un cuadrado de vidrio de poco ms de un centmetro de lado, en el que se han impreso miles de filamentos cortos de ADN, fabricados en laboratorio, que representan secuencias conocidas de ADN. Cuando se vierte sobre elchipun lquido con ADN de una clula en particular, slo los pedacitos de material gentico que complementan perfectamente algn filamento sinttico delchipse pegarn al mismo, y brillarn intensamente. El patrn que forman es ledo por un detector.Existen varios tipos distintos dechipspara diferentes usos, como el microarreglo desnips, utilizado para identificar variaciones genticas en individuos y grupos de poblaciones. ste tambin tiene aplicaciones forenses y para descubrir las predisposiciones genticas a una enfermedad o identificar candidatos a un medicamento con base en su ADN.Casi medio siglo despus, en 1949, el qumico Linus Pauling propuso que la enfermedad llamada anemia falciforme poda ser causada por un defecto en la estructura molecular de una protena. As sent las bases para los trabajos posteriores que fundamentaron la idea de que las clulas emplean la informacin gentica para dirigir la sntesis o fabricacin de protenas a partir de aminocidos, de manera que cualquier cambio en la informacin gentica (una mutacin) puede provocar un cambio anlogo en una protena, lo que a su vez explica el origen de algunos trastornos genticos.Finalmente, en 1956, el bilogo Vernon Ingram, considerado el padre de la medicina molecular, identific una diferencia especfica entre el ADN de una clula de hemoglobina normal y otra anormal. Su hallazgo relacionaba definitivamente la mutacin de una sola letra de un gen con la alteracin de un solo aminocido en la estructura de una protena como causa de un padecimiento hereditario.Las mutaciones son alteraciones en el material gentico, producidas, entre otros factores, por errores durante la divisin celular, la exposicin a algunos agentes qumicos o radioactivos, o la intervencin de ciertos virus. Aunque por lo general el hecho de que puedan ocasionar trastornos nos da una idea negativa de ellas, esto slo ocurre en un reducido porcentaje, pues la mayora de las mutaciones no tienen ningn impacto en la salud, e incluso e incluso existen casos raros en que son benficas.No obstante, algunas expresiones anormales de uno o ms genes, heredadas a menudo por los padres en distintas generaciones, efectivamente generan enfermedades o trastornos genticos. Muchos de estos trastornos se deben a cambios en un solo gen (monognicos) y pueden ser tan inocuos como el daltonismo (la imposibilidad de distinguir determinados colores), o muy graves como la fibrosis qustica, enfermedad que afecta principalmente a pulmones y aparato digestivo, produciendo un exceso de mucosa que deteriora distintos rganos. Esta relacin causal entre cambios en el ADN y enfermedades genticas es la base de muchas investigaciones actuales que se proponen identificar las mutaciones ms importantes para la salud humana.Adems de las referidas, existen otras diferencias pequeas, pero importantes, en el cdigo gentico, tambin resultado de mutaciones casi imperceptibles y de recombinaciones genticas, que son responsables de las singularidades que existen entre un individuo y otro.Errores tipogrficosEn principio, todos los humanos compartimos 99.9% de la informacin gentica; sin embargo, durante el desarrollo del PGH los investigadores encontraron una sutil variabilidad de 0.1% en la secuencia del genoma humano. Estas variaciones sistemticas consisten principalmente en cambios en el nmero y longitud de ciertas pequeas secuencias repetidas, dispersas en el genoma, a los que llamaron polimorfismos de un solo nucletido (en ingls, SNP osnips). Lossnipsaparecen a lo largo de toda la cadena de ADN, con una frecuencia aproximada de uno por cada 400 letras. Se les compara con faltas de ortografa o errores tipogrficos, ya que implican, por ejemplo, que en un lugar determinado del genoma, donde algunos tienen una "A", otros exhiban una"G". Los SNP suman una cantidad tan grande de posibles combinaciones que nos hacen a cada quien una persona nica.La farmacogenmicaEsta disciplina examina las implicaciones de la variabilidad genmica en la respuesta individual a los medicamentos, y emplea esta informacin para crear frmacos ms individualizados y nuevos productos farmacuticos.Algunos laboratorios farmacolgicos en el mundo ya efectan investigaciones utilizando una especie de filtrado de las sustancias qumicas a travs de grupos de genes extrados de personas enfermas y sanas. Las interacciones entre las sustancias y los grupos genticos se analizan ms tarde por medio de computadoras, que informan cul de estas sustancias tiene el efecto deseado sobre los genes.Tales diferencias esenciales no slo se reflejan en nuestras caractersticas fsicas evidentes, sino que tambin programan nuestra susceptibilidad o resistencia a enfermedades comunes como diabetesmellitus, hipertensin arterial, cncer, obesidad o tuberculosis, as como la posible respuesta de cada organismo a los medicamentos tradicionales. Desde luego que a eso debe sumarse siempre el papel fundamental del medio y del estilo de vida, como factores que pueden detonar esas y otras afecciones.El conocimiento sobre las particularidades de nuestra bioqumica est comenzando a modificar la forma como se practica la medicina, y a transformar para siempre la manera de hacer investigaciones biolgicas y mdicas con miras a ofrecer una atencin mdica ms individualizada, encaminada a la prediccin y prevencin. En consecuencia, uno de los objetivos de la medicina genmica es conseguir identificar en los individuos el riesgo de desarrollar una enfermedad antes de que aparezcan los sntomas, con el fin de evitar o demorar las manifestaciones, complicaciones y repercusiones.Naturalmente que para enfrentar estos retos es necesario avanzar ms en el anlisis de las secuencias genticas que incrementan el riesgo de desarrollar enfermedades multifactoriales, as como en el estudio de su frecuencia dentro de las poblaciones. Las investigaciones que incluyen a toda una poblacin son fundamentales porque, al heredarse el genoma de padres a hijos, sus variaciones se conservan a lo largo de la lnea familiar, y por ende dentro de la poblacin de una localidad. Puede decirse entonces que cada poblacin comparte la variante de un mismo gen que puede estar relacionada con la resistencia o susceptibilidad a padecimientos comunes.Como existen cerca de 10 millones desnipsen el genoma, localizar cada uno resultara una hazaa descomunal. Por fortuna, durante el PGH, el esfuerzo realizado para determinar los haplotipos humanos (un tipo de combinacin desnips) llev a los cientficos a descubrir que dichas combinaciones se organizan en vecindarios de ADN, llamados bloques de haplotipos. Un bloque de ha plotipos est formado por haplotipos que son cercanos y tienden a heredarse en conjunto. Por el contrario, las variantes de snips alejadas entre s dentro de la molcula de ADN tienden a encontrarse en diferentes bloques de haplotipos, y es menos probable que se hereden en grupo.Con esta informacin, en 2002 se organiz un proyecto internacional para elaborar el mapa de la variacin gentica humana, bautizado como Proyecto HapMap (Mapa de Haplotipos), con la colaboracin inicial de Canad, China, Estados Unidos, Inglaterra, Japn y Nigeria. Su propsito es encontrar los bloques de haplotipos distribuidos en el genoma, detectar dentro de ellos algunossnips(o variaciones), que servirn como etiquetas para reconocer a cada haplotipo (o combinacin desnips) y conocer todos lossnipsasociados a uno en particular. De este modo, los investigadores slo tendrn que estudiar entre 300 000 y 600 000 snips etiquetados, entre los 10 millones que existen, para identificar eficazmente los haplotipos del genoma humano que ms tarde servirn para comparar patrones de haplotipos entre personas o grupos de poblaciones con alguna enfermedad y otras sin ella.Tal comparacin ser posible porque, si bien el modelo exacto de variantes de snips dentro de un bloque de haplotipos difiere entre individuos, la mayora de las poblaciones comparte patrones frecuentes de haplotipos, heredados de las poblaciones ancestrales que tuvieron en comn.Despus de todo, hace menos de 150 000 aos que nuestros antepasados abandonaron frica para dispersarse por el mundo, por lo que son relativamente pocas las generaciones que nos separan de ellos, en comparacin con especies ms antiguas. Como resultado, los bloques de haplotipos humanos continan casi intactos, y nos proporcionan un "puente" que relaciona a todos los pueblos con un antepasado en comn.Genmica en MxicoAs, el proyecto HapMap, al igual que otros avances en la investigacin genmica, prepara al mundo para un nuevo concepto de medicina, del que Mxico no quiere quedar excluido, pues en nuestro pas existen las condiciones para sumarse a estos adelantos. En julio de 2004 se hizo oficial la creacin del Instituto Nacional de Medicina Genmica (INMEGEN), con el objetivo de servir como referente y enlace nacional para el avance de las aplicaciones mdicas del genoma humano, principalmente mediante el desarrollo de investigacin cientfica de anexcelencia y la formacin de recursos humanos de primer nivel en todas las reas relacionadas con la medicina genmica.El INMEGEN, dirigido por el doctor Gerardo Jimnez Snchez, pediatra, bilogo molecular y reconocido genetista, tiene tres reas medulares: acadmica, cientfica e industrial. En el aspecto acadmico, el Instituto lleva a cabo diversos cursos, talleres y seminarios sobre medicina genmica. Asimismo, ha firmado convenios con diferentes universidades mexicanas, as como con otras instituciones acadmicas y de investigacin, que permiten la preparacin de estudiantes en estas disciplinas, tanto en el nivel de licenciatura como de posgrados.El doctor Santiago March Mifsut, director de Enseanza e Investigacin del Instituto, refiere que mantienen tambin una estrecha vinculacin con la UNAM, en mltiples sentidos. "El primer contacto fue con el Centro de Ciencias Genmicas", que en su nueva licenciatura en ciencias genmicas incluye un captulo mdico, donde el Instituto fue invitado a participar. Adicionalmente, tienen relacin con la Facultad de Medicina, ya que los cursos de medicina genmica del INMEGEN estn registrados en el programa de posgrado de esa facultad.La colaboracin acadmica y de investigacin del INMEGEN se extiende a otras reas de la UNAM, como los institutos de Neurobiologa y de Investigaciones Biomdicas y con el Centro de Fsica Avanzada y Tecnologa Aplicada, con los cuales tienen proyectos de desarrollo donde se combina la genmica con la nanotecnologa, para innovar sistemas e instrumentos. "Actualmente, ya revisan genes y secuencias completas de un cromosoma, con el inters de encontrar una forma mejor y ms rpida de detectar asociaciones que se puedan traducir en predisposicin o resistencia a enfermedades", explica el doctor March.Igualmente, el INMEGEN participa en actividades acadmicas de otras facultades, en la forma de conferencias y divulgacin de la medicina genmica y, en cuanto a sus aspectos ticos, legales y sociales, mantiene una amplia colaboracin con el Instituto de Investigaciones Jurdicas y con la Facultad de Filosofa, que incluye su participacin en foros de anlisis sobre derecho genmico, jurisdiccin, patentes y propiedad intelectual.Pero la tarea primordial del INMEGEN es la investigacin, donde sus esfuerzos se orientan a explorar diabetes, obesidad, cncer, enfermedades cardiovasculares e infecciosas, farmacogenmica y genmica poblacional. Para el desarrollo de cualquiera de estas reas, se estableci como prioridad conocer a fondo la estructura genmica particular de los mexicanos.Si bien los resultados que ha venido encontrando el proyecto del HapMap estn a disposicin de todos los investigadores del mundo, dicho estudio se ha concentrado en el genoma de habitantes de Yoruba (frica occidental), Japn, China y residentes de los Estados Unidos que descienden de inmigrantes del norte y oeste de Europa, faltando en el grupo una muestra que represente a las poblaciones latinoamericanas.Por tal motivo, el Instituto lleva a cabo un estudio paralelo, y con similares principios que los del HapMap, con el fin de determinar la informacin genmica de los mexicanos. Este proyecto se conoce como Estructura Genmica y Mapa de Haplotipos de la Poblacin Mexicana.El doctor March nos anticipa que tienen programado presentar los hallazgos preliminares en el Congreso Nacional de Medicina Genmica, que se realizar el prximo octubre en la Ciudad de Mxico.Adems del INMEGEN, otras universidades mexicanas, al igual que el Centro de Investigacin y Estudios Avanzados del IPN, la Universidad Autnoma de la Ciudad de Mxico y, desde luego, la UNAM, disponen de programas de estudio e investigacin en reas relacionadas con la medicina genmica.Y si no quiero?En general, la medicina genmica, con todas sus promesas y realidades, plantea tambin una inmensa serie de retos ticos, legales y sociales, que implican desde el consentimiento informado para participar en muestreos hasta la confidencialidad de los datos genmicos personales y el riesgo de que se manipule la informacin gentica para discriminar a un individuo. Incluye tambin cuestiones relacionadas con la propiedad intelectual de la informacin y sus patentes.En esencia, el conocimiento del genoma humano significa entrar en la ms profunda intimidad biolgica de una persona, y algn da permitir conocer, a veces con dcadas de anticipacin, si sta padecer una enfermedad determinada, o simplemente tiene predisposicin a ello, lo que acarrea el peligro de que sea estigmatizada y discriminada.BioinformticaUna vez que las secuencias de ADN, humano y de otras especies, comenzaron a acumularse en las bases de datos, surgi la necesidad de disear programas de cmputo para facilitar el anlisis y la comparacin sistemticos de estas secuencias, dando origen a la nueva disciplina de la bioinformtica o biologa computacional. sta utiliza tcnicas provenientes de las matemticas aplicadas, informtica, estadstica y ciencias computacionales para alinear secuencias, buscar genes, ensamblar genomas, ordenar la estructura de las protenas y predecir su estructura e interacciones. Se concentra generalmente en el desarrollo de algoritmos y mtodos especficos de computacin. Uno de sus beneficios es la bsqueda automtica de genes y secuencias dentro de un genoma.Por ejemplo, en el caso de nuestra ficticia protagonista Clara, podramos suponer que de aqu a 15 aos se tenga por fin la anhelada cura para la diabetes. Pero, y si no es as, de qu le servira saber? Muchos mdicos responden: por prevencin. Incluso hoy se conoce, cuando menos, una serie de reglas en la alimentacin y el estilo de vida para demorar la aparicin de esta extendida enfermedad y evitar en lo posible sus complicaciones.De acuerdo. Pero, qu tal si una persona realmente no desea saber qu riesgos le esperan a su salud? Tendr que sujetarse de cualquier forma a un anlisis genmico estandarizado? Podr requerirlo algn posible empleador? Lo exigirn las compaas aseguradoras o hipotecarias? Todas estas preguntas estn en la cabeza de juristas, filsofos y cientficos, quienes han puesto nfasis en la necesidad de apegarse a preceptos ticos muy claros, asegurando siempre el respeto a los derechos y dignidad de las personas.Para ello existen, en principio, los criterios establecidos por la UNESCO en 1997, que sealan que "ninguna investigacin relativa al genoma humano y sus aplicaciones podr prevalecer por encima del respeto de los derechos humanos, las libertades fundamentales y la dignidad de los individuos o, si procede, de los grupos humanos".Precisamente en el mbito legal de nuestro pas, los mismos legisladores han reconocido que entre las tareas pendientes del poder legislativo est "generar un marco jurdico que permita el respeto a la decisin de los individuos de conocer o no su propia informacin genmica, as como la confidencialidad de esta informacin, ya que su mal uso puede dar lugar a problemas importantes como la discriminacin o la estigmatizacin dentro de la sociedad".Hasta ahora, slo se ha legislado dentro de la Ley General de Salud, en relacin con la creacin de comits hospitalarios de biotica para la prctica clnica (Art. 41 bis), sobre la confidencialidad de la informacin de un paciente (Art. 51 bis), sobre la prohibicin de seleccionar embriones con base en sus caractersticas genticas, incluyendo el sexo (Art. 77 bis C) y, desde luego, contra la manipulacin de la informacin gentica de los embriones (Art. 77 bis G).Cuando el futuro nos alcanceQueda an mucho por hacer en una infinidad de campos, tanto en las ciencias sociales como biolgicas. En opinin del doctor March, a medida que la investigacin avance, se generarn nuevos bienes y servicios a disposicin, por ejemplo, del gremio mdico, que podr interpretar la informacin, y de la industria farmacutica, que deber llevartodo este conocimiento al desarrollo de nuevos medicamentos, vacunas y pruebas de pronstico.Para enfrentar los retos es necesario contar con recursos humanos, lo que incluye la preparacin de estudiantes, pero tambin de quienes ya son profesionales en reas que van de la medicina general a la biologa molecular, la gentica, o las ciencias genmicas hasta bioinformtica, biotica y derecho genmico, con el propsito de poder recibir y aprovechar lo que ofrece la medicina genmica, y que esto se traduzca verdaderamente en una mejor atencin y cuidado a la salud.