krešėjimo sistemą veikiantys vaistai -...
TRANSCRIPT
Krešėjimo sistemą veikiantys
vaistai
Vytautas Kasiulevičius
VU Medicinos fakultetas
• Gluosnio žievė prieš 5 000 metų buvo naudojama skausmo malšinimui.
• Salicinas išgautas iš gluosnio žievės 1828 m. ir vaistų pramonės pradėtas
gaminti 1874 m.
• Aspirinas – 1897 m.
• Indometacinas – 1964 m.
• Ibuprofenas – 1969 m.
• Vane ir Piper nustatė 1971 m., kad NVNU inhibuoja prostaglandinus.
• Diklofenakas – 1974 m.
• Naproksenas – 1976 m.
• COX enzimas 1976 m.
• COX 2 – 1991 m.
NVNU istorija
Arachidoninės rūgšties virsmas organizme
Science, 2012
data VU, fakultetas
Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory
drugs: network meta-analysis // BMJ 2011;342:c7086
38. Bueno H, Bardaji A, Patrignani P, et al. Use of non-steroidal antiinflammatory drugs and type-specific risk of acute coronary syndrome. Am J Cardiol.
2010;105:1102–1106.
39. Fosbol EL, Folke F, Jacobsen S, et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals.
Circ Cardiovasc Quality Outcomes. 2010;3:395–405.
40. Fosbol EL, Gislason GH, Jacobsen S, et al. Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study. Clin Pharmacol Ther. 2009;85:190– 197.
41. Garcia Rodriguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-
inflammatory drugs in the general population. JAmColl Cardiol. 2008;52:1628–1636.
42. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and
nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. 2006; 113:2906–2913. .
Įrodyta mažų acetilsalicilo rūgšties (aspirino) dozių nauda:
pagrindinis širdies ir kraujagyslių ligų profilaktinis gydymas
• Mažos aspirino dozės (75-325 mg) iki 25% sumažina kardiovaskulinių
ivykių riziką pacientams, kuriems gresia širdies ir kraujagyslių liga,
pavyzdžiui, miokardo infarktas ir išeminis insultas, todėl yra pagrindinis
širdies ir kraujagyslių ligų profilaktinis gydymas
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet 2009; 373:1849–60
Europos kardiologų draugijos rekomendacijos dėl mažų
aspirino dozių vartojimo širdies ir kraujagyslių ligų
profilaktikai (2012 metų rekomendacijos)
• Antrinė širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika
– Pacientams, kuriems jau išsivystė širdies ir kraujagyslių ligų, pavyzdžiui,
miokardo infarktas, išeminis insultas ar praeinantis išemijos priepuolis
• Pirminė širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika
– Pagal 2012 metų Europos kardiologų draugijos rekomendacijas pirminei
profilaktikai mažų aspirino dozių skyrimas apribotas.
– Dėl padidintos kraujavimo rizikos aspirinas ar klopidogrelis negali būti rekomenduojami
individams be kardiovaskulinės ar cerebrovaskulinės ligos
European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012. Available on www.esc.org)
Europos Kardiologų Draugijos 2011 m. pacientų, sergančių ūminiu
koronariniu sindromu be ST segmento pakilimo, gydymo gairės
• Aspirinas skiriamas visiems pacientams nesant kontraindikacijų – pradinė smūginė dozė 150 -300 mg,
ilgalaikis gydymas 75 – 100mg doze (I, A įrodymai)
• Dviguba terapija –aspirinas derinyje su kitais antiagregantais (prasugrelis ar tikagreloris ar
klopidogrelis) nesant kontraindikacijų turėtų būti skiriamas iki 12 mėn. (I,A įrodymai)
Europos Kardiologų Draugijos 2012 m. pacientų, sergančių ūmiu
miokardo infarktu su ST segmento pakilimu, gydymo gairės
• Antiagregantų skyrimas
– Aspirinas 75 -100mg (I,A įrodymai)
– Netoleruojantiems aspirino kaip alternatyvinis vaistas klopidogrelis (I,B įrodymai)
– Dviguba terapija (po PKI) (I,A įrodymai):
• aspirinas ir prasugrelis ar
• aspirinas ir tikagreloras ar
• aspirinas ir klopidogrelis
Aspirino vietinis ir sisteminis poveikis
virškinimo traktui
• Aspirinas veikia sistemiškai per prostaglandinų, kurie yra svarbūs skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinės apsaugai, sintezės slopinimą
Wallace J. Gastroenterology 1997; 112:1000-16
Virškinimo trakto pažeidimo pasireiškimas vartojant
mažas aspirino dozes
• Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos – 10 proc. ligonių
• Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos erozijos – 60 proc. ligonių
• Vyresniems nei 70 metų ligoniams ir infekuotiems Helicobacter pylori opų pasireiškimo dažnis padidėja 3 kartus
Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801
Pa
sir
eiš
kim
as
pe
r 3
mė
n. %
n=113
0
10
20
30
40
50
60
70
Opos Erozijos
Skrandis
Duodenum
Skrandis ir/ar
duodenum
Giliųjų venų trombozė
• Vienas iš 1 000 žmonių.
• Lietuvoje 3 000 atvejų per metus.
• Kiekvienas šeimos gydytojas per metus ,,mato” 2 – 3 giliųjų venų trombozės atvejus.
• Kiekvienas šeimos gydytojas per metus ,,mato” 1 plaučių emboliją.
Virchovo triada
• Venų stazė
• Venų sienelės pažeidimas
• Hiperkoaguliacija
Giliųjų venų trombozės rizikos faktoriai
• Bendri
- Amžius
- Imobilizacija > 3d
- Nėštumas / pogimdyvinis laik.
- Didžioji chirurgija < 4 sav.
- Kelionė (>4h) per praėjusias 4 sav.
• Medicininės būklės
- Vėžys
- Buvusi GVT
- LŠN
- Sepsis
- Nefrotinis sindromas
• Trauma
- CNS / nugaros smegenų sužalojimas
- Nudegimas
- Apatinių galūnių lūžymas
• Hematologiniai
- Thrombocitozė
- Antitrombino III deficicitas
- Proteino C deficitas
- Proteino S deficitas
- V Leideno factorius
• Vaistai - Kontraceptikai
- Estrogenai
Anamnezė ir ištyrimas
• Edema
• Kojos skausmas
• Paviršinis tromboflebitas
- Padidina GVT riziką (apie 40 proc. pacientų)
• Karščiavimas
• Statistika: į gydytojus pacientai kreipiasi po
savaitės.
Giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija susiję
PATE
• 10% iš mirusiųjų ligoninėse miršta nuo PATE1-3
• 1% iš visų hospitalizuotų miršta nuo PATE1-3
• Visoje ES (454 milijonai gyventojų) nuo VTE kasmet
galimai miršta 500,000 žmonių
1. Cohen AT, et al. Haemostasis. 1996;26:65–71;
2. Lindblad B, et al. BMJ. 1991;302:709–11;
3. Sandler DA, Martin JF. J R Soc Med. 1989;82:203–5.
Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas 2009, tomas XIII, Nr. 5
* PV paplitimo Europoje ir JAV duomenys
1. Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119–125; 2. Go AS et al. JAMA 2001;285:2370-2375;
3. Wolf PA et al. Stroke 1991;22:983–988; 4. Marini C et al. Stroke 2005;36:1115–1119.
Prieširdžių virpėjimas ir jo pasekmės
Insultas sukelia neįgalumą ir nužudo milijonus žmonių visame pasaulyje. Insulto profilaktika – vienas pagrindinių gydytojų ir pacientų uždavinių
Daugiau nei 10 mln. pacientų vargina PV*
Manoma, kad šis skaičius iki 2050 m. padidės du kartus
PV insulto riziką padidina 5 kartus
1/3 insultų ≥65 m. amžiuje išsivysto dėl PV
50% pacientų su PV, kuriems įvyksta insultas, miršta per metus
>50% pacientų, susirgę insultu dėl PV, tampa neįgalūs
Rizikos įvertinimas pagal CHADS2 ir CHA2DS2-VASc
Priskiriami balai
Rizikos veiksniai CHADS2 CHA2DS2-VASc
Amžius (metai)
65–74 +1
≥75 +2
>75 +1
Lėtinis širdies
nepakankamumas +1 +1
Hipertenzija +1 +1
Cukrinis diabetas +1 +1
Insultas/PSIP +2 +2
Kraujagyslių liga* +1
Moteriška lytis +1
Suminis balas: 0–6 Suminis balas: 0–9
*MI, periferinė arterijų liga ar aortos plokštelė Lip GY et al. Chest 2010;137:263–272
75.7%
15.1%
≥2
1
Vienas didysis rizikos veiksnys
ar
≥2 kliniškai svarbūs
ne didieji rizikos veiksniai
Vienas kliniškai svarbus ne
didysis rizikos veiksnys
Geriamieji antikoaguliantai
Geriamieji antikoaguliantai arba
aspirinas (75–325 mg); geriau
geriamieji antikoaguliantai
≥2
1
Vienas didysis rizikos veiksnys
ar
≥2 kliniškai svarbūs
ne didieji rizikos veiksniai
Vienas kliniškai svarbus ne
didysis rizikos veiksnys
Geriamieji antikoaguliantai
Geriamieji antikoaguliantai
arba aspirinas
(75–325 mg); geriau geriamieji
antikoaguliantai
75,7%
15,1% Vidutinė Vidutinė
Didelė Didelė
EKD rekomendacijos (2010)
Rizikos
kategorija
Rizikos balas ir rizikos veiksniai
Pagal CHADS2 & CHA2DS2-VASc balus
Rekomenduojamas
antitrombozinis gydymas
Maža 0 Nėra rizikos veiksnių
Arba aspirinas(75–325 mg) arba jokio
antitrombozinio gydymo. Geriau: jokio
antitrombozinio gydymo nei aspirinas
9,2%
Dažnis
( % )
Šaltinis: Gage BF, 2001; Lip G, et al. Euro Heart Survey patients;
ESC Guidelines, Fuster et al. 2011
Antikoaguliantų taikiniai
NFH AT
GERIAMIEJI
TIESIOGINIO VEIKIMO INJEKCINIAI
NETIESIOGINIO VEIKIMO
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXa VIIIa
Va
II
Fibrinas Fibrinogenas
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban MMMH AT
Fondaparinux AT
Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.
Ximelagatran
Dabigatran
AZD 0837
VKA slopina keleto
koaguliacijos faktorių
sintezę kepenyse3
Savybė Nauda
Vieną kartą per parą geriama dozė Patogus vartojimas ir ligoninėje, ir už jos ribų, ypač
vartojant ilgą laiką
Nuspėjamumas Saugus ir veiksmingas koaguliacijos reguliavimas nuo
pirmosios dozės iki gydymo pabaigos
Platus terapinis langas Plačios saugumo ribos su veiksmingomis dozėmis
Fiksuota dozė daugumai pacientų Patogus vartojimas – nereikalingas dozės koregavimas
Nereikalingas stebėjimas Patogu ir mažiau sveikatos priežiūros išlaidų dėl retesnių
vizitų į ligoninę/pas gydytoją
Maža maisto ir vaisto sąveikos rizika Paprastas vartoti, bet veiksmingesnis bei saugesnis
Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440.
Idealaus antikoagulianto savybės
• Vitamino K antagonistai (vitKA) – warfarinas, acenokumarolis
– kraujo krešėjimą lėtinantys vaistai.
• Warfariną galima vartoti tik paskyrus gydytojui ir reguliariai
tikrinant kraujo krešėjimo rodiklius: protrombino indeksą
(SPA) ir tarptautinį normalizuotą santykį (INR).
• Atsižvelgiant į klinikinę situaciją, vartojant antikoaguliantus,
SPA turi būti 15-25 proc., INR 2,0-4,0.
Warfarinas
Dabigatran, Rivaroxaban
Apixaban, Edoxaban
Dabigatran, Rivaroxaban
Apixaban, Edoxaban
Dabigatran, Rivaroxaban
Apixaban, Edoxaban • Naujieji geriamieji antikoaguliantai yra pranašesni už
kitus antikoaguliantus: VKA ir heparinus
(nefrakcionuotą hepariną ir mažos molekulinės masės
heparinus), nes:
• jie vartojami per os, o tai išskiria juos iš visų
parenterinių antikoaguliantų;
• jų veikimo pradžia yra greita, farmakokinetika
nuspėjama, o sąveika su maistu ar vaistais yra maža,
todėl nereikia rutiniškai atlikti kraujo krešėjimo tyrimų,
o tai labai svarbios savybės, palyginti su varfarinu.
MMMH
• Tai depolimerizuotas heparinas, kuris, priklausomai nuo savo
grandinės ilgio, turi skirtingą afinitetą trombinui.
• Anti IIa ir anti-Xa efektas skiriasi tarp skirtingų šios klasės
atstovų (pvz., deltaparinas, enoksaparinas ir kt.) priklausomai nuo
grandinės ilgio.
• MMMH preparatai leidžiami po oda ir yra daug labiau nuspėjami
nei nefrakcionuotas heparinas, todėl jų nereikia monitoruoti.
• MMMH klinikinėje praktikoje dažniausiai sėkmingai naudojami
GVT prevencijai bei gydymui, skiriami pacientams, turintiems
mechaninius širdies vožtuvus.
Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas
Aspirino nutraukimas
• Jei pacientas buvo gydytas aspirinu, perioperaciniu
laikotarpiu turėtų būti apsvarstytas tolimesnis
aspirino skyrimas (IIa, B).
• Tik tais atvejais, kai hemostazė sunkiai
kontroliuojama operacijos metu, turėtų būti
apsvarstytas aspirino skyrimo nutraukimas (IIa, B).
Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and
perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk
assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of
Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J
2009;30:2769-2812
Pervedimas iš antikoaguliantų į MMMH
• Skiriant geriamuosius antikoaguliantus, operacija gali būti saugiai
atliekama, jei tarptautinis normalizuotas santykis (INR) nesiekia
1,5, tačiau jei kraujavimo rizika maža (pvz., lęšiuko keitimo
operacija), antikoaguliacinio gydymo keisti nereikia.
• Kitais atvejais, esant didelei kraujavimo rizikai (operacijos, kai
negalimas kraujavimo sustabdymas užspaudžiant), reikia pereiti
prie MMMH.
Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and
perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac
Risk assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European
Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur
Heart J 2009;30:2769-2812
Pervedimas iš antikoaguliantų į MMMH
• Geriamųjų antikoaguliantų skyrimas turi būti
nutrauktas likus 5 dienoms iki operacijos.
• MMMH paskiriami praėjus 2 dienoms po
varfarino skyrimo nutraukimo.
Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and
perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk
assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of
Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J
2009;30:2769-2812
MMMH dozavimas
• Esant nedidelei tromboembolijos rizikai skiriama
profilaktinė MMMH dozė kartą per parą, o esant
didelei – terapinė dozė (70TV/kg anti-Xa) du
kartus paroje.
• Paskutinė MMMH dozė skiriama ne mažiau kaip
12 val. iki operacijos.
Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and
perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk
assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of
Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J
2009;30:2769-2812
Geriamųjų antikoaguliantų skyrimo
atnaujinimas
• Operacijos dieną dar kartą turėtų būti įvertintas INR, o operacija
atidėta, jei jis viršija 1,5. Atsižvelgiant į krešėjimo sistemos būklę,
MMMH priešoperacinėmis dozėmis atnaujinamas praėjus 1-2
dienoms (ne mažiau kaip 12 val.) po operacijos.
• Geriamųjų antikoaguliantų skyrimas atnaujinamas pirmą ar antrą
pooperacinę parą priešoperacinėmis dozėmis, dvi pirmas paras
skiriant 50% papildomą dozę. MMMH turėtų būti tęsiamas, kol
INR pasieks terapinį lygį.
Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and
perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk
assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of
Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J
2009;30:2769-2812
Taktika skubios operacijos metu
• Jei pacientams, gydomiems geriamaisiais
antikoaguliantais, prireiktų skubios operacijos,
antikoaguliantų poveikiui panaikinti rekomenduojama
nedidelė vitamino K dozė (2,5-5 mg į veną arba per os).
• Greitesniam efektui pasiekti papildomai
rekomenduojama skirti šviežiai šaldytos plazmos ar kito
protrombino koncentrato.
Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and
perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk
assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of
Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J
2009;30:2769-2812
Dėkoju už dėmesį !