Konstellationsanalyse mit Hilfe der Kernresonanzspektroskopie, II. über die Konstellation substituierter Cyclohexylamine

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  • 64 H. FELTKAMP, N. C. FRANKLIN, K. D. THOMAS und W. BRUGEL Bd. 683

    Konstellationsanalyse mit Hilfe der Kernresonanzspektroskopie, 111)

    U B E R DIE KONSTELLATION SUBSTITUIERTER CYCLOHEXY LAMINE

    von HERBERT FELTKAMP, NORMAN C. FRANKLIN und KLAUS DIETER THOMAS, gemeinsam mit WERNER BRUGEL

    Herrn Professor Dr. Dr. h . c. Walter Hiickel zum 70. Geburtstug gewidmet

    Aus dem Pharmazeutisch-Chemischen Institut der Universitat Tiibingen und dem Hauptlaboratorium der Badischen Anilin- & Soda-Fabrik AG, Ludwigshafen

    Eingegangen am 1. Juli 1964

    Durch Analyse der Bandenbreite und der chemischen Verschiebung der Signale der X-Protonen im Kernresonanzspektrum substituierter Cyclohexylamine werden die AG-Werte fur die Amino-, die N-Methyl-amino- und die Isopropyl-

    Gruppe bestimmt. Einige typische Spektren werden diskutiert.

    Uber die Konstellation substituierter Cyclohexylamine und uber die erforderliche Energie, um eine Aminogruppe aus der aquatorialen in die axiale Lage zu bringen, war bis zu den kurzlichen Untersuchungen von SIC HER^) sowie ELIEL und Mitarbei- tern3) wenig bekannt. In der vorliegenden Arbeit wird uber Ergebnisse zu diesem Thema berichtet, die an einem umfangreichen Versuchsmaterial erhalten worden sind.

    Die Gleichgeivichfskonsfanten wurden zunachst nach der von ELIEL 3) angegebenen Methode gemessen. Hierbei wird die Lage des Gleichgewichtes aus der Beziehung (1) ermittelt: -7 - - 7

    K = A - (1) T - 7,

    T, ist dabei die chemische Verschiebung des Signals vom 1-standigen Proton (X-Proton) im Spektrum einer Vergleichssubstanz, die die Aminogruppe in Aquatorialstellung tragt ; T, ist die chemische Verschiebung des X-Protons im dazugehorigen Isomeren mit axialer Aminogruppe und T der an der untersuchten Substanz gemessene Wert.

    Aus den gleichen Kernresonanzspektren wurde die Gleichgewichtskonstante aul3er- dem nach der analogen Gleichung (2 ) mit Hilfe der Bandenbreite errechnet4.5); dabei sind die Bandenweiten W,, We und W analog T,, 7 , und 7 definiert.

    W, - w w - W,

    K =

    1) I . Mitteilung: H. FELTKAMP und N. C. FRANKLIN, Liebigs Ann. Chem. 683, 55 (1965),

    2) J. SICHER, J. JONAS und M. TICH~, Tetrahedron Letters [London] 1963, 825. 3) E. L. ELIEL, E. W. DELLA und T. H. WILLIAMS, Tetrahedron Letters [London] 1963, 831. 4) F. A. L. ANET, J. Amer. chem. SOC. 84, 1053 (1962). 5 ) R. U. LEMIEUX und J. W. LOWN, Tetrahedron Letters [London] 1963, 1229.

    voranstehend.

  • 1965 Konstellationsanafyse mit Hilfe der Kernresonanzspektroskopie, I1 65

    Aus K wird der Wert fiir die freie Enthalpie dG nach folgender Beziehung er-

    AG = - RT.lnK (3) rechnet :

    Sind mehrere Substituenten am Ring vorhanden, so setzen sich die AG-Werte fiir die einzelnen Substituenten additiv zusammen.

    Andere Verfahren zur Konstellationsanalyse, wie z. B. kinetische Messungen, wurden nicht durchgefiihrt, da sie aus zahlreichen Criinden unzuverlassige Werte liefern konnen6). ,So erklaren sich auch Differenzen zwischen den nach verschiedenen Methoden erhaltenen Er- gebnissen.

    Die bei der Anwendung der Kernresonanzspektroskopie zur Konstellationsanalyse erforderlichen Voraussetzungen, die nicht ohne weiteres bewiesen werden konnen, sind bereits in der voranstehenden Mitteilung 1) naher erlautert worden; hierauf wird im folgenden zuriickgegriffen.

    ANALYSE MIT HILFE DER CHEMISCHEN VERSCHIEBUNC (Tab. 1 )

    Unter der Voraussetzung, daB ein Substituent in 4-Stellung die .chemische Ver- schiebung des 1-standigen X-Protons nicht verandert, kann man die entsprechenden Signale, z. B. der 4-tert.-Butyl-cyclohexylamine, als Bezugspunkte und T~ wahlen, wie es auch ELIEL 3) getan hat. Indessen bringt schon der Ubergang Zuni 3-tert.-Butyl- cyclohexylamin und zum trans-P-Decalylamin eine deutliche Verschiebung der Signale, die der haufig gemachten Annahnie widerspricht, daB die Substituenten in 3- wie in 4-Stellung keinen oder den gleichen EinfluB ausiiben. Wenn aber entfernter stehende Substituenten einen EinfluB haben, dann besteht durchaus die Moglichkeit, daB dieser auch verschieden groB ist. Immerhin scheinen die bisherigen Messungen keinen Hin- weis darauf zu geben, daB diese Unterschiede fur Alkyl-Substituenten zu groBeren Fehlern fiihren.

    Die Signale der 4-tert.-Butyl-cyclohexylamine und der 4-Methyl-cyclohexylamine werden um denselben Betrag verschoben, wenn man von der 4- zur 3-Stellung uber- geht (Tab. 1). Die Stellung des Substituenten hat also einen groBeren EinfluB als die Art desselben. So wird womoglich der EinfluB der 4-tert.-Rutyl-Gruppe auf die Ver- schiebung des X-Protons durch die 4-standige CH3-Gruppe im untersuchten 4-Methyl- cyclohexylamin kompensiert. Dafiir, daB ein solcher EinfluB besteht, spricht die Beobachtung, daB die Signale beim trans-P-Decalylamin an anderer Stelle liegen als beim 3-tert.-Butyl-cyclohexylamin (Tab. 1). Hatte die 4-Stellung keinen EinfluB, so miiBten sich die Signale an derselben Stelle befinden.

    Die Folgerung daraus muB sein, daB man 4-substituierte Cyclohexylarnine auf das 4-tert.-Butyl-cyclohexyIarnin und 3-substituierte Amine auf das 3-tert.-Butyl-cyclohexyl- arnin zu beziehen hat.

    6 ) H. KWART und T. TAKESHITA, J. Amer. chem. SOC. 86, 1161 (1964). 5 Liebigs Ann. Chem. Bd. 683

  • 66 H. FELTKAMP, N. C. FRANKLIN, K. D. THOMAS und W. BRUGEL Bd. 683

    In 2-Stellung substituierte Cyclohexylamine sollten zur Konstellationsanalyse nur mit groRter Vorsicht herangezogen werden, da die Nachbargruppe vor allem die chemische Verschiebung der X-Protonen in einer bisher nicht vorauszusehenden Weise stark beeinflufit (Tab. 1).

    Tabelle 1 . Chemische Verschiebung T und Bandenbreite W der Signale der X-Protonen Die Zahlen in Klammern geben die Werte fur die entsprechenden N-Methyl-Verbindungen

    der genannten Amine an.

    Amin Reinsubstanz Losung in CHC13 T I P P ~ I w[Hz l ~ [ P P ~ I W [Hzl

    trans-4-tert.-Butyl-cyclohexylamin trans-4-tert.-Butyl-cyclohexylamin-[ND~] cis-4-tert.-Butyl-cyclohexylamin cis-4-tert.-Butyl-cyclohexylamin-[ND~] cis-3-tert.-Butyl-cyclohexylamin cis-3-tert.-Butyl-cyclohexylamin-[ND~] trans-3-tert.-Butyl-cyclohexylamin-[ND~] trans-9-Decalyl-cis-amin trans-P-Decalyl-cis-amin-[ND2] trans-P-Decalyl-trans-amin trans-~-Decalyl-tran~-amin-[ND~] Cyclohexylamin Cyclohexylamin-[ND2] trans-2-Methyl-cyclohexylamin trans-2-Methyl-cyclohexylamin-[ND2] cis-2-Methyl-cyclohexylamin cis-2-Methyl-cyclohexylamin-[ND2] * ) cis-3-Methyl-cyclohexylamin cis-3-Methyl-cyclohexylamin-[ND~] *) trans-3-Methyl-cyclohexylamin rrans-3-Methyl-cyclohexylamin-[ND21*) trans-4-Methyl-cyclohexylamin trans-4-Methyl-cyclohexylamin-[ND~] cis-4-Methyl-cyclohexylamin cis-4-Methyl-cyclohexylamin-[ND21*) cis-3-Isopropyl-cyclohexylamin trans-3-Isopropyl-cyclohexylamin-[ND~]

    7.53 7.53 6.95 6.97 - - -

    7.42 7.42 6.80 6.82 7.44 7.45 7.92 7.92 7.17 (7.54) 7.18 (7.55) 7.45 (7.73) 7.47 (7.73) 6.95 (7.32) 6.95 (7.32) 7.50

    30 7.48 (7.92) 31 7.48 1 1 6.85 (7.30) 11 6.87 - 7.42 - 7.42 - 6.71 30 7.31 30 7.35 11.5 6.75 11 6.78 27.5 7.42 27.5 7.40 19 7.87 19 7.87 11 (10.5) 7.12 (7.52) 1 1 (10.5) 7.13 (7.53) 28.5 (29) 7.37 (7.67) 28.5 (29) 7.38 (7.68) 17 (14.5) 6.92 (7.30) 17 (15.5) 6.95 (7.32) ? 7.45

    30 (?) 31 ? (12) 11.5 29.5 29 12.5 31.5 31 12 12 ? 27 19.5 18 12 (?) 11 (?) 28.5 (?) 28.5 (?) 18 (15.5) 18 (16) 30

    7.53 31 7.45 28.5 7.10 (7.47) 18 (15.5) 7.07 (7.47) 17.5 (15) 7.12 (7.47) 17 (15.5) 7.08 (7.47) 17.5 (15.5)

    - 7.31 28 - - - 6.83 14.5

    *) Entsprechend -[ND -CH3] bei den N-Methyl-Verbindungen.

    ANALYSE MIT HILFE DER BANDENBREITE (Tab. 2)

    Eine Abhangigkeit der Kopplungskonstanten und damit der Bandenbreite des Signals der X-Protonen vom Losungsmittel und von der 3- im Vergleich zur 4-Stellung des Alkyl-Substituenten am Ring konnte bei den vorliegenden Messungen nicht beobachtet werden (Tabb. 1 und 2). Doch darf das nicht dariiber hinwegtauschen, daR Fehlerquellen vor allem in der Schwierigkeit liegen, die Bandenbreite nicht aufgeloster Signale genau zu messen.

  • 1965 Konstellationsanalyse rnit Hilfe der Kernresonanzspektroskopie, I I 67

    Die beiden am Gleichgewicht beteiligten Konstellationen a und e eines 3- bzw. 4-substituierten Cyclohexylamins konnen als AzB2X-System betrachtet werden. Dabei sind allerdinps in der Konstellation a die Kopplungskonstanten JAX und JBX sehr ahnlich.

    H A H X

    Aus den Mittelwerten der Tab. 1 und den im Fall des cis-3-Methyl-cycluhexylamins gemessenen Werten fur J,, konnen die einzelnen Kupplungskunstanten ermittelt werden. Der fur JAX aus den1 Spektrum von cis-3-Methyl-cyclohexylamin entnommene Wert stellt direkt die Kopplungskonstante J,, dar, da er fast unabhangig von einem etwa vorliegenden Gleichgewicht ist. Das gilt nicht fur JBX; der am cis-3-Methyl-cyclohexyl- amin gemessene Wert mu13 etwas niedriger als die Kopplungskonstante J,, sein, da auch das cis-Isomere zu einem geringen Prozentsatz in der Konstellation rnit axialen Substituenten vorliegen sollte. Aus der Beziehung 2J,, + 2J,, = 30.3 kann man die Kopplungskonstante J, rnit Hilfe der an fixierten Ringen gemessenen Bandenbreiten errechnen (vgl. Tab. 2). Tatsachlich liegt sie rnit 11.6 Hz etwas uber dem am cis- 3-Methyl-cyclohexylamin gemessenen Wert von 10.5 Hz. Ebenfalls aus den an fixierten Systemen (Tab. 2) gemessenen Werten laBt sich J,, errechnen nach 2 J,, + 2 J,, = 11.5.

    Die an der Aufspaltung der Signale beteiligten Kopplungskonstanten haben dem- nach folgende Werte, die mit fruher 7) gemessenen ubereinstimmen:

    J,, = 11.6 HZ J,, = 3.5 HZ J,, = 2.3 Hz

    Da es sich in beiden Fallen um AzBzX-Systeme handelt, die bei einer Aufspaltung erster Ordnung zu einem Nonett rnit den relativen Intensitaten 1 : 2 : 1 : 2 : 4 : 2 : 1 : 2 : 1 aufspalten (Abb. 1, I), muDte die Bandenbreite immer in 1/4 der Bandenhohe gemessen werden. Weil aber die Konstellation a sehr ahnliche Kopplungskonstanten JAX und JBX aufweist, werden in diesem Spektrum Uberlappungen auftreten, durch die sich die Hohe der einzelnen Signale andert. Wenn diese Uberlappung vollstandig ist, d. h. wenn JAX = JBX ist, dann entsteht ein A4X-System, das zu einem Quintett rnit den Intensitaten 1 :4 :6 :4 : 1 aufspaltet (Abb. 1 , 11). Die Bandenbreite muBte hier in 116 der Bandenhohe gemessen werden. Ein ApB2X-System rnit ahnlichen Kopplungs- konstanten sollte also zur Erniittlung der richtigen Bandenbreite zwischen 114 und 116 der Bandenhohe gemessen werden, so daD bei Messung der Bandenbreite in 1/5 der Bandenhohe verlaBliche Werte erhalten werden durften. In derselben Hohe konnen auch die Signale von rasch umklappenden Cyclohexan-Derivaten gemessen werden. Diese Uberlegungen gelten aber nur dann, wenn die Signale nicht aufgelost sind. 7) H. BOOTH und N. C. FRANKLIN, Chern. and Ind. 1963, 954.

    S

  • ti8 H. FELTKAMP, N. C. FRANKLIN, K . D. THOMAS und W. BRUCEL Bd. 683

    Abbildung 1 Aufspaltung 1. Ordnung des X-Teiles eines A2BzX-Systems (I) und eines A4X-Systems (11)

    1st dagegen das X-Signal aufgelost, so kann die Entfernung der auI3eren Signale ohne Rucksicht auf die Bandenhohe gemessen werden. Hier sind aber, offenbar gering- fugige, Abweichungen von der wahren Bandenbreite denkbar, wenn die erkennbaren Einzelsignale durch Uberlappungen zustande kommen.

    Tabelle 2. Bandenbreiten in fixierten und in umklappenden Systemen Die Zahlen in Klammern geben die Werte fur die entsprechenden N-Methyl-Verbindungen

    der genannten Amine an.

    Fixiertes System Bandenbreite [Hz] Reinsubstanz Losung in CHCIS

    NH2- und Alkylgruppe aquatorial trans-4-tert.-Butyl-cyclohexylamin trans-4-tert.-Butyl-cyclohexylamin-[ND~] trans-F-Decalyl-cis-amin trans-P-Decalyl-cis-amin-[ND2] cis-3-tert.-Butyl-cyclohexylamin cis-3-tert.-Butyl-cyclohexylamin-[N D2]

    NHZ-Gruppe axial, Alkylgruppe aquatorial cis-4-tert.-Butyl-cyclohexylamin cis-4-tert.-Butyl-cyclohexylamin-[ND~] trans-P-Decalyl-trans-amin trans-fi-Decalyl-trans-amin-[ND~] trans-3-tert.-Butyl-cyclohexylamin

    30 30 31 31 30 31.5 30 31 - 29.5

    29 Mittelwert 30.3 -

    1 1 (12) - 1 1 11.5 11.5 12 1 1 12

    Mittelwert 11.5 12.5 -

    Umklappendes System Reinsubstanz Losung in CHC13

    trans-3-Methyl-cyclohexylamin trans-3-Methyl-cyclohexylamin-[ND~] * ) cis-4-Methyl-cyclohexylamin cis-4-Methyl-cyclohexylamin-~ND~] * )

    *) Entsprechend -[ND-CHJ bei den N-Methyl-Verbindungen.

    17 (15.5) 18 (15.5) 17 (14.5) 18 (16) 18 (15.5) 17.5 (15) 17 (15.5) 17.5 (15.5) Mittelwert 17.5 (15.5)

  • 1965 Konstellationsanalyse rnit Hilfe der Kernresonanzspektroskopie, I1 69

    AnlaB zu weiteren Fehlern kann das Auftreten eiiier ,,long-range-coupling" geben, die durch nochmalige Aufspaltung der auBeren Signale eine Bandenverbreiterung zu bewirken vermag. Sie ist wahrscheinlich auch dafur verantwortlich, da8 die meisten Signale nicht oder nur unvollstandig aufspalten. Die so bewirkten Abweichungen der Bandenbreite sind aber gering und werden dadurch kompensiert, daI3 auch die Signale der Bezugssubstanzen durch ,,long-range-coupling" verbreitert werden.

    DIE AG-WERTE

    In den Gleichungen (1 ) und (2) gehen die MeBwerte als Differenzen in einen Quoti- enten ein. Sie verlieren daher nahezu jeden Aussagewert, wenn der Zahler gegen den Nenner oder der Nenner gegen den Zahler klein wird. Der Unterschied in der che- mischen Verschiebung zwischen axialen und aquatorialen X-Protonen betragt aber nur 30-40 Hz. Die apparativ bedingte Ungenauigkeit darf mit + 1 Hz angenommen werden. Die MeBgenauigkeit fur die Bandenbreite und das Zentrum langer, flacher und nicht aufgeloster Signale kann oft gering sein. So sind einigermaI3en verlaBliche Ergebnisse nur dann zu erwarten, wenn die Substanzen, deren Cleichgewicht gemessen werden soll, Cleichgewichtskonstanten aufweisen, die von 1 nicht sehr verschieden sind.

    Aus diesen Grunden wurde der AG- Wert der Aminogruppe nicht am Cyclohexylamin selbst, sondern an den 3- und 4-Methyl-cyclohexylarninen gemessen. Der aus den Gleichungen (1) und (3) erhaltene Wert fur AG setzt sich dann aus AG,,, und ACCH3 zusammen. AGCH, wurde mit 1.7 kcal/Mol eingesetzt3). Beide Methoden (chemische Verschiebung bzw. Bandenbreite) fuhren zu ubereinstimmenden Ergebnissen (Tab. 3), die im Einklang rnit den Befunden von ELIEI.~) stehen.

    Tabelle 3. AG-Werte fur den ubergang einer Amino-, einer N-Methyl-amino- und einer Isopropyl-Gruppe aus der aquatorialen in die axiale Lage am Cyclohexan-Ring

    Losungsmittel : Chloroform.

    Untersuchtes Cyclohexylamin

    AG[kcal/Mol] aus chem. Banden- Bezugs-

    cyclohexylamin Verschiebung breite -~ -~

    cis-4-Methyl- 4-tert.-Butyl- 1.30 (1.05Ia) 1 1.23b) trans-3-Methyl- 3 -tert .-Butyl- 1.22 N-Methyl-cis-4-methyl- N-Methyl-4-tert.-butyl- 1.1 N- Methyl-trans-3-methyl- N-Methyl-3-tert.-butyl-e) 1 .o 1 0 .9~) trans-3-Isopropyl- 3-terL-Butyl- 2.2 2.25d)

    a) In Klammern = AG-Wert der Reinsubstanz. b) Mittelwert von cis- und trans-Amin, bezogen auf Mittelwert von angegebenen Bezugssubstanzen + trans-

    P-Decalylamin. c) Mittelwert von cis- und trans-N-Methyl-amin, bezogen auf Mittelwert von angegebenen Bezugssubstanzen +

    4-tert.-Butyl-cyclohexylamin + trans-B-Decalylamin. d) Bezogen auf Mittelwert von angegebener Bezugssubstanz + 4-tert.-Butyl-cyclohexyl...

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