koagulasi intravaskular diseminata pada gangguan obstetri dan manajemen akut hematologis yang
TRANSCRIPT
Koagulasi Intravaskular Diseminata Pada Kelainan
Obstetrik Dan Manajemen Hematologis Akutnya
RANGKUMAN
Karena aktivasi jalur koagulasi adalah respon fisiologis terhadap cedera,
berkembangnya koagulasi intravaskular diseminata (DIC) adalah sinyal
peringatan kepada dokter bahwa keadaan penyakit patologis primer ini tidak
terkompensasi. Dalam kehamilan, DIC dapat terjadi pada beberapa kondisi, yang
meliputi keadaan darurat seperti abrupsi plasenta dan emboli cairan amnion serta
komplikasi-komplikasi seperti pre-eklampsia. Sementara kejadian akut dan
proporsionalitas dalam respon koagulan dan fibrinolitik dapat bervariasi antara
kondisi yang berbeda, pemikiran umum untuk kehamilan terkait DIC adalah peran
penting yang dimainkan oleh plasenta. Pengangkatan plasenta adalah kunci
terpenting untuk pengobatan dalam banyak kasus tetapi dukungan produk darah
yang tepat juga merupakan kunci untuk manajemen kelainan ini. Hal ini
diperlukan karena DIC sendiri dapat memiliki konsekuensi patologis yang secara
klinis menjadi prognosis buruk bagi pasien yang terkena. Artikel ini akan
menjelaskan bagaimana kehamilan terkait DIC dapat didiagnosis dengan segera
dan bagaimana pengobatan harus dikelola secara strategis. Hal ini juga membahas
perkembangan terbaru dalam pemahaman kita tentang mekanisme hemostatik
dalam plasenta dan bagaimana hal ini mungkin memiliki relevansi dengan
pendekatan diagnostik baru serta modalitas terapi baru.
Pendahuluan
Koagulasi intravaskular diseminata (DIC) terjadi ketika proses hemostasis
yang terkendali menjadi terganggu. Akibatnya, respon koagulan dapat berubah
dari yang alaminya bersifat protektif terhadap host menjadi respon maladaptif
dengan konsekuensi patologis. Secara klinis, hal ini tercermin dalam peningkatan
morbiditas dan mortalitas yang berhubungan dengan DIC. Diketahui bahwa DIC
dapat muncul sebagai komplikasi dari berbagai jenis penyakit yang mencerminkan
berbagai cara dimana secara klinis tidak dapat mencapai hemostasis yang normal.
Pada sepsis misalnya, kekuatan yang dominan tampaknya menghambat respon
sitokin terhadap infeksi yang mengarah kepada siklus cross-talk antara proses-
proses peradangan dan koagulasi. Hal ini terjadi secara sistemik karena
keterlibatan permukaan endotel yang luas dalam respon hemostatik.
Pada kehamilan, rheostat untuk koagulasi sudah disesuaikan ke tingkat
yang lebih tinggi agar setiap risiko pendarahan eksesif dapat dikurangi pada
hubungan ibu-bayi dan pada saat melahirkan. Risiko yang menyertai seperti
respon fisiologis adalah meningkatnya kerentanan terhadap disregulasi dalam hal
patologi obstetri. Pada artikel ini, kami akan meninjau bukti untuk ini dan
bagaimana identifikasi DIC dapat meningkatkan kualitas perawatan klinis bagi ibu
dan anak. Pokok persoalan kuncinya adalah pengenalan bahwa plasenta berada
dalam kecenderungan yang tinggi untuk terjadinya aktivasi koagulasi. Selain itu,
kesadaran bahwa manifestasi sistemik dari koagulopati dapat tercermin dari
kejadian-kejadian yang lebih bersifat lokal dapat membantu dalam menargetkan
pengobatan. DIC dapat mengancam nyawa dan bukti-bukti untuk manajemen
hematologisnya akan disajikan.
Penyebab DIC dalam obstetri
Penyebab DIC dalam obstetri tercantum dalam Tabel 1. Beberapa dari
kondisi ini akan memerlukan pertimbangan ulang dalam usia diagnostik saat itu.
Sebagai contoh, timbulnya emboli cairan ketuban dapat terjadi secara tiba-tiba
bahwa meskipun DIC telah dilaporkan hingga 83% dari kasus, penegakan
diagnosis bisa sulit dalam situasi tersebut. Review terbaru dari Juni 1976 sampai
Oktober 1999 menyimpulkan bahwa emboli cairan ketuban tidak dapat diprediksi
atau dicegah dan bahwa tidak ada penyelidikan atau protokol standar untuk
konfirmasi. Namun, jika tes koagulasi abnormal ditemukan dalam kaitannya
dengan gejala dan tanda-tanda hipotensi akut atau hipoksia dalam waktu 30 menit
dari persalinan, diagnosis DIC dapat dipertimbangkan sebagai kemungkinan
sekunder untuk emboli cairan amnion.
Kematian janin intrauterine (IUD) secara klasik sering dikaitkan dengan
DIC. Namun, kejadian IUD yang tidak terdiagnosis mungkin sangat jarang
ditemukan di lingkungan obstetrik dengan sumber daya yang baik. Hal ini karena
persalinan spontan biasanya akan terjadi dalam dua minggu pertama sementara
gangguan koagulasi yang bermakna hanya cenderung terjadi setelah kematian
janin selama satu bulan. Jika janin dipertahankan lebih lama, sampai 25% dari
kasus berkembang menjadi koagulopati yang diperantarai oleh pelepasan
substansi menyerupai tromboplastin dari hasil konsepsi yang mati. Defek ini dapat
dikoreksi secara spontan sebelum evakuasi meskipun proses ini bisa menjadi
proses yang lambat. Bahkan ketika kehamilan memiliki penyulit oleh kematian
satu janin dan masih hidupnya janin yang lain, gangguan dalam koagulasi jarang
terjadi.
Pre-eklampsia adalah kontributor yang signifikan mortalitas dan
morbiditas ibu serta neonatal. Terjadi pada 3-5% dari seluruh kehamilan, hal ini
dianggap sebagai akibat dari respon maternal yang abnormal terhadap plasentasi.
Dengan demikian, derajat keparahan klinis tergantung pada sejauh mana
sensitivitas plasenta abnormal memprovokasi sinyal-sinyal inflamasi. Plasentasi
abnormal dapat disebabkan oleh bentuk maladaptasi imun antara ibu dan ayah
yang dimulai pada saat deposisi semen dalam saluran kelamin wanita. Hal ini
menimbulkan suatu kaskade seluler dan molekuler yang menyerupai respon
inflamasi klasik. Peningkatan dalam pelepasan sinsitiotrofoblas lebih lanjut akan
meningkatkan respon inflamasi ini. Disfungsi endotel sekunder karena respon
inflamasi berlebihan terhadap trofoblas maternal akan menghasilkan penurunan
prostaglandin vasodilator, terutama prostasiklin dan nitrit oksida. Hal ini bisa
mempotensiasi agregasi platelet dan iskemia utero-plasenta yang menyebabkan
preeklamsia.
Abrupsi plasenta diakibatkan oleh pecahnya arteri desidua maternal yang
menyebabkan diseksi darah pada permukaan hubungan desidua-plasenta. DIC
dalam situasi ini pertama kali dijelaskan oleh De Lee pada tahun 1901 sebagai
keadaan'' hemofilia sementara ". Patofisiologi yang tepat belum diketahui, tetapi
dalam banyak kasus gangguan plasentasi, insufisiensi plasenta dan hipoperfusi
utero-plasenta dianggap bertanggung jawab sebagai mekanisme kunci. Perubahan
ini juga telah diamati dalam plasenta wanita dengan pre-eklampsia, dua kondisi
tersebut dapat diperikirakan sebagai patofisiologi yang umum. Seperti pada pre-
eklampsia, defek imunologi dan peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi telah
terlibat dalam abrupsi plasenta dan kelahiran prematur. Abruptio plasenta juga
menunjukkan peran penting yang diakomodir oleh trombin, yang memiliki sifat
uterotonika yang poten selain peran pentingnya dalam koagulasi. Plasenta dari
wanita dengan persalinan prematur sering menunjukkan bukti perdarahan plasenta
tua untuk mendukung konsep produksi trombin dalam mempotensiasi abrupsi
placenta dan kelahiran prematur spontan. Perdarahan pada pemisahan plasenta
prematur juga dapat memungkinkan masuknya faktor jaringan plasenta ke dalam
sirkulasi untuk memfasilitasi pembentukan trombin dan koagulasi. Tingkat
pemisahan plasenta telah terbukti berkorelasi dengan tingkat pembentukan fibrin
dan trombositopenia, yang menunjukkan koagulasi yang dimulai dari tingkat
plasenta.
Perdarahan Post-partum (PPH) adalah penyebab lain perdarahan yang
terkait DIC. Koagulopati terutama diakibatkan dari kehilangan darah yang
berlebihan, konsumsi faktor pembekuan dan efek lebih lanjut dari transfusi masif
dalam kondisi asidosis dan hipotermia. Hal ini akan dibahas secara terpisah nanti.
Aborsi septik dan infeksi janin intrauterin juga menyebabkan DIC dengan
mekanisme yang sama dengan sepsis dimana proses inflamasi akan mengacaukan
regulasi koagulasi. Hal ini dengan jelas dimana pun.
Sindrom yang ditandai dengan hemolisis, peningkatan enzim hepar dan
jumlah trombosit yang rendah (sindrom HELLP) ditandai dengan kerusakan sel
endotel yang menonjol dalam hepar. Hal ini dapat dianggap sebagai kondisi yang
diperantarai plasenta dan inflamasi akut dengan target hepar dimana apoptosis
hepatosit Fas-dependen telah diamati. Disfungsi endotel, trombosit dan aktivasi
komplemen dengan pelepasan mediator inflamasi adalah faktor-faktor lain yang
dapat memicu terjadinya DIC dalam kondisi ini. Kondisi lain yang spesifik pada
hepar tetapi secara mekanis berbeda adalah perlemakan hati akut dalam kehamilan
(AFLP). Hal ini biasanya terlihat pada trimester ketiga kehamilan dan seringkali
berakibat fatal. Defisiensi genetik oksidasi beta asam lemak telah dijelaskan
dalam patogenesis dan koagulopati ini yang terutama disebabkan oleh disfungsi
hepar yang parah. Khususnya, terdapat suatu defisiensi antithrombin yang berat
pada AFLP untuk lebih mendorong perubahan prokoagulan dan DIC.
Patofisiologi DIC pada gangguan obstetri
Penting untuk memahami proses koagulasi normal untuk
mengkarakterisasi kelainan yang diamati selama DIC. Respon koagulan dimulai
dengan paparan dari faktor jaringan (TF) dan mengikat VIIA faktor VIIa untuk
mengaktifkan faktor X untuk konversi dari prothrombin menjadi trombin (Gbr. 1).
Pembentukan trombin selanjutnya disebarkan melalui jalur intrinsik dan pecahnya
trombin secara eksplosif tampak dalam pembelahan fibrinogen menjadi fibrin.
Pembentukan bekuan yang diregulasi secara homeostasis untuk mencapai efek
hemostatis yang diinginkan dan hal ini melibatkan sejumlah respon regulasi yang
secara spasial dan temporal berbeda. Endotelium normal pada batasan cedera
beralih dari prokoagulan trombin menjadi aktivitas antikoagulan melalui
ikatannya pada reseptor endotel, yaitu thrombomodulin (TM). Kompleks trombin-
TM mengaktifkan protein C yang terikat pada endotel reseptor protein C (EPCR).
pembentukan protein C yang diaktifkan (APC) akan menurunkan faktor V dan
VIII yang diaktifkan dengan ko-faktor pendukung dari protein S untuk
menginhibisi pembentukan clot lebih lanjut. Antikoagulan penting lain yang
terlibat adalah antithrombindan dan inhibitor jalur faktor jaringan (TFPI).
Trombin inaktif dan faktor Xa sementara TFPI membentuk kompleks kuartener
dengan faktor jaringan, faktor VIIA dan Xa mengihbisi efek kaskade terhadap
pembetukan trombin. Pembentukan bekuan normal diikuti dengan disolusi yang
diregulasi secara otomatis. Proses fibrinolisis ini melibatkan pembentukan
plasmin dari plasminogen yang bergantung aktivator plasminogen jaringan (t-PA)
yang bergantung trombin. Regulasi fibrinolisis terutama melalui plasminogen
aktivator inhibitor (PAI) -1 dan trombin inhibitor fibrinolisis activatable (TAFI).
PAI-2 juga terlibat secara fisiologis pada kehamilan.
Sementara interaksi protein-protein ini merupakan kunci untuk
pembentukan dan regulasi koagulasi, ketersediaan pembentukan permukaan
mempengaruhi besarnya reaksi. Pada In vitro, ketersediaan permukaan fosfolipid
bermuatan negatif dapat mempercepat reaksi prothrombinase sebesar 250.000 kali
lipat. Pada In vivo, relevansi ini ditunjukkan oleh pengamatan bahwa pemberian
infus faktor Xa saja tidak bersifat thrombogenik kecuali infus ditambah dengan
fosfolipid bermuatan negatif. Peningkatan kandungan fosfolipid diketahui dapat
mengubah respon hemostatik ini menjadi DIC. Sementara phosphatidylserine (PS)
bertindak sebagai fosfolipid prokoagulan, phosphatidylethanolamine (PE)
meningkatkan aktivitas APC untuk memfasilitasi antikoagulasi.
Pusat untuk perkembangan DIC adalah pembentukan berlebihan dari
trombin secara in vivo. Sementara pembentukan trombin umumnya tergantung
pada perakitan kompleks dari prothrombinase pada permukaan trombosit,
fosfolipid bebas sel juga dapat mendukung reaksi seperti ini secara in vivo.
Bentuk ini sebagai akibat dari apoptosis atau membran sel yang rusak yang
mengeluarjan lapisan bagian dalam dan mengekspos PS. Mikropartikel yang
membawa PS yang dikeluarkan umumnya adalah prokoagulan dan jumlahnya
yang beredar meningkat pada kehamilan.
Relevansi juga dengan penyediaan permukaan fosfolipid oleh lipoprotein
seperti lipoprotein densitas rendah dan lipoprotein densitas sangan rendah
(VLDL) yang teroksidasi, VLDL dapat meningkat beberapa kali lipat pada
kondisi DIC. Selain itu, disregulasi lipoprotein dapat mempengaruhi aktivitas
trombin melalui hilangnya lipoprotein densitas tinggi(HDL) dengan kemampuan
pemicu antikoagulannya. Lipoprotein dalam sirkulasi telah terbukti berkorelasi
dengan insiden pre-eklampsia yang lebih tinggi. Wanita dengan pre-eklampsia
mengalami peningkatan VLDL tiga kali lipat, dengan konsentrasi HDL yang
secara signifikan lebih rendah. Ketidakseimbangan antara lipoprotein pro dan
anti-koagulan ini dapat menyebabkan disfungsi endotel dan patogenesis pre-
eklampsia.
Plasenta sebagai sistem koagulasi yang aktif
Bagian vaskular plasenta mengandung sel-sel trofoblas janin, yang
memiliki kemampuan seperti sel endotel untuk meregulasi hemostasis. Sel-sel ini
memiliki sifat beberapa haemostatis yang berbeda yang penting untuk
pemeliharaan homeostatis pada kehamilan normal (Gambar 2). Proses Ini
termasuk diantaranya (i) ekspresi TF, (ii) perubahan fungsi antikoagulan, (iii)
supresi fibrinolisis, dan (iv) paparan fosfolipid anionik.
Ekspresi Faktor Jaringan
Membran sinsitiotrofoblas dari plasenta manusia normal sangat
mengekspreiskan aktivitas TF. Aharon et al mengidentifiaksi tingkat TF yang
tinggi di sel sinsitiotrofoblas dibandingkan dengan tingkatnya yang rendah pada
sel endotel vena umbilikalis manusia (HUVEC). Sebaliknya, sinsitiotrofoblas
mengekspresikan tingkat TFPI yang lebih rendah dibandingkan HUVEC. Yang
menarik adalah bahwa keseimbangan antara TF dan TFPI pada organ yang
berbeda diperlukan untuk menjaga hemostasis selama perkembangan embrio.
Misalnya, embrio tikus TFPI -/- dapat diselamatkan dari kematian dengan
mengurangi ekspresi TF, sedangkan hemostasis dapat dipulihkan pada tikus yang
mengekspresikan TF yang rendah dengan cara menghilangkan ekspresi TFPI.
Perubahan fungsi antikoagulan
TM diekspresikan pada trofoblas plasenta sebanyak pada permukaan
endotel pembuluh darah. Boffa et al mengidentifikasi bahwa tingkat TM larut
pada minggu ke-12 kehamilan serupa pada kehamilan normal dan abnormal
dengan jangkauan yang lebar setelahnya untuk membuat kurva referensi sulit
untuk ditetapkan. EPCR juga diekspresikan pada sinsitiotrofoblas untuk
mengaktifkan ligasi tergantung APC dari protease-aktif reseptor-1 untuk
memblokir apoptosis sel-sel plasenta. Semakin banyak bukti yang mendukung
peran EPCR dalam pemeliharaan kehamilan, karena EPCR tikus KO mengalami
trombosis plasenta dan kematian embrio secara dini. Selain itu, tingginya tingkat
antibodi terhadap EPCR dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari episode
pertama kematian janin. Autoantibodi anti-EPCR dapat mengaktifkan komplemen
sehingga menyebabkan destruksi trofoblas pro-inflamasi dan kematian janin.
Secara sistemik, aktivitas PC tampaknya tidak terpengaruh oleh kehamilan,
sementara penurunan progresif dalam total protein S telah dilaporkan pada usia
kehamilan yang meningkat. Resistensi APC meningkat selama kehamilan sampai
dengan 45% dari wanita hamil yang memiliki rasio di bawah persentil ke-95 dari
kisaran normal untuk wanita yang tidak hamil pada usia yang sama. Namun
tingkat antithrombin tidak berubah selama kehamilan. Tapi, antikoagulasi
sistemik tampaknya lebih kurang aktif dibandingkan pada keadaan tidak hamil
dan menunjukkan pergeseran prokoagulan secara keseluruhan pada kehamilan
normal.
Supresi fibrinolisis
Plasenta menghasilkan PAI-2 untuk menambah peningkatan PAI-1. Dalam
kehamilan normal, PAI-1 meningkat secara bertahap untuk mencapai meningkat
yang bermakna pada trimester ketiga. Peningkatan besar ini sebanding dengan
relatif tingkat t-PA yang tidak berubah yang kontribusi pada keadaan penurunan
lisis bekuan dan bias protrombotik pada wanita hamil. “Perlindungan tinggi”
terhadap lisis bekuan ini lebih lanjut diperantarai melalui TAFI. TAFI adalah
carboxypeptidase B-seperti proenzyme, yang disintesis dalam hepar dan
diaktifkan oleh kompleks trombin-thrombomodulin. Setelah diaktifkan, senyawa
ini menurunkan regulasi fibrinolisis dan Chabiloz et al telah melaporkan
peningkatan yang signifikan dari kadar antigen TAFI selama kehamilan, yang
mencapai puncak pada trimester terakhir. Mousa et al menegaskan hal ini dan juga
menunjukkan bahwa tidak seperti faktor terkait koagulan lainnya dalam
kehamilan, yang akan memakan waktu hingga 6 minggu untuk kembali normal
post-partum, tingkat TAFI akan hilang secara tiba-tiba dalam waktu 24 jam dari
kelahiran. Pada DIC, pembentukan trombin lanjut yang berlebihan bisa
meningkatkan kadar TAFI untuk menghambat fibrinolisis.
Paparan fosfolipid anionik
Fosfolipid juga telah terbukti penting dalam pertumbuhan permukaan
plasenta oleh diferensiasi dan fusi antar sel dari sitotrofoblas vili ke
sinsitiotrofoblas. Pengeluaran PS tampaknya menjadi komponen penting dari
proses fusi intertrofoblas. Diferensiasi sitotrofoblas vili terlihat dalam redistribusi
fosfolipid membran dengan penambahan PS pada permukaan sinsitiotrofoblas.
Kontribusi permukaan trofoblas yang kaya PS ini terhadap kedaaan patologis dari
DIC obsterik cukup masuk akal, tetapi masih harus diselidiki secara mendalam.
Diagnosis DIC
Tes-tes hemostasis yang tersedia
Diagnosis DIC sangat bergantung pada interpretasi dari beberapa
parameter-parameter hemostatik bukan pada tes terisolasi. Secara klasik temuan
karakteristik dari DIC ditandai dengan waktu prothrombin (PT) dan waktu
tromboplastin parsial (aPTT) yang diaktifkan memanjang, jumlah perhitungan
trombosit rendah, fibrinogen rendah dan peningkatan produk-produk kerusakan
fibrin, misalnya D-dimer. Namun, semua tes-tes ini memiliki keterbatasan dalam
kehamilan karena konsentrasi konsentrasi hampir semua faktor-faktor koagulasi
dengan pengecualian kenaikan dari faktorXI secara signifikan meningkat.67 Hasil-
hasil ini ditandai dengan pemendekan Ptdan aPTT. Setiap konsumsi faktor-faktor
koagulasi akan memperpanjang pengukuran ini tapi secara keseluruhan waktu
bekuan mungkin masih berada dalam rentang normal non-hamil. Oleh karena itu
penting untuk menilai perubahan berantai di PT dan aPTT untuk menyadari
proses DIC yang sedang berlangsung. Demikian juga, trombositopenia fisiologis
pada kehamilan perlu dipertimbangkan sebelum menafsirkan jumlah trombosit
dalam DIC.68 Setetes serial lebih signifikan dari pengukuran tunggal dalam
mengindikasikan kemungkinan peningkatan generasi trombin.69
Pengukuran fibrinogen, suatu reaktan fase akut, juga dapat bermasalah.
Dalam sebuah analisis terhadap 535 pasien dengan DIC terbuka (tidak
berhubungan dengan kehamilan), hanya 46 pasien (8,6%) menunjukkan tingkat
plasma fibrinogen rendah (kurang dari 1g/L) dan ini menunjukkan bahwa tidak
sensitif untuk DIC.70 Hal Ini mungkin lebih dari masalah pada kehamilan ketika
tingkat fibrinogen dapat dua kali lipat dari negara-negara non-hamil. Ini akan
membaurkan interpretasi kadar fibrinogen'' normal" pada pasien yang dicurigai
memiliki DIC.71 Namun, fibrinogen dapat menggunakan prediktor keparahan PPH
seperti yang ditunjukkan oleh Charbit dkk. Penelitian PPH kelompok dari
Perancis menganalisis data dari 128 wanita, di antaranya 50 memiliki PPH berat.72
Tes-tes koagulasi serial dilakukan saat pendaftaran dan sampai 24jam setelahnya.
Analisis multivariat menunjukkan fibrinogen sebagai penanda hanya terkait
dengan terjadinya PPH parah. Nilai prediksi negatif fibrinogen yang
konsentrasinya lebih besar dari 4g/L adalah 79% dan nilai prediksi positif
konsentrasi kurang dari atau sama dengan 2g/L adalah 100%.
Level D-Dimer dianggap berguna dalam DIC sebagai penanda
peningkatan pembentukan / formasi cross-linked fibrin. Namun, mereka secara
inheren tinggi pada kehamilan normal dan peningkatan level tidak bisa selalu
terjadi karena DIC.50 Untuk tujuan praktis, nilai tunggal tinggi D dimer tidak
bermakna, tetapi yang terus meningkat dapat membantu dalam situasi klinis di
mana DIC bisa menjadi komplikasi. Namun, perlu dicatat bahwa akurasi tinggi
level D-dimer tidak distandarisasi secara baik pada saat ini.73
Oleh karena itu, hasil dalam kisaran normal untuk tes yang rutin
digunakan untuk mendiagnosis DIC dalam pengaturan non-obstetrik tidak bisa
segera diekstrapolasi untuk kehamilan terkait DIC. Tes-tes koagulasi serial lebih
bermanfaat daripada titik waktu tunggal penilaian. Sebuah sistem penilaian yang
sederhana dan banyak tersedia tes laboratorium, telah ditetapkan oleh subkomite
Ilmiah dan standardisasi pada DIC dari Masyarakat Internasional pada
Thrombosis dan Hemostasis/ The Scientific and Standardization subcommittee on
DIC of the International Societyon Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (Tabel 2)
dimana skor 5 atau lebih dianggap kompatibel/memenuhi dengan DIC.74
Selanjutnya studi validasi prospektif menunjukkan akurasi yang tinggi sistem skor
ini untuk diagnosis DIC.75
Tes-tes Khusus
Pembentukan trombin yang berlebihan di DIC dapat diukur dengan
menggunakan molekul penanda aktivasi dan fungsinya, yang meliputi protrombin
aktivasi fragmen 1 + 2, trombin-antitrombin(TAT) kompleks dan fibrino peptide-
A.76 Ini juga meningkat pada kehamilan normal untuk membuat estimasi yang
sulit dalam membantu diagnosis DIC.77 Namun, pasien-pasien dengan pre-
eklampsia memiliki konsentasi median TAT lebih tinggi dibandingkan wanita
dengan kehamilan normal.78 Dalam kenyataannya, tes tersebut saat ini tidak
praktis dan mahal di pengaturan diagnostik akut.
Level/ tingkat plasma antithrombin atau PC telah terbukti berguna di DIC
dan berpotensi memprediksi hasil pada pasien dengan sepsis dan DIC. Meskipun
keduanya tidak terpengaruh oleh kehamilan, antithrombin menurun pada pre-
eklamsia dan AFLP independen pada pengembangan DIC.Hal ini kemungkinan
karena konsumsi di bekas/pendahulunya dan penurunan sintesis dalam latter.79
Dari perspektif laboratorium,ketersediaan sistem chromogenicassay untuk kedua
PC dan antithrombin memungkinkan kepraktisan lebih besar untuk aplikasi
diagnostik.
Level/tingkat TM terlarut juga meningkat pada DIC. Sementara
variabilitas dalam tingkat ini lebih dari 12 minggu pada kehamilan normal
menghalangi suatu standar jangkauan yang disyaratkan (direferensikan),
peningkatan mendadakdari baseline (garis dasar) pada individu tertentu dapat
menjadi prediksi yang mendasari patologi vaskuler plasenta.51 Magripleset dkk.
Menemukan bahwa dalam studi prospektif kohort dari 25 kehamilan, TM terlarut
secara signifikan meningkat pada mereka yang memiliki abruption plasenta
dikonfirmasi setelah persalinan.80 Sensitivitas dan spesifisitas tingkat TM terlarut
lebih besar dari atau sama dengan 60ng/ml masing-masing adalah 87,5% dan
76,5%. Mutasi dalam gen TM juga telah dikaitkan dengan peningkatan kehilangan
janin di akhir meskipun ini mungkin efek pengubah dalam kombinasi dengan
varian lainnya.81, 82
Sehubungan dengan penanda-penanda molekuler dari fibrinolisis, pasien
dengan
peningkatan signifikan level PAI-1 pada awal kehamilan telah dicatat untuk
mengembangkan pre-eklampsia nantinya.78 Estelles dkk. menyarankanbahwa hal
ini dapat disebabkan oleh peningkatan faktor-alfanekrosis tumor plasenta, yang
juga akan mendorong TF untuk mempromosikan pro-trombotikevents.83 Ini akan
menunjukkan komponen inflamasi pada preeklampsia,seperti pada sepsis, dengan
aktivasi koagulasi patologis. Peningkatan rasio PAI-1/PAI-2 dalam plasma ibu
juga telah ditunjukkan sebagai penanda biokimia dari pre-eclampsia.84
Studi klinis juga menyoroti relevansi tingkat TAFI dalam pre-eklampsia.64
TAFI dapat berkontribusi untuk lisis bekuan dan gangguan meningkatkan
ketahanan APC dalam koagulasi-terkait masalah-masalah kehamilan.85
Lebih banyak tes-tes global tentang kontribusi fibrinolitik untuk
hemostasis keseluruhan juga telah dijelaskan. He dkk. Merancang metode
laboratorium sederhana yang dapat menyaring keseluruhan potensi hemostatis
dalam plasma untuk menilai keadaan koagulasi.86 Sebuah kurva waktu fibrin di
hasilkan dengan penambahan trombindant-PA untuk plasma dan dianalisis secara
spektrofotometri merekam generasi fibrin dan consequent lisisnya. Daerah di
bawah kurva berkorelasi dengan konsentrasi faktor yang berbeda yang terlibat
dalam hemostasis global. Dalam studi kasus-kontrol, termasuk 33 perempuan
yang melahirkan secara normal melalui vagina dan 20 wanita yang memiliki PPH
(kehilangan darah>1l) plasenta TF (1:40,000), trombin (0,09 iu/ml) dant-PA (660
ng/ml) ditambahkan kedarah sitrat dikumpulkan 0-6jam setelah plasenta keluar
dan re-kalsifikasi. Pada pasien PPH, dua profil yang berbeda diamati selain
fibrinolisis normal (Gambar 3). Sementara satu kelompok menunjukkan lisis
bekuan ditingkatkan, tidak ada lisis bekuan diamati pada kelompok lainnya.
Tingkat TAFI yang rendah di kelompok sebelumnya dan tingkat PAI-1 meningkat
sesudahnya. Meskipun studi lebih lanjut diperlukan, metode sederhana ini dapat
digunakan untuk menentukan peran agen pro-hemostatik, seperti rekombinan
faktorVIIA pada kelompok sebelumnya dengan peningkatan fibrinolisis.
Pengujian bidang lain yang dapat menyampaikan data kuantitatif serta data
fungsional adalah dalam analisis mikropartikel. Meskipun total jumlah
mikropartikel yang beredar tidak secara signifikan mengubahdari kehamilan
normal, jumlah sel-T dan granulosit-yang diturunkan mikropartikel- meningkat
pada pasien dengan pre-eklampsia.87 Di samping itu, trofoblas yang diturunkan
mikropartikel daneksosom telah ditunjukkan untuk berkontribusi pada inflamasi
sistemik, tanggapan dari pra-eclampsia.88 Mikropartikel beredar oleh karena itu
menyediakan lebih dari sekedar relevansi diagnostik dan menampilkan sebuah
kesempatan untuk memeriksa fungsi serta fenotip berasal dari sel endotel, yang
tidak terjangkau untuk pemahaman investigasi.
Sementara penelitian di atas menunjukkan bahwa perubahan dalam jalur
koagulan dan jalur fibrinolitik terjadi pada kehamilan terkait DIC, mereka tidak
menjelaskan apakah ini merupakan suatu proses sistemik atau lebih sebagai
patologi lokaldari sandaran utero-plasenta yang bisa overspilled ke dalam
sirkulasi. Higgins dkk. menentukan perubahan hemostatik dalam sirkulasi baik
utero-plasenta dan perifer di kehamilan normotensif dan pra-eklampsia.89 Satu
studi-kelompok termasuk sampel darah perifer dari kehamilan normal
dan komplikasi-komplikasinya dari pre-eklampsia. Kelompok kedua terdiri dari
pasien yang menjalani operasi caesar untuk kedua kehamilan, normal dan pra-
eklampsia, dengan sampel darah tambahan diperoleh dari vena rahim. Akhir-
produk koagulasi (fibrin larut dan TAT) dan akhir-produk dari fibrinolisis
[plasmin-anti plasmin dan fibrin-produk degradasi (FDP)]
diukur pada kedua kelompok. Temuan peningkatan tingkatpenanda koagulasi
diaktifkan dalam pembuluh darah rahim dibandingkan dengan sirkulasi perifer
menyarankan bahwa temuan sistemik berasal dari perubahan bentuk plasenta
situs-spesifik.
Pengelolaan (Manajemen)
Pada kehamilan terkait DIC, pendekatan utama adalah untuk mengatasi
abnormalitas/kelainan obstetrik. Setelah ini dikoreksi, DIC biasanya akan mereda.
Meskipun demikian, pengobatan suportif tambahan yang secara khusus ditujukan
pada kelainan koagulasi mungkin diperlukan dalam beberapa kasus. Bagian
berikut ini difokuskan pada aspek ini dari manajemen.
Penggantian Produk Darah
Terapi produk darah harus dilembagakan pada dasar kondisi klinis dalam
kombinasi dengan hasil laboratorium (Tabel3). Namun, sebagian besar
rekomendasi dalam hal manajemen didasarkan pada pengalaman klinisi dan studi-
studi kasus. Secara umum, trombosit diberikan pada pasien dengan jumlah kurang
dari 50_ 10 g/l, yang aktif perdarahan. Ambang batas jauh lebih rendah (<30_ 10
g/l) dapat digunakan jika tidak ada perdarahan aktif. Tidak ada pembenaran untuk
administrasi faktor koagulasi atau plasma jika tidak ada perdarahan terkait.
Namun, dengan adanya aktif perdarahan dan berkepanjangan PT dan aPTT,
administrasi plasma beku segar/fresh frozen plasma (FFP) (10-20 ml/kg) dapat
berguna. Dosis selanjutnyamungkin diperlukan dan ini harus dipandu oleh kondisi
klinis dari pasien dalam hubungannya dengan hasil laboratorium diulang. Jika
transfusi FFP tidak mungkin karena overload cairan, prothrombin konsentrat
kompleks (PCC) (25-30 U/kg)) dapat dicoba. konsentrat ini hanya akan
memperbaiki sebagian kecacatan karena mereka hanya mengandung faktor-faktor
koagulasi-vitaminK, sedangkan kekurangan DIC jauhlebih global. Hal ini juga
harus ditanggung keberatan bahwa itu adalah non-aktif PCC yang harus
digunakan lebih di bandingkan PCCS diaktifkan karena ini dapat mempotensiasi
DIC.90, 91
Defek-defek (Kecacatan) spesifik koagulasi, seperti rendahnya tingkat
terisolasi fibrinogen, juga perlu koreksi. Tingkat fibrinogen dari 1g/Lsecara
hemostatik dianggap menjadi memadai meskipun batas yang lebih tinggi untuk
penggantian akan dianjurkan pada pasien dengan DIC sebagai fibrinogen dapat
dikonsumsi dengan cepat. Fibrinogen biasanya diberikan sebagai kriopresipitat.
Karena potensi kontaminasi virus, konsentrat fibrinogen yang sudah dipasteurisasi
semakin digunakan. Efikasi dan keamanan hal ini telah ditunjukkan baik dalam
defisiensi kongenital dan diperoleh (acquired) dari fibrinogen.92, 93 Sebuah analisis
baru-baru ini dari 30 pasien dewasa yang menerima konsentrat fibrinogen untuk
acquired hipofibrinogenemia (fibrinogen <1,5 g/L) menunjukkan bahwa46%
berhenti pendarahan tanpa perluo perasi atau intervensi radiologi.Tidak ada efek
samping, termasuk tromboembolik dan biaya menggunakan konsentrat adalah
sebanding dengan menggunakan kriopresipitat.94 Dosis biasanya diberikan dari 4g
konsentrat fibrinogen meningkatkan kadar plasma oleh sekitar1g/L.
Antikoagulan
Heparin telah digunakandalam pengobatan DIC dalam pengaturan IUD
atas dasar proses koagulasi diaktifkan. Meskipun efektivitas terapi ini belum
menegasikan, begitu pula dengan ada studi untuk mendukung manfaatnya. Ada
laporan dari perbaikan dalam kelainan laboratorium melalui pemakaian heparin.95,
96 Tapi apakah ini diterjemahkan ke dalam manfaat klinis adalah tidak jelas. Hal
ini tidak dapat direkomendasikan pada pasien yang mengalami pendarahan atau
berada dalam risiko tinggi untuk melakukannya.
Mengenai konsentrat faktor antikoagulan, antithrombin telah digunakan
sebagai monoterapi dalam satu laporan pasien dengan DIC obstetrik dan tingkat
antithrombin kurang dari 70%. Dalam randomized controlled trial, konsentrat
antithrombin atau plasebo diberikan kepada pasien–pasien pre-eklampsia berat
(1500 U / hari selama tujuhhari) bersama dengan infus kontinu dari
unfractionated heparin.97 Peningkatan secara signifikan lebih besar di
antithrombin-yang diperlakukankelompok dalam hal profil skor biofisik dan
parameter koagulasi dan tidak ada efek samping terkait. Percobaan selanjutnya
muncul dibenarkan untuk mengkonfirmasi temuan ini.
APC, seorang inaktivator fisiologis faktor Va dan VIIIA, telah terbukti efektif
pada pasien dengan sepsis-induced DIC. Dalam percobaan besar multisenter, APC
manusia rekombinan dengan dosis24 lg / kg / jam diberikan intravena selama 96
jam. Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan ini mencapai pengurangan relatif
berisiko19,4% dan 6,1% pengurangan risiko-mutlak. Insiden perdarahan yang
serius tetapi itu lebih tinggi dengan treatment APC.98 Kobayashi dkk. plasmayang
digunakan berasal dari APC (5000-10,000 unit selama 2 hari) pada 16 pasien
dengan placental abruption sedang sampai parah dan dicapai peningkatan
signifikan kadar fibrinogen, FDP dan PT.99 Penulis tidak mengomentari
perdarahan atau kejadian buruk. Sekali lagi, percobaan besar diperlukan sebelum
rekomendasi spesifik untuk digunakan dalam beberapa sub-kelompok DIC
obstetrik.
Pengelolaan Perdarahan Masif
Perdarahan obstetrik merupakan penyebab paling umum dari kematian
ibu. Di antara korban, morbiditas akibat perdarahan memiliki gejala sisalebih
jangka panjang daripada kebanyakan komplikasi obstetri lainnya.100 Resusitasi
agresif adalah kunci untuk hasil yang positif. Sejumlah besar kehilangan darah
yang paling umum di PPH dimana kontrol bedah dapat menjadi sulit dan di mana
kadang-kadang, tindakan drastis seperti histerektomi perlu dilakukan. Pengelolaan
PPP Yang biasa meliputi metode medis, mekanik danbedah dengan dukungan
produk darah dalam jumlah yang banyak.101 Hal ini oleh karena itu berguna untuk
memiliki kebijakan rumah sakit untuk transfusi masif dengan latihan rutin bagi
personil yang relevan untuk terus-menerusdisiapkan.
Rekomendasi untuk penggantian produk darah di obstetrik perdarahan
dapat ditarik dari penelitian dalam situasi klinis yang terkait dengan luas trauma102
(Tabel 3). Tujuan dari resusitasi adalah untuk mengupayakan tekanan darah
normal (normotensif), pasien normotermik dengan faktor koagulasi memadai.
Langkah awal membutuhkan penyisipan dari dua besar-kanula intravena untuk
mengelola cairan cepat untuk mencegah syok. Pemilihan kristaloid atau koloid
masih diperdebatkan tetapi ada kekhawatiran bahwa koloid dapat mempengaruhi
koagulasi.103 Pemberian cepat volume ekspander dapat menyebabkan pengenceran
faktor koagulasi dan oleh karena itu penting untuk mengganti dengan darah
secepat mungkin. Darah 'O' Universal Rh negatif dan Kell negatif harus dibuat
tersedia sesegera mungkin dari bank darah.102 Jika tidak ada antibodi yang
terdeteksi, kelompok khusus darah harus dibuat tersedia dalam maksimal waktu
45 menit.
Resusitasi lebih lanjut perlu menyertakan plasma dan dukungan trombosit
sebagaimana Hirshberg et al. menemukan bahwa resusitasi dengan lebih dari lima
unit sel darah merah pasti menyebabkan koagulopati pengenceran. Dengan
demikian, rasio 1:1 dari sel darah merah untuk FFP harus digunakan dan ini telah
dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup. Terapi trombosit profilaksis
juga diperlukan, yang dapat mengurangi kebutuhan terhadap produk darah
lainnya. Sekarang dianggap aman untuk praktik transfusi setidaknya satu atau dua
dosis trombosit dewasa dengan setiap 8-10 unit darah dan plasma yang diberikan.
Defisiensi fibrinogen ditangani dengan infus kriopresipitat atau fibrinogen
konsentrat. Kriopresipitat harus ditransfusi sebagai dua pools saat fibrinogen turun
di bawah 1,5 g / L. Sebuah penelitian retrospektif yang menggunakan konsentrat
fibrinogen (Haemocomplettan) dikaitkan dengan penurunan yang signifikan
dalam persyaratan transfusi untuk sel darah merah, konsentrat FFP dan trombosit,
juga sebagai pengurangan yang signifikan dalam kehilangan darah dan
peningkatan parameter koagulasi. Studi ini mencakup terutama kasus obstetri
(12/43) dan mendukung penggunaan konsentrat dalam abrupsi plasenta dan
plasenta previa.
Tes darah regular yang mencakup perhitungan darah lengkap dan
koagulasi parameter harus menentukan kelanjutan atau penghentian dukungan
produk darah, selain bukti klinis control hemostatik. Peran orang '' yang
bertanggung jawab " untuk mengkoordinasikan semua langkah langkah resusitasi,
pengujian dan rekaman produk darah yang ditransfusikan (secara hukum
diperlukan sesuai dengan direktif Eropa baru pada traceability produk darah) telah
ditekankan. Kesadaran akan efek buruk dari asidosis dan hipotermia dari transfusi
komponen darah dingin penting karena asidosis mengganggu perakitan faktor
kompleks koagulasi sementara hipotermia dapat mengurangi aktivitas enzim dan
merusak aktivasi trombosit.
Peran faktor VII aktif
Pengalaman dalam penggunaan rekombinan faktor VIIA (rFVIIa)
meningkat dalam kasus perdarahan yang dapat ditangani, termasuk perdarahan
kandungan yang hebat. Pada konsentrasi supra-fisiologis, rFVIIa langsung dapat
mengaktifkan faktor X pada permukaan trombosit yang teraktifkan secara lokal.
Dalam situasi perdarahan obstetrik masif, tingkat tanggapan sekitar 90% telah
ditunjukkan dalam beberapa laporan. Dalam salah satu penelitian yang lebih
besar, FVIIa Eropa Utara pada Pencatatan Perdarahan Obstetrik mencatat
peningkatan 83% diikuti administrasi rFVIIa. Efektivitas rVIIa di laporan ini telah
diukur dengan berbagai titik akhir yang mencakup berkurangnya transfusi sel
darah merah, terhindarnya dari embolisasi arteri rahim dan kebutuhan untuk
histerektomi. Meskipun sering memiliki respon yang dramatis, penggunaan
rFVIIa memiliki beberapa masalah yang belum terselesaikan. Pertama-tama,
dosisnya pada perdarahan obstetrik masif belum disepakati penuh,kelompok yang
berbeda telah menggunakan dosis mulai dari 15 sampai 120 lg / kg. Kedua, pasien
dengan jumlah trombosit lebih 100-109 / L dan mereka dengan koagulopati
kurang parah lebih mungkin untuk menanggapi rFVIIa dan hal ini mendukung
kebutuhan resusitasi produk darah lebih awal untuk mengoptimalkan hasil.
Asidosis dan fibrinogen rendah juga dapat menghambat fungsi optimal rFVIIa.
Sebagai agen pro-hemostatik, rFVIIa telah dikaitkan dengan komplikasi
tromboemboli dan ini bisa menjadi masalah tertentu dalam hiperkoagulasi
kehamilan. Namun, hanya satu komplikasi tromboemboli yang telah dilaporkan
dalam 48 kasus yang diamati baru-baru ini. Pertimbangan lain tentang rFVIIa
adalah biaya yang tinggi meskipun biaya produk darah, tindakan bedah dan rawat
inap berkepanjangan termasuk perawatan intensif perlu dipertimbangkan dalam
keseimbangan. rFVIIa tetap menjadi pilihan yang wajar dan merupakan pilihan
manajemen yang efektif dalam obstetrik perdarahan masif tetapi studi lebih lanjut
diperlukan untuk menentukan dosis yang benar, frekuensi, dan waktu atau tahap
yang paling tepat untuk resusitasi dalam penggunaannya. Sebuah studi terkini
tentang penggunaan rFVIIa di PPH melalui bukti yang tersedia dan data dari dua
pendaftar menyimpulkan bahwa ada kekurangan bukti berkualitas tinggi dan
menyoroti bahwa percobaan acak terkontrol perlu dilakukan.
Ringkasan
Keadaan yang tinggi dari tingkat koagulasi plasenta meningkatkan
kerentanan perempuan hamil terhadap gangguan trombotik. Dalam kehamilan
normal, keadaan protrombotik dapat ditekankan lebih lanjut oleh mekanisme yang
mencakup kekuatan pro-inflamasi dan pelepasan bahan prokoagulan. Meluasnya
aktivasi koagulasi yang terlokalisasi dari plasenta ke sirkulasi sistemik dapat
menyebarkan generasi trombin dan mempercepat kerusakan organ. Kunci
manajemen adalah sebagai pengenalan awal untuk memfasilitasi intervensi yang
tepat waktu. Diagnosis DIC berhubungan dengan gangguan kandungan
dimungkinkan melalui sistem penilaian seperti yang diusulkan oleh pengujian
ISTH dan serial dianjurkan untuk meningkatkan diagnostik presisi. Pengobatan
sering kali termasuk terapi penggantian produk darah pendukung selain
penghilangan plasenta. Namun, ada kebutuhan untuk agen terapi baru dalam
pengaturan dan kemajuan profil diagnostik dan biomarker ini mungkin
memfasilitasi pendekatan yang lebih efektif. Berkenaan dengan perdarahan
kandungan yang hebat, pendekatan yang siap sangat penting dan percobaan
kolaboratif untuk melibatkan pro-agen hemostatik dapat menerjemahkan ke
prognosis dan hasil yang lebih baik.
Poin Praktek
Plasenta merupakan tempat tidur vaskular di mana sistem koagulasi dalam
keadaan aktif untuk mencegah perdarahan yang hebat saat melahirkan.
Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) pada gangguan kandungan dapat
timbul dari tingginya aktivasi koagulasi placenta ke dalam sirkulasi sistemik.
Diagnosis DIC harus dilakukan jika mungkin menggunakan serial tes darah
seperti yang kriteria diagnosisnya direkomendasikan oleh International Society on
Thrombosis and Haemostatis DIC. Manajemen DIC yang berhubungan dengan
patologi obstetrik melibatkan pengiriman plasenta, bila memungkinkan, dan
memadai, disesuaikan dukungan produk darah. Baru-baru ini ketersediaan agen
pro-hemostatik, faktor VII teraktivasi rekombinan manusia dapat dipertimbangkan
dalam perdarahan pasca melahirkan.
Agenda Penelitian
Peran yang dimainkan oleh peradangan dan paparan anionik permukaan
fosfolipid untuk mempromosikan koagulasi pada gangguan kandungan perlu
dieksplorasi. Pemahaman dan profiling peningkatan gangguan dalam axis
koagulan-fibrinolitik untuk meningkatkan pemahaman patogen dan intervensi
terapeutik yang ditargetkan. Studi selanjutnya untuk menentukan keberhasilan
sistem skoring DIC dari International Society on Thrombosis and Haemostatis
dalam gangguan kandungan yang berbeda. Percobaan acak terkontrol diperlukan
dalam perdarahan masif obstetrik untuk menentukan tingkat, volume dan jenis
produk darah pengganti. Waktu yang tepat dan penggunaan rekombinan manusia
yang diaktifkan Faktor VII memerlukan klarifikasi melalui percobaan acak
terkontrol multinasional.
Konflik pernyataan
Tidak ada
Ucapan Terima Kasih
J.T. adalah seorang peneliti klinis pelatihan yang didanai oleh British Heart
Foundation (Hibah No: FS/07/047). Kami berterima kasih kepada Medical
Research Council (Hibah No: GO 400.488), National Institute for Health
Research and North-West Development Agency UK untuk proyek dan
infrastruktur pendukung. Bantuan dari Colin Downey dan Gemma O'Neill sangat
dihargai dengan penuh terima kasih.