KINETIKA DAN STABILITAS OBAT

ACHMAD RADJARAMDEPARTEMEN FARMASETIKA

1

KINETIKA DAN STABILITAS OBATAchmad Radjaram

TIK . Memahami prinsip kinetika kimia dalam pengujian Stabilitas obat

Pokok Bahasan :I. Pendahuluan II. Kinetika kimiaIII. Faktor kecepatan reaksiIV. Penstabilan sediaan obatV. Uji Stabilitas dan masa edarPUSTAKA :• Martin A , 1993 Physical Pharmacy, lea Febiger, London• Florence AT, Attwood D, 1988, Physicochemic Principles of pharmacy, Mac Millan

Press London• Badan POM, 2001, CPOB, Jakarta• United State Pharmacopeoia, USP – 25• Connors KA, 1979, Chemical Stability of Pharmaceuticals

2

2

KINETIKA DAN STABILITAS OBAT

I. PENDAHULUAN

KINETIKA KIMIA

Studi kecepatan suatu reaksi dan mekanisme reaksi.

STABILITAS

Kemampuan produk untuk mempertahankan sifat fisika, kimia, mikrobiologi dan bioavailabilitas sebelum batas kadaluarsanya

PRODUK YANG STABIL

Selama pemakaian dan penyimpanan produk dalam jangka waktu daluarsa masih memenuhi batas spesifikasi yang ditentukan.

3

KRITERIA BATAS KESTABILAN PRODUKPersyaratan (USP/FI) :

KIMIA : Bahan aktif memenuhi persyaratan integritas kimia dan kadar / potensi

FISIKA : Memenuhi persyaratan terhadap pemerian, keseragaman, disolusi, resuspensi dan sifat fisika lainnya.

MIKROBIOLOGI : Sterilitas dan kemampuan mencegah meningkatnya pertumbuhan mikroba.

TERAPEUIK: Efek terapi tidak berubah

TOKSISITAS: Tidak terjadi peningkatan efek toksisitas.

Untuk menjaga stabilitas suatu obat perlu diketahui faktor-faktor yangmempengaruhi kestabilan suatu zat.

4

STABILITAS OBAT

Obat dan produk obat dapat mengalami degradasi

1. Degradasi kimiawi

a. Hidrolisis e. Epimerisasi

b. Oksidasi f. Dehidrasi

c. Dekarboksilasi g. Fotolisis

d. Rasemisasi h. Rearragement

Dapat terjadi hilangnya obat aktif, timbul bau tidak enak, perubahan warna dan dapat terbentuknya produk yang toksis.

2. Degradasi fisika

a. Terbentuk modifikasi kristal e. Penurunan laju disolusi

b. Adsorpsi obat f. Perubahan warna

c. Terjadi endapan (caking)

d. Pecahnya emulsi5

5

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS OBAT

1. Faktor internal : Struktur molekul obat

Efek jenis substituen benzoat pada tetapan kecepatan

6

2. Faktor eksternal

a. Suhu f. pH medium

b. Kelembaban g. Polaritas medium

c. Cahaya h. Komponen dapar

d. Oksigen i. Katalis

e. Pelarut j. Kontaminan

MANFAAT DATA STABILITAS

a. Stabilitas sediaan dapat dievaluasi sebelum diedarkan.

b. Jangka waktu pemasaran dapat diperhitungkan

c. Waktu kadaluarsa dapat diketahui

d. Kondisi dan persyaratan penyimpanan dapat ditentukan

e. Memperbaiki formulasi sediaan obat.

7

,II. KINETIKA KIMIA

KECEPATAN REAKSI

Kecepatan reaksi diukur dari perubahan konsentrasi pereaksi atau hasil reaksi (produk) per satuan waktu.

Menurut hukum aksi massa, kecepatan reaksi sebanding dengan hasil kali konsentrasi molar reaktan yang masing-masingnya dipangkatkan dengan jumlah molekul senyawa yang terlibat di dalam reaksi

ORDE REAKSI

Adalah tingkat atau pangkat dari komponen-komponen pereaksi atau tingkat atau pangkat dari keseluruhan komponen pereaksi. Orde reaksi ditentukan dari eksperimen.

8

KECEPATAN DAN ORDE REAKSI

KECEPATAN REAKSI

Reaksi pembentukan etilasetat dari etilalkohol, dan asam asetat :

CH3COOH + C2H5OH ⇋ CH3 COOC2 H5 + H2Ok1

k2

dtOHd

dtHCOOCCHdk )()(

22523

Kecepatan suatu reaksi konsentrasi reaktan yang dipangkatkan dengan jumlah ≃molekul reaktan yang terlibat.

aA + bB + ………………………. = Produk

badtBd

bdtAd

a BAk )()()(1)(1 Kecepatan (k)9

Persamaan kecepatan reaksi :

A + B P

· dCr/dt = konsentrasi reaktan

Bila kadar awal reaktan ( t = 0 ) = a

Jumlah yang terurai waktu t = x

Maka : jumlah yang tinggal pada t = (a – x )

badtdB

dtdA

dtdCr BAk )()(

dtdx

dt

xad

dtdA )(

k: tetapan kecepatan; a dan b: orde reaksi terhadap A dan B

10

ORDE REAKSIOrde reaksi adalah banyaknya faktor konsentrasi yang turut berperan dalam

menentukan kecepatan reaksiMisalnya untuk reaksi :aA + bB c (.... + ....)Maka orde reaksi untuk A adalah a, untuk B adalah b, dan orde reaksi total adalah a

+ b.

Reaksi orde 1 = Unimolekular : A B + Corde 2 = bimolekular : A+B C + Dorde 3 = termolekular : A + 2B C + D

11

MOLEKULARITAS REAKSIMolekularitas reaksi adalah jumlah molekul reaktan yang berada dalam keadaan transisi. Umumnya, molekularitas reaksi sama dengan orde reaksi. Pada pseudo-first order reaction mempunyai dua molekul dalam keadaan transisi tetapi kinetikanya adalah orde pertama (semu)

Contoh reaksi peruraian

N2O5 2 NO2 + ½ O2

Reaksi ini berlangsung 2 tahap :

a) N2 O5 ⇋ 2NO2 + ½ O2 (unimolekular)

b) ½ O2 + ½ O2 O2 (bimolekular)

Reaksi yang menentukan orde reaksi yang lebih lambat yaitu a) reaksi peruraian = k1 (N2O5) Reaksi ORDE SATU

12

ORDE REAKSI

Umumnya reaksi kimia mengikuti ORDE-1 dan ORDE-2, beberapa reaksi mengikuti ORDE NOL dan ORDE-3

REAKSI ORDE-1 (unimolekular)

A Produk )()( Akdt

Ad

kdtAAd )()(

Pada t = 0 (A) = (A)o = konsentrasi awal

dtkt

o

AAd

A

Ao

)()(

ktIn A

A o )(

)(

13

14

Cara lain : penentuan konsentrasi reaktan yang telah bereaksi pada waktu t.

dtkt

oxa

dxx

o )(

In (a-x) – In a = k (t- o)

In (a-x) = In a – kt

log (a-x) = log a –

303,2)(log ktxaa

axa kt log)log( 303,2 log a

Slope = k / 2,303log (a-x)

tGambar kurva log (a-x) vs t15

WAKTU PARO (t ½)

= waktu yang diperlukan agar setengah dari jumlah zat sudah bereaksi

ORDE – 1 t ½ tidak tergantung pada (A)o

21)(2

1)( ktIno

o

A

A

tt 693,0

21

Masa edar (t90) orde – 1

T90 = 0,1 a (a-x) = 0,9 a

aa

kt 9,0303,2

90 log

kt 105,090

16

REAKSI ORDE – 2 (Bimolekular)

Reaksi 2 A Produk

Kecepatan reaksi : 2)( )(Akdt

Ad

kdtxakxa

dxdtdx

2)(

2)(

dtkx

oxa

dxx

o

2)(

ktoaxa 11

axaxaax ktkt 1

)(1

)(

xa 1

a1

Slope = k

tgambar kurva 1/a –x vs t

17

WAKTU PARO REAKSI ORDE - 2

)( xaaxkt

Untuk t = t ½ dan x = ½ a maka :

kt ½ =axaa

a 1

)(2121

t ½ = 1/ka

18

Reaksi : A + B Produk

))(())(( xbxakBAkdtdx

dtkxbxadx ))((

dtkdxxaxbba .)( )(1

)(1

)(1

)(

)(

)(1

xba

xab

ba Inkt

(a-b) kt = In (a-x) – In (b-x)

)(

)(

)(303,2 log xba

xab

tbak

t ½ : tidak dapat dihitung

19

REAKSI ORDE – 3

Reaksi A + B + C Produk

dx/dt = k (a – x ) ( b – x ) ( c – x )

Jika a = b = c

dx/dt = k (a-x)3

ktxa

2)(2

1dtk

x

oxadx

x

o

3)(

Jika x = 0, t = 0 konstanta = 1/ 2a2

22 2

1

)(2

1

axakt

2)(2

1

xa

21

a

Slope = 2 k

tgambar kurva 1/(a-x)2 vs t

20

WAKTU PARO

22 2

1

)(2

1

axakt

t = t ½ dan x = ½ a maka :

2222

1

222

1

222

221

314

11

aaa

aa

kt

kt

223

21 kat

21

REAKSI ORDE – NOL

Kec. Reaksi TIDAK dipengaruhi konsentrasi Reaktan dan hasil reaksi

- d (A) / dt = k

(A) = - kt + (A)O

(A) (A)O

Slope - k

tGambar kurva (A) vs t

WAKTU PARO REAKSI ORDE – NOL(A) = - kt + (A)O (A)O – (A)= kt

jika a: konsentrasi awal dan t = t ½ , maka t ½ = a/2 k

Masa edar (t90) orde nolkat 1,0

90 22

Tabel Pers.kec. Reaksi dan waktu paro

0 x = kt t ½ = a/2k

1 log a/a-x = k /2,303 t t ½ = 0,693/k

2 x/a(a-x) = kt t ½ = 1/ak

3 t ½ =kt

xaaxax 222

2

)(2

ka223

REAKSI ORDE – 1 SEMU

A + B Produk

))(( BAkdtdA

Kadar (B) diabaikan dibandingkan dengan perubahan kadar (A) Reaksi Hidrolisa

23

24

25